PT90844B

PT90844B - Processo de preparacao de derivados de lactol

Info

Publication number: PT90844B
Application number: PT90844A
Authority: PT
Inventors: Gregory David Harris
Original assignee: Ici Plc
Priority date: 1988-06-16
Filing date: 1989-06-14
Publication date: 1994-11-30
Also published as: DK293589A; IL90618A0; KR900000352A; PT90844A; FI892909A7; CN1039022A; HUT50146A; AU3637089A; GB8814340D0; AU622186B2; ZA894537B; NO892470D0; DK293589D0; FI892909A0; CS362989A3; GB2219792A; NO892470L; US5072008A; EP0347184A1; FI892909L

Description

DESCRIÇÃO

A presente invenção refere-se a um novo processo para a preparaçao de derivados de hidroxi-metil-lactol· através da redução de um éster carboxílico de lactona.

Os derivados de hidroxi-metil-lactol sao particularmente úteis como intermediários para a preparaçao de ácidos 4-fenil-l,3-dioxano-alquenóicos os quais também possuam utilidade como ingredientes farmacêuticos, por exemplo para o tratamento de diversas situações médicas pulmonares e/ou cardiovasculares, devido ã sua capacidade para antagonizar uma ou várias das acçoes do tromboxano A₂.

Encontram-se descritos diversos ácidos 4-fenil-1,3-dioxano-alquenóicos em conjunto com as suas acçoes farmacológicas e aplicações medicas, em diversos dos nossos anteriores pedidos de Patente Europeia, tal como a Patente Europeia NQ. 94239 e os Pedidos de Patente Europeia publicados com os n.Qs 201351 3 201354.

CR.

No Pedido de Patente Europeia Publicado com o NQ. 142323 encontra-se descrito também um processo aperfeiçoado para a preparaçao de ácidos 4-fenil-1,3-dioxano-alquenóicos a partir de diversos hidroxi-metil-lactóis e, mais particularmente, a partir de [2,3-trans]-tetra-hidro-2-fenil-5-hidroxi-3-hidroxi-metil-furanos. Este Pedido da Patente refere-se, inter alia, à produção de [2,3-trans]-tetra-hidro-2-fenil-5-hidroxi -3-hidroxi-metil-furanos utilizando uma reacção de redução em dois passos de um ácido carboxílico de lactona, através de um intermediário hidroxi-metil-lactona. Descobriu-se agora, e é isso que constitui a base da presente invenção, que é possível obter [2,3-trans]-tetra-hidro-2-feni1-5-hidroxi-3-hi droxi-metil-furanos com rendimentos elevados utilizando uma reacçao de redução num único passo, a partir de um éster carboxílico de lactona.

De acordo com a presente invenção proporciona-se um processo para a preparaçao de [2,3-trans]-tetra-hidro-2-fenil-5-hidroxi-3-hidroxi-metil-furano da fórmula I (ou a forma de aldeído de cadeia aberta de fórmula Ia, ou o isómero de fórmula Ib) [as fórmulas químicas estão apresentadas em anexo] em que o anel B do benzeno pode suportar opcionalmente um ou dois substituintes seleccionados entre halogéneo, alquilo (C^-Cg) , alcoxi (, hidroxi, trifluoro-metilo e nitro, caracterizado por se reduzir selectivamente um éster de acido [2,3-trans]-tetra-hidro-2-fenil-5-oxo-3-furan-carboxílico da fórmula II em que o anel B do benzeno possui qualquer das significações anteriormente definidas e R representa alquilo(C^-Cg), fenilo, fenil-alquilo(Cj-C^) ou fenoxi-alquilo(Cg-C^), nos quais o radical fenilo é insubstituido ou su porta um substituinte alquilo(Cj-C^), alcoxi (C^-Cy, ou halo geneo , com um agente redutor de hidreto de (alquii de cadeia ramificada)-alumínio, tal como o hidreto de di-isobutil-alumí nio.

As significações particularmente adequadas para os substituintes no anel B englobam, a título de exemplo: para o caso de alquilo(C^-Cg) temos metilo, etilo, isopropilo e butilo; para o caso de alcoxi(C^-Cg) temos metoxi, etoxi, propoxi e butoxi; e para o caso de halogeneo temos fluor,

cloro e bromo. 0 anel B assume uma significação preferencial por exemplo quando é insubstituido ou especialmente quando suporta um substituinte 2-alcoxi(Cj-C^) (por exemplo metoxi).

