MC2094A1 - Medicament contenant de l'acide dihydrolipoique en tant que substance active,procede de preparation - Google Patents
Medicament contenant de l'acide dihydrolipoique en tant que substance active,procede de preparationInfo
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Description
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Médicament contenant de 1'acide dihydrolipoïque en tant que substance active
L'acide dihydrolipoïque est l'acide 6,8-dimercapto-octanoïque. Des expériences sur l'animal ont montré que 5 l'acide dihydrolipoïque désactive le venin de serpent. Ces études ont été par exemple effectuées sur le rat et la souris à l'aide de solutions aqueuses ou de sérum: physiologique- contenant le venin de serpent et de l'acide dihydrolipoïque.
10 Un objet de l'invention est de fournir des médicaments améliorés ayant par exemple des effets analgésiques, antiinflammatoires et cytoprotecteurs.
L'invention concerne des médicaments contenant de l'acide dihydrolipoïque ou un sel pharmaceutiquement accep-15 table d'acide dihydrolipoïque, en tant que substance active, leur fabrication ainsi que l'utilisation de l'acide dihydrolipoïque ou de ses sels pour la fabrication de médicaments. Ces derniers ont en particulier un effet cytoprotecteur et sont en outre appropriés, à la lutte contre la douleur et les 20 troubles inflammatoires.
Les quantités en poids indiquées plus loin concernent en chaque cas l'acide dihydrolipoïque pur et non les sels. Lorsqu'on utilise des sels, les quantités des doses doivent être appropriées en chaque cas et les masses moléculaires 25 doivent être convenablement augmentées.
On utilise de préférence l'acide dihydrolipoïque sous forme d'acide libre, en solutions aqueuses ou sous la forme d'un sel avec des substances salifiantes pharmaceutiquement acceptables.
L'acide dihydrolipoïque peut être utilisé sous forme de racémique ou sous la forme des deux isomères optiques [forme R(+) et forme S(-)].
L'acide dihydrolipoïque fait preuve d'un bon effet analgésique, par exemple dans l'épreuve de contorsions provoquées par l'acide acétique chez la souris et dans l'épreuve de douleur inflammatoire de Randall-Selitto chez le rat,
effet qui est supérieur à celui de l'acide a-lipoïque par des facteurs d'au moins 1,9 et 2,8, respectivement (administration per os).
En outre, l'acide dihydrolipoïque manifeste une bonne activité anti-inflammatoire, par exemple dans l'œdème induit par le carragheen chez le rat, activité qui elle aussi est supérieure à celle de l'acide a-lipoïque par un facteur d'au moins 1,9 (administration per os). De plus, l'acide dihydrolipoïque fait preuve d'une bonne inhibition de la perméabilité vasculaire, par exemple dans l'œdème Induit par le facteur d'activation des plaquettes (PAF) chez le rat, ainsi que d'un bon effet cytoprotecteur.
Ainsi, par exemple, dans l'essai précité de contorsions provoquées par l'acide acétique, l'acide dihydrolipoïque donne une DE,--., en ce qui concerne l'analgésie, de 26,8 mg/kg blr per os et de 4,6 mg/kg par voie intrapéritonéale.
Dans l'épreuve de Randall-Selitto précitée, l'acide dihydrolipoïque donne une DE^^/en ce qui concerne l'analgésie, de 16,2 mg/kg per os et de 0,14 mg/kg par voie intrapéritonéale .
Dans l'épreuve de l'cedème induit par le carragheen, l'acide dihydrolipoïque donne par exemple une DE^q, en ce qui concerne l'action anti-inflammatoire, égale à 26 mg/kg per os et à 1,1 mg/kg par voie intrapéritonéale.
La dose la plus faible pour l'obtention d'un effet analgésique dans l'épreuve de la douleur Randall-Selitto est par exemple de 5 mg/kg per os.
La dose la plus faible pour l'obtention d'un effet anti-inflammatoire dans l'essai d'œdème induit par le carragheen est par exemple de 5 mg/kg per os.
De même, dans des essais sur l'animal, l'effet cytopro-tecteur apparaît à une dose de 5 mg/kg per os.
Pour l'effet analgésique, l'éventail général des doses va par exemple de 5 à 100 mg/kg per os.
Pour l'effet anti-inflammatoire et cytoprotecteur, l'éventail général de doses qui peut être pris en considération va par exemple de 5 à 100 mg/kg per os.
