JPH02240018A - 作用物質としてジヒドロリポン酸又は製薬的に使用可能なその塩を含有する、細胞保護作用、鎮痛作用及び／又は消炎作用を有する医薬及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、作用物質としてジヒドロリポン酸又は裂薬的
に使用ｅＥ能なその塩ｒ甘封丁る、特に細胞保表作用、
触涌作用及ひ／又は消炎作用ｋ！する医薬及びその製法
に関する。

従来の技術 ゾヒドーリボン酸は６．８−ゾメルカプトーオクタン酸
である。動物夾験から、ンヒドロリボン徹かヘビｍＶ失
活化丁ることか知られている。この実験は例えはラット
及び育ウスｔ使って行なわれ、その際にヘビ毒及びンヒ
ドロリボン＆ｔ含有丁る水又は主理賞塩浴液中の俗液ｔ
使用しｔｏ 発明が解決しようとする腺勉 本発明の昧烏は、例えは騙痛作用、消炎作用及び細胞保
賎作用勿有する良好な医薬勿開発することである。

昧題１−加決丁るための手段 この味瓶ｔ解医アるための申以く時吐ａＸ求の範囲に記
ｌＲされている、 特＊Ｓ＊求の範四に記載の血童は、純粋なゾヒドロリポ
ン酸に対してでめク、つ１クその塩に対してではない。

塩を使用する吻合、その都度該百丁る用量が相応しなけ
ればならすかつ変化する分子盆に相応して局めるべきで
ある。

殊汽、ジヒドロリポン酸ｔ遊離酸として使用し、水ω液
では製薬的に使川弓能な造塩剤との塩の形で使用する。

７ヒドロリボン酸七ラセミ体として又は両刀の九字異性
体の形で使用することができる（　Ｒｔ＋）一及び８（
一ノ形）， ジヒドロリポン酸は例えばマウス【使つｆｃ酢酸ライゾ
ング（Ｗｒｉｔｈｉｎｇ　）疼痛試験及びラット七便つ
次ランダル●セリット−　（　Ｒａｎｌａｌｌ−８ｅｌ
ｉｔｔｏ　）炎症疼痛臥験において良好なｆＡ痛作用ｔ
示し・これはα−リボン酸二９少なくとも係数１．９な
いしは２．８優れている（経口投与ノ。

史艮、例えばジヒドロリポン酸はラットｔ使ったキャラ
ケ１−ニン（Ｃａｒｒａｇｅｅｎｉｎ冫浮朧にお？て良
好な消長作用？示し、こ２１１またα−リボン酸Ｖこ比
べて係数１．９＆れている（経口投与）ｃ．ジヒドロリ
ポン敵は汐りえはラットｔ使ったＰＡＦび独Ｋおいて血
管九過性の艮好な阻止及び良好な！ｌＩＩ胞保Ｕ作用も
示す、 レリえは削Ｈ己の酢酸疼４ｒｕ臥験Ｖこおいてジヒドロ
リポン敢の鎮痛作用のｋＤ，ｏは２６．８〜／Ｋｇｌ（
鮭口）もしくは４．６ｆｆ＋９／ゆ（腹腔内）で側定さ
れる。

前記のランダル・セリン卜−舐験ではチ▲Ｊ１■０に有
効なジヒドロリポン醒のｋＤ，。Ｕ１６．２〜／ｋ９（
齢口）もしくは０．１４１号／ｋリ（腹腔内ジで測定で
れる。

前記の會ヤラケ１−ニン与蝕試験では、例えばシヒドロ
リボン酸の泊炎作用のＩＬＩ５。は２６〜／ｋｇ（経口
）もしくは７．７〜／ゆ（腹腔内〕でめる。

例えは、ランダル骨セリット疼ａ試験における鎮痛最少
何効用撞は５１ｎ９／Ｋｌ？（．経口）で必る。

例えばキャ２デー二冫ｑ胚試験国おける消長最少有効用
量は５■／′ｋｇ（経口）である。

１九動物実験において細胞保護作用も用量５１１Ｑ／ｋ
Ｉｃｌｉｂ口冫以上で誘発ざれる。

例えば鎮痛作用の一般的な用量範囲としては５〜１００
■／ｋｌｉ＋（経口冫が移当する、例えは哨炎及ひ細胞
保践作用の一般．的な用輩範囲としては５〜１００■／
ゆ（軸口冫が該当する。

