JPH02240059A - シクロアミノアルコキシフェニル誘導体、その製法およびそれを含有する組成物 - Google Patents
シクロアミノアルコキシフェニル誘導体、その製法およびそれを含有する組成物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は、概観的には、新規な環状誘導体に関し、具体
的には新規なシクロアミノアルコキシフェニル誘導体お
よびその製造方法に関する。
的には新規なシクロアミノアルコキシフェニル誘導体お
よびその製造方法に関する。
［発明の構成］
さらに具体的には、本発明の新規なシクロアミノアルコ
キンフェニル誘導体は一般式 ｐ １（！ ［式中、 Ｂは、−Ｓ− −ＳＯ−または−Ｓ Ｏ ２−基を表
し、 Ｒ．およびＲ，は、同一または異なって、各々水素、メ
チルもしくはエチル基またはハロゲン原子を表し、 Ａは、Ｃ，〜Ｃ，の直鎖もしくは分枝状アルキレン基ま
たはヒドロキンが所望によりＣ，〜Ｃ４のアルキル基に
より置換されていてもよい２−ヒドロキンプロピレン基
を表し、 Ａｍは、式 （Ｅ） （式中、 Ｒ３、Ｒ３゜およびＲ３“は、同一または異なって、各
々水素、ハロゲン原子、０１〜Ｃ４のアルキル基または
Ｃ，〜Ｃ４のアルコキシ基を表し、Ｒ４は、水素もしく
はＣ Ｉ− Ｃ ｅのアルキル基を表し、 ｎおよび陶は同一または異なって各々Ｏ、１，２または
３を表す）を有する基を表し、 ｃｙは、式 （Ｆ） （Ｇ） （式中、 Ｒは、水素、Ｃ ＋ Ｃ ａ ノ７ ルキル基、Ｃ３
Ｃ６のシクロアルキル基、ベンノル基またはフェニル基
（所望により、同一または異なって、ハロゲン原子およ
びＣ．−Ｃ．の低級アルキル、Ｃ．−Ｃ．の低級アルコ
キシまたはニトロ基から選択され得る１個またはそれ以
上の置換基で置換されていてしよい）を表し、 Ｒ，およびＲ６は、それらか結合している炭素原子と一
緒になって、 ＝５〜ＩＯ個の炭素原子を有し、所望にょリメチン基に
関してα位かＲ基により置換されていてもよく、所望に
より芳香族でもよい七ノーもしくはジー環状炭素環基、 一へテロ原子らしくはへテロ基が、基Ｏ，Ｓ，ＮＳＮ−
Ｒｅ’；ＯおよびＮｅｏおよびＮ Ｒｅ：ＳおよびＮ
・ＳおよびＮ−Ｒｅ：ＮおよびＮＵＮおよびＮ−Ｒ．か
ら選ばれ、複素環基において、メチン基に関してα位が
Ｒ基により置換されていてもよく、また所望によりＣ，
−Ｃ．の低吸アルキルおよびフェニル褪から選ばれた１
個または２１ｍの基により置換されていてもよく、所望
により芳香族でもよい５員複素環基、 ペテロ原子もしくはヘテロ基が、基０，Ｓ，Ｎ，Ｎ−Ｈ
．；Ｏおよ，びＮ．ＯおよびＮ − Ｒ ｅ ； Ｓお
よび！〈ＳおよびＮ − １１．；ＮおよびＮＵＮおよ
びＮ− Ｒａから選ばれ、複素環基において、メチン基
に関してα位がＲ基により置換されていてもよく、所望
により芳香族でもよい６〜１０員複素環基を形成してお
り、 Ｒ，およびＲ．は、同一または異なって、各々水Ｌ Ｃ
．−Ｃ．の低級アルキル基もし《はフェニル基を表すか
、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になって
、所望により芳呑族でもよい６員炭素環を表し、 ［（，は、水素、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル、フェニル、ベ
ンジル、またはハロゲノベンノル基を表す）を有する居
を表すコ で表すことができる。
キンフェニル誘導体は一般式 ｐ １（！ ［式中、 Ｂは、−Ｓ− −ＳＯ−または−Ｓ Ｏ ２−基を表
し、 Ｒ．およびＲ，は、同一または異なって、各々水素、メ
チルもしくはエチル基またはハロゲン原子を表し、 Ａは、Ｃ，〜Ｃ，の直鎖もしくは分枝状アルキレン基ま
たはヒドロキンが所望によりＣ，〜Ｃ４のアルキル基に
より置換されていてもよい２−ヒドロキンプロピレン基
を表し、 Ａｍは、式 （Ｅ） （式中、 Ｒ３、Ｒ３゜およびＲ３“は、同一または異なって、各
々水素、ハロゲン原子、０１〜Ｃ４のアルキル基または
Ｃ，〜Ｃ４のアルコキシ基を表し、Ｒ４は、水素もしく
はＣ Ｉ− Ｃ ｅのアルキル基を表し、 ｎおよび陶は同一または異なって各々Ｏ、１，２または
３を表す）を有する基を表し、 ｃｙは、式 （Ｆ） （Ｇ） （式中、 Ｒは、水素、Ｃ ＋ Ｃ ａ ノ７ ルキル基、Ｃ３
Ｃ６のシクロアルキル基、ベンノル基またはフェニル基
（所望により、同一または異なって、ハロゲン原子およ
びＣ．−Ｃ．の低級アルキル、Ｃ．−Ｃ．の低級アルコ
キシまたはニトロ基から選択され得る１個またはそれ以
上の置換基で置換されていてしよい）を表し、 Ｒ，およびＲ６は、それらか結合している炭素原子と一
緒になって、 ＝５〜ＩＯ個の炭素原子を有し、所望にょリメチン基に
関してα位かＲ基により置換されていてもよく、所望に
より芳香族でもよい七ノーもしくはジー環状炭素環基、 一へテロ原子らしくはへテロ基が、基Ｏ，Ｓ，ＮＳＮ−
Ｒｅ’；ＯおよびＮｅｏおよびＮ Ｒｅ：ＳおよびＮ
・ＳおよびＮ−Ｒｅ：ＮおよびＮＵＮおよびＮ−Ｒ．か
ら選ばれ、複素環基において、メチン基に関してα位が
Ｒ基により置換されていてもよく、また所望によりＣ，
−Ｃ．の低吸アルキルおよびフェニル褪から選ばれた１
個または２１ｍの基により置換されていてもよく、所望
により芳香族でもよい５員複素環基、 ペテロ原子もしくはヘテロ基が、基０，Ｓ，Ｎ，Ｎ−Ｈ
．；Ｏおよ，びＮ．ＯおよびＮ − Ｒ ｅ ； Ｓお
よび！〈ＳおよびＮ − １１．；ＮおよびＮＵＮおよ
びＮ− Ｒａから選ばれ、複素環基において、メチン基
に関してα位がＲ基により置換されていてもよく、所望
により芳香族でもよい６〜１０員複素環基を形成してお
り、 Ｒ，およびＲ．は、同一または異なって、各々水Ｌ Ｃ
．−Ｃ．の低級アルキル基もし《はフェニル基を表すか
、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になって
、所望により芳呑族でもよい６員炭素環を表し、 ［（，は、水素、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル、フェニル、ベ
ンジル、またはハロゲノベンノル基を表す）を有する居
を表すコ で表すことができる。
発明の詳細な説明および特許請求の範囲を含むこの明細
書において、前述の語は下記の意味を有するしのとする
。
書において、前述の語は下記の意味を有するしのとする
。
１゛アルキル」は、８個以下の炭素原子を有する直鎖ま
たは分技状飽和脂肪族炭化水素残基を表１，、例えばメ
チル、エチル、ｎ−プロビル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｔ−ブチル、１一ペンチル、ネオペン
チル、ｎ−へ５キシル、ｎ−ヘプチルまたはｎ−オクチ
ルがある。
たは分技状飽和脂肪族炭化水素残基を表１，、例えばメ
チル、エチル、ｎ−プロビル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｔ−ブチル、１一ペンチル、ネオペン
チル、ｎ−へ５キシル、ｎ−ヘプチルまたはｎ−オクチ
ルがある。
「低級アルキル」は、４＠以下の炭素原子を有ずる直鎖
または分枝状飽和脂肪族炭化水素残基を表し、例えばメ
チル、エチル、ローブロピル、イソブロビル、ロープチ
ル、イソブチル、し−ブチルまたはｌ−メチルブロビル
がある。
または分枝状飽和脂肪族炭化水素残基を表し、例えばメ
チル、エチル、ローブロピル、イソブロビル、ロープチ
ル、イソブチル、し−ブチルまたはｌ−メチルブロビル
がある。
「低級？ルコキシ」は、上記低級アルキル基により置換
されたヒドロキン基を表す。
されたヒドロキン基を表す。
