JPH03264582A - ２’，３’―ジデオキシ―２’，３’―ジ置換―ヌクレオシド類とその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は２′，３′　−ジデオキシ−２′　３′−ジ置
換−ヌクレオシド類とその製造方法に関するものである
。

近年、ウィルス感染症に対する様々な化学療法葡が開発
されているが、現在使用が許可されでいる化学療法薬は
、水への溶解性が低いことや、副作用等の問題を有して
おり、これに代わる抗ウィルス活性を有する新規の化合
物の開発が強く求められている。その中でも２′　３′
−ジデオキシ−２’、３”−ジ置換−ヌクレオシド類に
は、現在使用されている化学療法薬よりも高い抗ウィル
ス活性や、ざらに抗ａｉ　ｉ、抗菌活性が期待されてい
るものが存在する。２′，３′　−ジデオキシ２′，３
′−ジ置換−ヌクレオシド類の合成については既に幾つ
かの報告があるが、これらの方法には、天然に存在する
ヌクレオシド類を原料とする場合には合成できる化合物
の構造や置換基が制限されてしまうことや、これを合成
する既知の方法では反応工程数が多いこと等の問題があ
り、工業的に有利な方法とはいい難い。

上記の観点から、優れた化学療法薬として新規な２′　
３′−ジデオキシ−２′　３′−ジ置換ヌクレオシド′
類の開発を主たる目的とし、その合成法について鋭意検
討した。その結果、下記の反応工程に示したようにＮＢ
Ｓ等の活性化剤の存在下、　１−チオグリコシド誘導体
ととりミシン、プリン塩基とをカップリングさせること
によって、２１３′−ジデオキシ−２１３′−ジ置換−
ヌクレオシド類を容易に合成できることを見いだし、化
学療法薬として期待される新規化合物を合成した。すな
わち、本発明は２′，３′−ジデオキシ−２′　３′−
ジ置換−ヌクレオシド類とその製造方法に関するもので
ある。

本発明の方法によれば、様々な１−チオグリコシド誘導
体を原料として用いることが出来るので、種々の構造や
置換基を有する２′，３′−ジデオキシ−２′，３′−
ジ置換−ヌクレオシド類を合成することが可能である。

［２］　１３］団 （式中、Ｒ’、　　Ｒ２，Ｒ３，Ｂ、　　Ｐはそれぞれ
前記と同意義である６　） 本発明の方法でピリミジン、プリン塩基とのカップリン
グに使用される１−チオグリコシド誘導体に刻する制限
は無いが、２１　、　３１−ジデオキシ−２′，３′−
ジ置換−ヌクレオシド類の合成原料としては、一般式［
２］で表される１−チオグリコシド誘導体が適当である
。この化合物は公知の方法を応用して合成することが出
来る。

保護基Ｐとしては、通常の水酸基の保護基として使用さ
れるものであればよく、例えばアセチル、ピバロイル等
のアシル基、　トリチル等のアルキル基、　ｔ−ブチル
ジメチルシリル等のシリル保護基が例示出来る。

ピリミジン、プリン塩基としては、周知のチミン、アデ
ニン等の水酸基やアミノ基を保護した誘導体が使用でき
る。保護基としては特に制限はないが、　トリアルキル
シリル基などが有用である。

活性化剤としては、一般にチオグリコシドのグリコジル
化の際に用いられるものが挙げられる。

すなわち、ＮＢＳや、酢酸水銀、硝酸水銀などの水銀塩
、銀トリフルオロメタンスルホナート等の銀塩、さらに
臭素、ヨウ素等があるが、ＮＢＳが極めて有効である。

反応に用いる溶媒はエーテル、ベンゼン、　トルエン、
ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメ
チルスルホキシド等周知の非プロトン性有機溶媒がよく
、特に制限はない。

反応温度、反応時間は用いる触媒、溶媒等により異なり
、特に限定されないが、それぞれ０〜２５℃、　１０分
〜１時間が適当である。

活性化剤の使用量に特に制限はないが、通常は１−チオ
グリコシド誘導体に対して１．０〜２．０当量の範囲で
添加する。

１−チオグリコシド誘導体に対して核酸塩基を過剰に用
いる方がよく、通常は２，０〜５．０当量である。

本発明化合物である２′，３′−ジデオキシ−２′，３
′−ジ置換−ヌクレオシド類は、前記−般式［１］で表
されるものである。該一般式におけるＲ１、Ｒ２および
Ｂは前記定義の通りであるが、キシカルボニル−Ｄ−エ
リトロ−ペン！・フラノシル）チミン、　１−（３−ア
ジド−２−ブロモ−２゜３−ジデオキシ−Ｄ−エリトロ
−ペントフラノシル）チミン等のピリミジン類、９−（
３−アジド−２，３−ジデオキシ−２−Ｃ−メチル−Ｄ
−エリトロ−ペントフラノシル）アデニン等のプリン類
が挙げられる。