ジヒドロリポン酸の作用は久の表からも明らかである： モデ 夾験Ｊｔ７ｆル キャ２デ一二冫浮腫 ランダル●セリット炎症疼痛 酢酸ライゾング試験 ＦＡＩ！１−Ａｏエーテル浮腫 ｚｐ，ｏ＋ダ／時 ２６　　軸口 Ｚ７腹腔内 １６．２経口 ０．１４　　腹腔内 ２６．８経口 ４．６　腹腔内 ２５ダ／跋腹腔内 ５０〜／ｋｇ＃ ２００〜／曙Ｉ 作用％ １　４％ ６　６％ ７３％ 更に、ジヒドロリポン酸は欠の試験モデルＶこおいて良
好な鎮痛作用、消炎作用、抗関節炎及び＃ａ胞保践作用
ｔ示丁： マウスｔ使ったＭｇＳＯ４ラインング臥験Ｃ　Ｇｙｉｒ
ｅａ及ひその他共ｔ一、”　Ａｒｃｈ．ｉｎｔ．ｐｈａ
ｒｍａｃｏｄｙｎ，ｔｈｅｒａｐ．　　　２　６　７　
壱、１６１〜１４０真（１９８４年）〕、 ラットｋ使ったアクニバント関節炎〔Ｎｅｗｂｏｕｌｄ
著，　　”　Ｂｒｉｔ，Ｊ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．”　
　２　１巻、１２７〜１５６頁（１９６３年）〕、 ＴＰＡ−もしくはアラキドンｒＩＲ誘発マウス耳ｑａ　
Ｃ　Ｙｏｕｎｇ及び七の他共著、“Ｊ．工ｎｖｅｓｔｎ
ｅｒｍａｔｏ１．　　　８　Ｄ巻、４８〜５２７Ｎ（１
９８３年）〕、 ラットもしくはニワトリｒ使ったモノヨード酢酸Ｎａ　
ａ発関節症Ｃ　Ｋａｌｂｈｅｎ者、”　ＡｒｔｈｒＯａ
ｉｓｄｅｆｏｒｍａｎａ　”　　Ｅｕｌａｒ−Ｖｅｒｌ
ａｇ出版（１９８２年）　ＳＢａｓｅ１／スイス〕、 ラットを使つ７’Ｃ　ＴＰＡ　訪発関節症Ｃ　Ｗ６１ａ
ｏｈｅｒ着％　　”　Ａｇｌ３ｎｔ８　ａｎｃｌ　Ａｃ
ｔｉｏｎｓ　”、弟２６巻、ｌ／２、（１９８８年）〕
、 ラットｔ使った腸潰瘍〔シ８１　ｓｏ１ａａｔｏ著、＠
Ａｇｅｎｔａ　ａｎａ　Ａｏｔｉｏｎａ　　、第１　６
巻Ｓ６９３〜３９６員（１９８５年）〕、 ラットｔ使ったａ＃ｌｉモテルＣ　Ｗｅｉｅｏｈｅｒ着
、”　　Ａｇｅｎｔｓ　　ａｎｄ　Ａｃｔｉｏｎｓ　　
’　　　　（　１　　９　　８　　８　年ノコ、ラッ１
・七使つ九エタノール潰劫モデル（例えば細胞保護作用
の慎肚）、 健康な基ハでＵＶ−Ｂ照射によりシ）発嘔れ九症疼痛？
！−阻止する。例えば血管及び血管結合組織、例えば動
脈硬化症等の治療にも好適である。

７とドロリボン酸は特異的な細胞保謙作用で有する。

適応症としては例えは次のものが該当する；炎症性変性
＠節一及び関節外リウマテ性疾患、非リタマテ性の炎症
及び臘脹、変形Ｉ１ｌ！！！５症、膝も骨軟骨症、関面
周囲炎、皮膚の炎症性及び非炎症性疾患、例見は神経皮
ｒ８灸及び乾か、一腸路の炎症性及び非炎症性疾患、例
えば冑炎、冑潰瘍、回腸炎、−二指ｈＪ炎、窒腸炎、結
腸炎、糖尿病、アルコール性肝及び尿祢症に由来するポ
リニューロバシー、肝夾＊納変、肝炎、脂肪肝及び脂肪
肝硬＆′Ｍ．ひに凍性肝疾患、灸住性叶吸Ｗ！医恵、例
えば気管支鴫息、サルコイドーシス、ＡＲＤ８　（急性
気道疾患シンドローム）．．魅浦〜、細胞保膿一及び（
Ｐ３炎作用のための不発明Ｋｊる投与形の一日用竃は例
えばジヒドロリポン酸０．１〜６００〜、殊に１５〜４
００〜、特に５０〜２００■よク成る。

ジヒドロリポン酸の作用の万同性は公知の作用物實のα
−リボン酸及びＳ−アテノシルーＬ−メチオニンの作用
と比較し得るが、特に矢の相違点がある： １．　完全な作市が動物実験において投与して牛時間後
瓜は惹起され、Ｓ−アテノシルーＬ−メチオニンの工う
に数回の投与後ではない、２．　７ヒドロリボン峡の作
用は例えはα−リボン酸よクも係数２〜６強力でるる。

本発明により、ンヒドロリボン徹の一日用量ＩＱ〜６０
０ｍ９、例えば２５〜４口ａｎｙ又は１０〜２００ηｔ
投与丁る。敗大一日用量は６００〜ｔ上廻らない二うに
する。一日用輩は、全倉ｔ−回投与の形で又は１日当り
１〜６個、特に１〜４　１Ｉ！ｌの部分用量の形で適用
することができる。一般に、１日当９１〜４回、特國１
〜６回投与すると優れている。例えｌ−１’ヒドロリ腸 ボン酸の飄ｎ九一日用童は殊に〆管外投与形には８０■
及び経口形には２ａａｍｙである６特に、一巳用童は腸
含外投与形一〇は５０〜及び経口投与形では１５０１Ｖ
′″Ｃある。

医薬を経口投与すると有利である。

ジヒドロリポン酸は浴敢の形で、例えば経口市九、局所
的仄、腸肯外（訃脈内、胸節内、筋肉内、皮下〕に、吸
入Ｖ？−↓ク、直腸に、経皮的に又はへに投与すること
ができる。

作用物質としてジヒドロリポン酸ｔ含有丁る医楽はνυ
えは訣剤、カプセル、ピル又は糖衣剤、顆粒、坐刑、ペ
レノト、責剤、溶液又はエマルゾヨンの形に訓則するこ
とができ、その際に作用物質紮相応する助剤及び賦形列
と組み合ぜる。

浴液の場合にはこ詐は例えばゾ；ニドロリボン酸０．５
　〜２　０　ｍｉＫ’／’ｏ、外Ｋ１〜１０２ｌｌＬ１
ｋ％ｔ宮■する。

ジヒドロリポン酸又は製薬的國使用町能なその塩を含有
する麩楽の川倉単位は例えば久の巡りであって工い： ａ）経口的医桑形の場合： ジヒドロリポン酸１０〜６００１１夕、殊に２０〜４０
０＋１夕、特に５０〜２００■。

