JPH02237986A - オキセタノシン重要中間体の製造方法 - Google Patents
オキセタノシン重要中間体の製造方法Info
- Publication number
- JPH02237986A JPH02237986A JP1058128A JP5812889A JPH02237986A JP H02237986 A JPH02237986 A JP H02237986A JP 1058128 A JP1058128 A JP 1058128A JP 5812889 A JP5812889 A JP 5812889A JP H02237986 A JPH02237986 A JP H02237986A
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- JP
- Japan
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- derivative
- synthesis
- oxetanocin
- activator
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はオキセタノシン重要中閏体の製造方法に間する
ものである． 詳しくはＮ−ブロモコハク酸イミド（以下ＮＢＳと略す
）等の活性化剤の存在下で２−アルキルチオあるいは２
−７リールチオオキセダン誘導体とアデニン等の核酸塩
基をカップリングさせることによりオキセタノシンの重
要中間体である２一（９−アデニル）オキセタン誘導体
等を合成する方法に間するものである． オキセタノシンは、抗ウイルス、抗腫瘍、抗菌活性を有
するヌクレオシド抗生物質であり、さらに最近ＡＩＤＳ
の原因となるＨＩＶの増殖を抑える働きがあることなど
も見いだされ、医薬の分野で注目を集めている物質であ
る・［Ｊ．＾ｎＮｂｉｏｔ．＋１９８７年 ， ４０巻
， １０７７へ０−シ゛］．オキセタノシンの合成
については現在までに三つの方法が報告されているが、
いずれの方法も反応工程数が多く、また、収率の低い反
応工程が含まれており、工業的に有利な方法とは言い難
い〔Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， １９８
７年，２８巻， ３９６７． ４７１３へ０−ノ“、
同 ， １９８８年． ２９巻， ４７３９．
４７４３へ０−シ゛、 ｊ．Ａｍ． Ｃｈｅｗ
． Ｓｏｃ．， １９８８年 ， １ｌθ巻 ，
？２１７へ’−シ゛〕。
ものである． 詳しくはＮ−ブロモコハク酸イミド（以下ＮＢＳと略す
）等の活性化剤の存在下で２−アルキルチオあるいは２
−７リールチオオキセダン誘導体とアデニン等の核酸塩
基をカップリングさせることによりオキセタノシンの重
要中間体である２一（９−アデニル）オキセタン誘導体
等を合成する方法に間するものである． オキセタノシンは、抗ウイルス、抗腫瘍、抗菌活性を有
するヌクレオシド抗生物質であり、さらに最近ＡＩＤＳ
の原因となるＨＩＶの増殖を抑える働きがあることなど
も見いだされ、医薬の分野で注目を集めている物質であ
る・［Ｊ．＾ｎＮｂｉｏｔ．＋１９８７年 ， ４０巻
， １０７７へ０−シ゛］．オキセタノシンの合成
については現在までに三つの方法が報告されているが、
いずれの方法も反応工程数が多く、また、収率の低い反
応工程が含まれており、工業的に有利な方法とは言い難
い〔Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， １９８
７年，２８巻， ３９６７． ４７１３へ０−ノ“、
同 ， １９８８年． ２９巻， ４７３９．
４７４３へ０−シ゛、 ｊ．Ａｍ． Ｃｈｅｗ
． Ｓｏｃ．， １９８８年 ， １ｌθ巻 ，
？２１７へ’−シ゛〕。
本発明者は、上記の観点から鋭意研究した結果、２．３
−０−アルキリデンーアルデヒドーアルドースと１−７
ルケニルスルフィドより容易に合成できる２−７ルキル
チオあるいは２−７リールチオオキセタンをＮＢＳなど
の活性化剤の存在下でアデニンなどの核酸塩基と作用さ
せることによって、オキセタノシンの合成中閏体となり
うる２−（９−アデニル）オキセタン誘導体などが収率
よく合成できることを見いだし本発明に到達した．すな
わち、本発明の要旨は２−アルキルチオあるいは２−ア
リールチオオキセタンと核酸塩基を活性化剤によりカッ