As significações particularmente adequadas para r englobam, a título de exemplo: para o caso de alquilo(C^-Cg) temos metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, t-butilo, hexilo e acilo; para o caso de fenilo opcionalmente substituido temos fenilo insubstituido, metil-fenilo, metoxi-fenilo, cloro-fenilo e nitro-fenilo; e para o caso de feni/ -alquilo(Cj-C^) e de fenoxi-alquilo(C2~C^) opcionalmente subs. tituido temos benzilo, 1-fenil-etilo, 2-fenil-etilo e 2-fenox/ -etilo, podendo qualquer deles suportar no radical fenilo um substituinte opcional seleccionado entre fluor, cloro, metilo, etilo, metoxi e etoxi.

As significações preferidas para R englobam, a título de exemplo, alquilo(C^-Cg) (tal como metilo, etilo, butil e t-butilo), benzilo e 2-fenoxi-etilo, sendo par ticularmente preferidos o etilo e o benzilo.

Os agentes redutores hidreto adequados englobam, por exemplo, hidreto de di-isoamil-alumínio e hidreto de di-isobutil-alumínio, sendo o último particularmente preferido .

processo da presente invenção efectua-se geralmente na presença de um solvente ou diluente adequado, por exemplo, um solvente hidrocarboneto tal como o benzeno, tolueno, xileno, hexano (incluindo as misturas de hexanos iso méricos), um solvente hidrocarboneto halogenado tal como o dicloro-metano, ou um solvente éter tal como o éter t-butil-me tílico ou 1,2-dimetoxi-etano. Também se pode utilizar uma mistura de um ou vários desses solventes e/ou diluentes.

Os solventes particularmente preferidos englobam,'por exemplo, tolueno, dicloro-metano, hexano e ciclo-hexano. 0 processo da presente invenção efectua-se convenientemente a uma temperatura compreendida entre, por exemplo, -102C e 70QC e mais particularmente no intervalo entre OQC e 60QC, e preferencialmente no intervalo entre OQC e 3020, por exemplo próximo da temperatura ambiente. A conveniência para a preparaçao em grande escala no desenvolvimento do processo da presente

invenção, nos intervalos de temperatura anteriormente referidos, é facilmente evidente para os especialistas na matéria dos processos da química orgânica.

Faz-se notar que os lactóis de fórmula I podem existir como epímeros simples ou como mistura dos dois epímeros do grupo 5-hidroxi. Além disso, os lactóis de fórmula I podem ficar em equilíbrio (especialmente quando estiverem em solução em solventes polares tais como o metanol e a água) com os correspondentes aldeídos de cadeia aberta isomêricos da fórmula Ia e também com os lactóis isoméricos da fórmula lb, podendo estes existir também como epimeros simples ou como mistura de ambos os epímeros do grupo hidroxi do lactol. A predisposição para um isómero ou para outro e a composição epimérica podem variar com a significação particular do anel B do benzeno ou, em solução, com a natureza do solvente. Contudo acredita-se que, por exemplo, o composto de o-metoxi-fenilo descrito no exemplo 1 adiante indicado, existe nc estado cristalino na forma isomérica de fórmula I e predominantemente como epímero simples.

Apesar disso, em virtude da sua capacidade para ficar em equilibrio com os aldeídos de cadeia aberta da fórmula Ia, qualquer das formas isoméricas (isto é, a que se mostra na fórmula I ou lb) é equivalente quando utilizada como intermediário químico, por exemplo, quando se faz reagir com um ilido da fórmula (R.a) 3 . P=CH. Y. CC^M na qual Ra represen ta fenilo, metilo ou etilo, Y representa polimetileno de 2 a 5 átomos de carbono, suportando opcionalmente um substituinte alquilo(C^-C^) e M representa um átomo de metal alcalino, para proporcionar um eritro-diol conhecido da fórmula III (conforme anteriormente descrito em, por exemplo, Pedido da Patente Europeia publicado com o NQ 142323). Preferencialmente Ra repre senta fenilo, Y representa etileno ou trimetileno e M representa lítio, sódio ou potássio. A reacçao com o ilido efectua -se geralmente num diluente ou solvente adequado, por exemplo, um solvente aromático (tal como o benzeno, tolueno, xileno ou cloro-benzero)um éter (tal como o éter t-but il-metí lico, tetra-hidrofurano ou 1,2-dimetoxi-etano), dimetil-sulfóxido ou tetrametileno-sulfona, ou numa mistura de um ou de vários destes

diluentes e a uma temperatura convenientemente no intervalo entre 15-35QC por exemplo.

