JPH02239A - 第４級アンモニウム化合物及びその製法 - Google Patents

第４級アンモニウム化合物及びその製法

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JPH02239A JP63320315A JP32031588A JPH02239A JP H02239 A JPH02239 A JP H02239A JP 63320315 A JP63320315 A JP 63320315A JP 32031588 A JP32031588 A JP 32031588A JP H02239 A JPH02239 A JP H02239A
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エルンシュト　オットー　レント
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Werner Traunecker
ヴェルネル　トラウネッケル
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、それ自体公知の方法で製造することができる
新規な第４級アンモニウム化合物及びその薬剤、特に吸
入剤としての用途に関する。
この新規化合物は、式 ％式％ によって示される。
上記式中、 Ｑは気管支溶解的に活性な化合物の置換されたフェニル
基を示し； Ｒは、基、例えばフルコキシ、了り−ルアルコキシ、ア
リールオキジアルコキシ、了り−ル、アリールオキシ、
アリールカルボンアミド基、複素環基または複素環式に
置換されたカルボンアミド基を示し、第４級アンモニウ
ム基を有しており、Ｒ４はＨＸＣＨ，またはＣｚＨｓを
示し；Ｒ３はＨまたはＣＨｌを示し； Ｒ６はＨまたはＣＨ，を示し； ｎは１．２．３．４または５を示す。
本発明者らは、吸入された場合に有効である公知の気管
支溶解剤の分子中の適当な位置に、第４級アンモニウム
基を導入すると、望ましくない系統的な副作用が高程度
に減じられ、しかも気管支溶解的（局所）効果は実質的
に保たれるというということを発見した。
本発明者らは、また第４級アンモニウム基の種類は、本
発明の所望の及び望ましくない効果の間の差異に重大な
影響を与えることなく、広範囲の変形例から選ぶことが
できることを発見した。
新規化合物は、実質的に、式 によって示されることができる。
本式中及び以下の記載において、特に断りがない限り、 ｎは１．２．３．４または５を示し； Ｒ，はＨ，ＣＲ３、ＯＣＨｘ　、ＣＩまたはＦを示し； Ｒ２はＨ，Ｒ，０１ｃＨｚ　ＯＨ，ＮＨＣＨＯ。
Ｎ　ＨＣＯＣＨ３、Ｎ　ＨＳ　Ｏｚ　ＣＨ３またはＮＨ
ＣＯＮＨ２を示し； Ｒ１はＨｌ、アシル、Ｎ、Ｎ−ジアルキルがカルバモイ
ルを示し、１ｓＲ３０は４または５位にあり； を示し； Ｒ４は１１、Ｃ１，またはＣｚＨｓを示し；Ｒ２はＨま
たはＣＨ，を示し； Ｒ８はＨまたはＣＨ３を示し； Ｒ１は単結合または複素環基の環原子を介してアンモニ
ウム窒素に結合することができる２価の架橋部分を示し
； Ｒ８はＩ（またはＣＨ，を示し； Ｎｅ−は第４級アンモニウム基を示し；ＡｎＯは１価の
アニオンを示す。
基−Ｒ７−Ｎｏ−は主として Ｅ −Ａｒ−Ｂ−Ｅ −〇　−八ｒ　−Ｂ　　−Ｅ ＮＨ−Ｃｏ−Ｅ ＮＨ−Ｃｏ　−Ａｒ−Ｂ−Ｅ Ｏ（Ｃ，Ｈｚ−）　　　Ａ　　Ｅ Ｏ（Ｃ，Ｈｚ−）　　Ａ　　Ａｒ　　Ｂ（ｎｌａ） （ＩＩｌｂ） （ＩＩ［ｃ） （Ｉ［［ｄ） （Ｈｌｅ） （Ｉ［１ｆ） −Ｅ　　（ＩＩ［ｇ） または を示す。（一方ｎ及びＲＩ−Ｒｈは上記定義の通りであ
る。これらの定義中、 ｍは２．３．４．５または６を示し： Ａは単結合またはＮＨＣｏ　　（ＣＩ−４）−アルキレ