本発明は、このように２′　３′−ジデオキシげられ、
Ｒ２の具体例としては、アジドが挙げられる。このよう
な本発明化合物の代表例としては、例えば、　１−（３
−アジド−２，３−ジデオキシ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−
エリトロ−ペントフラノシル）チミン、　１−（２−Ｃ
−アセトキシメチル−３−アジド−２，３−ジデオキシ
−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）チミン、　１−（
３−アジド−２，３−ジデオキシ−２−Ｃ−フェニル−
Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）チミン、　１−（３
−アジド−２，３−ジデオキシ−２−Ｃ−エト価値は大
である。また、この様にして合成された化合物はいずれ
も新規な化学療法薬として期待されている。

以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する
が、本発明はその要旨を越えない限り、以下の実施例に
より何等の制限も受けるものではない。

実施例　ｌ チミン１９６＋ｎ）；　（１，６ｍｍｏ　１）にアルゴ
ン雰囲気下、　１．　１．　１．　３．　３．　３−へ
キサメチルジシラザン０．９ｍｌ　（４，３ｍｍｏ＋）
、Ｎ。

Ｎ−ジメチルボルムアミド（以下ＤＭＦと略す）０、　
１ｍｌ　　（１，３ｒｎｍｏｌ）を加え１６時間加熱還
流する。加熱した状態で減圧下、過剰の１゜１、　１．
　３．　３．　３−へキサメチルジシラザンとＤＭＦを
除去し乾燥する。得られたチミンのビストリメチルシリ
ル誘導体４を２１のジクロロメタンに溶解し、これを１
−チオグリコシド誘導体５２６８ｍｇ（０，７８ｍｍｏ
　ｌ）のジクロロメタン溶液（８１）の中へ加える。こ
の溶液にモレキュラーシーブス４Ａを加え１５分間攪は
んした後、ＮＢ５１５９ｇ　（０，８９ｍｍｏ　Ｉ）を
加え、室温にて１時間攪はんした後、濾過し、ｍ液をチ
オ硫酸すトリウム水溶液で洗浄する。無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより単離精製して１−（３−アジド−２，３−ジ
デオキシ−２−Ｃ−メチル−５０−ピバロイル−Ｄ−エ
リトロ−ペントフラノシル）チミン６を２７３ｗ＋ｇ（
９８モル％）得る。

６　１８６ｍｒＸ（０，１５１ｍｍｏｌ）に、１規定の
水酸化カリウム−エタノール溶液５ｍｌを加えて攪はん
する。　１時間後、陽イオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ　　
５０Ｗ）を加えて中和した後、濾過し、１１！液を濃縮
する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離
精製して１−（３−アジド−２゜３−ジデオキシ−２−
Ｃ−メチル−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）チミン
７　１０７１１１Ｅ（７５モル％）を得る。

１１１ＮＭＲ（ＣＤＣＲ３）：　　δ　０．９８　（ｄ
、　Ｊ＝７．２５ｆｉｚ、３Ｈ）、　１．９１　（ｄ、
　、Ｉｌ、ｌ０Ｈｚ、　３）１）、　２．９２−３．２
１　（ｍＩｌｌ）、　３．６０−３．６８　（ｍ、　２
Ｎ）、　４．２０−４．５１　（ｍ、　２１１）。

１０− ６．２５ （ｄ。

Ｊ＝７．０３Ｈｚ。

１Ｈ）。

７．４７ （ｄ。

Ｊ＝１．１０゜ １日 〉・ １１−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式［１］ ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１はアルキル基、アリール基、アミノ基、
   またはハロゲン、Ｒ＾２はアルキル基、アジド基、シア
   ノ基、アミノ基、またはハロゲン、Ｂはピリミジン、プ
   リン塩基を示す。）で表される２′，３′−ジデオキシ
   −２′，３′−ジ置換−ヌクレオシド類。 ２、Ｒ＾１がメチル基、アセトキシメチル基、フェニル
   基、エトキシカルボニル基、臭素原子Ｒ＾２がアジド基
   、フッ素原子である上記一般式［１］で表される２′，
   ３′−ジデオキシ−２′，３′−ジ置換−ヌクレオシド
   類。 ３、活性化剤の存在下、下記一般式［２］で表される１
   −チオグリコシド誘導体とピリミジン、プリン塩基とを
   カップリングさせた後、５′位の水酸基の保護基を脱保
   護することを特徴とする、下記の反応工程よりなる一般
   式［１］で表される２′，３′−ジデオキシ−２′，３
   ′−ジ置換−ヌクレオシド類の製造方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼［２］→▲数式、化
   学式、表等があります▼［３］→▲数式、化学式、表等
   があります▼［１］（式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｂは前記
   と同意義であり、Ｒ＾３はアルキル基またはアリール基
   、Ｐは保護基を示す。） ４、活性化剤としてＮ−ブロモコハク酸イミド（以下Ｎ
   ＢＳと略す）を用いることを特徴とする特許請求の範囲
   第３項記載の製造方法。 ５、核酸塩基としてビストリメチルシリルチミンを用い
   ることを特徴とする特許請求の範囲第３項記載の製造方
   法。