用童ｔ１日当ク例えは１〜６回、殊に１〜４画、轡に１
〜！１回投与することができる。ただし全用ｍμ１日当
ク６００■ｔ上勉らない工う鴫丁る。このことは次の１
：ｌ）〜ｅ）にｈ口載の医余形にも該当する。

ｂ）腸管外医薬形（例えは静脈内、筋内内又は関虻内）
の場合： ゾとドロリボン酸ｉｏ−３ｏｏＩ１夕、殊に１５〜２０
０ｒＮｉＳｅに２０−１０（ｌｙ、この用ｔｋ例えば１
日当９１〜６回、殊に１〜４回、特に１〜３回投与する
ことができる。

Ｃ）直Ｆ！＆氷は膣投与の医薬形の場合：クヒドロリポ
ン酸１０〜５００〜、殊に４０〜４００■、特に５０〜
２００■、 この用ｔｋ１日当９例えは１〜６１’！１％殊に１〜４
回、特に１〜６回投与することができる。

ｄ）皮廟及び粘膜に施丁ための医桑形の場合（例えば静
欣、ローション、エマルクヨン、軟鴬、硬貨等とじで）
： ジヒドロリポン酸１口〜５　０　０　ｍ９、殊リＣ４０
〜２５０ｌψ、特に５０〜２　０　０　ｍ？、この用食
は１日歯！）ｆＡＵえば１〜６回、殊に１〜４回、特に
１〜６回で投与するここができる。

ｅ）　　？入用医薬形（溶液又はアエロゾル）の場合： ジヒドロリポン酸０．１〜６００■、殊に０．２５〜１
５０１１９，特に０．５　〜８０ｍ９、この用ｍｋ１日
当り例えば１〜６１ｇｌ，殊に１〜４回、特に１〜３ｔ
ｉ：！ｌ投与することができる。

溶液の場合はジヒドロリポンｍｋ塩の形で使用すると有
利である。

勿論、前記の用童単位で２〜６倍含有するガレヌス夷剤
も製造することができる。％に、錠剤又はカプセルはジ
ヒドロリポン酸２０〜５００■、ペレット、粉末文は犠
粒は２０〜４００■、坐剤は２０〜３００ダ七宣有丁る
、 マウスを使った不発明に二る化合物の，＠．性毒性Ｃ　
ＬＤ５０〜／ｋｌｉ１；万法Ｌｉｔｃｈｆｉｅｌａ及ひ
Ｗｉｌｃｏｘｏｎ共着、”　Ｊ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．
Ｅｘｐ，Ｔｈｅｒ．”９５　：９９（，１９４９年）〕
は例えば経口投与で２００■／Ｘｌ上始る、 前記の用童は遊離ジヒドロリポン酸に関する。

ジヒドロリポン酸ｔ塩の形で使用する場合、用ｔ／用量
範囲は分子量が高いので相応して鳩めるぺきである、 ゾヒ，ドロリボン酸ｔ勤物ｖｃ．ｍ用丁る場合、符にヘ
パトーゼ、変形関′ｉＩｈ症、関節炎及び皮膚炭の通応
症が該当する、 例 動物の治療薊： イヌ及びネコの治療に当って、一般に経口的一回童は約
２〜／ゆ（体］ｉ［）〜５０ダ／ゆ、腸管外用重は約０
．５〜４０〜／ｋｌ？でおる。

ウマ及びウシのＩｊＡ節症の治療に当って、一般に経口
的一回量は約２〜／匈（俸ｌ）〜１００ｒｎ９／時、腸
管外用童は約０．５〜５０〜／ゆ（体＊）である。

クヒドロリボン敵は製薬的組成物及び調剤の五造に好適
である。段楽的組成物もしくは医薬は作用物實としてジ
ヒドロリポン識ｔ場合により楽理的にもしくは製薬的に
有効な物質との混合物で宮有丁る。医薬の装造は公知万
法で行ない、その際に公昶で常用の袈薬的助剤並ひに他
の常用の賦形剤及び稀釈剤ｒ使用することができる。こ
の鴇の賦形剤及び助剤としては例えば文献に調剤法、化
粧及び＠接分野の助剤として推奨あるいは記載されてい
る物質が該当する（　＠Ｕｌｌｍａｎｎｓ　Ｒ＋ｎａｙ
ｋｌｏｐｊｄｉｅ　ｄｅｒ　ｔｅｏｈｎｉａｃｈｅｎ○
ｈｅｍｉｅ　’、巣４巻、１　〜”ｔ９ｊｉｉｉ９５３
年ノ；＠　Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　Ｐｈａｒｍａｃ
ｅｕｔｉｃａｌ　　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ　　’５２巻、９
１８真以下（１９６３年）、Ｈ，ＶＯｚｅｔｓｃｈ−Ｌ
ｉｎｄｅｎｗａｌｄ著、　　”　　Ｈｉ１ｆｓｓｔｏｆ
ｆｅ　　ｆｕｒＰｈａｒｍａｚｉｅ　ｕｎａ　ａｎｇｒ
ｅｎｚｅｎｄｅ　　Ｇｅｂｉｅｔｅ　　”　　；＠Ｐｈ
ａｒｍ，工ｎｄ．’％ｊＲ２号、７２輿以下（１９６１
年）　；　Ｄｒ，Ｈ，ＰＪｉｅｄｌｅｒ者、＠Ｌｅｘｉ
ｋＯｎ　ｄｅｒＨｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ　　ｆｉｒ　Ｐ
ｈａｒｍａｚｉｅ　　．Ｋｏｓｍｅｔｉｋ　ｕｎｄａｎ
ｇｒｅｎｚｅｎｄｅ　　Ｇｅｂｉｅｔｅ　　’　　Ｏａ
ｎｔＯｒ　ＫＧ　　，Ｗｕｒｔｔｅｍ−ｂｅｒｇＡｕｌ
ｅｎｄＯｒｆ在（１９８１年）〕。