ンを示し； Ｂは単結合または一部−（Ｃｔ−１）　　−アルキレン
、　ＮＨＣｏ　　　（ＣＩ−４）−アルキレンまたは−
（ＣＩ−４）−アルキレンを示し；Ｄは−（Ｃ１−４）
’−アルキレンを示し；Ｅは基 を示し； Ａｒはアリレーン、特に未置換または置換されたフェニ
レンまたはナフチレンを示し； き置換されていてもされていな（でもよく、しかも場合
により１またはそれ以上のその他の異種原子を有するこ
とができるＮ−複素環を示し、Ｒ１は（ＣＩ−４）−ア
ルキルを示し；Ｒ１゜は（ＣＩ−４）−アルキルを示し
；ＲｏはＣｃＩ−ａ　）−アルキル、（ＣＩ−４）−ア
ルキレン−Ｃｏｏｅ　　（ＣＩ−４）　　フルキレ７−
３０３　ｅ（ＣＩ−ａ　）　　フルキＬ／　７　０　Ｈ
マタハ（ｃ３−ｉ　−シクロアルキルを示し：Ｒ９及び
Ｒ１゜はまた、−猪になって、（Ｃ４−６）−アルキレ
ンを示す。
特記すべき定義は下記の通りである （−Ｒ？−Ｎ　ｏ−について）。
■ Ｎ　ｅＲ９ＲＩＯＲＩＩ （Ｉｌｌａｌ） 一＾ｒ　　Ｂ　　　Ｎ　ｅＲ９ＲＩＯＲ１１（Ｉ［ｂｌ
） 一部 Ａｒ　　Ｂ　　　Ｎ　ｅＲ９ＲＩＯＲ１１（ｕｌｃｌ） Ｎｌｉ−ＣＯ−Ａｒ　　ＩＩ　　　ＮＯＲｇＲ＋ｏＲ＋
＋　　　（ＩＩＩｅ　１）０　　（ｃａｎｚａ）　−Ａ
−ＮｅＲ９ＲＩＯＲ１１（Ｉｎ　ｆ　１　）−０−（Ｃ
，ｌＩ２．）−Ａ−八ｒ　　　Ｂ　　　Ｎ”　　Ｒ９Ｒ
ＩＯＲ１１（ＩＩＩ　　ｇ　　ｌ　）し−一一一一」 本発明の化合物は、エナンチオマーの混合物として、特
にラセミ化合物として、また場合により対になったジア
ステレオマー及び純粋なエナンチオマーとして、並びに
（好ましくは生理学的に許容され得る）酸との塩として
存在することがある。
上記定義中のアルキル及びアルキレン基は、直鎖または
分枝鎖状であることができる。特に断りがない限り、こ
れらは、１〜６、好ましくは１〜４、特に１〜２個の炭
素原子を有する。このことは、他の基の構成要素である
炭素鎖についても当てはまる。アリール（エン）中の置
換基の例としては、特に、Ｆ、’　Ｃｌ５ＣＨＩ　、Ｃ
Ｈ３、ＣＨ２０が挙げられ、用語「アリール」及び「ア
リーレン」は、ベンゼンまたはナフタレンから誘導され
た対応の基に関連している。この場合の「アシル基」は
、炭素数７までのカルボン酸基、特にアセチルを示す。
架’ａ　Ｒ？は、第４級アンモニウム基のＮ原子に結合
することができる。第４級アンモニウム基が複素環基の
一部である場合、その架橋は、また複素環基のその他の
環原子に結合することができる。
式 ％式％ 並びにトリアジンを包含し；　Ｒ”は、ＨまたはＣ１−
４−アルキルを示す。
本発明の好適な具体例において、 Ｒ１はＨ，ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＩ！またはＦを示し； Ｒ２は０（１１またはＲ，がＣＺまたはＦである場合に
はＲ２はＨを示すことができ； Ｅの典型的な例は、例えば −ＮＯ（ＣＨｚ）＋、 −ＮＯ（ＣＨＪ２ＣＨ□ＣＨｚ　ＣＨ２Ｓ　Ｏ３”’Ｎ
８（ＣＨ３）！　　　（ＣＨｚ）４　ＳＯ３０−ＮＯ（
Ｃ：Ｒ２）Ｚ　ＣＨ２ＣＨｚ　ｃｏ、。
が挙げられ、 ｌｈ 及びＲ２ は−緒になって、 を示し； Ｒ３はＨを示し； Ｒ４はＨまたはＣｚＨｓを示し； Ｒ１及びＲ４は、両者ともにＨを示すかまたは、両者と
もにＣＨ，を示し； ｎは１．２または３を示し； 一方、Ｂ、Ｄ及びＲ８は上記定義の通りである。
下記の置換基の組み合わせが生じる化合物について特記
する。
Ｒ＋／Ｒｚ１０Ｒ３が、 （ａｌ　　ｃＨ，または０ＣＲ３１０Ｉ（／４−０Ｈ（
ｂ）　　Ｈ／　ＯＨ／　４−または５−　ＯＨ（Ｃ） （Ｒ１及びＲ２は一緒になっている）／４−または５−