Os eritro-dióis da fórmula III são úteis, por exemplo, como intermediários químicos para a conversão em conhecidos ácidos 4-o-metoxi-fenil-1,3-dioxano-alquenóicos de fórmula IV em que Rb representa, por exemplo, trifluoro-metilo, isopropilo, t-butilo, fenilo, cloro-fenilo, cianofenilo, 1-metil-l-fenoxi-etilo ou 1-metil-1-propoxi-metilo e Y representa, por exemplo, etileno ou trimetileno, por reacçao com um aldeído adequado da fórmula Rb.CHO (ou com um seu acetal ou hemiacetal) sob condiçoes geralmente ácidas (conforme anteriormente descrito em, por exemplo, Patente Europeia NQ 94239 e nos Pedidos de Patente Europeia publicada com os NQs. 142323, 201351 e 201354). Os eritro-dióis particularmen te úteis da fórmula III, facilmente disponíveis pelo processo da presente invenção englobam, por exemplo, o ãcido eritro-4(Z)-8-hidroxi-7-hidroxi-metil-8-o-metoxi-fenil-4-octenóico [o qual é um intermediário para diversos ácidos 4(Ζ)-(1,3-dioxan -5-il-)hexenóicos tais como os descritos nos Pedidos de Patente Europeia NQs. 201351 3 201354] e o ácido eritro-5(Z)-9

-hidroxi-8-hidroxi-metil-9-o-metoxi-fenil-5-octenóico [o qual constitui um intermediário para diversos ácidos 5(Z)-(1,3-dio xan-5-il)heptenóicos tais como os exemplificados na Patente Europeia 94239], As condiçoes ácidas típicas englobam, por exemplo, ácido clorídrico, ãcido bromídrico, ácido sulfúrico, ãcido fosfórico, ãcido p-tolueno-sulfónico e a forma de ácido livre aniónico de um catalizador polistireno sulfonado. efectuando-se a conversão normalmente num solvente ou diluente adequado, tal como o éter dietílico, éter dibutílico, éter-_t-butil-metílico , 1,2-dimetoxi-etano ou tetra-hidrofurano, a uma temperatura compreendida geralmente no intervalo entre 10QC-120QC, mas convenientemente próximo da temperatura ambiente .

Os dioxanos de fórmula IV sao precursores dos conhecidos e farmacêuticamente úteis 4-o-hidroxi-fenil-1,3-dioxanos da fórmula V, anteriormente referidos, e é possível convertê-los neles por desmetilaçao, por exemplo, por

reacção com tio-etóxido de sódio num solvente tal como a N,N-dimetil-formamida, a uma temperatura compreendida por exemplo entre 502C e 1602C, ou por reacção com fosfeto de difenilo num solvente adequado, tal como o tetrahidrofurano ou o éter _t-butil-metílico, a uma temperatura compreendida por exemplo, entre OoC e 60QC.

A presente invenção engloba também um processo aperfeiçoado de passos múltiplos para a preparação de compostos de fórmulas III, IV e também V caracterizado por se preparar o lactol de fórmula I (ou o seu isoméro de fórmula lb ou a forma de aldeído de cadeia aberta de fórmula Ia) por redução de um éster de fórmula II utilizado, conforme anterior mente referido, no passo inicial da conhecida sequência de pas. sos múltiplos.

Muitos dos ésteres de fórmula II sao novos, por exemplo aqueles em que o anel B é alcoxi e R possui qualquer das significações anteriormente definidas, proporcionando-se como um aspecto adicional da presente invenção.

Os ésteres de fórmula II podem ser obtidos por métodos geralmente conhecidos para a produção de compostos estruturalmente análogos, incluindo-se esses métodos como aspecto adicional da presente invenção. Assim, é possível prepará-los utilizando procedimentos de esterificaçao convencionais, incluindo os que se encontram ilustrados nos exemplos adiante descritos, por exemplo (A): fazendo reagir o correspondente ãcido de fórmula VI (também conhecido como um ácido paracónico) com um agente de alquilaçao adequado tal como um sulfato da fórmula R2SO^, por exemplo um sulfato de alquilo tal como o sulfato de etilo, na presença de uma base adequada, por exemplo uma amina terciaria tal como a trietil-amina, convenientemente num solvente ou diluente adequado, por exemplo uma cetona (tal como a acetona, metil-etil-cetona ou isobutil-metil-cetona) ou hidrocarboneto (tal como o benzeno, tolueno ou xileno) e a uma temperatura compreendida por exemplo no intervalo entre 30QC e 802C.

Também é possível obter ésteres da fórmula

II, por exemplo (B) : fazendo reagir o ácido (ou um seu derivado reactivo) com o apropriado composto hidroxi da fórmula