Les effets de l'acide dihydrolipoïque sont donnés dans' le tableau suivant:
Modèle expérimental i DE^q mg/kg Effet (%)
Œdème induit par le carragheen 26 per os
7,7 par voie intrapéritonéale
Douleur inflammatoire
Randall-Selitto 16,
2 per os
0,
14 par voie intrapéritonéale
Epreuve de contorsions
à l'acide acétique 26,
8 per os
4,
6 par voie i ntrapéritonéale
Œ2ème dû au PAF-
éther acétique 25 mg/kg par voie intra péritonéale 1 4
50 mg/kg par voie intrapéritonéale 6 3 200 mg/kg par voie intra-
péritonéale 73
En outre, l'acide dihydrolipoïque fait preuve d'un bon effet analgésique, anti-inflammatoire, anti-arthrosique et cytoprotecteur dans les modèles expérimentaux suivants:
épreuve de contorsions induites par MgSO^ chez la souris, d'après Gyires et coll. (Arch. int. pharmacod'yn. therap. 267, 131-140, 1984);
arthrite induite par un adjuvant chez le rat d'après Newbould (Brit. J. Pharmacol. 21, 127-136, 1963);
œdème auriculaire de la souris induit par l'acide arachidonique ou TPA, d'après Young et coll. (J. Invest. Dermatol., 80, 48-52, 1983);
arthrose induite par le monoiodoacétate de Na chez le rat ou le poulet, d'après Kalbhen, dans: Arthrosis deformans, édition Eular, Bâle, Suisse, 1982;
arthrose induite par le TPA chez le rat, d'après Weischer (Agents and Actions, 23, 1/2, 1988);
ulcère intestinal chez le rat, d'après Del Soldato (Agents and Actions, 16, 393-396, 1985);
modèle de colite chez le rat, d'après Weischer (Agents and Actions, 1988);
modèle d'ulcère éthanolique chez le rat (détermination par exemple d'un effet cytoprotecteur);
effet de l'acide DL-dihydrolipoïque topique dans le - complexe de symptômes induits par le rayonnement UV-B chez des sujets sains.
L'acide dihydrolipoïque inhibe par exemple l'inflammation aiguë et la douleur inflammatoire. Il est par exemple également approprié au traitement d'inflammations des vaisseaux et du tissu conjonctif vasculaire, comme par exemple dans l'artériosclérose, etc.
L'acide dihydrolipoïque a un effet cytoprotecteur spécifique.
Comme exemples d'indications qui peuvent être prises en considération, on peut citer: les troubles rhumatismaux inflammatoires dégénératifs articulaires et extra-articulaires, les états gonflés et inflammatoires non rhumatismaux, la polyarthrite rhumatoïde, les chondropathies, la périar-thrite, des troubles inflammatoires et non inflammatoiresde
la peau, comme par exemple la neurodermite et le psoriasis, les troubles inflammatoires et non inflammatoires du tractus gastrointestinal, comme par exemple la gastrite, l'ulcère de l'estomac, l'iléite, la duodénite, la jéjunite, la colite, la neuropathie multiple d'origine diabétique, alcoolique, hépatique et urémique, la dégénérescence du parenchyme hépatique, l'hépatite, la stéatose du foie et la cirrhose graisseuse ainsi que des troubles hépatiques chroniques, des troubles inflammatoires des voies respiratoires, par exemple l'asthme vrai, la sarcoïdose, le syndrome de détresse respiratoire aigu (ARDS).
Les doses journalières des formes pharmaceutiques de l'invention, pour l'obtention des effets analgésique, cytoprotecteur et anti-inflammatoire, vont par exemple de 0,1 à • 600 mg, de préférence de 15 à 400 mg et en particulier de 50 à 200 mg d'acide dihydrolipoïque.
D'une façon générale l'effet de l'acide dihydrolipoïque est comparable à l'effet de l'acide a-lipoïque et de la S-adénosyl-L-méthionine, substances actives connues, bien que les différences suivantes existent en particulier:
1. Dans des expériences sur l'animal, l'effet total apparaît déjà au bout de 0,5 heure après l'administration et non, comme c'est le cas avec la S-adénosyl-L-méthionine, après administration répétée.
2. L'effet de l'acide dihydrolipoïque est, par exemple, 2 à 3 fois plus marqué que celui de l'acide a-lipoïque. Selon l'invention, on administre une dose journalière de 10-600 mg, par exemple de 25 à 400 mg ou de 10 à 200 mg d'acide dihydrolipoïque. La dose journalière maximale ne doit pas excéder 600 mg. Les doses journalières peuvent être administrées sous la forme d'une seule prise de la quantité totale ou sous la forme de 1 à 6, en particulier de 1 à 4 doses partielles par jour. On préfère en particulier l'administration en 1 à 4 fois, en particulier en 1 à 3 fois par jour. Par exemple, la dose journalière préférée de l'acide
dihydrolipoïque est de 80 mg pour le mode d'administration parentéral et de 200 mg pour la forme orale. En particulier, la dose journalière est de 50 mg pour le mode d'administration parentéral et de 150 mg pour la forme orale.
Le médicament est de préférence administré par voie orale.
L'acide dihydrolipoïque peut en particulier être également administré sous la forme d'une solution, l'administration étant de préférence par voie orale, locale, parentérale, (intraveineuse, intra-articulaire, intramusculaire, sous-cutanée), par inhalation, par voie rectale, transdermique ou vaginale.
Les médicaments contenant l'acide dihydrolipoïque en tant que substance active peuvent être formulés par exemple sous forme de comprimés, capsules, pilules ou comprimés enrobés, granulés, suppositoires, pastilles, emplâtres, solutions ou émulsions, la substance active étant associée à des substances auxiliaires et véhicules appropriés. Dans le cas de solutions, celles-ci contiennent par exemple de 0,5 à 20 % en poids, de préférence de 1 à 10 % en poids d'acide dihydrolipoïque .