ＯＨ であり、 Ｒ４は、Ｒ３及びＲ６がＣＨ，を示す場合にはＨを示し
、Ｒ３及びＲ６がＨを示す場合にはＣｚＨｓを示し； Ｒ？−Ｎｏ−は、 を示し： ＲＩ！、ＲＩ３はＣＨｓ　、ＣＨｚ　−ＣＯＯｅＣＨ，
−ＣＨ，−Ｃｏｏｅまタハ Ｃ１，−ＣＨ，−ＣＨ２−３ｏ、”を示す。
本発明の化合物は、エナンチオマーの混合物として、特
にラセミ化合物として、また場合により対になったジア
ステレオマーとして及び純粋なエナンチオマーとして、
または（好ましくは生理学的に許容され得る）酸との塩
として存在することができる。
新規化合物は、それ自体公知の方法によって製造するこ
とができる。
】０式 （式中、ｎ　−、Ｒ４、Ｒｓ及びＲ６は上記定義の通り
であり、Ｒ′は、Ｒの定義中の第４級アンモニウム基の
代わりに第３アミン基を有すること以外は、Ｒと同じ定
義を有し、Ｑ′は、その中に存在するいずれのＯＨ基も
が中心のＮＨ基と同様に水添分解的に除去され得る保ｓ
ｔｔ基によって保護されることができること以外は、Ｑ
と同じ定義を有する） の化合物を適当なアルキル化剤と反応させ、次いで存在
するいずれの保護基をも水素／触媒によって除去するこ
とからなる第４級化。
この方法は、式中の第４級アンモニウム基が合物の製造
に適している。
Ｃ１（ＣＩ−４）　　７ＪＬ／キレ７　　Ｓ　０３　Ｎ
ａ及びＨＯ−（Ｃｌ−４）　　７　／Ｌ／キＬ／　７　
　Ｓ　Ｏｚ−０−（Ｃｌ−４）−アルキレン−３Ｏ：ｌ
Ｎａは、（ＣＩ−４）−アルキレン−８０３°の導入に
特に適している。
この反応は、不活性の極性溶媒中で、周囲温度または高
められた温度（約１００℃まで）において行なうことが
、好都合である。
式■の出発物質は、またそれ自体公知の方法によって得
ることができる。
従って、式 のアミノケトンは、または式 暮 のシッフ塩基（式中の記号は前記定義の通りである）を
適当な溶媒、例えばエタノール中で、水素及び水添触媒
、例えばパラジウム、プラチナもしくはラネーニッケル
によって、またはＮａＨのようなハロゲン化物によって
還元することにより、弐■の化合物へ転化することがで
きる。所望により、保護基は通常の方法により除去され
ることができる。
２、式 （式中記号は上記定義の通りであり、Ｒ７は、脂肪族炭
素原子を介して第４級アンモニウム窒素に結合している
基Ｒ１を示す） の化合物の製造のための、式 ％式％（） （式中、記号は上記定義の通りであり、Ｘは、Ｒ１′が
対応する第３アミンの窒素原子に結合する間に分離され
る（従って第４級化を伴う）基を示す） の反応。
分離されうる基Ｘは、好ましくは、塩素、臭素もしくは
ヨウ素であるか、またはアルキル−もしくはアリールス
ルホン酸基である。
この成分は、プロトン性または非プロトン性溶媒、例え
ばメタノールまたはジメチルホルムアミド中で、周囲温
度から約１００℃までの温度において反応する。
存在するいずれの水添分解的に除去されうる保護基もが
、慣用の方法による反応後に除去される。
弐■の出発化合物は、例えば式 ％式％（） のアミノケトンと水素化ナトリウムまたはジボランのよ
うな水素化物から製造されることができる。
式■の化合物は、それ自体公知の方法で製造されること
ができる。
３、式 （式中Ｒ１４は、水素または水添分解的に分離されうる
保護基を示し、その他の基は上記定義の通りである） を有し、分離されるようになっている少（とも１の保護
基を有する化合物Ｘから水添分解的に分離されうる保護
基の水添触媒の存在下での水素による除去。
保護基は、触媒としてパラジウムを用いて、不活性溶媒
中で除去することが好都合である。
出発物質は、慣用の方法、例えば上記方法１及び２と類
似の方法によって得ることができる。
本発明の化合物は、少くとも１の不斉炭素を有している