「シクロアルキル」は、シクロプロピルまたはシクロヘ
キシルのような３〜６個の炭素原子を有する脂環式化合
物を表す。
キシルのような３〜６個の炭素原子を有する脂環式化合
物を表す。
ずなわら、上記の意味を考慮すると、
Ｒは、特に、メチル、エチル、ｎ−プロビル、イソブロ
ビル、ｎ−ブチル、イソブチル、（一プチル、１．−メ
チルプロビル、ローベンチル、ネオベンチル、フェニル
、モノフルオロー、モノクロローもしくはモノブロモフ
ェニル、ジフル才ロー、ジクロローもｌ．， ＜はジプ
ロモフェニル、モノメチルーもしくはジメチルフェニル
、またはモノメトキシーもしくはジメトキシフェニル基
、ハロゲン原子により置換されたメチルフェニルもしく
はシクロプロピル基またはシクロヘキシル基を表し得、 Ｒ３、ＲａおよびＲａ−は、具体的には、メチルまたは
メトキシ基、またはハロゲン原子を表す。
ビル、ｎ−ブチル、イソブチル、（一プチル、１．−メ
チルプロビル、ローベンチル、ネオベンチル、フェニル
、モノフルオロー、モノクロローもしくはモノブロモフ
ェニル、ジフル才ロー、ジクロローもｌ．， ＜はジプ
ロモフェニル、モノメチルーもしくはジメチルフェニル
、またはモノメトキシーもしくはジメトキシフェニル基
、ハロゲン原子により置換されたメチルフェニルもしく
はシクロプロピル基またはシクロヘキシル基を表し得、 Ｒ３、ＲａおよびＲａ−は、具体的には、メチルまたは
メトキシ基、またはハロゲン原子を表す。
Ｒ，は、具体的には、メチル、エチル、ロープ口ビル、
イソプロピル、、ｎ−ブ千ル、イソブチル、（−ブチル
、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−へ
ブチルまたはｎ−オクチル基を表す。
イソプロピル、、ｎ−ブ千ル、イソブチル、（−ブチル
、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−へ
ブチルまたはｎ−オクチル基を表す。
Ａは、具体的には、１．２−エチレン、１．３プロピレ
ン、２−メチル−１．３−ブロビレン、１．４−テｌ・
ラメチレンまたは１．５−ペンタメチレン鎖を表す。
ン、２−メチル−１．３−ブロビレン、１．４−テｌ・
ラメチレンまたは１．５−ペンタメチレン鎖を表す。
Ｃｙは、具体的には、フェニル、ンクロへキセニル、イ
ンデニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、ピリジル、ジ
ヒドロピリジル、、フリル、ジヒドロフリル、チェニル
、ジヒドロチエニル、ピロリルジヒド口ピロリル、ピラ
ゾリル、イミダゾリル、ビリミンル、ビラノニル、ビリ
ダジニル、オキザゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリ
ル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、ベン
ゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、ベ
ンゾイソオキサゾリル、シンノリニル、キノキサリニル
、キナゾリニル、インドリジニル、チエノピリジニル、
テトラヒドロチエノピリジル、ビロロピリジル、ビラゾ
ロピリジル、ピロロピリダジニル、イミダゾピリジル基
を表す。
ンデニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、ピリジル、ジ
ヒドロピリジル、、フリル、ジヒドロフリル、チェニル
、ジヒドロチエニル、ピロリルジヒド口ピロリル、ピラ
ゾリル、イミダゾリル、ビリミンル、ビラノニル、ビリ
ダジニル、オキザゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリ
ル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、ベン
ゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、ベ
ンゾイソオキサゾリル、シンノリニル、キノキサリニル
、キナゾリニル、インドリジニル、チエノピリジニル、
テトラヒドロチエノピリジル、ビロロピリジル、ビラゾ
ロピリジル、ピロロピリダジニル、イミダゾピリジル基
を表す。
本発明の別の種類の化合物は、式（ｌ）（式中、Ｒ．お
よびＲ，が各々水素を表す）で表すことができる。
よびＲ，が各々水素を表す）で表すことができる。
式（１）を有する特に有利な化合物として、Ｒ，、Ｒｓ
’およびＲ，”が、水素またはメトキシを表すものを挙
げることかできる。
’およびＲ，”が、水素またはメトキシを表すものを挙
げることかできる。
他の有用な式（１）の化合物は、Ｒがイソブロビルまた
はシクロプロピル基を表す化合物である。
はシクロプロピル基を表す化合物である。
またこの発明は、有機または無機酸により形成された式
（１）で示される化合物の医薬的に許容し得る塩類に関
する。
（１）で示される化合物の医薬的に許容し得る塩類に関
する。
このタイプの有機塩類の例としては、しゅう酸塩、マレ
イン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、安息香酸
塩、アスコルビン酸塩、バモ酸塩、こはく酸塩、ヘキサ
ミン酸塩、ビスメチレンザリチル酸塩、エタンジスルホ
ン酸塩、酢酸塩、プロビオン酸塩、酒石酸塩、サリチル
酸塩、くえん酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、りんご酸塩
、桂皮酸塩、マンデル酸塩、シトラコン酸塩、アスパラ
ギン酸塩、バルミチン酸塩、ステアリン酸塩、イタコン
酸塩、グリコール酸塩、ｐ−アミノ安息香酸塩、グルタ
ミン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびテオフィリン酢
酸塩並びにアミノ酸により形成された塩類、例えばリジ
ンまたはヒスチジン塩を挙げることができる。
イン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、安息香酸
塩、アスコルビン酸塩、バモ酸塩、こはく酸塩、ヘキサ
ミン酸塩、ビスメチレンザリチル酸塩、エタンジスルホ
ン酸塩、酢酸塩、プロビオン酸塩、酒石酸塩、サリチル
酸塩、くえん酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、りんご酸塩
、桂皮酸塩、マンデル酸塩、シトラコン酸塩、アスパラ
ギン酸塩、バルミチン酸塩、ステアリン酸塩、イタコン
酸塩、グリコール酸塩、ｐ−アミノ安息香酸塩、グルタ
ミン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびテオフィリン酢
酸塩並びにアミノ酸により形成された塩類、例えばリジ
ンまたはヒスチジン塩を挙げることができる。
このタイプの無機塩類の例としては、塩酸塩、次亜臭素
酸塩、硫酸塩、スルファミン酸塩、りん酸塩および硝酸
塩を挙げることができる。
酸塩、硫酸塩、スルファミン酸塩、りん酸塩および硝酸
塩を挙げることができる。
場合により、式（１）を有する化合物は、特にＡが２−
ヒドロキンプロピレン鎖を表す場合における不斉炭素の
存在の結果として光学異性体の形で存在し得る。
ヒドロキンプロピレン鎖を表す場合における不斉炭素の
存在の結果として光学異性体の形で存在し得る。
同時に、この発明は式（１）を有する化合物の全異性体
に関するものであり、これらの異性体は右旋性もしくは
左旋性形態、または混合物形態、例えばラセミ体形態で
あると考えられる。
に関するものであり、これらの異性体は右旋性もしくは
左旋性形態、または混合物形態、例えばラセミ体形態で