La dose unitaire du médicament contenant l'acide dihydrolipoïque ou un sel thérapeutiquement acceptable de celui-ci peut contenir par exemple:
a) Dans le cas de formes pharmaceutiques orales:
de 10 à 600 mg, de préférence de 20 à 400 mg, en particulier de 50 à 200 mg d'acide dihydrolipoïque. Les doses peuvent être administrées par exemple en 1 à 6 fois, de préférence en 1 à 3 fois par jour. Toutefois, il ne faut pas excéder une dose totale de 600 mg par jour. Cela s'applique également aux formes pharmaceutiques suivantes, énumérées en b) à e).
b) Dans le cas de formes pharmaceutiques parentérales (par exemple intraveineuses, intramusculaires ou intra-articulaire) :
de 10 à 300 mg, de préférence de 15 à 200 mg, en particulier de 20 à 100 mg d'acide dihydrolipoïque. Les doses peuvent être administrées à raison, par exemple, de 1 à 6, de préférence de 1 à 4, en particulier de 1 à 3 fois par jour.
c) Dans le cas de formes pharmaceutiques pour administration rectale ou vaginale:
de 10 à 500 mg, de préférence de 40 à 400 mg, en parti-clier de 50 à 200 mg d'acide dihydrolipoïque. Les doses peuvent être administrées à raison/ par exemple/ de 1 à 6, de préférence de 1 à 4, en particulier de 1 à 3 fois par jour.
d) Dans le cas de formes pharmaceutiques pour application sur la peau et les muqueuses (par exemple sous forme de solutions, lotions, émulsions, pommades, emplâtres et similaires):
de 10 à 500 mg, de préférence de 40 à 250 mg, en particulier de 50 à 200 mg d'acide dihydrolipoïque. Les doses peuvent être administrées par exemple à raison de 1 à 6, de préférence de 1 à 4, en particulier de 1 à 3 fois par jour.
e) Dans le cas de formes pharmaceutiques pour inhilation (solutions ou compositions pour aérosols):
de 0,1 à 300 mg, de préférence de 0,25 à 150 mg, en particulier de 0,5 à 80 mg d'acide dihydrolipoïque. Les doses peuvent être administrées par exemple à raison de
I à 6, de préférence de 1 à 4, en particulier de 1 à 3 fois par jour. Si l'on utilise des lotions, on utilise l'acide dihydrolipoïque de préférence sous la forme d'un sel.
II est naturellement également possible de préparer des formulations pharmaceutiques qui contiennent de 2 à par exemple 6 fois les doses unitaires mentionnées ci-dessus. En particulier, des comprimés ou des gélules contiennent de 20 à 500 mg; des pastilles, poudres ou granulés contiennent de 20
à 400 mg; des suppositoires contiennent de 20 à 300 mg d'acide dihydrolipoïque.
Sur la souris, la toxicité aiguë du composé de l'invention [exprimée par la DL^q (mg/kg); méthode de Litchfield et Wilcoxon, J. Pharmacol. Exp. Ther., 95:99, (1949)] est par exemple de plus de 200 mg/kg dans le cas de l'administration orale.
Les doses indiquées plus haut se rapportent en chaque cas à l'acide dihydrolipoïque libre. Si l'on utilise l'acide dihydrolipoïque sous la forme d'un sel, par suite de la masse moléculaire plus élevée, il faut accroître en conséquence les doses/éventails de doses.
Si l'on utilise l'acide dihydrolipoïque chez des animaux, on peut notamment prendre en considération les indica-' tions suivantes: hépatoses, polyarthrite rhumatoïde, arthrite et dermatite.
Exemples du traitement d'animaux:
Pour le traitement de chiens et de chats, la dose unitaire orale est en général comprise entre environ 2 mg/kg et 50 mg/kg de poids corporel; la dose parentérale est comprise entre environ 0,5 et 40 mg/kg de poids corporel.
Pour le traitement d'arthroses du cheval et du bétail, la dose unitaire orale est en général comprise entre environ 2 mg/kg et 100 mg/kg de poids corporel; la dose parentérale est comprise entre environ 0,5 et 50 mg/kg de poids corporel.
L'acide dihydrolipoïque est approprié à la préparation de compositions et formulations pharmaceutiques. Les compositions et formulations pharmaceutiques contiennent de l'acide dihydrolipoïque en tant que substance active, éventuellement en mélange avec d'autres substances pharmacologiquement actives. Les médicaments sont fabriqués de la façon classique, avec utilisation de substances auxiliaires pharmaceutiques classiques et courantes, ainsi que d'autres véhicules et diluants classiques. Les véhicules et substances auxiliaires qui peuvent être utilisés sont par exemple les subs
tances qui sont recommandées ou citées dans les références suivantes de la littérature, comme étant des substances auxiliaires pour les domaines pharmaceutique, cosmétique et apparentés: Enzyklopâdie der technischen Chemie de Ullmann, vol. 4 (1953), p. 1-39; Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 52 (1963), p. 918 et suiv.; H.v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe fur Pharmazie und angrenzende Gebiete (substances auxiliaires pour les domaines pharmaceutique et voisins); Pharm. Ind. vol. 2 (1961) p. 72 et suiv.; Dr. H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete (lexique des substances auxiliaires pour les domaines pharmaceutique, cosmétique et apparentés), Cantor KG. Aulendorf in Wûrttemberg, 1981.