。特定のエナンチオマーまたは（不斉の中心がいくつか
ある場合には）対掌体のジアステレオマーの対を得るた
めには、例えば式■またはＸ（所望の配置が問題の不斉
中心に既に位置しているもの）の出発物質を用いること
が好都合である。
本発明の化合物は、所望により、それ自体公知の方法で
、生理学的に許容され得る酸との塩に転化することがで
きる。
この新規化合物は、薬学的組成物として用いられること
ができる。特に、これらは気管支溶解、鎮痙及び抗アレ
ルギー活性を有しており、毛様体の活性を増加させ、炎
症性／滲出性の反応を減少させる。従って、これらはと
りわけすべての型の喘息及び気管支炎の治療に対して用
いることができる。
治療及び予防上の使用に対する投与量は、対象とされる
疾病の性質と重大さによって左右される。
成人に対しては、好適な投与経路、すなわち吸入のため
の投与量は、１日当り０．００１〜０．５■である。製
剤は、通常の賦形剤及び／または担体を用いて、慣用の
ガレノスの方法によって得られるが、本発明の化合物は
また、その他の活性物質、例えば副交怒神経作用薬（例
えばヨウ化イブラトロピウム、ヨウ化オキシトロピウム
）、分泌薬（ブロムヘキシン、アムプロキソール）　、
抗生物質（例えばドキシサイクリン）、コルチコイド（
例えばベクロメタゾンジプロビオネート、フラニゾリド
、ブデゾニド）、その他の喘息製剤、例えばニナトリウ
ムクロモグリケート、ネトクロミル及び抗アレルギー物
質と合わせることもできる。
処方例 １　吸入用の粉剤 微粉砕された活性物質（式■の化合物；約０．５〜７ミ
クロンの粒径）０．０２■を、微粉砕されたラクトース
及び場合により適当量のその他の活性物質とともに硬ゼ
ラチンカプセル中に充填する。
この粉剤は、例えばＤ　Ｂ　−Ａ３３４５７２２明細書
に記載の慣用の吸入装置から吸入される。
２、計量エアゾール 実施例８に記載の活性化合物　　　０．１重量％ソルビ
タントリオレアート　　　　０．５重量％七ノフルオロ
トリクロロメタン及び ジフルオロジクロロメタン（２：３）　　９９．４重量
％この混合物を適当な種類の計量エアゾール装置中に充
填する、計量装置は、例えば１回の駆動において製剤が
０．０５ｄ放出されるように設計する。
本発明の化合物の利点は、それが吸入された場合に、公
知の気管支鎮痙性のβ原品と比べて、気管支鎮痙性及び
増加された心拍数、筋肉収縮を支配する正の効果とふる
えの間の関係において、特に著しい選択性を示す、気管
支溶解活性は、低投与量で達成され、しかも活性は長時
間持続する。
本発明の化合物についてのいくつかの薬理活性のデータ
を以下に示す。
吸入によるＥＣ，。を、意識のある絶食中のモルモット
において、Ｋａｌｌｏｓ　Ｐ、及びＰａｇｅｌ、　Ｗ。
（ｒＡｃｔａ　ＩＩＩｅｄ、　５ｃａｎｄ、Ｊ　９土、
　　２９２　（１９３７）　）による方法で測定した（
ヒスタミンｍｖ＆＞。試験された化合物は、水性溶液の
形態とした。
％ ０．０６ ０．０６ ０．０９ ０．０６ ０．５ ０、３ ０．０２ ０．０５ ０．０２ ０、００　４ ０．０２ 試験された化合物 化合物 Ｎ＋！ｌ　＋ 化合物 し＋１３ 式 製法１について： 実施例　１ ｃｕｔ−ｃｏｚ Ｈｚ ＳＯｚ＠ ５′−ヒドロキシ−８’−（１−ヒドロキシ２−（４−
（４−ピリジル）−２−メチル−２＝ブチルアミノ〕−
エチル）−２Ｈ−１４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）
−オン−１塩酸塩１．９ｇを、ジメチルホルムアミド３
　ｍｌと水１−との混合物中に溶解し、次いでヨウ化メ
チル１．２７　ｇを加えた。１２時間後に、溶液をアル
コール５　ｍｌｌと混合し、濃ＨＣＩにより酸性化し、
アセトンにより希釈し；沈澱した結晶物を１時間後に吸