あると考えられる。
この発明の化合物は、特殊な薬理学的特性、特にカルシ
ウム輸送阻害特性並びに徐脈、血圧降下および抗アドレ
ナリン作用特性を有することが判った。
ウム輸送阻害特性並びに徐脈、血圧降下および抗アドレ
ナリン作用特性を有することが判った。
この観点から、この発明の好ましい化合物は、ＢがーＳ
Ｏ ２−基を表す化合物である。
Ｏ ２−基を表す化合物である。
上記の化合物は、これらの特性故に、心臓血管系のある
種の病的症候群の処置、特に狭心症、高血圧症、不整脈
および脳循環障害の処置に非常に有用なものであり得る
。
種の病的症候群の処置、特に狭心症、高血圧症、不整脈
および脳循環障害の処置に非常に有用なものであり得る
。
抗腫よう分野においても９，この発明の化合物は抗癌剤
の強化剤として有用なものであり得る。
の強化剤として有用なものであり得る。
選択された投与経路により異なるが、体重６０ｋ９のひ
とに対する一日用量は、活性成分２〜５００幻の範囲で
変化する。
とに対する一日用量は、活性成分２〜５００幻の範囲で
変化する。
同様に、本発明の化合物は、単独でまたは抗炎症剤と組
み合わけて高眼内圧を低下または調節するために使用す
ることができる。
み合わけて高眼内圧を低下または調節するために使用す
ることができる。
その結果、本発明の化合物は病理学的な的な眼疾患、特
に緑内障の処置に使用することができる。
に緑内障の処置に使用することができる。
一般に、本発明の化合物を、有効成分として各々の眼に
５ｎｇ〜０．５ｍｇ投与し、毎日の投与頻度は処置疾患
により変化させる。
５ｎｇ〜０．５ｍｇ投与し、毎日の投与頻度は処置疾患
により変化させる。
従って、この発明はまた、活性成分として、式（１）を
有する化合物もしくはこの誘導体の医薬的に許容し得る
塩の少なくとも！種を医薬用賦形剤または適当な賦形剤
と組み合わせて含む医薬用または獣医学用組成物に関す
る。
有する化合物もしくはこの誘導体の医薬的に許容し得る
塩の少なくとも！種を医薬用賦形剤または適当な賦形剤
と組み合わせて含む医薬用または獣医学用組成物に関す
る。
本発明の化合物は下記のようにして得るＩ．式（．ｌＸ
Ｂが−Ｓ−または ＳＯ＊一基を表し、八かアルキレン
基を表す）を有する化合物は、本発明によると、酸受容
体の存在下極性溶媒、例えば、ジメチルスルホキシドま
たはアルコール、例えばブタノール、またはケトン、例
えばメチルエチルケトン、または非極性溶媒、例えば芳
香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエンらしくはキシ
レン中、一般式 １《！ （式中、Ｂ″は−Ｓ一またはーＳＯ．一基を表し、Ｃｙ
ｓ Ｒ＋およびＲ２は前記のき味を有し、Ａは式（１）
において定義されたアルキレン基を表し、Ｘはハロゲン
原子、好ましくは臭素または１〜４個の炭素原子を有す
るアルキルスルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニ
ルオキシ、または６〜１０個の炭素原子を有するアリー
ルスルホニルオキジ基、例えばベンゼンスルホニルオキ
シもしくはｐ一トルエンスルホニルオキシを表す） を有する４−アルコキシフェニル誘導体を、一般式 Ｈ−Ａｓ （３） （式中、Ａｓ＋は前記のき味を有する）を有するアミン
と縮合して式（１）を何する所望の誘導体の遊離塩基影
態を形成さ仕ることにより生成され得る。
Ｂが−Ｓ−または ＳＯ＊一基を表し、八かアルキレン
基を表す）を有する化合物は、本発明によると、酸受容
体の存在下極性溶媒、例えば、ジメチルスルホキシドま
たはアルコール、例えばブタノール、またはケトン、例
えばメチルエチルケトン、または非極性溶媒、例えば芳
香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエンらしくはキシ
レン中、一般式 １《！ （式中、Ｂ″は−Ｓ一またはーＳＯ．一基を表し、Ｃｙ
ｓ Ｒ＋およびＲ２は前記のき味を有し、Ａは式（１）
において定義されたアルキレン基を表し、Ｘはハロゲン
原子、好ましくは臭素または１〜４個の炭素原子を有す
るアルキルスルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニ
ルオキシ、または６〜１０個の炭素原子を有するアリー
ルスルホニルオキジ基、例えばベンゼンスルホニルオキ
シもしくはｐ一トルエンスルホニルオキシを表す） を有する４−アルコキシフェニル誘導体を、一般式 Ｈ−Ａｓ （３） （式中、Ａｓ＋は前記のき味を有する）を有するアミン
と縮合して式（１）を何する所望の誘導体の遊離塩基影
態を形成さ仕ることにより生成され得る。
一般に、この綜合は、室温ないし媒質の還流温度間の温
度で行なわれ、酸受容体は例えばアルカリ金属炭酸塩ら
しくは水酸化物または過剰の式（３）のアミンである。
度で行なわれ、酸受容体は例えばアルカリ金属炭酸塩ら
しくは水酸化物または過剰の式（３）のアミンである。
この式（２）で示される化合物は下記のようにして得ら
れるｒ ａ）Ｘがハロゲンである場合、一般式 ｐ ■２ （式中、Ｃｙ１Ｂ’、Ｒ，およびＲ．は上記と同じ意味
をＨする） を何する４−ヒドロキシフェニル誘導体を一般式Ｈａｌ
−Ａ − ｝１ａｌ （５）（式中、Ａは
式（１）で定義されたアルキレン基を表し、｝１ａ１は
ハロゲン原子、好ましくは臭素を表す）を有するジハロ
アルカンと、還流下、例えばメチルエチルケトンまたは
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミト溶媒中、塩基性剤例えば
アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウム、アルカリ金
属水素化物、例えば水素化ナトリウム、アルカリ金属水
酸化物、例えば水酸化ナトリウムもしくはカリウム、ま
たはアルカリ金属アルコーレート、例えばナトリウムメ
チレートもしくはエチレートの存在下に縮合ｊ７、 ｂ）Ｘがアルキルスルホニルオキシまたはアリールスル
ポニルオキン基を示す場合、一般式Ｈａｌ−Ｗ （式中、Ｗは１〜４個の炭素原子を有するアルキルスル
ホニル基、例えばメタンスルホニル、またよ６〜１０個
の炭素原子を有するアリールスルホニル基、例えばベン
ゼンスル中ニルもしくはｐ−？ルエンスルホニルを示す
） を有するハライドを、酸受容体溶媒、例えば、ビリノン
中、一般式 ！？■ Ｋ！ （式中、ｃｙ， ［３’、Ｒ．およびＲ，は前記の意味
を有し、Ａは式（１）で定義されたアルキレン基を示す
） を有する４−ヒトロキ／アルコキン誘導体と縮合するこ
とにより、生成され得る。
れるｒ ａ）Ｘがハロゲンである場合、一般式 ｐ ■２ （式中、Ｃｙ１Ｂ’、Ｒ，およびＲ．は上記と同じ意味
をＨする） を何する４−ヒドロキシフェニル誘導体を一般式Ｈａｌ
−Ａ − ｝１ａｌ （５）（式中、Ａは
式（１）で定義されたアルキレン基を表し、｝１ａ１は
ハロゲン原子、好ましくは臭素を表す）を有するジハロ
アルカンと、還流下、例えばメチルエチルケトンまたは
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミト溶媒中、塩基性剤例えば
アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウム、アルカリ金
属水素化物、例えば水素化ナトリウム、アルカリ金属水
酸化物、例えば水酸化ナトリウムもしくはカリウム、ま
たはアルカリ金属アルコーレート、例えばナトリウムメ
チレートもしくはエチレートの存在下に縮合ｊ７、 ｂ）Ｘがアルキルスルホニルオキシまたはアリールスル
ポニルオキン基を示す場合、一般式Ｈａｌ−Ｗ （式中、Ｗは１〜４個の炭素原子を有するアルキルスル