Comme exemples de ces substances, on peut citer les gélatines, les sucres naturels tels que le sucre de canne ou le lactose, la lécithine, la pectine, les amidons (par exemple l'amidon de maïs ou l'amylose), les cyclodextrines et dérivés de cyclodextrines, le dextran, la polyvinylpyrro-lidone, le poly(acétate de vinyle), la gomme arabique,
l'acide alginique, le tylose, le talc, la poudre de lycopode, l'acide silicique (par exemple colloïdal), la cellulose, des dérivés de cellulose (par exemple des éthers de cellulose dans lesquels les groupes hydroxy de la cellulose sont partiellement éthérifiés par des alcools aliphatiques saturés inférieurs et/ou des oxyalcools aliphatiques saturés inférieurs, tels que la méthyloxypropylcellulose, la méthyl-cellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, le phtalate d'hydroxypropylcellulose); des acides gras ainsi que les sels de magnésium, calcium ou aluminium d'acides gras ayant de 12 à 22 atomes de carbone, en particulier les acides gras saturés (par exemple les stéarates), des émulsifiants, des huiles et matières grasses, en particulier des huiles végétales (par exemple l'huile d'arachide, l'huile de ricin,
l'huile d'olive, l'huile de sésame, l'huile de coton, l'huile de maïs, l'huile de germes de blé, l'huile de tournesol,
l'huile de foie de morue, dans chaque cas également hydratées); des esters de glycérol et des polyesters de glycérol et acides gras saturés de C-|2H24°2 ^ C18H36°2' et ^es mélanges de ceux-ci, dans lesquels les groupes hydroxy du glycérol sont totalement ou bien ne sont que partiellement estérifiés (par exemple mono- di- et triglycérides); des mono- ou polyalcools pharmaceutiquement acceptables et des polyglycols pharmaceutiquement acceptables tels que les polyéthylèneglycols et leurs dérivés, des esters d'acides gras aliphatiques saturés ou insaturés (ayant de 2 à 22 atomes de carbone, en particulier de 10 à 18 atomes de carbone) avec des monoalcools aliphatiques (ayant de 1 à 20 atomes de carbone) ou des polyols tels que les glycols, le glycérol, le diéthylèneglycol, le pentaérythritol, le sorbi--toi, le mannitol, etc., qui éventuellement peuvent eux aussi être éthérifiés, des esters de l'acide citrique avec des alcools primaires, l'acide acétique, l'urée, le benzoate de benzyle, les dioxolanes, les formais de glycérol, l'alcool tétrahydrofurfurylique, des éthers de polyglycol avec des alcools en ci~c-]2' ^iméthylacétamine, des lactamides, des lactates, le carbonate d'éthyle, les silicones (en particulier des polydiméthylsiloxanes à viscosité moyenne), le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le phosphate de calcium, le phosphate de sodium, le carbonate de magnésium et similaires.
D'autres substances auxiliaires peuvent également être des substances qui effectuent une désintégration (dites "désintégrants"), telles que la polyvinylpyrrolidone réticulée, le carboxyméthylamidon sodique, la carboxyméthylcellulose sodique ou la cellulose microcristalline. Il est également possible d'utiliser des substances d'enrobage classiques. Celles qui peuvent être utilisées sont par exemple des polymères ainsi que des copolymères d'acide acrylique et/ou d'acide méthacrylique et/ou de leurs esters; des copolymères d'esters acryliques et méthacryliques ayant une faible teneur
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en groupe ammonium (par exemple Eudragit® RS), des copolymères d'esters acryliques et méthacryliques et de méthacry-late de triméthylammonium (par exemple Eudragit® RL); le poly(acétate de vinyle); des matières grasses, des huiles, des cires, des alcools gras; le phtalate ou 1'acétosuccinate d'hydroxypropylméthylcellulose; 1'acétophtalate de cellulose, 1'acétophtalate d'amidon, ainsi que le poly(acétophtalate de vinyle); la carboxyméthylcellulose, le phtalate de méthyl-cellulose, le succinate de méthylcellulose, le phtaloyl-succinate de méthylcellulose ainsi que 1'hémiester phtalique de méthylcellulose; la zéine, l'éthylcellulose ainsi que le succinate d'éthylcellulose; la gomme-laque, le gluten, 1'éthylcarboxyéthylcellulose; un copolymère d'acrylate d'éthyle-anhydride maléique; un copolymère anhydride maléique-éther vinylméthylique; un copolymère styrène/acide maléique, un copolymère acrylate de 2-éthylhexyle/anhydride maléique; un copolymère acide crotonique/acétate de vinyle; un copolymère acide glutamique/ester d'acide glutamique; le monooctanoate de glycérol/carboxyméthyléthylcellulose; 1'acétosuccinate de cellulose; la polyarginine.
Comme plastifiants utilisables pour substances d'enrobage, on peut citer: des esters d'acides citrique et tar-trique (citrate d'acétyltriéthyle, citrate d'acétyltributyle, de tributyle ou de triéthyle); le glycérol et des esters de glycérol (diacétate et triacétate de glycérol, monoglycérides acétylés, huile de ricin); des esters phtaliques (phtalate de dibutyle, de diamyle, de diéthyle, de diméthyle ou de dipropyle), le phtalate de di-(2-méthoxy ou 2-éthoxyéthyle), le glycolate d'éthylphtalyle, le glycolate de butylphtalyl-éthyle et le glycolate de butyle; des alcools (le propylène-glycol, le polyéthylèneglycol à longueurs de chaînes variées, des adipates (l'adipate de diéthyle, l'adipate de di-(2-méthoxy- ou 2-éthoxyéthyle), la benzophénone; le sébaçate de diéthyle ou de dibutyle, lè succinate de dibutyle, le tar-trate de dibutyle; le diproprionate de diéthylèneglycol, le
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diacétate, dibutyrate ou dipropionate d1éthylèneglycol, le phosphate de tributyle, le tributyrine; le monooléate poly-éthylénique de sorbitanne (polysorbates tels que le poly-sorbate 80); le monooléate de sorbitanne.