引濾過し、次いで、水、濃塩酸及びアルコールを用いる
沈澱によって化合物１．２ｇを得た。融点２０７〜２０
９℃。収率は理論値の５６％であった。
出発物質を下記の方法によって製造することができる。
実施例 （融点１ １℃） （融点１５７−１ ６０℃） （融点１ ７５℃ （分解） ５′−ベンジルオキシ−８’−（１−ヒドロキシ−２−
（３−（４−ジメチルアミノフェニル）−２−メチル−
２−プロピルアミノコ−エチル〕−２Ｈ−１，４−ベン
ゾキサジン−３−（４Ｈ）−オン−１塩酸塩３．７ｇを
、Ｄ　Ｍ　Ｆ　７．４−中でヨウ化メチル２．１ｇと合
わせ、１２時間反応させた。
この溶液をアセトンで希釈した後に、ヨウ化アンモニウ
ム塩酸塩が得られ、それを塩酸による転化または水酸化
アンモニウム化合物の使用及び塩酸による処理によって
クロロ塩酸アンモニウム化合物（融点１９５−１９７℃
）に転化した。
このベンジルオキシ化合物３．７ｇを、通常の条件下で
、触媒としてパラジウム／活性炭を用いて、メタノール
５〇−中で脱ベンジル化し、標記化合物２ｇを得た。融
点１８７℃（分解）、収率は理論値の６．２８％であっ
た。
出発物質は、下記の方法によって製造することができる
。
実施例　３ （融点２ １−２０４℃） （融点１１０−１１２ ℃、 融点 ＨＣｌ塩 ２３２−２３５℃） −Ｃ１１！−ＣＯＯｅ ５′−ベンジルオキシ−８’−（１−ヒドロキシ−２［
３−（４−ジメチルアミノ−エトキシフェニル）２−メ
チル−２−プロピルアミノコ−エチル）−２８−１，４
−ベンゾキサジン−２−（４Ｈ）−オン−１塩酸塩３．
２ｇをアセトン６−中で、β−プロピオラクトン０．４
１ｇと合わせ、次いで周囲温度において１２時間反応さ
せた。アセトンにより希釈した後、沈澱した結晶物を吸
引濾過して化合物２．４ｇを得た（融点１２３〜１２６
℃）。
ベンジルオキシ化合物２．３ｇを、パラジウム／活性炭
を添加して、メタノール５０−中で脱ベンジル化し、標
記化合物１．７ｇを得た。融点１７３−１７５℃、収率
は理論値の９４％であった。
出発物質は、 下記の方法によって製造すること ができる。
（融点 １５５℃） × １ｃＩｌ 上記実施例の方法により以下の化合物が合成された。
× ＋１（Ｊ ＣＩｌ□−Ｃ１ｌ□−Ｃｌｌｚ− ３Ｏ３” × Ｃｌ （融点１７５℃） × １ｃｌ ｌｅ ■しｌ （融点１７３−１ ７５℃） （融点２２０ ２２３℃） ｘ　ＩＩｃ　Ｉｔ　Ｘ　１／２１１ｘ０（Ｃｌｌｚ）４
−３（ｈ （融点２３１−２３４℃） （融点２ １６℃） × １／２　ｔｌ！５０４ Ｘｉ／２５Ｏ４ｔ− ×Ｈ２０ （融点 ２６３−２６５℃） × １／２　ｏｉｓｏ。
× １／２　ＳＯ，”ｘ １１□０ （融点 〉２７０℃） １１（Ｊ × 　Ｈｚｏ （融点１ １−１７４℃） （融点２３４−２３６℃） １１（Ｊ （融点２３ ２３４℃） １ｃｆｉ Ｘｌ、５１ｈＯ （融点　２１０℃） （融点９５ １００℃） （融点１ １５４℃） （融点２ ６℃） （融点２０８ １℃） 実施例 ５′−ヒドロキシ−８’−（１−ヒドロキシ２−　（３
−（４−クロロアセトアミノフェニル）−２−メチル−
２−プロピルアミノコ−エチル〕−２Ｈ−Ｌ　４−ベン
ゾキサジン−３−（４Ｈ）−オン−塩酸塩４．４ｇ、ピ
リジン６−及びメタノール２５ｍ１を６時間還流処理し
、その後メタノール及びピリジンを留去した後に、油状
残存物をアルコール中に溶解して、標記化合物３．８ｇ
を得た。
融点１９０−１９２℃。収率は理論値の７７．５％であ
った。
出発化合物は、以下の方法によって製造することができ
る。
Ｘ　　　ＨＣｌ （融点１６０℃（分解）） 実施例　５ ６′−ヒドロキシ−８’−（１−ヒドロキシ２−　（３