ホニル基、例えばメタンスルホニル、またよ６〜１０個
の炭素原子を有するアリールスルホニル基、例えばベン
ゼンスル中ニルもしくはｐ−？ルエンスルホニルを示す
） を有するハライドを、酸受容体溶媒、例えば、ビリノン
中、一般式 ！？■ Ｋ！ （式中、ｃｙ， ［３’、Ｒ．およびＲ，は前記の意味
を有し、Ａは式（１）で定義されたアルキレン基を示す
） を有する４−ヒトロキ／アルコキン誘導体と縮合するこ
とにより、生成され得る。
式（６）を有する化合物については、適当な溶媒、例え
ばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、塩基性剤、例えば
アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウム、アルカリ金
属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムらしくはカリウム
、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム、ま
たはアルカリ金属アルコーレート、例えばナトリウムメ
チレートもしくはエチレートの存在下に、上記（４）の
インドリジン誘導体を一般式 Ｈａｌ−Ａ−ＯＨ （７） （式中、Ａは式（１）で定義されたアルキレン基を示し
、Ｈａｌは前記の意味を有する） を有するハロゲン化アルコールと縮合することにより、
製造され得る。
ばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、塩基性剤、例えば
アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウム、アルカリ金
属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムらしくはカリウム
、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム、ま
たはアルカリ金属アルコーレート、例えばナトリウムメ
チレートもしくはエチレートの存在下に、上記（４）の
インドリジン誘導体を一般式 Ｈａｌ−Ａ−ＯＨ （７） （式中、Ａは式（１）で定義されたアルキレン基を示し
、Ｈａｌは前記の意味を有する） を有するハロゲン化アルコールと縮合することにより、
製造され得る。
式（３）を有するアミンはヨーロッパ特許第２１９８ｌ
３および２２７９８６号に記載されている既知化合物で
あり、そこに記載の方法により合成することができる。
３および２２７９８６号に記載されている既知化合物で
あり、そこに記載の方法により合成することができる。
式（４）を有する化合物のあるものは、ｃｙがベンゾフ
リルまたはベンゾチエニル基であり、Ｂ′かＳＯ，一基
（米国特許第４１１７１２８号）またはｃｙが１−イン
ドリルジニル基（ヨーロッパ特許第２３５１１１号）に
記載された既知化合物である。
リルまたはベンゾチエニル基であり、Ｂ′かＳＯ，一基
（米国特許第４１１７１２８号）またはｃｙが１−イン
ドリルジニル基（ヨーロッパ特許第２３５１１１号）に
記載された既知化合物である。
式（４）を有する化合物は、一般に前述のアメリカ合衆
国特許に記載する方法または後述の方法を望ましい化合
物に適用することにより製造され得る。
国特許に記載する方法または後述の方法を望ましい化合
物に適用することにより製造され得る。
一般に、式（４）を有する化合物は、４位が保護された
ベンゼンスルホニルまたはフェニルチ才基から製造され
得る。
ベンゼンスルホニルまたはフェニルチ才基から製造され
得る。
フリーデルークラフツ反応を用いてこの基を適当な炭素
環または複素環に固定し、古典的手順によりベンゼンス
ルホニルまたはフェニルチオ基の４位の酸素を脱保護し
てＯＨ基を再生させる。
環または複素環に固定し、古典的手順によりベンゼンス
ルホニルまたはフェニルチオ基の４位の酸素を脱保護し
てＯＨ基を再生させる。
以下、式（４）を有する誘導体の製造に常用される方法
の例を示す。
の例を示す。
ａ）Ｃｙが基（Ｆ）を表す場合の式（４）の化合物。
１）式（４）（ただし、Ｃｙは２−Ｒ−インドリジン−
３−イル基を表す）を有する化合物は、一般式（式中、
Ｒは前記の意味を有し、Ｒｌｏは低級アルキル基、好ま
しくはエチルを表す） を有するインドリジン誘導体を、一般式ｐ． Ｒ！ （式中、Ｂ゛、Ｒ，Ｒ，、Ｒ，およびＲｌ０は上記の意
味を有する） を有する化合物を生成さけることにより、製造され得る
。
３−イル基を表す）を有する化合物は、一般式（式中、
Ｒは前記の意味を有し、Ｒｌｏは低級アルキル基、好ま
しくはエチルを表す） を有するインドリジン誘導体を、一般式ｐ． Ｒ！ （式中、Ｂ゛、Ｒ，Ｒ，、Ｒ，およびＲｌ０は上記の意
味を有する） を有する化合物を生成さけることにより、製造され得る
。
続いてエタンチオール／塩化アルミニウム混合物を用い
て式（１０）を有する化合物を脱メチル化することによ
り、一般式 Ｋ！ （式中、Ｂ゛、Ｒ，、Ｒ，およびＨａｔは前記の意味を
有する） を有するハライドとフリーデルークラフツ触媒（例、塩
化アルミニウム）の存在下に反応させて、一般Ｒ２ （式中、Ｂ゛、ｎ，Ｒ．およびＲｔは前記の意味）を有
する４−メトキシフェニル誘導体を得、これを約２００
℃に加熱すると、式（４）の所望の化合物が得られる。
て式（１０）を有する化合物を脱メチル化することによ
り、一般式 Ｋ！ （式中、Ｂ゛、Ｒ，、Ｒ，およびＨａｔは前記の意味を
有する） を有するハライドとフリーデルークラフツ触媒（例、塩
化アルミニウム）の存在下に反応させて、一般Ｒ２ （式中、Ｂ゛、ｎ，Ｒ．およびＲｔは前記の意味）を有
する４−メトキシフェニル誘導体を得、これを約２００
℃に加熱すると、式（４）の所望の化合物が得られる。
式（８）を有する化合物は、「ジャーナル・オブ・ザ・
ケミカル・ソサエテ４ −Ｊ（Ｊ．（：ｈｅｓ．ｓｏｃ
．） １ ９６２年、２６２７−２６２９頁に発表され
た公知化合物またはこの明細書に記載された方法に従い
製造され得る化合物である。
ケミカル・ソサエテ４ −Ｊ（Ｊ．（：ｈｅｓ．ｓｏｃ
．） １ ９６２年、２６２７−２６２９頁に発表され
た公知化合物またはこの明細書に記載された方法に従い
製造され得る化合物である。
２）式（４）（式中、ｃｙは２−４−イミダゾ［ｌ，２
ａ］ビリジー３−イル基を表す）を有する化合物は、式
（９）を有するハライドとフリーデルークラフツ触媒、
例えば塩化アルミニウムの存在下に２Ｒ−イミダゾ［１
．２−ａ］ビリジンと反応させて製造され、一般式 Ｒ２ （式中、Ｂ′、Ｉｔ，Ｒ，およびＲ，は前記の意味）を
有する化合物を提供し得る。
ａ］ビリジー３−イル基を表す）を有する化合物は、式
（９）を有するハライドとフリーデルークラフツ触媒、
例えば塩化アルミニウムの存在下に２Ｒ−イミダゾ［１
．２−ａ］ビリジンと反応させて製造され、一般式 Ｒ２ （式中、Ｂ′、Ｉｔ，Ｒ，およびＲ，は前記の意味）を
有する化合物を提供し得る。
続いて適当な薬剤、例えば臭化水素酸またはエタンチオ
ール／塩化アルミニウム混合物を用いて式（ｌ２）を有
する化合物を脱メチル化すると、式（４）を有Ｖる所望
の化合物が生成される。
ール／塩化アルミニウム混合物を用いて式（ｌ２）を有
する化合物を脱メチル化すると、式（４）を有Ｖる所望
の化合物が生成される。
２−アリールーイミダゾ［１．２−ａ］ビリジン類は、
「ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリーｊ（
」．Ｍｅｄ．ｃｈｅｔ）、８巻、３０５頁（１９６５年
）から公知である。他の２−Ｒ−イミダゾ［ｌ２−ａ］
ビリジン類は、前記参考文献に記載された方法または古