5 Pour préparer des solutions ou des suspensions, il est possible d'utiliser par exemple de l'eau ou des solvants organiques physiologiquement acceptables, tels que l'éthanol, le propanol, 11isopropanol, le 1,2-propylèneglycol, des poly-glycols et leurs dérivés, le diméthylsulfoxyde, des alcools 10 gras, des triglycérides, des esters partiels de glycérol, des paraffines et similaires. Des polyéthylèneglycols utilisables sont par exemple ceux à masses moléculaires comprises entre 100 et 6 000, de préférence entre 200 et 4 000.
DAns le cas de solutions ou suspensions injectables, il 15 est possible d'utiliser par exemple des diluants ou solvants non toxiques, acceptables par voie parentérale, comme par exemple l'eau, le 1,3-butanediol, l'éthanol, le 1,2-propylènegl^col, des polyglycols mélangés•avec de l'eau, le glycérol, la solution de Ringer, le sérum physiologique, 20 des huiles naturelles (par exemple l'huile d'arachide,
l'huile d'olive, l'huile de sésame, l'huile d'amande, l'huile de tournesol, l'huile de soja, l'huile de ricin, l'huile de pied de bœuf) ou bien des huiles solidifiée, comprenant des mono- ou diglycérides synthétiques, ou des acides gras tels 25. que l'acide oléique'J
On peut préparer les formulations en utilisant des diluants ou émulsifiants connus et classiques. Comme exemples de diluants et émulsifiants qui peuvent être pris en considération on peut citer: le nicotinamide, la polyvinylpyrroli-30 done, des esters d'acide gras et de sorbitanne, tels que le trioléate de sorbitanne; des phosphatides tels que la léci-thine, la gomme arabique, la gomme adragante, le monooléate polyoxyéthylé de sorbitanne et d'autres esters d'acides gras oxéthylés de sorbitanne, dés lipides polyoxyéthylés, des 35 oléotriglycérides polyoxyéthylés, des oléotriglycérides lino-
m
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30
lises, des produits de condensation de polyoxyéthylène et d'alcools gras,| d'alkylphénols ou d'acides gras, ainsi, que la 1-méthyl-3-(2-hydroxyéthyl)imidazolidone-(2). Tel qu'on l'utilise ici, le terme "polyoxyéthylé" signifie que les substances en question contiennent des chaînes polyoxyéthylène dont le degré de polymérisation se situe en général entre 2 et 40 et en particulier entre 10 et 20.
Des substances polyoxyéthylées de ce type peuvent être obtenues par exemple par réaction de composés hydroxylés (par exemple des mono- ou diglycérides ou des composés insaturés, comme par exemple ceux contenant des radicaux oléiques) avec de l'oxyde d'éthylène (par exemple 40 moles d'oxyde d'éthy-lène par mole de glycéride).
Comme exemples d'oléotriglycérides, on peut citer l'huile d'olive, l'huile d'arachide, l'huile de ricin,
l'huile de sésame, l'huile de coton, l'huile de maïs.
Voir également Dr. H.P. Fiedler "Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete" (lexique des substances auxiliaires pour les domaines pharmaceutique, cosmétique et apparentés), 1971, p. 191-195. •
En outre, il est également possible d'ajouter des agents de conservation, des stabilisants, des substances tampon, des arômes, des édulcorants, des colorants, des antioxydants, des agents complexants et similaires.
Comme exemples d'agents complexants utilisables, on peut citer: des agents chélateurs tels que l'acide éthylène-diaminotétraacétique, l'acide nitrilotriacétique, l'acide diéthylènetriaminopentaacétique et leurs sels.
Les agents complexants peuvent également être ceux contenant de l'acide dihydrolipoïque dans des pores. Comme exemples de ceux-ci, on peut citer l'urée, la thiourée, les cyclodextrines, l'amylose.
Il est éventuellement possible de stabiliser la molécule de substance active à un pH d'environ 6 à 9 en utilisant des bases ou des tampons physiologiquement acceptables.
- K-
D'une façon générale, on préfère un pH aussi neutre ou faiblement basique (jusqu'à pH 8) que possible.
Comme exemples d1antioxydants utilisables, on peut citer le sulfite de sodium, 11hydrogénosulfite de sodium, le métabisulfite de sodium, l'acide ascorbique, le palmitate, myristate, stéarate d'ascorbyle, l'acide gallique, un gallate d'alkyle, le butylhydroxyanisole, l'acide nordihydroguaia-cique, des tocophérols ainsi que des substances synergiques (substances fixant des métaux lourds par formation de complexes, par exemple la lécithine, l'acide ascorbique, l'acide phosphorique, l'acide éthylènediaminetétraacétique, le citrate, le tartrate). L'addition de substances synergiques accroît notablement l'effet antioxygénique des antioxydants. Comme exemples d'agents de conservation qui peuvent être pris en considération, on peut citer l'acide sorbique, des esters (par exemple des esters alkyliques inférieurs) d'acide p-hydroxybenzoïque, l'acide benzoïque, le benzoate de sodium, l'alcool trichloroisobutylique, le phénol, lecrésol, le chlorure de benzéthonium, la chlorohexidine et des dérivés du formaldéhyde.