í R.OH, convenientemente num solvente ou diluente adequado (tal como o benzeno, tolueno, xileno, dicloro-metano ou éter t-butil-metílico, ou em excesso de R.OH quando for um álcool volátil) e a uma temperatura geraimente compreendida no inter valo entre 02C e 602C. Quando se utilizar um derivado reac tivo do ácido de fórmula VI (tal como o cloreto ácido, o qual é particularmente conveniente), utiliza-se uma base adequada, por exemplo, uma amina terciária tal como a trietil-amina, e efectua-se a reacção a uma temperatura compreendida entre 02C e 302C. Os derivados reactivos adequados englobam, por exemplo, os cloreto, brometo e anidrido ácidos, anidrido misto com ácido fórmico, ou a azida do correspondente ácido de fórmula V. Estes derivados podem ser obtidos de acordo com procedimentos normalizados da química orgânica tais como os que se ilustram adiante. Quando se utilizar um ácido carboxílico livre, utiliza-se geraimente um agente desidratante tal como uma carbo-di-imida e efectua-se a reacçao ã temperatura ambiente ou próximo dela. Também é possível esterificar os ácidos livres de fórmula VI, utilizando por exemplo um excesso do álcool da fórmula R.OH na presença de um catalisador ãcido, por exemplo, um ácido mineral tal como o ácido clorídrico, ãcido sulfúrico ou ácido /-tolueno-sulfónico, a uma temperatura geralmente compreendida no intervalo entre 30QC e 60QC e num solvente ou diluente adequado, tal como anteriormente definido .

Também é possível obter os ésteres de fórmula II nos quais R representa alquilo(Cg-Cg) alfa-ramifiçado (tal como /-butilo), por exemplo (C): fazendo reagir um ácido da fórmula VI com o apropriado alqueno(Cg-Cg) (tal como 2-metil-propeno) na presença de um ácido farte tal caro o ácido clorídrico, ou o ácido sulfúrico, convenientemente num solvente ou diluente adequado tal como o dicloro-metano e a uma temperatura geralmente compreendida no intervalo entre 0°C e 30°C.

Os ácido de partida de fórmula VI podem ser obtidos de acordo com procedimentos convencionais da química orgânica, por exemplo conforme descrito no Pedido de Patente Europeia N2 142323.

Faz-se observar que o processo da presente invenção é aplicável ã preparaçao de formas opticamente activas dos compostos de fórmula I, por exemplo, utilizando uma forma opticamente activa do éster de fórmula II, ele próprio obtido a partir de uma forma opticamente activa de um ácido de fórmula VI. Também se faz observar que, em teoria, serão necessários pelo menos 3,0 equivalentes moleculares de agente redutor hidreto se se pretender conseguir uma redução completa dos dois grupos funcionais, cetona e ácido carboxílico. Todavia, é preferível utilizar entre 2,5 e 2,8 (e especialmente cerca de 2,6) equivalentes moleculares do agente redutor hidreto no processo para a preparaçao de compostos da fórmula I no sentido de minimizar a sobre-reduçao para o correspondente triol de fórmula VII.

A produção de compostos de fórmula I a partir dos ésteres de fórmula II exige a redução completa de um grupo éster carboxílico no correspondente éster hidroxi-metílico e a redução selectiva de uma lactona para um lactol (em oposição ao correspondente composto de cadeia aberta de fórmula VII). Surpreendentemente o processo da presente invenção permite que isto seja efectuado com um único agente redutor hidreto (dos quais é preferível o hidreto de di-isobutil-alumínio) com um rendimento elevado e a temperaturas de reacçao próximas da temperatura ambiente ou superiores a ela, tornando o processo particularmente adequado para preparações em grande escala.

processo anterior descrito no Pedido de Patente Europeia publicado com ο N2 142323 proporcionava a preparaçao de compostos de fórmula I em duas fases utilizando primeiro um agente diborano tóxico e depois hidreto de di-iso butil-alumínio, aplicando-se este ultimo geralmente a uma tem peratura inferior ã temperatura ambiente (tipicamente entre -602C e -402C. A utilização de diborano em grande escala obrigava ã utilização de instalações químicas especiais para garan tir que nao houvesse fugas de reagente. Do mesmo modo, é economicamente vantajoso evitar a necessidade de efectuar as reacções químicas a baixas temperaturas, particularmente abaixo de -102C, uma vez que nesse caso sao necessários recipien8

tes de reacção de ligas de aço inoxidável especiais em vez dos convencionais recipientes de vidro ou revestidos com vidro. Do mesmo modo, ao passo que é relativamente fácil efectuar reacções no intervalo de temperaturas entre -102C e +102C utilizando equipamento de refrigeração convencional, é necessário equipamento mais complexo e mais dispendioso para efectuar reacções químicas em grande escala a temperaturas inferiores a -102C. Em consequência, a presente invenção ultrapassa diversos problemas práticos e económicos associados ao processo anteriormente descrito para a preparaçao de compostos de fórmula I.

Alguns dos esteres de fórmula II sao cri_s talinos e por isso sao intermediários químicos especialmente úteis, uma vez que podem ser utilizados convenientemente e facilmente purificados por recristalizaçao. Tais ésteres englobam os ésteres etílico e benzílico descritos nos Exemplos que se seguem. Estes ésteres cristalinos de fórmula II são proporcionados como um aspecto adicional da presente invenção.