プリングさせることを特徴とするオキセタノシンの重要
中閏体の製造方法である．以下、本発明について詳締に
説明する．この発明の方法に使用される２−アルキルチ
オおよび２−アリールテオオキセタンは２．３−０一ア
ルキリデンー７ルデヒドーアルドース類と１−アルキル
あるいはアリールアルケニルスルフィドより既知の方法
によって容易にｇ４Ｉ１できる［出順番号 昭６３−４
４７０１１． ２位のアルキルチオ基としてはメチル
チオ、エチルチオ、プロビルテオ、イソプロビルチオ基
など周知のアルキル基であればよく、特に制限はない．
また、アリールチオ基についても同様であり、フェニル
チオ、 トリルチオ、ビリジルチオ基など制限はない． 核酸塩基としては、周知のアデニン、グアニン、ウラシ
ル、テミン、シトシン及びその水酸基やアミノ基を保護
した誘導体が使用できる．保護基としては特に制限はな
いが、 トリアルキルシリル基などが有用である． 活性化剤としては、一般にチオグリコシドのグリコシル
化の際に用いられるものが挙げられる。
−０−アルキリデンーアルデヒドーアルドースと１−７
ルケニルスルフィドより容易に合成できる２−７ルキル
チオあるいは２−７リールチオオキセタンをＮＢＳなど
の活性化剤の存在下でアデニンなどの核酸塩基と作用さ
せることによって、オキセタノシンの合成中閏体となり
うる２−（９−アデニル）オキセタン誘導体などが収率
よく合成できることを見いだし本発明に到達した．すな
わち、本発明の要旨は２−アルキルチオあるいは２−ア
リールチオオキセタンと核酸塩基を活性化剤によりカッ
プリングさせることを特徴とするオキセタノシンの重要
中閏体の製造方法である．以下、本発明について詳締に
説明する．この発明の方法に使用される２−アルキルチ
オおよび２−アリールテオオキセタンは２．３−０一ア
ルキリデンー７ルデヒドーアルドース類と１−アルキル
あるいはアリールアルケニルスルフィドより既知の方法
によって容易にｇ４Ｉ１できる［出順番号 昭６３−４
４７０１１． ２位のアルキルチオ基としてはメチル
チオ、エチルチオ、プロビルテオ、イソプロビルチオ基
など周知のアルキル基であればよく、特に制限はない．
また、アリールチオ基についても同様であり、フェニル
チオ、 トリルチオ、ビリジルチオ基など制限はない． 核酸塩基としては、周知のアデニン、グアニン、ウラシ
ル、テミン、シトシン及びその水酸基やアミノ基を保護
した誘導体が使用できる．保護基としては特に制限はな
いが、 トリアルキルシリル基などが有用である． 活性化剤としては、一般にチオグリコシドのグリコシル
化の際に用いられるものが挙げられる。
すなわち、Ｎ Ｂ Ｓ， ニトロソニウムテトラフル
才口ポレート（ Ｎ Ｏ Ｂ Ｆ ａ）、メチルトリフ
ルオロメタンスルホナートや酢酸水銀、硝酸水銀などの
水銀塩、銀トリフルオロメタンスルホナート等の銀塩、
さらに臭素、ヨウ素等があるが、ＮＢＳが最も有効であ
る． 反応に用いる溶媒はエーテル、ベンゼン、 トルエン、
ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメ
チルスルホキシド等周知の非プロトン性有機溶媒がよく
、特に制限はない．反応温度、反応時閏は用いる活性化
剤、溶媒等により異なり、特に限定されないが、それぞ
れ１０分〜５０時問、０−１００℃が適当である．活性
化剤の使用量に特に制限はないが、通常はオキセタンに
対して１．０〜２．０当量のＩＩＩ囲で添加する。
才口ポレート（ Ｎ Ｏ Ｂ Ｆ ａ）、メチルトリフ
ルオロメタンスルホナートや酢酸水銀、硝酸水銀などの
水銀塩、銀トリフルオロメタンスルホナート等の銀塩、
さらに臭素、ヨウ素等があるが、ＮＢＳが最も有効であ
る． 反応に用いる溶媒はエーテル、ベンゼン、 トルエン、
ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメ
チルスルホキシド等周知の非プロトン性有機溶媒がよく
、特に制限はない．反応温度、反応時閏は用いる活性化
剤、溶媒等により異なり、特に限定されないが、それぞ
れ１０分〜５０時問、０−１００℃が適当である．活性
化剤の使用量に特に制限はないが、通常はオキセタンに
対して１．０〜２．０当量のＩＩＩ囲で添加する。
オキセタンに対して核酸塩基を過剰に用いる方がよく、
通常は２．０〜６．０当量である．本発明方法は、この
ようにオキセタノシンの重要中間体を簡便にしかも良好