Le traitement pharmaceutique et galénique de l'acide dihydrolipoïque est effectué à l'aide de méthodes classiques courantes. Par exemple, on mélange bien par agitation ou homogénéisation (par exemple en utilisant des appareils de mélangeage classiques) l'acide dihydrolipoïque et les véhicules ou substances auxiliaires, en opérant généralement à des températures comprises entre 20 et 80°C, de préférence entre 20 et 50°C, en particulier à la température ambiante. On se réfé- rera également à l'ouvrage de référence suivant: Sucker, Fuchs, Speiser, Pharmazeutische Technologie, édition Thieme, Stuttgart, 1978.
L'acide dihydrolipoïque ou le médicament peut être appliqué sur la peau ou les muqueuses ou introduit dans l'organisme, par exemple par voie orale, entérale, pulmonaire, rectale, nasale, vaginale, linguale, intraveineuse, intra-artérielle, intracardiale, intramusculaire, intrapéritonéale, intradermique ou sous-cutanée.
-
Les formulations parentérales sont en particulier des produits stériles ou stérilisés.
L'acide dihydrolipoïque peut également être utilisé sous la forme de ses sels, et il est également possible d'utiliser l'agent salifiant en excès, c'est-à-dire en une plus forte quantité que la quantité équimolaire.
Les agents salifiants pour l'acide dihydrolipoïque peuvent être par exemple les bases ou cations classiques qui sont physiologiquement acceptables sous la forme de sels. Comme exemples de ceux-ci, on peut citer: des métaux alcalins ou alcalino-terreux acceptables, l'hydroxyde d'ammonium, des aminoacides basiques tels que l'arginine et la lysine, des aminés de formule NR-jRgRg dans laquelle les radicaux R1 , R2 et R^ sont identiques ou différents et représentent un atome, d'hydrogène ou un groupe alkyle en C^-C^ ou oxyalkyle en C_j-C^, telles que la mono- et la di-éthanolamine, le 1-amino-2-propanol, le 3-amino-1-propanol; des alkylènediamines ayant une chaîne alkylène constituée de 2 à 6 atomes de carbone, telles que 1'éthylènediamine ou 1'hexaméthylènetétramine, des composés aminés cycliques saturés ayant de 4 à 6 atomes de carbone dans le cycle, tels que la pipéridine, la pipérazine, la pyrrolidone, la morpholine; la N-méthylglucamine, la créa-tine, la trométhamine.
Brève description des méthodes d'essais pharmacologiques mentionnées en particulier ici
Epreuve de Randall-Selitto (épreuve de la douleur inflammatoire chez le rat):
Sur la base de la méthode selon Randall et Selitto [L.O. Randall et J. Selitto, Arch. Int. Pharmacodyn.,
vol. 111, p. 409-418.(1957)], on injecte sous la plante de la patte arrière droite de rats 0,1 ml d'une suspension à 20 % de levure de bière (dans de l'eau désionisée). Au bout de 2 1/2 heures, on administre les substances d'essai et on mesure 30 minutes après le- seuil de douleur, exprimé par une pression (en g) sur la patte enflammée, à l'aide d'un algési-
-il-
mètre (appareil fabriqué par Ugo BASILE, Milan, Italie). Le critère est la réaction de défense des animaux, consistant à retirer la patte et/ou à échapper des mains de l'expérimentateur. L'effet de la substance est déterminé par l'élévation du seuil de douleur par rapport à un groupe témoin non traité. Le déroulement de l'expérience diffère de la méthode initiale en ce que les substances ne sont administrées que 2 1/2 heures après l'apparition de l'œdème et non en même temps que cellerci. On procède ainsi afin d'empêcher l'inhibition du développement de l'œdème par toute action antiinflammatoire possible et le masquage ou la simulation de l'analgésie.
On détermine la DECrt en utilisant la méthode de la ou régression linéaire. La DE,, g est alors la dose, en mg/kg,
pour laquelle on calcule un effet analgésique à 50 %.
Epreuve à l'acide acétique (épreuve de contorsions) chez la souris:
Méthode :
Dans l'épreuve à l'acide acétique selon Koster et coll. [Fed. proc., vol. 18, p. 412 (1959)], l'irritation douloureuse est déclenchée par une injection intrapéritonéale d'acide acétique à 1 %. La réaction douloureuse s'exprime sous la forme d'un étirement caractéristique des animaux ("syndrome des contorsions") qui se poursuit à intervalles irréguliers pendant un certain temps après l'injection d'acide acétique. L'inhibition de la fréquence des mouvements de contorsions, en fonction de la dose, par rapport à un groupe témoin non traité, est exprimée en tant qu'effet analgésique en pourcentage. On effectue l'évaluation en déterminant la DE5q (méthode de régression linéaire). La DE,,g est la dose, en mg/kg, qui réalise une inhibition de 50 % du syndrome de contorsions.
Le caractère distinctif de l'épreuve à l'acide acétique est qu'elle détermine non seulement l'effet de puissants analgésiques à action sur le système nerveux central, mais
- \î-
également celui d'agents analgésiques, antipyrétiques et anti-inflammatoires à action essentiellement périphérique, tels que la phénylbutazone, 1'indométhacine, etc. L'effet de cette expérience suggère par conséquent que l'analgésique
Essai de l'œdème induit par le carragheen pour l'effet antiinflammatoire;
On effectue l'examen dans l'œdème de la patte arrière, induit par le carragheen, sur la base de la méthode de 10 Môrsdorf et coll. [Arch. int. Pharmacodyn., 192, 111-127
(1971)3- L'effet anti-inflammatoire est exprimé, par exemple, par l'inhibition de l'œdème en pourcentage par rapport au groupe témoin non traité. L'admnistration est par voie orale dans tous les essais. La substance est admnistrée par voie 15 orale ou intrapéritonéale 1 heure après le déclenchement de l'infection. La DE^q est la dose, en mg/kg, à laquelle on constate l'inhibition de 50 % de l'œdème de la patte.