Seguidamente ilustra-se a presente invenção com exemplos nao limitativos nos quais, salvo quando especificado de outro modo:

(i) as evaporações foram efectuadas num evaporador rotativo in vacuo;

(ii) as operaçoes foram efectuadas ã temperatura ambiente, isto é, no intervalo entre 18QC e 26QC;

(iii) a progressão das reacções químicas foi verificada por cromatografia de camada fina (TLC) sobre placas de 0,25 mm de Kieselgel 60F 254 (Art. 5715), disponível em E Merck, Darmstadt, Alemanha Ocidental ;

(iv) Fez-se a determinação dos espectros de RMN a 270 MHz em CDClg utilizando tetrametil-silano (TMS) como padrao interno exprimindo-se como desvios químicos (valores delta) em partes por milhão rela tivamente ao TMS para os picos principais, utilizando as abreviações seguintes para a designação

dos picos: s, singleto; d, dubleto; t, tripleto; in, multipleto; lr, largo ;

(v) apresenta-se os valores dos rendimentos a título de ilustração e não representam o máximo atingível com um desenvolvimento adequado dos procedimentos descritos; e (vi) os produtos finais foram caracterizados por técnicas normalizadas de microanálise, análise de infra -vermelhos e análises espectrais de RMN e/ou de massa.

Exemplo 1 [Este exemplo descreve a preparação de [2,3-trans]

-tetra-hidro-5-hidroxi-3-hidroxi-metil-2-o-metoxi-fenil-furano (B)]

Preparou-se uma massa de [2,3-trans]- tetra -hidro-2-o-metoxi-fenil-5-oxo-3-furan-carboxilato de etilo (A) (ver Exemplo 7; 25 g; 0,095 M) em tolueno seco (50 ml) sob uma atmosfera inerte de azoto e arrefeceu-se para -152C. Durante uma hora acidificou-se lentamente com agitaçao rápida uma solução 1,23 M de hidreto de di-isobutil-alumínio em to lueno (237 ml; 3 equivalentes) mantendo-se a temperatura de reacçao inferior a 25QC. Depois adicionou-se butan-2-ona (10 ml) e arrefeceu-se a mistura para 10QC. Adicionou-se depois lentamente a uma mistura bem agitada de butan-2-ona (107 ml) e de uma solução de tartrato de sódio e potássio (120 g) em água (240 ml) a 60QC. Depois agitou-se esta mistura vigorosamente durante uma hora a 60QC e a seguir arrefeceu-se para 40QC. Separou-se a fase orgânica e removeu-se o solvente por destilação à pressão atmosférica. Adicionou-se tolueno (190 ml) e manteve-se a destilação a uma temperatura de 108-1102C arrefeceu-se para 202C o material residual. Recolheu-se por filtração o sólido cristalino que se formou, lavou-se com tolueno e secou-se a 602C para proporcionar [2,3trans]-tetra-hi dro-5-hidroxi-3-hidroxi-metil-2-o-metoxi-fenil-furano (B) [17,0 g; 84^ de rendimento] na forma de um sólido cristalino branco *, p.f. 110-1112C (mistura de epímeros C5) de elevada qualidade conforme verificado por cromatografia líquida de

pressão elevada (HPLC) e por TLC.

[* Essencialmente idêntico ao composto descrito no pedido de de patente Europeia, publicado com o N2 142323, Exemplo 4].

Exemplo 2 [Este Exemplo descreve um procedimento geral para a preparação de [2,3-trans]-tetra-hidro-5-hidroxi-3-hidroxi-metil-2-o-metoxi-fenil-furano (B) de acordo com o processo da presente invenção].

Adicionou-se lentamente uma solução de hidreto de di-isobutil-alumínio (3 equivalentes moleculares) em tolueno a uma suspensão vigorosamente agitada de [2,3-trans]-tetra-hidro-2-£-metoxi-fenil-5-oxo-3-furan-carboxilato de etilo (A) (1 parte em peso) em tolueno seco (2 partes em volume) sob uma atmosfera de azoto e a uma temperatura de T2C, controlada por arrefecimento externo, conforme necessário. Depois de se completar a redução, adicionou-se metil-etil-cetona (butan-2-ona; 0,2 partes em volume). Depois adicionou-se lentamente a mistura de reacçao a uma mistura de buton-2-ona (7 partes em volume) e de tartrato de sódio e potássio (5 partes em peso) em água (10 partes em volume), mantendo-se a temperatura inferior a 602C. A seguir agitou-se a mistura a 60-652C até se dissolverem todos os sais de alumínio.