−（４−クロロアセトアミノフェニル）２−メチル−２
−プロピルアミノ）−エチル〕２　ｆ（−１，４−ベン
ゾキサジン−３−（４Ｈ）オン−塩酸塩２．７ｇ、メタ
ノール２５−及び３０％トリメチルアミン溶液３　ｍｌ
を周囲温度において１２時間攪拌し、濃縮し、次いで得
られた油をアルコール中に溶解した。
１時間後に、 沈澱し た結晶物を吸引濾過し、標記化合物２ｇを得た。
融点２０３−２０６℃。
収率は理論値の６５％で あった。
出発化合物は、 下記の方法によって製造するこ × ＣＩｌ とができる。
（融点２３２−２３４℃） × Ｈ（Ｊ 融点２６６−２６８℃） 口 × １Ｃ１ （融点１ ４０−１４２℃） （融点１ ８９℃） 下記の化合物を同様にして製造した。
Ｈ × ＨＣｌ２ Ｉｌｅ × １Ｃｆｉ ｌｅ （融点１６４−１６７℃） × ■Ｃ１ 製法３について 実施例 ジベンジルオキシ化合物（下記参照）４．２ｇを、通常
の条件下で、触媒としてパラジウム活性炭を用いて、メ
タノール中で脱ベンジル化し、標記化合物２．５ｇを得
た。収率は理論値の８１％であった。
出発物質は、下記の方法によって製造することができる
。
Ｃ１１ （融点２１０−２１２℃） ス１」［−１ Ｃ１ｌ、Ｉ／　Ｈ（Ｊ × ベンジルオキシ化合物（下記参照）３．５ｇを、通常の
条件下で、触媒として５％パラジウム活性炭０．５ｇを
添加して、メタノール５０ｍ１中で脱ベンジル化した。
取り込みが終了した後に、触媒を吸引濾過し、ロータペ
ーパーを用いて減圧下でメタノールを留去し、残存物を
約９０％のアルコール中に溶解した。接種後に、沈澱し
た結晶物を吸引濾過し、アルコールで洗浄し、次いで乾
燥した。
表記化合物２．９ｇが得られた。融点２４０℃。
ｉｔｕ 収率は理論値の９３％であった。
出発物質は、下記の方法によって製造することができる
。（Ｉｌｚはベンジルを示す）ベンジルオキシ化合物２
．４ｇを、通常の条件下で、触媒としてパラジウム／活
性炭０．５ｇを添加して、メタノール５０−及び水１０
ｍ１中で脱ベンジル化した。取り込みが終了した後に、
触媒を吸引濾過により除去し、メタノールをロータペー
パーを用いて減圧下で留去し、次いで残存物をアルコー
ルで磨砕した。沈澱した結晶物を吸引濾過し、水／アル
コールを用いて一度再沈澱させた。標記化合物１．６ｇ
が得られた。融点１７５℃（分解）。
収率は理論値の７１％であった。
出発化合物は、下記の方法によって得られる。
ス３ｔＬｕ × ＋１ｉ Ｈ しＨ３ Ｃ］１３ （融点１２７−１３０ｔ） （融点２０３−２０５℃） １ｃｌ × Ｃ２ ■２０ （融点２５Ｇ　−２５５ ℃） ＩＪ ■！０ （融点２１４−２１６ ℃） １１（Ｊ （融点 ℃） 下記の化合物が実施例の方法によって合成された。
× ■ＣＩ （融点 １７３−１７５℃） × １目ＣＩ （融点 １８７℃） Ｃｊ ＩＧ （融点２３１−２３４℃） Ｈ Ｈ １／２　ＨｘＳＯａ １／２３Ｇ、’　＠　ｘＨ，０ （融点２６３−２６５℃） × １／２ Ｈ，ＳＯ。
× ｔ０ （融点２３４ ２３６℃） Ｈ Ｃ１ 融点２３ ２３４℃） Ｈ × １１＋１ × １．５ （融点 １０℃） 手 続 補 正 書 （方式） ％式％ １、事件の表示 昭和６３年特許願第３２０３１５号 ２、発明の名称 第４級アンモニウム化合物及び その製法 ３、補正をする者 事件との関係 出 願 人 ４、代 理 人 ５、補正命令の日付 平成１年３月２８日

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）場合により純粋なエナンチオマーまたはエナンチオ
    マーの混合物の形態をなす式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｑは、気管支溶解的に活性な化合物の置換され