このための例としてはぜラテン、ショ扼又は乳糖の＝ウ
な天然糖、レシチン、ペクテン、デンプン（例えばトウ
モロコシデングン又はアミロース）、シクロデキストリ
ン及ひシクロデキストリン誘導体、デキストラン、ポリ
ビニルピロリドン、ポリビニルアセテート、アラビアゴ
ム、アルイン酸、チロース、メルク、リコボゾウＡ、［
２（　例，ｔばコロイド状）、セルロース、セルロース
誘導体（９１ＪＬｔｒ！セルロースエーテルで、この場
合セルロースーヒドロキシル基が一部飽和低級脂肪ｂア
ルコール及ひ／又は＆！和低級脂肪族オキシアルコール
でエーテル化ｇ　ｎ　テおク、例えばメチルオキシグロ
ビルセルロース、メチルセルロース、ヒドコキシプロビ
ルメチルセルロース、ヒドロキシプロビルメチルセルロ
ースフメレート）：脂肪酸並びＫＯ涼子１２〜２２個？
荷丁る脂肪酸、特に飽和脂肪酸（例えばステアリンｇ）
のマグ不７ウムー　カリウムー及びアルミニウム１、乳
化剤、油及び脂肪、特に植物性のもの（例えば路花生油
、とマシ油、オリーブ油、ゴマ油、綿央油、トク七ロコ
７油、小麦胚油、ヒマワリ掴油、タラ肝油、それぞれの
水素化嘔れたもの）；飽和脂肪酸０１１Ｈ２４０２〜０
１８Ｈ３６０２　７１”らのグリセリンエステル及びポ
リグリセリンエステル並びにそれらの混合物、七の際に
グリセリンーヒドロキシル基は完全に又は一部がエステ
ル化てれている（例えばモノーゾー及υトリグリセリド
〕；箇薬的に緒容性の１価又は多価のアルコール及びポ
リグリコール、例えばポリエチレングリコール並ひにそ
の酵導体、脂肪族の飽和又は不！２！和の脂ＵＪ散（０
涼子２〜２２憫、殊に１０〜１８個ノと１価の脂肪族ア
ルコール（○原子１〜２０１固）又は場合に＝９エーテ
ル化づれていてもよいグリコール、グリセリン、ゾエチ
レングリー−ル、ぺ冫タエリスリット、ンルビット、マ
ンニット等のＬうナ多価アルコールとのエステル、クエ
ン欧と一級アルー−ルとのエステル、酢酸、尿来、安息
香酸ペンシル、ゾオキンラン、グリセリンホルマール、
テトラヒドロフルフリルアルコール、Ｏエ〜０１ｍアル
コールとのボソグリコールエーテル、ゾメチルアセタミ
ド、ラクタミド、ラクテート、エチルカーボネート、シ
リコーン（中粘性ポリ７メテルシロキサン）、炭酸カル
シウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、り冫岐ナ
トリウム、炭酸マグネシウム等である。

他の助剤としては崩＃七惹起丁る物質（いわゆる崩壊剤
）も核当レ、例えは架檎したポリビニルビロリドン、ナ
トリクムカルポキシメテルテンクン、ナトリウム力ルボ
キシメチルセルロース又は微品質セルロースでおる。公
知の伝１瀕剤も使用丁ることができる。この工うなもの
としては例えばアクリル酸及び／又はメタクリル敵及び
／又はそのエステルの重合体及び共重合体；アンモニウ
ムｉｋ低い宮童で有するアクリルー及びメタクリル酸エ
ステルからの共重合体（レリえはＬｕｄｒａｇｉｔ■Ｒ
ｉａ１　）、アクリルー及ひメタクリル酸エステルとト
リメチルアンモニウムメタクリレートとからの共１合体
（例えは！！：ｕａｒａｇｉｔ”　ＲＬ　）　ｉボリビ
ニルアセテート；脂肪、油、ワックス、脂肪アルコール
：ヒドロキシグロビルメテルセルロース７タレート又ｉ
”ｔ−アセテートスクシネート；セルロースーアセテー
トフタレート、デングン−アセテート７タレート並ひ仄
ボリビニルアセテート７タレート：カルボキシメチルセ
ルロース：メチルセルロースフタレート、メチルセルロ
ーススクシネート、一フタレートスクシネート並びにメ
チルセルロース−７タル酸午エステル：ツエイン；エテ
ルセルロース並ヒにエチルセルローススクシネート：シ
エルラツク、グルーテン；エチル力ルポキシエナルセル
ロース：エタクＩＪ　Ｌ／一トー無水マＶイン酸一共重
合体；無水マレイン１ｆＩ−ビニルメチルエーテルー共
ｔ＆Ｋ　；スチレンーマ１／イン醒−共ｍ合体ｉ２−エ
チルーヘキシルーアクリレート無水マレイン酸：クロト
ン酸一酢醒ビニルー共厘合体；グルタミン隙−グルタミ
ン酸エステルー共蔦合体；カルボキシメナルエチルーセ
ルロースグリセリンモノオクメノエート；セルロース゜
アセテートスクシネート：ボリアルヤニンでるる。