Depois procedeu-se ã separaçao das fases a 602C. Removeu-se o solvente da fase orgânica por destilação e dissolveu-se o resíduo oleoso em tolueno quente (6 partes em volume) e depois arrefeceu-se para a temperatura ambiente. Recolheu-se por filtraçao o sólido cristalino constituido por [2,3-trans]-tetra-hidro-5-hidroxi-3-hidroxi-metil-2-o-metoxi-feni1-furano (B) e secou-se a 502C para proporcionar um material cujo ponto de fusão 110-1122C.

Exemplo 3 [Este Exemplo ilustra o efeito da temperatura sobre o processo da presente invenção].

Repetiu-se a redução do éster A descrito no Exemplo 2 utilizando tolueno como solvente a diversas temperaturas (T2C), obtendo-se os resultados seguintes:

T2C	\| 1 de produção de \| furano B
0	1	84
25	1	78
37	1	66
55	1	74
80	1	20

Exemplo 4 [Este exemplo o efeito do solvente sobre o processo da presente invenção].

Repetiu-se a redução do éster A descrita no Exemplo 2 a uma temperatura de reacçao de 20-252C (sem arrefecimento externo) utilizando o solvente X em vez de tolueno tendo-se dissolvido o hidreto de di-isobutil-alumínio no mesmo solvente X, obtendo-se os resultados seguintes:

Solvente X \|	% de produção de furano B
diclorometano \|	78
tolueno j	78
ciclo-hexano \|	73
hexanos \|
(isoméros-mis - \|
turados) \|	67

Exemplo 5 [Este Exemplo ilustra a utilização dé diferentes ésteres em vez do éster etílico A.]

Repetiu-se o procedimento dos descritos no Exemplo 2 utilizando o éster apropriado da fórmula II (na qual o anel B é o-metoxi-fenilo)em vez do éster etílico A, utilizando tolueno como solvente e efectuandoareacçaoa 20-252C obtendo-se os resultados seguintes:

R	1	7, de produção de furano B
metilo	1	71
butilo	1	78
octilo	1	48
fenilo	1	54
benzilo	1	79
2- f eni 1- etilo'' *	1	63
2-fenoxi-etilo	1	72

Z de produção de furano B p-hitrofenilo** | 51 tqbutilo | 72 etilo** | 85 [** utilizando a forma opticamente activa (+) do ester e proporcionando a forma (-) do furano B, essencialmente idêntica ã descrita no pedido de patente Europeia, pubM cado com o n° 142323, Exemplo 13 (iii), isto é, p.f. 110-1112C, com [alfa]p = -24,22 (metanol) a 25QC.]

Exemplo 6 [Este Exemplo descreve a preparaçao de diversos esteres de fórmula II para utilização no processo da presente invenção.] (a) Tratou-se lentamente com cloreto de tionilo (11,0 ml) uma suspensão de ácido [2,3-trans]-tetra-hidro-2-o-metoxi-fenil-5-oxo-3-furan-carboxílico (C) (descrito no pedido de patente Europeia, publicado com o nQ 142323) (32,9 g) em acetato de etilo (87 ml) e em Ν,N-dimetil-formamida (0,1 ml). Agitou-se a mistura a 35QC du rante 2,5 horas. Evaporou-se in vacuo a solução lím pida amarela que se formou para proporcionar o cloreto ácido ( [ 2,3-trans ] -tetra-hidro-3-cloroformil-2-o-etoxl_L-fenil-5-oxofurano) (D) na forma de um óleo escuro, que se utilizou sem purificação adicional.

(b) Adicionou-se o composto hidroxi apropriado R.OH (1,1 equivalentes moleculares) e trietil-amina (1,1 equivalentes moleculares) a uma solução do cloreto ácido (D) (1,0 equivalentes moleculares) em tolueno (3 partes em volume). Agitou-se a mistura a 0-10QC durante 2 horas, sob uma atmosfera de azoto. Removeu-se o solvente por evaporaçao e dissolveu-se o resíduo oleoso em éter dietílico. Lavou-se com água a solução eterica e depois lavou-se com uma solução saturada de hidrogeno-carbonato de sódio, secou-se (Na2SC/) e evaporou-se para proporcio nar o éster de fórmula II. Os ésteres sólidos foram recr istalizados a partir do solvente apropriado e procedeu à caracterização dos ésteres oleosos por espectroscopia

de RMN, terido sido utilizados de um modo geral, sem purificação adicional. Utilizando o procedimento anterior foi possível obter os seguintes ésteres de fórmula II:

N2. de | | Forma | ponto de fusão

R

Éster | | Optica| ( Solvente de recristalização)

1	etilo	+	60-612C (ciclo-hexano)
2	fenilo	+	84-852C (2-propanol)
3	fenilo	+	108-1092C (2-propanol)
4	2-fenil-etilo	+	69-702C (2-propanol)
5	2-fenoxi-etilo	Τ-	71-722C (2-propanol)
6	p-nitrofenilo .	Η	120-1212C (2-propanol)
7	benzilo	+	81-822C (2-propanol)
8	metilo	+	obtido na forma de óleo
9	etilo	+	obtido na forma de óleo*
10	butilo	+	obtido na forma de óleo
11	octilo	+	obtido na forma

de óleo [ [alfa]j~=+ 30,82 (c = 1,0; etanol)]

Exemplo 7 [Este Exemplo descreve a preparaçao do éster etílico do ácido C para utilização no processo da presente invenção.]