典的手順に従い製造され得る。
「ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリーｊ（
」．Ｍｅｄ．ｃｈｅｔ）、８巻、３０５頁（１９６５年
）から公知である。他の２−Ｒ−イミダゾ［ｌ２−ａ］
ビリジン類は、前記参考文献に記載された方法または古
典的手順に従い製造され得る。
別法として、式（ｌ２）を有する化合物は、２−１で３
−ハローイミグゾ［１．２−ａ］ビリノンおよび式（ｌ
５）の４−メトキシ誘導体のアルカリ金属塩から製造さ
れ得る。
−ハローイミグゾ［１．２−ａ］ビリノンおよび式（ｌ
５）の４−メトキシ誘導体のアルカリ金属塩から製造さ
れ得る。
３）式（４）（式中、ｅｙはピリジルまたは３−Ｒ一４
−ピリジル基を表す）を有する化合物は、適当な薬剤、
例えば臭化水素酸水溶液により、一般式（１３”１ （式中、Ｂ′、Ｒ＋およびＲ，は前記と同じ意味を汀し
、旧よ水素を除いて前記と同じ意味を有する）を有する
４−メ１・キシフェニル誘導体を脱メチル化し、式（４
）を有する所望の化合物を生成させることにより製造さ
れ得る。
−ピリジル基を表す）を有する化合物は、適当な薬剤、
例えば臭化水素酸水溶液により、一般式（１３”１ （式中、Ｂ′、Ｒ＋およびＲ，は前記と同じ意味を汀し
、旧よ水素を除いて前記と同じ意味を有する）を有する
４−メ１・キシフェニル誘導体を脱メチル化し、式（４
）を有する所望の化合物を生成させることにより製造さ
れ得る。
式（ｌ３）および（１３″）（式中、Ｂ゜はーＳＯＷ一
基を表す）を有する化合物は、一般式 ［式中、Ｒ１およびＲ，は前記の意味を有し、旧ま式（
１３）または（１３゜）で定義された意味を有する］を
有する硫化物誘導体を酸化することにより製造され得る
。
基を表す）を有する化合物は、一般式 ［式中、Ｒ１およびＲ，は前記の意味を有し、旧ま式（
１３）または（１３゜）で定義された意味を有する］を
有する硫化物誘導体を酸化することにより製造され得る
。
式（ｌ４）を有する化合物は、米国特許第４１２８５５
２号に記載された公知化合物である。式（ｌ４）を有す
る池の化合物は、前記米国特許記載の方法により製造さ
れ得る。式（１４”）を有する化合物について、これら
は、３−Ｒ−ピリジン（式中、Ｒは水素以外である）か
ら、酢酸中過酸化水素により酸化して対応する３−Ｒ−
ピリジンーＮ−オキシド誘導体を得、これを硝酸／硫酸
混合物と反応させて対応する３−Ｒ−４−ニトロービリ
ジンーＮ−オキシド誘導体を生成することにより製造さ
れ得る。
２号に記載された公知化合物である。式（ｌ４）を有す
る池の化合物は、前記米国特許記載の方法により製造さ
れ得る。式（１４”）を有する化合物について、これら
は、３−Ｒ−ピリジン（式中、Ｒは水素以外である）か
ら、酢酸中過酸化水素により酸化して対応する３−Ｒ−
ピリジンーＮ−オキシド誘導体を得、これを硝酸／硫酸
混合物と反応させて対応する３−Ｒ−４−ニトロービリ
ジンーＮ−オキシド誘導体を生成することにより製造さ
れ得る。
次に、このニトロ誘導体をまずアセチルブロマイド、次
いで酢酸中鉄粉と反応させて対応する３Ｒ−４−ブロモ
ーピリジンを得、これを一般式ｐ Ｋ２ （式中、Ｒ，およびＲ，は前記の意味を有し、Ｍはアル
カリ金属原子、例えばナトリウムを表す）を有するチオ
フェノール誘導体で処理すると、所望の式（１４”）の
化合物が生成する。
いで酢酸中鉄粉と反応させて対応する３Ｒ−４−ブロモ
ーピリジンを得、これを一般式ｐ Ｋ２ （式中、Ｒ，およびＲ，は前記の意味を有し、Ｍはアル
カリ金属原子、例えばナトリウムを表す）を有するチオ
フェノール誘導体で処理すると、所望の式（１４”）の
化合物が生成する。
４）式（ただし、Ｃｙは２−Ｒ−キノリン−３−イル基
を表す）を有する化合物は、一般式Ｒ Ｃ ＣＨ＝
−Ｈａｌ （１６）（式中、ＲおよびＨａｌは
前記と同じ意味を有する）を有するα−ハロケトンを、
一般式 ρ Ｋ！ （式中、Ｍ，Ｂ’、Ｒ１およびＲ，は前記の意味を何し
、Ｔｓはｐ一トルエンスルホニル基を表す）を有する金
属誘導体と反応させて、一般式ｐ． κｔ （式中、Ｂ゜、Ｒ％ＩＮ．、Ｒ，およびＴｓは前記の意
味） を有するケトンを生成することにより製造され得式（１
８）を有するこのケトンを２−アミノーベンズアルデヒ
ドで処理すると［ヘルベティ力・シミ力・アクタ（Ｉｅ
ｌｖ．ＣｈｅｌＩ．Ａｃｔ．）第１８巻第１２３５頁（
１９３５年）］、一般式 ｐ （式中、Ｂ′、ＲＳＲ．、Ｒ，およびＴｓは前記の意味
を有する） を有する４−メトキシフェニル誘導体を得、続いてこれ
を塩基性媒質、例えばアルカリ金属水酸化物水溶液中加
水分解することにより、式（４）を有する所望の化合物
が生成される。
を表す）を有する化合物は、一般式Ｒ Ｃ ＣＨ＝
−Ｈａｌ （１６）（式中、ＲおよびＨａｌは
前記と同じ意味を有する）を有するα−ハロケトンを、
一般式 ρ Ｋ！ （式中、Ｍ，Ｂ’、Ｒ１およびＲ，は前記の意味を何し
、Ｔｓはｐ一トルエンスルホニル基を表す）を有する金
属誘導体と反応させて、一般式ｐ． κｔ （式中、Ｂ゜、Ｒ％ＩＮ．、Ｒ，およびＴｓは前記の意
味） を有するケトンを生成することにより製造され得式（１
８）を有するこのケトンを２−アミノーベンズアルデヒ
ドで処理すると［ヘルベティ力・シミ力・アクタ（Ｉｅ
ｌｖ．ＣｈｅｌＩ．Ａｃｔ．）第１８巻第１２３５頁（
１９３５年）］、一般式 ｐ （式中、Ｂ′、ＲＳＲ．、Ｒ，およびＴｓは前記の意味
を有する） を有する４−メトキシフェニル誘導体を得、続いてこれ
を塩基性媒質、例えばアルカリ金属水酸化物水溶液中加
水分解することにより、式（４）を有する所望の化合物
が生成される。
５）式（４）（式中、ｃｙは４−Ｒ−シンノリン−３−
イルまたは３−Ｒ−シンノリン−４−イル基を表す）を
有する化合物は、３−Ｒ−４−ハロゲノシンノリン［「
ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティーＪ（Ｊ
．ＣｈｅＩ１＋．Ｓｏｃ．） ｌ ９ ５ ３、６０９
頁〕を、一般式 ｐ Ｋ倉 （式中、Ｍ．．Ｒｔ、Ｒ，およびＴｓは前記の意味を有
し、Ｂ゜はーＳ一基を表す） を有するチオフェノール誘導体と反応させて、般式 （２ｌ） また式（２ＯＸ式中、−０Ｔｓは−ＯＣＨ３により置換
されている）を有する化合物ら使用され得る。
イルまたは３−Ｒ−シンノリン−４−イル基を表す）を
有する化合物は、３−Ｒ−４−ハロゲノシンノリン［「
ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティーＪ（Ｊ
．ＣｈｅＩ１＋．Ｓｏｃ．） ｌ ９ ５ ３、６０９
頁〕を、一般式 ｐ Ｋ倉 （式中、Ｍ．．Ｒｔ、Ｒ，およびＴｓは前記の意味を有
し、Ｂ゜はーＳ一基を表す） を有するチオフェノール誘導体と反応させて、般式 （２ｌ） また式（２ＯＸ式中、−０Ｔｓは−ＯＣＨ３により置換
されている）を有する化合物ら使用され得る。
この場合、例えば臭化水素酸を用いて式（２ｌ）まノ二
は（２１”）を有する対応する化合物を脱メチル化する
。
は（２１”）を有する対応する化合物を脱メチル化する
。
（式中、Ｒ，Ｒ．、Ｒ２およびＴｓは明記の意味を有し
、Ｂ゛はーＳ一基を表す） を有する４−トシルオキシフェニル誘導体を生成させる
ことにより製造され得る。
、Ｂ゛はーＳ一基を表す） を有する４−トシルオキシフェニル誘導体を生成させる
ことにより製造され得る。
続いて、式（２１）または（２１’）を有する４−トシ
ルオキシフェニル誘導体を塩基性媒質、例えばアルカリ
金属水酸化物水溶液中加水分解することにより、式（４
）（式中、Ｂ゛はーＳ一基を表す）を有する所望の化合
物が生成される。