被横剤の町塑化剤としては矢のものが該当する；クエン
酸一及ひ酒石峡エステル（アセチノレトリエチルシトレ
ー卜、アセチルトリブテルートリプチルー　　トリエテ
ルーシトレート〕；グリセリン及びグリセリンエステル
（グリセリンゾアセテート、−トリアセテ−１１アセチ
ル化モノグリセリド、ヒマシ油）；７タル酸エステル（
ゾブチルー　ゾアミルー　クエテルー　ゾメチルー　ゾ
プロビルーフタレーｉ）、ゾー（２−メトキシー又は２
−エトキシエチル〕−フタレート、エチルフタリルグリ
コレート、デナル７ｊ１リルエテルグリコレート及びプ
チルグリコレーｉ；アルコール（グロビレンクリコール
、檜々の連鎖長のポリエチレングリコールノ、アゾペー
ト（ゾエチルアクペート、７ー（２一メトキシー又は２
−エトキシエチル〕−ア７ペ−ｉ）；ぺ冫ゾ７エノン；
７エチルー及びゾプチルセバクート、ゾプテルスクシネ
ート、ゾブチルメルトレート；ゾエテレングリコール７
プロピオネート；エチレングリコールゾアセテート、一
ゾプテレート、一ゾ１口ビオネート；トリブチルホスフ
エート、トリプチリン；ボリエテレングリコールソルビ
タンモノオレエート（ボリソルベート８口のようなポリ
ソルペートシ；ソルピタンモノオレエート。

溶液又は懸濁液を製造するに当り、例えば水又は主理的
１ｃ臆容性の有機溶剤が該当し、力えはエタノール、グ
ロバノール、イングロパノール、１．２−グロビレング
リコール、ボリグリコール及び七の肪専体、ゾメチルス
ルホキシド、加肪アルコール、トリグリセリド、グリセ
リンの部分エステル、パラフィン等である、ポリエチレ
ングリコールとしては例えば分子′！ｉ１００〜６００
０、殊に２００〜４０００のものが該当する。注射可能
な溶液又はｍｌ．濁液には例えは無毒性の腸管外で認容
性の稀釈剤又は溶剤、例えば水、１．３−ブタンゾオー
ル、エタノール、１．２−プロｔレングリコール、水と
混合したポリグリコール、グリセロール、り冫ガー（　
Ｒｉｎ６ｓｒ’ｓ　）俗液、等張性食塩浴液、天然油（
例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油、ヘントク油、ヒ
マワリ油、大豆油、とマシ油、牛脚油）もしくは合成モ
ノー又はゾグリセリド七含めて畿油又はオレイン酸の工
うな脂肪欧が該当する、 調剤會シ造する際には公知で常用の浴解助剤もしくは乳
化剤聖使用することができる。

浴解助剤及び乳化剤としては例えは次のものが該当する
：ニコチン敵アミド、ポリビニルビロリドン、ソルビタ
ントリオレエートのＬ９なソルビメン脂肪酸エステル、
レシチンのようなホス７アテド、アカシア、トラガカン
ト、ボリオキシエテル化ソルピタンモノオレエート及び
他のエトキシル化ンルビメン脂ｌ！ｌ｝ｉ帥エステル、
ボリオキシエチル化膓肋、ボリオキシエテル化オレオト
リグリセリド、リノール化オレオトリグリセリド、脂肪
アルコール、アルキルフェノール又は脂肪酸のポリエチ
レンオキシド縮合先成物もしくは１−メチル−６−（２
−ヒドロキシらチル）イミダゾリドンー（２）。この除
にポリオキシエテル化とは、該当する物質が重合度が一
般に２〜４０，荷に１０〜２０であるボリオキシエチレ
ン鎖ｔ含有することｔ表わす、このようなポリオキシエ
チル化物質は例えばヒドロキシル基含有化合物（例えは
七ノー又はゾグリセリドもしくは例えば油酸ｌＡ基ｔ含
有するような化合物）とエチレンオキシドとの反応によ
り得られる（例えばグリセリド１モル当りエチレンオキ
シド４０モル）。オレオトリグリセリドの例はオリーブ
油、路花主油、ヒマシ油、♂マ油、綿実油、トウモロコ
シ油である。Ｄｒ，Ｈ．Ｐ，　７イードラ−（　ｌｌ’
ｉｅａｌｅｒ　）著、１レキシコン●テア●ヒルフスシ
ュトツフエ●フユア−２ァルマツイ、コスメチック●ウ
ント●アングレンツエンデｅゲビーテ（Ｌｅｘｉｋｏｎ
　ｄｅｒ　ＨｉｅｆＢｓ−ｔｏｆｆｅ　ｆｉｉｒ　Ｐｈ
ａｒｍａｚｉｅ　１１Ｋｏｓｍｅｔｉｋ　ｕｎｄ　ａｎ
ｇｒｅｎ−ｚａｎｄｅ　Ｇｅｂｉｅｔｅ　）　”　　１
　９　１　〜１　９　５真（１９７１年）も参照とれた
い。

灸−、保存剤、安定対ｌ」、稜衝物質、鳩味バ１」、甘
味剤、色素、酸化防止剤及び鐘化剤寺のゐ加も可能であ
る。例えば卸化剤としてはキレート化剤、例えばエチレ
ンクアミノテｉラ酢酸、ニトリロトリ酢酸、クエチレン
トリアミンベンタ酢酸並びにそれらの塩が該当する。史
に釦化削としてジヒドロリポンＭｋ空所に楓言丁る二つ
なものも該当する。その例は尿素、テオ尿累、シクロテ
キストリン、アミロースである、場合により、作用物質
の安定化のために主理的に一容性の塩ｉ又は緩倫剤によ
り町範囲約６〜９に調節するこどもできる、一般に、町
能な限り中性乃至弱塩基性（一８１で）の一値が饅れて
いる、 酸化防止剤としては、例えば亜慎酸ナトリウム、亜硫酸
水素ナトリウム、メタ重亜４ｉｐＣＩ！ナトリウム、ア
スコルビン欧、アスコルぎルバルミテート、一ミリステ
ート、一ステアレート、没食子酸、没食子酸アルキルエ
ステル、プチルヒドロキシアニソール、ノルゾヒドロク
アヤレット酸、ｉコ７エロール並びに相乗剤（重金ｗ４
を錯体形成にエク結合する物質、例えばレシチン、アス
コルリン酸、リン禮、エチレンゾアミノテトラ酢酸、シ
トレート、メルトレート）ｔ使用する。相乗剤の龜加は
叡化防止剤の抗酸素作用七者しく高める。保存剤として
は例えばソルぱン醗、ｐ−ヒドロキシ安息８酸（例えば
低級アルキルエステル）、安息香酸、安恩査酸ナＩ−　
１ｊウム、トリクロルイソプテルアルコール、フェノー
ル、クｌ／　ｆ−ル、塩化ペンぜトエウム、クロルヘキ
シクン及びホルマリン酵導体が該白丁る。