Adicionou-se sulfato de dietilo (53,8 g) e trietil-amina (35,3 g) a uma solução do ácido C (55,0 g) em isobutil-metil-cetona (250 ml). Agitou-se a mistura a 602C durante 2 horas e depois arrefeceu-se para 202C e lavou-se com uma solução saturada de hidrogeno-carbonato de sódio (2 x 100 ml), seguindo-se o tratamento com uma solução de cloreto de sódio a 10Z p/p (5,0 ml). Concentrou-se a fase orgânica para cerca de 90 ml in vacuo. Depois adicionou -se ciclo-hexano (188 ml). Aqueceu-se a solução para 452C e depois arrefeceu-se para 52C com agitaçao, durante um período de 5 horas. Após a cristalizaçao do éster etílico (A) do

ácido (C) recolheu-se por filtraçao, lavou-se com ciclo-hexano e secou-se a 40QC para proporcionar um material com p. f. 60°C.

Exemplo 8 [Este Exemplo descreve a preparaçao do éster t-butílico do ácido C para utilização no processo da presente invenção.]

Adicionou-se 2-metil-propeno (100 ml) e ácido sulfúrico (2,5 ml) a uma suspensão do ácido C (12,0 g) em dicloro-metano (100 ml). Agitou-se a mistura durante 48 horas a 25QC, tendo-se dissolvido os sólidos no decurso desse período de tempo. Adicionou-se a solução de reacçao a uma solução a 207 p/v de hidrogeno-carbonato de potássio em água (200 ml) e separou-se a fase orgânica. Extraiu-se a fase aquosa com éter dietílico (2 x 200 ml) e procedeu-se ã evaporaçao dos extractos orgânicos combinados para proporcionar um óleo límpido amarelo. Adicionou-se tolueno (100 ml) e removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida proporcionando o éster t-butílico (15,1 g) na forma de um óleo com pureza adequada para utilização posterior;

RMN: 1.5 (9Hs), 2.8 (2H d), 3.4 (1H m), 3.8 (3H s) ,5.8 (1H d ) ,

6.7-7.4 (4H m).

Exemplo 9 [Este Exemplo descreve a preparaçao de [2,3-trans]-tetra-hidro-5-hidroxi-3-hidroxi-metil-2-o-metoxi-fenil-furano por redução de [2,3-trans]-tetra-hidro-2-£-metoxi-fenil-5-oxo-3-furancarboxilato de etilo.]

Efectuou-se o procedimento geral descrito no Exemplo 2 utilizando [2,3-trans]-tetra-hidro-2-o-metoxi-fenil-5-oxo-3-furan-carboxilato de etilo (1 equivalente molecular) e utilizando 2,6 equivalentes moleculares de hidreto de di-isobutil-alumínio e a uma temperatura de reacçao de (T) compreendida entre 15QC e 20QC. Obteve-se deste modo [2,3trans]-tetra-hidro-5-hidroxi-3-hidroxi-metil-2-o-metoxi-fenil-furano na forma de um sólido cristalino, essencialmente idêntico ao descrito nos Exemplos 1 e 2, com um rendimento de 70-757..

Claims

REIVINDICAÇÕES

- lê Processo para a preparaçao de um [2,3trans]-tetra-hidro-2-fenil-5-hidroxi-3-hidroxi-metil-furano da fórmula I (ou o aldeído de cadeia aberta de fórmula Ia, ou o isómero de fórmula lb)

OH em que o anel benzeno B pode opcionalmente suportar um ou dois substituintes seleccionados entre halogéneo, alquilo (C^-C^) alcoxi(Cj-Cg), hidroxi, trifluorometilo e nitro caracterizado por se reduzir selectivamente um éster do ácido [2,3-trans]-tetra-hidro-2-fenil-5-oxo-3-furan-carboxilico da fórmula II

II em que o anel benzeno B tem qualquer dos significados definidos anteriormente e R é alquilo (/-Cg) fenilo, fenil-alquilo (/-/) , ou fenoxi-alquilo (/-/) , em qualquer dos quais o radical fenilo é eventualmente substituído por alquilo (/-/) alcoxi (/-/) ou halogéneo, com um agente redutor de hidreto de alquilalumínio de cadeia ramificada.