ルオキシフェニル誘導体を塩基性媒質、例えばアルカリ
金属水酸化物水溶液中加水分解することにより、式（４
）（式中、Ｂ゛はーＳ一基を表す）を有する所望の化合
物が生成される。
式（２ｌ）または（２１’）を有する硫化物誘導体を酢
酸中適当な薬剤、例えば過酸化水素または過マンガン酸
カリウムにより酸化すると、式（２ｌ）または（２１’
）（、式中、Ｂ゛は−ＳＯ，一基を表す）を有する化合
物が生成し、この化合物を触媒、例えばパラジウム炭素
または白金黒により水素化すると、式（４）（式中、Ｂ
′は一Ｓ Ｏ ２−基を表す）を有する所望の化合物が
得られる。
酸中適当な薬剤、例えば過酸化水素または過マンガン酸
カリウムにより酸化すると、式（２ｌ）または（２１’
）（、式中、Ｂ゛は−ＳＯ，一基を表す）を有する化合
物が生成し、この化合物を触媒、例えばパラジウム炭素
または白金黒により水素化すると、式（４）（式中、Ｂ
′は一Ｓ Ｏ ２−基を表す）を有する所望の化合物が
得られる。
別法として、問題の式（４）（式中、Ｂ゜はーＳＯ，基
を表す）を有する化合物は、３−Ｆｌ−４−ハロゲノー
ンンノリンまたは４−［１３−ハロゲノシンノリンから
出発し、この化合物を一般式（２０）（式中、Ｂ゜はー
ＳＯ，一基を表す）を有するベンゼンスルホニル誘導体
と反応さけて式（２１）または（２１’ Ｘ式中、Ｂ゜
は−ＳＯ２−基を表す）を有する化合物を得、前記と同
様これを脱トシル化して式（４）を有する所望の化合物
を生成させることにより製造され得る。
を表す）を有する化合物は、３−Ｆｌ−４−ハロゲノー
ンンノリンまたは４−［１３−ハロゲノシンノリンから
出発し、この化合物を一般式（２０）（式中、Ｂ゜はー
ＳＯ，一基を表す）を有するベンゼンスルホニル誘導体
と反応さけて式（２１）または（２１’ Ｘ式中、Ｂ゜
は−ＳＯ２−基を表す）を有する化合物を得、前記と同
様これを脱トシル化して式（４）を有する所望の化合物
を生成させることにより製造され得る。
６）式（４）（式中、ｃｙは６−Ｒ−ピロロ［１．２ｂ
］ビリダジン−５−イル基を表す）を有する化合物は、
３−ハロケノメチルピリダジンを式（１７）を有する金
属誘導体と反応させて、一般式Ｐ （式中、Ｂ゜、ｒｔ．１ｎｔおよび’Ｉ’ ｓはｉ）記
の意味を有する） を有するビリダジン誘導体を得、続いてこれを非求核性
塩基、例えば１．８−′）アザビンクロ「５４，０」ウ
ンデカ−７−エンの仔在下に式（ｌ６）をＣ］゜するα
−ハロケトンと反応させて、一般式Ｒ， （式中、Ｂ′、Ｒ， Ｒ．，Ｒ．および′ｒｓは前記の
意味を何する） を有するピロロ［１．２−ｂ］ビリダジン誘導体を得る
ことににより製造され得る。
］ビリダジン−５−イル基を表す）を有する化合物は、
３−ハロケノメチルピリダジンを式（１７）を有する金
属誘導体と反応させて、一般式Ｐ （式中、Ｂ゜、ｒｔ．１ｎｔおよび’Ｉ’ ｓはｉ）記
の意味を有する） を有するビリダジン誘導体を得、続いてこれを非求核性
塩基、例えば１．８−′）アザビンクロ「５４，０」ウ
ンデカ−７−エンの仔在下に式（ｌ６）をＣ］゜するα
−ハロケトンと反応させて、一般式Ｒ， （式中、Ｂ′、Ｒ， Ｒ．，Ｒ．および′ｒｓは前記の
意味を何する） を有するピロロ［１．２−ｂ］ビリダジン誘導体を得る
ことににより製造され得る。
次に、式（２３）を有するトンル（ｐ − トルエンス
ルホニル）誘導体を塩基性媒質、例えばアルカリ金属水
酸化物中で加水分解することにより、式（４）を有する
所望の化合物を得る。
ルホニル）誘導体を塩基性媒質、例えばアルカリ金属水
酸化物中で加水分解することにより、式（４）を有する
所望の化合物を得る。
３−クロロメチルーピリダジンは、［ヒミーア・ゲテロ
ツィクリーチェスキー・サエディニエ一二工Ｊ（Ｋｈｉ
ｍ．ＧｅｔｅｒｏＬ．Ｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄｉｎ．）、３
巻、４１２−４１４頁（１９７０年）に発表された公知
化合物である。
ツィクリーチェスキー・サエディニエ一二工Ｊ（Ｋｈｉ
ｍ．ＧｅｔｅｒｏＬ．Ｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄｉｎ．）、３
巻、４１２−４１４頁（１９７０年）に発表された公知
化合物である。
７）式（４）（式中、Ｃｙは２−Ｒ−ピラゾロ［ｌ．５
ａｌピリダー■−イル基を表ず）を有する化合物は、ヨ
ーロッパ特許出願第１２１１９７号に記載された方法に
従い、フリーデルークラフッ触媒、例えば塩化アルミニ
ウムの存在下に２−Ｒ−ピラゾロ［１．５−ａ］ビリジ
ンを式（９）を有するハライドで処理して、一般式 （式中、Ｂ゜、Ｒ，Ｒ．およびＲ，は前記の意味を有す
る） を有する４−メトキシフェニル誘導体を得ることにより
製造され得る。
ａｌピリダー■−イル基を表ず）を有する化合物は、ヨ
ーロッパ特許出願第１２１１９７号に記載された方法に
従い、フリーデルークラフッ触媒、例えば塩化アルミニ
ウムの存在下に２−Ｒ−ピラゾロ［１．５−ａ］ビリジ
ンを式（９）を有するハライドで処理して、一般式 （式中、Ｂ゜、Ｒ，Ｒ．およびＲ，は前記の意味を有す
る） を有する４−メトキシフェニル誘導体を得ることにより
製造され得る。
次に、例えば２００−２２０℃でピリジン塩酸塩を用い
て式（２４）を有するビロロピリノン誘導体を脱メチル
化することにより、式（４）を有する所望の化合物が生
成する。
て式（２４）を有するビロロピリノン誘導体を脱メチル
化することにより、式（４）を有する所望の化合物が生
成する。
８）式（４）（式中、ｃｙはフェニル基を表す）を有す
る化合物は、フリーデルークラフツ触媒、例えば塩化ア
ルミニウムの存在下にベンゼンを式（９）を有するハラ
イドと反応させて式（４）を有する所望の化合物を得る
ことにより製造され得る。
る化合物は、フリーデルークラフツ触媒、例えば塩化ア
ルミニウムの存在下にベンゼンを式（９）を有するハラ
イドと反応させて式（４）を有する所望の化合物を得る
ことにより製造され得る。
９）式（４）（式中．、ｃｙは２−Ｒ−フェニル基また
はｌ−Ｒ−２−ナフチル基を表す）を有する化合物は、
フリーデルークラフツ触媒、例えば塩化アルミニウムの
存在下に、一般式 ｐ （式中、Ｂ゜、Ｒおよび！−１ ａ ｌは前記の意味を
有し、１１７およびＲ．は各々水素を表すか、またはそ
れらが結合している炭素原子と一緒になってフェニル基
を形成する） を有するハライドを、一般式 ｐ Ｋ． （式中、Ｒ．およびＲ，は前記の意味を有する）を有す
るメトキシフェニル誘導体で処理して、般式 ［式中、Ｂ゜、Ｒ， ＦＬ．およびＲ，は前記の意味を
有し、Ｒ７およびＲ，は式（２５）の場合と同じ意味を
有する］ を有する化合物を得ることにより製造され得る。
はｌ−Ｒ−２−ナフチル基を表す）を有する化合物は、
フリーデルークラフツ触媒、例えば塩化アルミニウムの
存在下に、一般式 ｐ （式中、Ｂ゜、Ｒおよび！−１ ａ ｌは前記の意味を
有し、１１７およびＲ．は各々水素を表すか、またはそ
れらが結合している炭素原子と一緒になってフェニル基
を形成する） を有するハライドを、一般式 ｐ Ｋ． （式中、Ｒ．およびＲ，は前記の意味を有する）を有す
るメトキシフェニル誘導体で処理して、般式 ［式中、Ｂ゜、Ｒ， ＦＬ．およびＲ，は前記の意味を
有し、Ｒ７およびＲ，は式（２５）の場合と同じ意味を
有する］ を有する化合物を得ることにより製造され得る。
次に、例えばヨウ化水素酸水溶液を用いて式（２７）を
有する化合物を脱メチル化することにより、式（４）を
有する所望の化合物を得る。
有する化合物を脱メチル化することにより、式（４）を
有する所望の化合物を得る。
式（２５）を有する化合物は、「ケミカル・アブストラ
クッＪ（Ｃ．Ａ．）８ １巻、６３２８５ｇに記載され