ジヒドロリポン峡の製薬的かつガＶヌス式胴表は通常の
標準的方法にエク行なう。例えば７ヒドロリボン酸及び
助剤もしくに賦形剤％Ｃ攪拌又は均質化（例えは常用の
混合＃ｃ飄にエク）に＝９士分に混合し、その除に一般
＆Ｃ温度２０〜８０℃、殊−２０〜５０゜Ｃ１特に罠温
で作朶丁る。その他は欠の徐準者費が谷考になる：ズツ
カー　フツクス、シュバイずー（ｆ：ｌｕｃｋｅｒ　，
Ｆｕｃｈａ　、ｄｐｅｉａｅｒ　）共ｔ１　１７アルマ
ノオイテイツシエ●テクノロギ−（Ｐｈａｒｍａｚｅｕ
ｔｉａｃｈｃ＋ＴｅｃｈｎｏｌｏｐＨｉｅ　）　’　　
テエメａ１版（Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｃ＋ｒｌａｇ。

Ｅｌｔｕｔｔｇａｒｔ在）（，１　９７８年）ｃ，ジヒ
ドロリポン酸もしくは医薬の投与は皮膚又は粘膜に又は
体内に、例えは酔口的に、腸、肺、亘腸、鼻、膣、小古
に、静脈内、動脈ビ］、心ｌｍ内、筋肉同、ａ腔内、内
皮、皮下Ｖこ行なう仁とができる。

腸管外の調剤形では特に滅菌剤形が該当丁る。

ゾヒドａリボン致はその塩の形で便用丁ることもでき、
その除に造埴削髪過剰首で、つフ９当七ル盆よクも多倉
で使用することができる。

クヒドロリボン戚の造塩剤としては例えば、塩の形で主
理的に蛤容性である常用の塩基又はカテオンが核当する
、その例は結答性のアルカリｄ楓、アルカリ土類金属、
水酸化アンモニウム、アルヤニン及びリシンのような堰
ｉ性アミノ酸、式：　ｒｔＨ１ｈ２｝ｔ３　Ｌ式中Ｒよ
、Ｒ２スひＲ３は同じか又Ｉ２異なって２９、〃≧つ＊
素、Ｏｌ−Ｃ４アル卆ル又はＣｌ−０４オ千シアルキル
ｔ表わす〕ノアミン、列えは七ノー戊ひ７エメノールア
ミン、１−アミンー２−グロバノール、６−アミノー１
−グロバノール：０慮子２〜６｛１！ｉｌｔ有するアル
キレンｄ’ｋ有するアルキンンノアミン、例えはエチレ
ンゾアミン、ヘキサメチレンテトラミン、塊炭素原子４
〜６１向を督する飽和環式アミノ化付物、例えばビペリ
ゾン、とペラゾン、ピロリ７／、モルホリン；Ｎ−メチ
ルグルカミン、ク１／”アデン、トロメメモールが該白
丁る。

不発明に挙けら１している薬理拭験法について説明丁る
。

疼痛〕 ランダル及びセリットの万法［　１＋，Ｏ，Ｒ．ａｎｄ
ａ’ｌ。

Ｊ，Ｂｅ：ＬｉｔｔＯ共者、”　Ａｒｃｈ．ｉｎｔ，Ｐ
ｈａｒｍａａｏｄｙｎ，’第１１１巻、４０９〜４１８
Ｎ（１９５７具９〕にＬクラソトのる後脚足底下に２０
％の（ｊ悦鉱物水中）Ｉｆｆｉ造酵母愈湾液０．１ｉｊ
’ｋｔモ射する、七の２時間半後、試験物質κ投与しか
つ６０分後に疼痛閾ｔ炎症後脚に圧力せかば（９で）、
これｒ痛見計（　Ｕ６ｌＯ　ＢＡＬＨＬＥ　’Ｍ、イタ
リア／ミラノ在〕でδ１１１定丁る、凸準としては、後
脚を引き抜き及び／又は′４鱗当の」リ呆から逃ｎる動
物の防衛反応で珈用する。物寅の作用に未処珈の動物挿
に対する疼痛一の上昇から確定する。央験はオリ２ナル
法と、物質ｔ浮ハ・ｎｋ赫発して２１／２時間後に投与
し、そｎと同時ではない点でＡなっている。この二うに
して、浮輪の敢長があジ得る消炎作用に工９阻害さ′ｎ
１ζク、璃痛作用が重なつ九クあるいは、見せた１グで
あったジしないよう国する。

Ｅシ５ｏは紘形回ん１法により沢１定丁る。凡Ｄ，。と
は、計算上５０％の鎮痛作用ｔ発挿丁る用輩（Ｆ＋−／
／ＮＫ＆）でおる、 鮮猷試験（ラインング純験）マクスｔ使って万法； コスター（Ｋｏｓｔｅｒ　）及びその他（　＠Ｆｅｄ．
ＰｒＯＯ　．”、第１８巻、４１２真（ｉ９５９年）〕
に工る酢酸試馴において、１％酢瞭ｔ該腔円注入するこ
とに二υ４＋ｔｉ外の刺諷ｔ紡発丁る。疼痛反応は、不
規則な時間ｆｔｊｌ隔で酢酸注入後長時間持続する待一
的な動物の体の伸び（”　ｗｒｉｔｈｉｎｇυｙｎｄｒ
ｏｍｅ　”　）として現われる、用重に相応する伸ひ辺
動の頻反の阻止を禾処置の対照群に灼して鎮痛作川とし
１バーセントで弐わ丁。ｉｆｆ価は凡Ｄ５０の測定（線
形歯殉法ノにより行なう。