- 2ê Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o agente redutor ser seleccionado entre hidreto de di-iso-amil-butilalumínio e hidreto de di-iso-butilalumínio.

- 3â Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por ser realizado na presença de um solvente ou diluente adequado seleccionado de entre um hidrocarboneto, hidrocarboneto halogenado ou um éter ou ura mistura deun ou mais solventes ou diluentes.

- qa _

Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o solvente ou diluente seleccionado entre tolueno, diclorometano, hexano e ciclo-hexano.

vindicações de 1 a 4, caracterizado por se efectuar a redução a uma temperatura compreendida entre -10 e 70QC.

- 6ã processo de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 5, caracterizado por se utilizar 2,5 a 2,8 equivalentes moleculares do agente redutor.

- 7ê Processo para a preparaçao de [2,3-trans]-tetra-hidro-5-hidroxi-3-hidroxi-metil-2-o-metoxi-fenil-furano (ou o seu aldeído ou o isómero de fórmula Ia ou Ib, respectiva mente, nas quais o anel benzeno B é o-metoxi-fenilo), caracterizado por se reduzir um éster de ácido [2,3-trans]-tetra-hidro-2-fenil-5-oxo-3-furancarboxílico da fórmula II em que o anel benzeno B é _0-metoxi-fenilo e R é seleccionado entre alquilo (C^-Cg), benzilo e 2-fenoxi-etilo, por reacçao com 2,6 equivalentes moleculares aproximadamente de hidreto i de di-iso-butilalumínio, a uma temperatura compreendida entre ί 0 e 302C. í

- 8ê - !

i

Processo para a preparaçao de um ester do ácido [2,3-trans]-tetra-hidro-2-fenil-5-oxo-3-furan-carboxí- S lico da fórmula II, em que o anel benzeno B é fenilo suportando um substituinte alcoxi (Cj-Cg) e R alquilo (C-Cg) , tmilo; fenil^alquilo (C^-Cg) ou fenoxi-alquilo (C^-C^) nos quais ₀ ;

radical fenilo é eventualmente substituído por alquilo (Cg-C^)/ alcoxi (Cg-C^) ou halogêneo, caracterizado por a) fazer-se reagir um ácido de fórmula VI correspondente com um agente de alquilaçao da fórmula RgSCy na pre- [ sença de uma base adequada;

b) fazer-se reagir um ácido de fórmula VI correspondente com um composto hidroxi adequado de fórmula R.OH; ou

c) para os ésteres de fórmula II em que R é CX-alquilo (Cg-Cg) de cadeia ramificada, fazer-se reagir um ácido da fórmula VI correspondente com o alqueno (Cg-Cg) adequado na presença de um ácido forte; e em que o anel benzeno B tem qualquer das significações definidas na reivindica ção 1. !

- 9ã - i

Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por o anel benzeno B se 0-metoxi-fenilo e R ser metilo, etilo, butilo, t-butilo, octilo, fenilo, benzenio, 2-fenil-etilo, 2-fenoxi-etilo ou p-nitro-fenilo. ;

I

- 10ê - *

Processo de acordo com a reivindicação 8, :

[ caracterizado por R ser etilo ou benzilo. !

í

- llê I

Processo melhorado para a preparaçao do ácido eritro-4(2)-8-hidroxi-7-hidroxi-meti1-8-0-metoxi-fenil- I

-4-octenóico em que o anel benzeno B é 0-metoxi-fenilo e Y é etileno, caracterizado por:

i) se reduzir selectivamente num éster do ácido [2,3-trans]-tetra-hidro-2-fenil-5-oxo-furan-carboxílico da fórmulaH èm que o anel benzeno B é O-metoxi-fenilo e R é alquilo (Cy-Cg), fenilo, fenil-alquilo (C^-C^) ou fenoxi-alquilo (Cy-C^), nas quais o radical fenilo é eventualmente substituído por alquilo (Cj-C^), alcoxi (C^-C^) ou halogéneo, por reacçao com um agente reductor de hidreto de alquil-alumínio de cadeia ramificada, para se obter [2,3-trans]-tetra-hidro-5-hidroxi-3-hidroxi-metil-2-/-metoxi-fenil-furano (ou o aldeído ou isómero correspon- | dente de fórmulas Ia ou Ib, nos quais o anel benzeno B é 0-metoxi-fenilo); em seguida por:

b) fazer reagir o furano com um ilido de fórmula (Ra)g.P= ! =CH. CH2 - CÍ^-CC^M na qual Ra é fenilo, metilo ou etilo e M é um átomo de metal alcalino, para se obter, após tratamento convencional, o referido eritro-diol da fórmula III .

A requerente reivindica a prioridade do pedido britânico apresentado em 16 de Junho de 1988, sob ο n2. 8814340.9.

Lisboa, 14 de Junho de 1989