た公知生成物であるか、または公知手順に従い製造され
得る。
クッＪ（Ｃ．Ａ．）８ １巻、６３２８５ｇに記載され
た公知生成物であるか、または公知手順に従い製造され
得る。
別法として、式（２７Ｘ式中、Ｒ？およびＲｅは各々水
素であり、Ｂ゛はーＳ Ｏ ２−基を表す）を有する化
合物は、「コミュニケーションズＪ（Ｃｏａ＠ｕｎｉｃ
ａｔ ｉｏｎｓ）、１９８４年４月号、３２３頁に記載
された方法に従い、メタンスルホン酸／五酸化りんの存
在下、２−Ｒ−ベンゼンスルホン酸アルカリ金属誘導体
を式（２６）を有するフェニル誘導体で処理することに
より製造され得る。
素であり、Ｂ゛はーＳ Ｏ ２−基を表す）を有する化
合物は、「コミュニケーションズＪ（Ｃｏａ＠ｕｎｉｃ
ａｔ ｉｏｎｓ）、１９８４年４月号、３２３頁に記載
された方法に従い、メタンスルホン酸／五酸化りんの存
在下、２−Ｒ−ベンゼンスルホン酸アルカリ金属誘導体
を式（２６）を有するフェニル誘導体で処理することに
より製造され得る。
別法として、式（４）（式中、Ｃｙは２−ナフチル基を
表し、Ｂ゜は−Ｓ ０ ２一基を表す）を有する化合物
は、２−ハロゲノスルホニルナフタレンをＲＩ１２−フ
ェノール誘導体と反応させることにより製造され得る。
表し、Ｂ゜は−Ｓ ０ ２一基を表す）を有する化合物
は、２−ハロゲノスルホニルナフタレンをＲＩ１２−フ
ェノール誘導体と反応させることにより製造され得る。
次に、このスル中ン酸誘導体を塩化アルミニウムの存在
下転位させて錯体を得、これを酸、例えば塩酸で処理す
ることにより、式（４）を有する所望の化合物を得る。
下転位させて錯体を得、これを酸、例えば塩酸で処理す
ることにより、式（４）を有する所望の化合物を得る。
１０）式（４）（式中、Ｃｙは所望によりモノーまたは
ジー置換されていてもよい２−Ｒ−４．５−ノヒドロー
フラン−３−イル基を表す）を有する化合物は、式（ｌ
８）を有するケトン誘導体を一般を有する１．２一ノハ
ロゲノエタンと、塩基性剤、例えばアルカリ金属炭酸塩
の存在下に加熱して、一般式 ｐ． （式中、Ｂ′、Ｒ，Ｒ．、Ｒ，、Ｒ．、ｒｔ．およびＴ
Ｓは前記のき味を有する） を有するシクロプロパン誘導体を得ろことにより製造さ
れ得る。
ジー置換されていてもよい２−Ｒ−４．５−ノヒドロー
フラン−３−イル基を表す）を有する化合物は、式（ｌ
８）を有するケトン誘導体を一般を有する１．２一ノハ
ロゲノエタンと、塩基性剤、例えばアルカリ金属炭酸塩
の存在下に加熱して、一般式 ｐ． （式中、Ｂ′、Ｒ，Ｒ．、Ｒ，、Ｒ．、ｒｔ．およびＴ
Ｓは前記のき味を有する） を有するシクロプロパン誘導体を得ろことにより製造さ
れ得る。
各々水素、低級アルキル基またはフェニル基を表す）
続いて、式（２９）を有するシクロプロパン誘導体を相
間移動触媒、例えばトリフェニルホスフィンまたはトリ
カプリリルメチルアンモニウムクロリドの存在下、１０
０ないし１３０℃に加熱して一般式 ρ， （式中、Ｂ′、ＲＳＲ，、Ｒ，、Ｒ，１、Ｒｌ！および
′ｒＳは前記の意味を有する） を有する４−トシルオキシフェニル誘導体を得、次に塩
基性剤、例えばアルカリ金属水酸化物で処理することに
より、この４−トシルオキシフェニル誘導体を脱トシル
化して、式（４）を有する所望の化合物を得る。
間移動触媒、例えばトリフェニルホスフィンまたはトリ
カプリリルメチルアンモニウムクロリドの存在下、１０
０ないし１３０℃に加熱して一般式 ρ， （式中、Ｂ′、ＲＳＲ，、Ｒ，、Ｒ，１、Ｒｌ！および
′ｒＳは前記の意味を有する） を有する４−トシルオキシフェニル誘導体を得、次に塩
基性剤、例えばアルカリ金属水酸化物で処理することに
より、この４−トシルオキシフェニル誘導体を脱トシル
化して、式（４）を有する所望の化合物を得る。
１１）式（４）（式中、ｅｙはモノーまたはジー置換２
−Ｒ−フラン−３−イル基を表す）を有する化合物は、
例えば酸化マンガンで式（３０）の４．５−ノヒドロフ
ラン誘導体を酸化して、一般式Ｒ， （式中、Ｂ゜、Ｒ， Ｉｔ＋， Ｒｔ、Ｒ，．， Ｅえ
．および′ｌ゛Ｓは前記と同ｉ！義） を有するフラン誘導体を得、続いてこのフラン誘導体を
塩基性剤、例えばアルカリ金属水酸化物で処理して式（
４）を有する所望の化合物を生成させることにより製造
され得る。
−Ｒ−フラン−３−イル基を表す）を有する化合物は、
例えば酸化マンガンで式（３０）の４．５−ノヒドロフ
ラン誘導体を酸化して、一般式Ｒ， （式中、Ｂ゜、Ｒ， Ｉｔ＋， Ｒｔ、Ｒ，．， Ｅえ
．および′ｌ゛Ｓは前記と同ｉ！義） を有するフラン誘導体を得、続いてこのフラン誘導体を
塩基性剤、例えばアルカリ金属水酸化物で処理して式（
４）を有する所望の化合物を生成させることにより製造
され得る。
１２）式（４）（式中、ａｙは２−Ｒ−フラン−３−イ
ルまたは２−Ｒ−チェンー３−イルまたはＩＲ−ビロロ
−３−イル基を表す）を有する化合物は、フリーデルー
クラフツ触媒、例えば塩化アルミニウムの存在下、一般
式 （式中、Ｒは前記と同意義、Ｑは、一〇・、一Ｓよたは
Ｎ Ｒｅを表す） を有する化合物を、式（９）を有するハライドと反応さ
せて、一般式 ｐ， （式中、Ｂ゛、Ｒ１Ｒ，，Ｒ！およびＱは前記と同意義
） を有する４−メトキシ誘導体を得、続いてこれを加熱す
ることにより脱カルポキンル化し、適当な薬剤、例えば
ピリジン塩酸塩または臭化水素酸水溶液を用いて脱メチ
ル化して、式（４）を有する所望の化合物を生成させる
ことにより製造され得る。
ルまたは２−Ｒ−チェンー３−イルまたはＩＲ−ビロロ
−３−イル基を表す）を有する化合物は、フリーデルー
クラフツ触媒、例えば塩化アルミニウムの存在下、一般
式 （式中、Ｒは前記と同意義、Ｑは、一〇・、一Ｓよたは
Ｎ Ｒｅを表す） を有する化合物を、式（９）を有するハライドと反応さ
せて、一般式 ｐ， （式中、Ｂ゛、Ｒ１Ｒ，，Ｒ！およびＱは前記と同意義
） を有する４−メトキシ誘導体を得、続いてこれを加熱す
ることにより脱カルポキンル化し、適当な薬剤、例えば
ピリジン塩酸塩または臭化水素酸水溶液を用いて脱メチ
ル化して、式（４）を有する所望の化合物を生成させる
ことにより製造され得る。
置換されていてもよい２−１−３−（４−トシルオキシ
ベンゼンスルホニル）フラン誘導体を得、続いてこれを
塩基性媒質、例えばアルカリ金属水酸化物で処理して式
（４）を有する所望の化合物を生成させることにより製
造され得る。
ベンゼンスルホニル）フラン誘導体を得、続いてこれを
塩基性媒質、例えばアルカリ金属水酸化物で処理して式
（４）を有する所望の化合物を生成させることにより製
造され得る。
Ｈ）式（４）（式中、ｃｙはｌ−Ｒ−イミダゾール２−
イルまたは１−Ｒ−ペンゾイミダゾール−２−イル基を
表す）を有する化合物は、フリーデルクラプツ触媒、例
えば塩化アルミニウムの存在下、１−Ｒ−イミダゾール
またはｌ−１−ペンゾイミダゾールを式（９）を有する
ハライドと反応させて、一般式 Ｐ 別法として、式（４）（式中、Ｃｙは所望により置換さ
れていてもよい２−Ｒ−フラン−３−イル基を表す）を
有する化合物は、例えば酸化マンガンで式（３０）の硫
化物誘導体を酸化して、所望により（式中、Ｂ゛、Ｉｔ
， Ｒ，およびＲ，は前記と同意義、Ｒ７およびＲ８は
各々水素を表すか、またはそれらが結合している炭素原
子と一緒になってフェニル基を形成する） を有する化合物を得、続いてこれを水素化ナトリウムの
存在下エタンチオール／塩化アルミニウム混合物を用い
て脱メチル化して式（４）を有する所望の化合物を生成
させることにより製造され得る。
イルまたは１−Ｒ−ペンゾイミダゾール−２−イル基を
表す）を有する化合物は、フリーデルクラプツ触媒、例
えば塩化アルミニウムの存在下、１−Ｒ−イミダゾール