    たフェニル基を示し； Ｒは、基、特にアルコキシ、アリールアルコキシ、アリ
    ールオキシアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ア
    リールカルボンアミド基、複素環基または複素環式に置
    換されたカルボンアミドを示し、第４級アンモニウム基
    を有しており； Ｒ＿４はＨ、ＣＨ＿３またはＣ＿２Ｈ＿５を示し； Ｒ＿５はＨまたはＣＨ＿３を示し； Ｒ＿６はＨまたはＣＨ＿３を示し； ｎは１、２、３、４または５を示す） の化合物並びに無機及び有機の酸との塩。 ２）場合により、純粋なエナンチオマーまたはエナンチ
    オマーの混合物の形態をなす式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （式中ｎは１、２、３、４または５を示し；Ｒ＿１はＨ
    、ＣＨ＿３、ＯＣＨ＿３、ＣｌまたはＦを示し； Ｒ＿２はＨ、Ｒ＿３Ｏ、ＣＨ＿２ＯＨ、ＮＨＣＨＯ、Ｎ
    ＨＣＯＣＨ＿３、ＮＨＳＯ＿２ＣＨ＿３またはＮＨＣＯ
    ＮＨ＿２を示し； Ｒ＿３はＨ、アシルまたはＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモ
    イルを示し、基Ｒ＿３Ｏは４または５位に存在しており
    ； 基 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） はまた、 ▲数式、化学式、表等があります▼（IIａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（IIｂ） または ▲数式、化学式、表等があります▼（IIｃ） を示し； Ｒ＿４はＨ、ＣＨ＿３またはＣ＿２Ｈ＿５を示し；Ｒ＿
    ５はＨまたはＣＨ＿３を示し； Ｒ＿６はＨまたはＣＨ＿３を示し； Ｒ＿７は単結合または複素環基の環原子を介してアンモ
    ニウム窒素にも結合することができる二価の架橋部分を
    示し； Ｒ＿８はＨまたはＣＨ＿３を示し； −Ｎ＾■−は第４級アンモニウム基を示し； Ａｎ＾■は一価のアニオンを示す） の化合物並びに無機及び有機の酸との塩。 ３）式中、基−Ｒ＿７−Ｎ＾■−が −Ｅ（IIIａ） −Ａｒ−Ｂ−Ｅ（IIIｂ） −Ｏ−Ａｒ−Ｂ−Ｅ（IIIｃ） −ＮＨ−ＣＯ−Ｅ（IIIｄ） −ＮＨ−ＣＯ−Ａｒ−Ｂ−Ｅ（IIIｅ） −Ｏ−（Ｃ＿ｍＨ＿２＿ｍ）−Ａ−Ｅ（IIIｆ）−Ｏ−
    （Ｃ＿ｍＨ＿２＿ｍ）−Ａ−Ａｒ−Ｂ−Ｅ（IIIｇ）▲
    数式、化学式、表等があります▼（IIIｈ） または ▲数式、化学式、表等があります▼（IIIｉ） を示し、一方ｎ及びＲ＿１からＲ＿６までは上記定義の
    通りであり、 ｍは２、３、４、５または６を示し； Ａは単結合またはＮＨ−ＣＯ−（Ｃ＿１＿−＿４）−ア
    ルキレンを示し； Ｂは単結合または−Ｏ−（Ｃ＿１＿−＿４）−アルキレ
    ン、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ＿１＿−＿４）−アルキレンも
    しくは−（Ｃ＿１＿−＿４）−アルキレンを示し；Ｄは
    −（Ｃ＿１＿−＿４）−アルキレンを示し；Ｅは基 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼ を示し； Ａｒはアリレーン、特に未置換または置換されたフェニ
    レンまたはナフチレンを示し； ▲数式、化学式、表等があります▼は、ベンゼン環と縮
    合されることができ、置換されていても未置換でもよく
    、しかも場合により環中に１またはそれ以上のその他の