Etude de l'œdème provoqué par le facteur d'agrégation pla-quettaire (PAF-éther acétique) chez le rat 20 Le principe de cette méthode est de provoquer un œdème local ou une inflammation locale de la patte chez le rat, par injection sous-plantaire de 2 ]ig de PAF-éther acétique par animal. On effectue l'essai sur la base de la méthode de' Swingle et Reiter [Agents an Actions, 18, 358-365 (1986)]. 25 Les animaux reçoivent les substances d'essai 0,5 heure avant le déclenchement de l'œdème. On mesure l'œdème 1 heure après. On calcule la DE^q à l'aide de la méthode de régression linéaire.
Exemple 1
30 Ampoules contenant 250 mg d'acide dihydrolipoïque et 10 ml de solution pour injection
On dissout 60 g de trométhamine et 1 g de sel disodique d'acide éthylènediaminetétraacétique dans 1,8 1 d'eau pour injection. On fait passer pendant 30 minutes de l'azote 35 gazeux dans la solution. On dissout ensuite dans le mélange
5 comporte un composant périphérique.
- 16-
2 g de disulfite de sodium et ensuite 50 g d'acide dihydrolipoïque, tout en poursuivant l'insufflation d'azote. On porte la solution à un volume de 2 1 avec de 11 eau pour injection ayant été insufflée avec de l'azote. Après avoir mélangé avec soin la solution, on la filtre à travers un filtre à membrane d'une taille de pores de 0,2 jam et on introduit le filtrat dans des ampoules en lots de 10 ml, dans des conditions d'asepsie, avec pré- et post-insufflation d'azote dans des ampoules ayant une capacité de 10 ml.
Une ampoule contient 250 mg d'acide dihydrolipoïque sous forme de sel de trométhamine dans 10 ml de solution. Exemple 2
Suppositoires à 200 mg d'acide dihydrolipoïque
On met en suspension 5 g de palmitate d'ascorbyle et
★ ic \
5 g d'Oxynex LM (E. Merck, Darmstadt) dans 180 g de
* 1 ;matière grasse solide fondue . On mélange ensuite à cette suspension 20 g d'acide dihydrolipoïque, et après homogénéisation du mélange, on le verse dans des cellules creuses de 2,3 ml et on le laisse refroidir. On fait passer de l'azote gazeux dans les cellules creuses avant de les refermer. ;Un suppositoire pesant 2,1 g contient 200 mg d'acide dihydrolipoïque. ;* ) ,
La matière grasse solide est un mélangé de mono-, di- et triglycérides d'acides gras saturés de ciqH20°2 ^
C18H36°2-
Oxynex LM est un additif, disponible dans le commerce,
pour matières grasses et produits alimentaires contenant des matières grasses. Il s'agit d'une masse cireuse brun pâle à brune, qui fond lorsqu'on la chauffe à 55°C, pour donner un fluide brun clair, et contient de 11a-tocophérol, du palmitate d'ascorbyle, de l'acide citrique et de la lécithine.
-
Exemple 3
Crème contenant 10 % d'acide dihydrolipoïque
Dans un appareil d'homogénéisation, on fait fondre 50 g de stéarate polyoxyéthylénique (40) (nom commercial: .5 Myrj®52), 80 g d'alcool cétylstéarylique, 200 g de Vaseline blanche, 50 g de paraffine hautement visqueuse et 5 g de diméthicone. On dissout dans la masse fondue 1,26 g de 4-hydroxybenzoate de méthyle et 0,533 g de 4-hydroxybenzoate de propyle.
10 On dissout 1,4 g de 4-hydroxybenzoate de méthyle et
0,6 g de 4-hydroxybenzoate de propyle dans 511,207 g, à 70°C. On émulsionne la solution dans la matière grasse fondue obtenue comme ci-dessus. On homogénéise et refroidit jusqu'à la température ambiante l'émulsion sous agitation. On intro-15 duit ensuite darçs la crème, sous agitation, 100 g d'acide dihydrolipoïque et on homogénéise à nouveau la crème sous vide.
Claims (13)
1. Médicament contenant en tant que substance active de l'acide dihydrolipoïque ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'acide dihydrolipoïque.
2. Médicament contenant de l'acide dihydrolipoïque ou « un sel pharmaceutiquement d'acide dihydrolipoïque en tant que substance active, ainsi qu'éventuellement un antioxydant et/ou un agent complexant pharmaceutiquement acceptable.
3. Médicament selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il contient de l'acide dihydrolipoïque conjointement avec des véhicules, substances auxiliaires et/ou diluants pharmaceutiques classiques .
4. Médicament selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'acide dihydrolipoïque est présent en une quantité de 0,1 à 600 mg.
5. Médicament selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il a un effet cytoprotecteur, analgésique et/ou anti-inflammatoire.