な収率で得るものであり、その工業的価値は大である． 以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する
が、本発明はその要旨を越えない限り、以下の５１施例
により何等の制限も受けるものではない． 実施例 １ ＭＰＩＩＱ−ＭｅＯＣ６Ｈ４− Ｎ６ベンゾイルアデニン ６ ７ ５ ＃ｇ（ ３ ｍ
ｍ ｏ ＋ ）をアルゴン雰囲気下、乾燥ベンゼン３
０ｍｌに懸濁し、クロロトリメチルシラン １．９０ｍ
ｌ （１５ｍｍｏ＋）とトリエチルアミン２．１０＊
Ｉ（１５ｍｍｏ１）を加え、２時問加熱還流する．放冷
後、減圧下セライトを通して濾過し、襦液の溶媒を留去
、さらに減圧下（ １ ｓｅｌｌｇ）、 １００℃で１
時閏乾燥する．得られたアデニンのビストリメチルシリ
ル誘導体２を５１のジクロロメタンに溶解し、これを２
−フエニルチオオキセタン誘導体１ ５０７．（０．
９８ｍｍｏ＋）のジクロ口メタン溶液（１０一１〉の中
へ加える．このｍ液にモレキスラーシーブス４Ａ．０．
５０ｇを加え１５分間攪はんする．この溶液にＮＢＳ
２１０＋ｇ（１．１８ ｍｍｏ＋）を加え、室温に
て３０分閏攪はん後、濾過し、濾液をチオ硫酸ナトリウ
ム水溶液で洗浄する．硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し
、シリカゲル力ラムクロマトグラフィーにより単離精製
して２−（９一アデニル）オキセタン誘導体３を３５９
■ （５８モル％）得る． ’ＨＮＭＲ （ＣＤＣ Ｉ ３）： δ
１．４＋ （ｓ， ３Ｈ），１．５１ （ｓ，
３Ｎ）， ２．０３ 阜ｎｄ ２．０９ （ｓｘ２，
３Ｈ）， ２．７８−３．０８ （＋ｗ， ＩＩ
Ｉ）， ３．７７ ａｎｄ ３．７９ （ｓｘ
２， ３８）， ３．９−４．３ （ｍ， ４
Ｈ）， ４．３−４．７６ （ｍ， ４ｔｌ），
５．５１ ａｎｄ ５．５６（ｓｘ２， Ｉ
Ｈ）．． ６．７６−７．０４ （ｍ， ３Ｎ）
， ？．２レ７．６５ （ｍ，５Ｎ）， ８．００
−８．５０ （ｓ＋， ３Ｎ９， ８．９４ ａｎｄ
９．２８ （ｓｘ２，ＩＨ）． 実施例 ２−７エニルチオオキセタン誘導体４ ２０６（０．４
１ｍｍｏｌ）とアデニン誘導体２（２ ｍｍｏｆ）、モ
レキュラーシーブス４Ａ０．２０ｇ，Ｎ Ｂ Ｓ ８
０ ｍｇ （ ０ ． ４ ５ ｍ ｍ ｏ ｌ ）
より、実施例１と同様の反応操作により、２−（９−ア
デニル）オキセタン誘導体６を１４９■（５７モル％）
得る． ’ＮＭＲ （ＣＤＣｌａ）： δ １．４３
（Ｓ， ９Ｎ＞． １．４６ （ｓ， ３｝１
）， ２．８０−３．０８ （ｗ， １Ｎ），
３．８２−４．９９ （ｍ，８Ｈ）． ６．９４
（ｄ． Ｊ：１．４ Ｈｚ， ＩＨ），
７．０７−７．７５ （−，ＯＨ）， ７．９５−
８．４１ （ｓ， ５Ｈ）， ９．２３ （ｓ
， ＩＮ）．実施例 ３ ２−フエニルチオオキセタン誘導体８１１０．（０．２
０ｍｍｏｌ）とアデニン誘導体２（０．４ｍｍｏｌ）、
モレキュラーシーブス４Ａ０．１５ｇ，ＮＢＳ ４０
ｍｇ （０．２３ｍｍｏ ｌ）より、実施例１と同様の
反応操作により、２−（９−アデニル）オキセタン誘導
体７を４ ９ ｗ＜ （ ３ ８モル％）得 る．
通常は２．０〜６．０当量である．本発明方法は、この
ようにオキセタノシンの重要中間体を簡便にしかも良好
な収率で得るものであり、その工業的価値は大である． 以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する
が、本発明はその要旨を越えない限り、以下の５１施例
により何等の制限も受けるものではない． 実施例 １ ＭＰＩＩＱ−ＭｅＯＣ６Ｈ４− Ｎ６ベンゾイルアデニン ６ ７ ５ ＃ｇ（ ３ ｍ
ｍ ｏ ＋ ）をアルゴン雰囲気下、乾燥ベンゼン３
０ｍｌに懸濁し、クロロトリメチルシラン １．９０ｍ
ｌ （１５ｍｍｏ＋）とトリエチルアミン２．１０＊
Ｉ（１５ｍｍｏ１）を加え、２時問加熱還流する．放冷
後、減圧下セライトを通して濾過し、襦液の溶媒を留去
、さらに減圧下（ １ ｓｅｌｌｇ）、 １００℃で１
時閏乾燥する．得られたアデニンのビストリメチルシリ
ル誘導体２を５１のジクロロメタンに溶解し、これを２
−フエニルチオオキセタン誘導体１ ５０７．（０．
９８ｍｍｏ＋）のジクロ口メタン溶液（１０一１〉の中
へ加える．このｍ液にモレキスラーシーブス４Ａ．０．