    異種原子を有していてもよいＮ−複素環を示し；Ｒ＿９
    は（Ｃ＿１＿−＿４）−アルキルを示し；Ｒ＿１＿０は
    （Ｃ＿１＿−＿４）−アルキルを示し；Ｒ＿１＿１は（
    Ｃ＿１＿−＿４）−アルキル、（Ｃ＿１＿−＿４）−ア
    ルキレン−ＣＯＯ＾■、（Ｃ＿１＿−＿４）−アルキレ
    ン−ＳＯ＿３＾■、（Ｃ＿１＿−＿４）−アルキレン−
    ＯＨまたは（Ｃ＿３＿−＿６）−シクロアルキルを示し
    ；Ｒ＿９及びＲ＿１＿０はまた、一緒になって、（Ｃ＿
    ４＿−＿６）−アルキレンを示す請求項２に記載の化合
    物。 ４）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物及びその生理学的に許容され得る酸付加塩。 ５）請求項１〜４のいずれかに記載の化合物をそれ自体
    公知の賦形剤及び／または担体とともに含有する薬学的
    組成物。 ６）請求項１〜４のいずれかに記載の化合物を含有する
    薬学的組成物の製剤。 ７）治療学的に適当な量の請求項１〜４のいずれかに記
    載の化合物からなる疾病の治療薬。 ８）ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、ｎ、Ｒ＿４、Ｒ＿５及びＲ＿６は上記定義の通
    りであり、Ｒ′は、Ｒと同じ基を示すが、第４級アンモ
    ニウム基の代わりに第３アミン基を有し、Ｑ′はＱと同
    じ定義を有するが、中心のＮＨ基と同様に、その中に存
    在するいずれのＯＨ基もが水添分解的に除去可能な保護
    基によって保護されることができる） の化合物を、適当なアルキル化剤と反応させ、次いで存
    在するいずれの保護基をも、水素／触媒により除去する
    か、 ｄ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中、記号は上記定義の通りであり、Ｒ＿７′は脂肪
    族炭素原子を介して第４アンモニウム窒素に結合した基
    Ｒ＿７を示す） の化合物を製造するために、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （式中、記号は上記定義の通りであり、 Ｘは、対応する第三アミンの窒素原子へＲ＿７′が結合
    する間に分離される （従って第４級化を伴う）基を示す） の化合物を第３アミン▲数式、化学式、表等があります
    ▼と反応させるか、または Ｃ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） （式Ｒ＿１＿４は水素または水添分解的に除去されうる
    保護基を示し、他の記号は上記定義の通りである） を有し、水添触媒の存在下で水素によって水添分解的に
    分離されるようになっている少くとも１の基を有する化
    合物Ｘから保護基を除去し、次いで所望により、得られ
    た化合物を無機または有機の酸との酸付加塩に転化する
    ことからなるそれ自体公知の方法による請求項１〜４の
    いずれかに記載の化合物の製造方法。 ９）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｗは ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼ を示し、Ａｎ＾■は一価のアニオンを示す）の化合物及
    びその酸付加塩。 １０）請求項９に記載の化合物を含む特に気管支痙攣の
    治療のための薬学的組成物。
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