6. Procédé pour la fabrication d'un médicament, caractérisé en ce que l'on transforme en formulations pharmaceutiques ou met sous une forme thérapeutiquement acceptable de l'acide dihydrolipoïque ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'acide dihydrolipoïque, avec des véhicules et/ou diluants ou autres substances auxiliaires pharmaceutiques classiques.
7. Procédé pour la fabrication d'un médicament, caractérisé en ce que l'on mélange ou homogénéise au moins de l'acide dihydrolipoïque ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'acide dihydrolipoïque avec des véhicules et/ou diluants ou substances auxiliaires classiques, à des températures comprises entre 0 et 120°C, de préférence entre 20 et 80°C, et en ce que le mélange ainsi obtenu est coulé dans des cellules creuses de taille appropriée ou introduit dans des capsules de taille appropriée, ou granulé et ensuite éven
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tuellement comprimé en comprimés ou introduit dans des capsules, avec addition d'autres substances auxiliaires classiques, pour l'obtention de formulations contenant de 0,1 à 600 mg d'acide dihydrolipoïque ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable d'acide dihydrolipoïque.
8. Procédé pour la fabrication d'un médicament, caractérisé en ce que l'on mélange éventuellement de l'acide dihydrolipoïque ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'acide dihydrolipoïque avec un antioxydant ainsi qu'éventuellement avec une ou plusieurs des substances suivantes: amidon, cyclodextrine, urée, cellulose, lactose, caséine-formaldéhyde, amidon modifié, stéarate de magnésium, hydro-génophosphate de calcium, acide silicique, talc; le mélange obtenu est granulé éventuellement avec une solution aqueuse contenant au moins de la gélatine, de l'amidon, de la poly-vinylpyrrolidone, un copolymère vinylpyrrolidone/acétate de vinyle et/ou du monooléate polyoxyéthylénique de sorbitanne en tant que composant(s), et en ce que ce mélange est comprimé en comprimés ou introduit dans des capsules, chaque dose unitaire des comprimés ou gélules contenant de 0,1 à 600 mg de la substance active acide dihydrolipoïque ou d'un sel de celui-ci.
9. Procédé pour la fabrication d'un médicament, caractérisé en ce que l'acide dihydrolipoïque ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'acide dihydrolipoïque est éventuellement mélangé ou mis en suspension et homogénéisé avec 0,001 à 1 partie en poids d'antioxydant (par rapport à 1 partie en poids d'acide dihydrolipoïque) ainsi qu'une ou plusieurs des substances auxiliaires suivantes: lécithine de soja, Oxynex, à des températures comprises entre 31 et 65°C, dans une matière grasse solide fondue ou d'autres mélanges contenant des glycérides d'acides gras, et en ce que le mélange est ensuite coulé dans des cellules creuses ou introduit dans des capsules, la dose unitaire•contenant de 10 à 600 mg de la substance active acide dihydrolipoïque ou d'un sel de celui-ci .
-
10
15
20
25
30
10. Procédé pour la fabrication d'un médicament, caractérisé en ce que l'acide dihydrolipoïque ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'acide dihydrolipoïque est homogénéisé et éventuellement émulsionné avec 0,001 à 1 partie en poids (par rapport à 1 partie en poids d'acide dihydrolipoïque) d'un antioxydant, à une température comprise entre 20 et 120°C, ainsi qu'éventuellement en présence d'un ou plusieurs émulsifiants et/ou agents complexants, avec au moins l'une des substances suivantes: l'eau, le glycérol, la paraffine, la Vaseline, un alcool aliphatique ayant de 12 à 25 atomes de carbone, un acide aliphatique monocarboxylique ayant de 15 à 20 atomes de carbone, le monopalmitate de sorbitanne, un ester polyoxyéthylénique d'acide gras et de polyol, un mono- ou polyalcool aliphatique à faible masse moléculaire, un glycéride d'acide gras, une cire, une sili-cone, un polyéthylèneglycol, pour donner un mélange contenant de 0,5 à 20 % en poids d'acide dihydrolipoïque.
11. Procédé pour la fabrication d'un médicament, caractérisé en ce que l'on dissout de l'acide dihydrolipoïque ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'acide dihydrolipoïque éventuellement avec 0,001 à 1 partie en poids (par rapport à 1 partie en poids d'acide dihydrolipoïque) d'un antioxydant ainsi qu'éventuellement en présence d'un agent complexant et/ou d'un émulsifiant, à des températures comprises entre 30 et 100°C dans de l'eau, des alcools physiologiquement acceptables, du diméthylsuifoxyde, du polyéthylèneglycol ou des huiles ou des mélanges de ceux-ci, et éventuellement on complète la solution ainsi obtenue avec une quantité suffisante d'eau, d'alcool, de diméthylsulfoxyde, de polyéthylèneglycol ou d'huile, pour que la solution finale, suspension finale ou émulsion finale contienne de 0,5 à 20 % en poids de la substance active acide dihydrolipoïque.
12. Utilisation de l'acide dihydrolipoïque et de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour la fabrication de médicaments ayant un effet cytoprotecteur ainsi que pour la
- %if-
lutte contre la douleur et les troubles inflammatoires.
13. Utilisation de l'acide dihydrolipoïque et.de ses sels pharmaceutiquement acceptables selon la revendication 12, caractérisée en ce que l'on fabrique des médicaments ayant un effet cytoprotecteur et pour la lutte contre la douleur et les troubles inflammatoires.
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