１１ｒＤ５ｏハライ／ング●シンドロームｋ５０％丙止
丁る用ｉｋ（Ｗ／ゆ冫である。

酢除臥駄は、甲枢部に作用丁る９刀な鎮痛剤の作用はか
クでなく、王九末梢に作用丁る鎮痛剤一解熱剤及び消炎
作用の医業、例えば７工二ルックゾン、インドメメシン
１ｋも検征し得るので優れている。この笑験における作
用は末梢の無補党ｔ示丁。

キャラｙ−＝冫浮騰試敗（柚灸作用について）賦験はラ
ット後脚のキャラゲーエン浮朦についてメールスドル７
　（Ｍｏｒｓｄｏｒｆ　）及ひその他共−」研究省の万
法（　”　Ａｒｃｈ．ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏａｙｎ
．’ｓ第１９２巷、１１１〜１２７真（１９７１年）〕
ＶＣより行なうｔ−伯炎作用はｆＩ１」えは禾処置の対
照群に対する′＃雇叱正ｔバーセントで表わ丁。全実験
で経口的に投与丁る．物質ｔ炎症″ｋ彷発て起”て〃為
ら１時蘭Ｖｃ−軒口的にもしくは腹腔内に投与する，ｌ
，ｏは後脚浮腫ｙ５０％陥止する用１ｉ（η／ｋ９）で
ある。

験（ラットｔ使つｆＣ） この万法のｉｎは、ＰＡ３’−Ａｃエーテｋ２μ＆／励
物の足底下注入にニクラット後脚に局所的に浮１＊％　
Ｌ＜は炎症七帥発丁ることでわる。この試験はスウイン
グル（８ｗｉｎｇｌｅ　）及びライター＜．　Ｒｅｉｔ
ｅｒ　）の万法Ｃ．　”　Ａｇｅｎｔ，ｓ　ａｎａ　ａ
ｃｔｉｏｎｓ”第１８巻、３５８〜３６５）ｌ（１９８
６年）〕により行なった。動物に試順物質ｋ浮腫の紡発
前０．５時間に投与した。その１時間後に浮腫ｔ演１ｊ
定した、凡Ｄ５０ｒよ腺形回帰法にエク計算し上。

笑抛例 例１ 注射浴故１０飄ｇ甲のジヒドロリポン酸２５０■智ク・
Ｈするアンプル ト．ロメタモール６０＆及ひエチレン／アミンテトラ酢
ｔン、ゾナトリウム塩１９ｔ注射用に水１．８ｊ中に溶
か丁。この訃液に６０分開室累七通す。枦１’ｃ：幻素
通気下に混合物中に９″亜伏絃ナトリウム２ｙ及び引絖
いて７ヒド四リボン酸ｓｏ，ｐｒ溶解アるＣ．治Ｙｉ．
ｋ，室素ｒ通した注射用水で２ｌの容▲にする。注慈深
く混合した後で、孔径０．２μｍの膜式温逸器ｒ介して
筺過し、かク娼液ｔ無菌状態で窒素で前通気及び後通気
しながらアンプル中に公人して１０ｍｌとする。

アンプルは浴Ｔｊ，　１　０　ｍｌ中に７ヒドロリボン
酸２５０ｉ１１’ｌｌ−ロメタモール塩こして含有する
。

例２ ７ヒドロリボンｌ！＆２　０　０Ｉｎ９ｋ含有丁る坐系
アスコルピルパルミテート５９及びオキシネツクス（　
Ｏｚｙｎｅｘ　）　ＬＭ　（１，Ｍｅｒｃｋ社ｓ　Ｉ＋
ａｒｍｓｔａａｔ在）５９ｔ播融硬脂１８０９中に懸濁
させる、この際オキシネノクスＬＭは脂肪及び脂肪言有
食品の市鈑の倫加物で、これは明褐色乃至褐色のロワ状
物質であク、５５゛Ｃに加熱丁ると浴融して澄明な褐色
液体になりかつトコフエロール、アスコルビルパルミテ
ート、クエン酸及ヒレシチンｔ含有する。硬脂はＣＩＯ
Ｈ２００２〜０１ＢＨ３６Ｑ２の飽和脂肪飲のモノ−　
７−及びトリグリセリドの混合物である、引続いて、ジ
ヒドロリポン識２０ｇｋ添加混合したつ混合物ｒ均質化
恢、中臣セル中に２．６一注ぎかつ冷却する。穎閉する
前に中璧セル％ｅｍ素で通気する、 重量２．１ｇの坐薬は７ヒドロリボン酸２００ダｒ含有
する。

例６ ７ヒドロリボン［ＩＱ％を含有丁るクリームポリオキシ
エテレン−４０−ステアレート（藺品名Ｍｙｒｊ＠５　
２　）　５　０　ｊｉ、セチルステアリルアルコール８
０ｙ１白色ワセリン２００Ｌ粘稠液状バラ７イン５０．
？及び７メチコ７５９勿ホモゲナイデー中で一緒Ｋ浴融
丁る，融敢中にメチル−４−ヒドロキシベンゾエート１
．２　６ｇ及びブロビル−４−ヒドロキシペンゾエート
０．５６３．！ｉ’ｋ浴屏する。