５０ｇを加え１５分間攪はんする．この溶液にＮＢＳ
２１０＋ｇ（１．１８ ｍｍｏ＋）を加え、室温に
て３０分閏攪はん後、濾過し、濾液をチオ硫酸ナトリウ
ム水溶液で洗浄する．硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し
、シリカゲル力ラムクロマトグラフィーにより単離精製
して２−（９一アデニル）オキセタン誘導体３を３５９
■ （５８モル％）得る． ’ＨＮＭＲ （ＣＤＣ Ｉ ３）： δ
１．４＋ （ｓ， ３Ｈ），１．５１ （ｓ，
３Ｎ）， ２．０３ 阜ｎｄ ２．０９ （ｓｘ２，
３Ｈ）， ２．７８−３．０８ （＋ｗ， ＩＩ
Ｉ）， ３．７７ ａｎｄ ３．７９ （ｓｘ
２， ３８）， ３．９−４．３ （ｍ， ４
Ｈ）， ４．３−４．７６ （ｍ， ４ｔｌ），
５．５１ ａｎｄ ５．５６（ｓｘ２， Ｉ
Ｈ）．． ６．７６−７．０４ （ｍ， ３Ｎ）
， ？．２レ７．６５ （ｍ，５Ｎ）， ８．００
−８．５０ （ｓ＋， ３Ｎ９， ８．９４ ａｎｄ
９．２８ （ｓｘ２，ＩＨ）． 実施例 ２−７エニルチオオキセタン誘導体４ ２０６（０．４
１ｍｍｏｌ）とアデニン誘導体２（２ ｍｍｏｆ）、モ
レキュラーシーブス４Ａ０．２０ｇ，Ｎ Ｂ Ｓ ８
０ ｍｇ （ ０ ． ４ ５ ｍ ｍ ｏ ｌ ）
より、実施例１と同様の反応操作により、２−（９−ア
デニル）オキセタン誘導体６を１４９■（５７モル％）
得る． ’ＮＭＲ （ＣＤＣｌａ）： δ １．４３
（Ｓ， ９Ｎ＞． １．４６ （ｓ， ３｝１
）， ２．８０−３．０８ （ｗ， １Ｎ），
３．８２−４．９９ （ｍ，８Ｈ）． ６．９４
（ｄ． Ｊ：１．４ Ｈｚ， ＩＨ），
７．０７−７．７５ （−，ＯＨ）， ７．９５−
８．４１ （ｓ， ５Ｈ）， ９．２３ （ｓ
， ＩＮ）．実施例 ３ ２−フエニルチオオキセタン誘導体８１１０．（０．２
０ｍｍｏｌ）とアデニン誘導体２（０．４ｍｍｏｌ）、
モレキュラーシーブス４Ａ０．１５ｇ，ＮＢＳ ４０
ｍｇ （０．２３ｍｍｏ ｌ）より、実施例１と同様の
反応操作により、２−（９−アデニル）オキセタン誘導
体７を４ ９ ｗ＜ （ ３ ８モル％）得 る．
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、２−アルキルチオあるいは２−アリールチオオキセ
タン誘導体と核酸塩基を活性化剤によりカップリングさ
せることを特徴とするオキセタノシン重要中間体の製造
方法。 ２、活性化剤としてＮ−ブロモコハク酸イミドを用いる
ことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の製造方法
。 ３、核酸塩基としてＮ＾６，９−ビストリメチルシリル
−Ｎ＾６−ベンゾイルアデニンを用いることを特徴とす
る特許請求の範囲第１項記載の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1058128A JPH02237986A (ja) | 1989-03-10 | 1989-03-10 | オキセタノシン重要中間体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1058128A JPH02237986A (ja) | 1989-03-10 | 1989-03-10 | オキセタノシン重要中間体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02237986A true JPH02237986A (ja) | 1990-09-20 |
Family
ID=13075345
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1058128A Pending JPH02237986A (ja) | 1989-03-10 | 1989-03-10 | オキセタノシン重要中間体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH02237986A (ja) |
-
1989
- 1989-03-10 JP JP1058128A patent/JPH02237986A/ja active Pending
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