鞘表水５１１．２０７＆中にメチル−４−ヒドロキシペ
ンデエート１．４＆＆ひ７口ｔルー４−ヒドロキシベン
ゾエート口．６　＆　ｋ　７　０℃で浴解丁る。この溶
液を前記のようにして得られた脂肋融漱中に乳化芒ぜる
。乳ｉｎｋ均質化しかつ攪拌下Ｋ嵐偏に冷却する。その
後、７ヒドロリポン１！１！１００１−クリーム中に攪
拌編入しかつ具仝下国クリームｔ再び均質化する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、作用物質としてジヒドロリポン酸又は製薬的に使用
   可能なその塩を含有する、細胞保護作用、鎮痛作用及び
   ／又は消炎作用を有する医薬。 ２、作用物質としてジヒドロリポン酸又は製薬的に使用
   可能なその塩並びに場合により製薬的に認容性の酸化防
   止剤及び／又は錯体ビルダーを含有する、細胞保護作用
   、鎮痛作用及び／又は消炎作用を有する医薬。 ３、ジヒドロリポン酸を常用の製薬的賦形剤、助剤及び
   ／又は稀釈剤と共に含有することを特徴とする、請求項
   １又は２記載の医薬。 ４、ジヒドロリポン酸の量が０．１〜６００ｍｇである
   ことを特徴とする、請求項１から３までのいずれか１項
   記載の医薬。 ５、ジヒドロリポン酸又は製薬的に使用可能なその塩を
   常用の製薬的賦形剤及び／又は稀釈剤もしくは他の助剤
   と共に製薬的調剤に加工するかもしくは製薬的に適用可
   能な形状にすることを特徴とする医薬の製法。 ６、少なくともジヒドロリポン酸又は製薬的に使用可能
   なその塩を常用の賦形剤及び／又は稀釈剤もしくは助剤
   と温度０〜１２０℃で混合もしくは均質化し、かつ場合
   によりこのようにして得られた混合物を、用量単位にお
   いてジヒドロリポン酸又は製薬的に使用可能なその塩０
   ．１〜６００ｍｇを含有する調剤を製造するために相応
   する大きさの中空セル中に注入するか又は相応する大き
   さのカプセル中に充填するか、もしくは造粒しかつその
   後で場合により他の常用の助剤の添加下に錠剤に圧縮成
   形するか又はカプセル中に充填することを特徴とする、
   医薬の製法。 ７、ジヒドロリポン酸又は製薬的に使用可能なその塩を
   場合により酸化防止剤並びに場合により次の物質：デン
   プン、シクロデキストリン、尿素、セルロース、ラクト
   ース、ホルマリン−カゼイン、変性デンプン、ステアリ
   ン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、珪酸、タル
   クの１種又は数種と混合し、得られた混合物を、場合に
   より成分としてゼラチン、デンプン、ポリビニルピロリ
   ドン、ビニルピロリドン−ビニルアセケート−共重合体
   及び／又はポリオキシエチレンソルビタンモノオレエー
   ト少なくとも１種を含有する水溶液と共に造粒し、場合
   によりこの顆粒を前記の助剤１種又は数種と共に均質化
   し、かつこの混合物を錠剤に圧縮成形するか又はカプセ
   ル中に充填し、その際に錠剤又はカプセルが用量単位に
   おいてそれぞれ作用物質のジヒドロリポン酸又はその塩
   ０．１〜６００ｍｇを含有することを特徴とする、医薬
   の製法。 ８、ジヒドロリポン酸又は製薬的に使用可能なその塩を
   、場合によりジヒドロリポン酸１重量部当り酸化防止剤
   ０．００１〜１重量部並びに次の助剤：大豆レシチン、
   オキシネクス１種又は数種と温度３１〜６５℃で溶融固
   脂又は脂肪酸グリセリドを含有する他の混合物中で混合
   又は懸濁しかつ均質化し、かつ引続いて混合物を中空セ
   ル中に注入するか又はカプセル中に充填し、その際に用
   量単位が作用物質のジヒドロリポン酸又はその塩１０〜
   ６００ｍｇを含有することを特徴とする、医薬の製法。 ９、ジヒドロリポン酸又は製薬的に使用可能なその塩を
   、場合によりジヒドロリポン酸１重量部当り酸化防止剤
   ０．００１〜１重量部と温度２０〜１２０℃で並びに場
   合により乳化剤及び／又は錯体ビルダー１種又は数種の
   存在において次の物質：水、グリセリン、パラフィン、
   ワセリン、Ｃ原子１２〜２５個の脂肪族アルコール、Ｃ
   原子１５〜２０個の脂肪族モノカルボン酸、ソルビタン
   モノパルミテート、ポリオキシエチレンポリオール脂肪
   酸エステル、１価又は多価の低分子脂肪族アルコール、
   脂肪酸グリセリド、ワックス、シリコーン、ポリエチレ
   ングリコール少なくとも１種と共に、ジヒドロリポン酸
   ０．５〜２０重量％を含有する混合物に均質化しかつ場
   合により乳化することを特徴とする、医薬の製法。 １０、ジヒドロリポン酸又は製薬的に使用可能なそり塩
   を場合によりジヒドロリポン酸１重量部当り酸化防止剤
   ０．００１〜１重量と並びに場合により錯体ビルダー及
   び／又は乳化剤の存在において、温度３０〜１００℃で
   水、生理的に安全なアルコール、ジメチルスルホキシド
   、ポリエチレングリコール又は油もしくはそれらの混合
   物中に溶かし、かつ場合によりこのようにして得られた
   溶液に水、アルコール、ジメチルスルホキシド、ポリエ
   チレングリコール又は油を装填して最終溶液、最終懸濁
   液又は最終乳液中の作用物質のジヒドロリポン酸を０．
   ５〜２０重量％とすることを特徴とする医薬の製法。