またはｌ−１−ペンゾイミダゾールを式（９）を有する
ハライドと反応させて、一般式 Ｐ 別法として、式（４）（式中、Ｃｙは所望により置換さ
れていてもよい２−Ｒ−フラン−３−イル基を表す）を
有する化合物は、例えば酸化マンガンで式（３０）の硫
化物誘導体を酸化して、所望により（式中、Ｂ゛、Ｉｔ
， Ｒ，およびＲ，は前記と同意義、Ｒ７およびＲ８は
各々水素を表すか、またはそれらが結合している炭素原
子と一緒になってフェニル基を形成する） を有する化合物を得、続いてこれを水素化ナトリウムの
存在下エタンチオール／塩化アルミニウム混合物を用い
て脱メチル化して式（４）を有する所望の化合物を生成
させることにより製造され得る。
式（３４８式中、−０ＣＨ３は一〇ベンジルにより置換
されている）を有する化合物もまた使用され得る。この
場合、水素および適当な触媒、例えばパラジウム炭素を
用いて問題の式（３４）を有する化合物を脱ベンジル化
することにより、式（４）を有する所望の化合物が得ら
れる。
されている）を有する化合物もまた使用され得る。この
場合、水素および適当な触媒、例えばパラジウム炭素を
用いて問題の式（３４）を有する化合物を脱ベンジル化
することにより、式（４）を有する所望の化合物が得ら
れる。
Ｒが水木を表す場合、イミダゾールまたはペンゾイミダ
ゾールの１位を適当なＮ一保護基、例えばベンジル基に
より保護し、続いて所望により古典的方法を用いてベン
ジル基を除去することができる。
ゾールの１位を適当なＮ一保護基、例えばベンジル基に
より保護し、続いて所望により古典的方法を用いてベン
ジル基を除去することができる。
１４）式（４）（式中、Ｃｙは所望により置換されてい
てもよい５−Ｒ−イソオキザゾール−４−イル誘．導体
を表す）を有する化合物は、フリーデルークラフツ触媒
、例えば塩化アルミニウムの存在下、一般式 （式中、Ｂ゛、Ｒ，Ｒ＋＋およびＨａｌは前記の意味）
を有するイソオキサゾール誘導体を、式（２６）を有す
る４−メトキシ誘導体と反応させて、一般式Ｒ （式中、Ｂ゛、Ｒ， ＲＩ，Ｒ＊およびＲ １１は前記
と同ｌｌ！．義） を有する化合物を得、例えば塩化アルミニウムを用いて
これを脱メチル化して式（４）を有する所望の化合物を
生成させることにより製造され得る。
てもよい５−Ｒ−イソオキザゾール−４−イル誘．導体
を表す）を有する化合物は、フリーデルークラフツ触媒
、例えば塩化アルミニウムの存在下、一般式 （式中、Ｂ゛、Ｒ，Ｒ＋＋およびＨａｌは前記の意味）
を有するイソオキサゾール誘導体を、式（２６）を有す
る４−メトキシ誘導体と反応させて、一般式Ｒ （式中、Ｂ゛、Ｒ， ＲＩ，Ｒ＊およびＲ １１は前記
と同ｌｌ！．義） を有する化合物を得、例えば塩化アルミニウムを用いて
これを脱メチル化して式（４）を有する所望の化合物を
生成させることにより製造され得る。
式（３５）を有する化合物は、「ガゼッタ・キミ力・イ
タリアナＪ（Ｇａｚｚ．Ｃｈｉａ． ｌｔａｌ ．）、
７６巻、３０頁（１９４６年）に記載された公知生成物
であるが、式（３５）を有する他の化合物は前記文献に
記載された方法または古典的方法に従い製造され得る。
タリアナＪ（Ｇａｚｚ．Ｃｈｉａ． ｌｔａｌ ．）、
７６巻、３０頁（１９４６年）に記載された公知生成物
であるが、式（３５）を有する他の化合物は前記文献に
記載された方法または古典的方法に従い製造され得る。
別法として、式（３６０式中、Ｒ．は水素を表１−、Ｂ
゛はーＳＯ，一基を表す）を有する化合物は、「ジャー
ナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリ− Ｊ（
Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏ．Ｃｈｅｍ．）、２３巻、１３６３頁
（亀９８６年）に記載された方法に従い、１−（４−メ
トキシーベンゼンスルホニル）−２−Ｎ．Ｎ−ジメチル
アミノエタンをヒドロキジルアミンと反応させることに
より製造され得る。
゛はーＳＯ，一基を表す）を有する化合物は、「ジャー
ナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリ− Ｊ（
Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏ．Ｃｈｅｍ．）、２３巻、１３６３頁
（亀９８６年）に記載された方法に従い、１−（４−メ
トキシーベンゼンスルホニル）−２−Ｎ．Ｎ−ジメチル
アミノエタンをヒドロキジルアミンと反応させることに
より製造され得る。
同様に、式（３８）（式中、Ｂ゛はーＳＯ！一を表し、
Ｆｉｌｌは水素以外であり、− ０ Ｃ ｝Ｉ ．はー
Ｏ トンルにより置換されてる）を有する化合物を用い
て式（４）を存する対応する化合物を得ることができる
。
Ｆｉｌｌは水素以外であり、− ０ Ｃ ｝Ｉ ．はー
Ｏ トンルにより置換されてる）を有する化合物を用い
て式（４）を存する対応する化合物を得ることができる
。
これらの３一置換−５−Ｒ−４−（４−０−トシル）一
ベンゼンスルホニルイソオキサゾール誘導体は、「ガゼ
ッタ・キミカ・イタリアナＪ（Ｇａｚｚ．Ｃｈｉｓ．
ｌｔａｌ）、９８巻、６５６頁（１９６８年）に記載さ
れた方法に従い、すなわちベンゼンスルホニルーケトン
およびヒドロキサミン酸誘導体を反応させることにより
製造され得る。
ベンゼンスルホニルイソオキサゾール誘導体は、「ガゼ
ッタ・キミカ・イタリアナＪ（Ｇａｚｚ．Ｃｈｉｓ．
ｌｔａｌ）、９８巻、６５６頁（１９６８年）に記載さ
れた方法に従い、すなわちベンゼンスルホニルーケトン
およびヒドロキサミン酸誘導体を反応させることにより
製造され得る。
１５）式（４）（式中、ｃｙは５−Ｒ−ビラゾール−４
−−（ル基を表す）を有する化合物は、一般式Ｐ Ｉ１ （式中、Ｂ゜、Ｒ，Ｒ．，ｒｔ＊および’Ｉ’ｓｌ：Ｌ
旧記と同意義） を有する化合物をヒドラジンと反応さけて、式（４）を
有する所望の化合物を生成さけることにより製造され得
る。
−−（ル基を表す）を有する化合物は、一般式Ｐ Ｉ１ （式中、Ｂ゜、Ｒ，Ｒ．，ｒｔ＊および’Ｉ’ｓｌ：Ｌ
旧記と同意義） を有する化合物をヒドラジンと反応さけて、式（４）を
有する所望の化合物を生成さけることにより製造され得
る。
式（３７）を有する化合物は、［ノヤーナル・オブ・ヘ
テロサイクリック・ケミス１・り−Ｊ（Ｊ．ｌｌｅｔｅ
ｒｏＣｈｅｗ．）、２３巻、１３６３頁（１９８８年）
に従い、すなわちＮ，Ｎ−ジメチルアミノエタン誘導体
およびヒドラジンから製造され得る化合物である。
テロサイクリック・ケミス１・り−Ｊ（Ｊ．ｌｌｅｔｅ
ｒｏＣｈｅｗ．）、２３巻、１３６３頁（１９８８年）
に従い、すなわちＮ，Ｎ−ジメチルアミノエタン誘導体
およびヒドラジンから製造され得る化合物である。
別法として、式（４）（式中、Ｃｙは５−Ｒ−ビラゾー
ル−４−イル基を表す）を有する化合物は、過剰のヒド
ラジン中、一般式 （式中、ＲおよびＴＳは前記の意味を何する）を有する
化合物から直接的に製造され得ろ。
ル−４−イル基を表す）を有する化合物は、過剰のヒド
ラジン中、一般式 （式中、ＲおよびＴＳは前記の意味を何する）を有する
化合物から直接的に製造され得ろ。
式（３８）を有する化合物は、上記［ジャーナル・オブ
・ヘテロサイクリック・ケミストリーＪ（Ｊ．Ｈｅｔｅ
ｒｏ．ｃｈｅｍ．）、２３￥８、ｌ３６３頁（１９８６
年）に記載された方法に従い製造され得る。
・ヘテロサイクリック・ケミストリーＪ（Ｊ．Ｈｅｔｅ
ｒｏ．ｃｈｅｍ．）、２３￥８、ｌ３６３頁（１９８６
年）に記載された方法に従い製造され得る。
１６）式（４）（式中、ｃｙは１４ｅ−２−Ｒ−インド
ールー３−イルまたはＩ−Ｒ，＋−３−Ｆ’ｔ−イン１
・ールー２−イル誘導体を表す）を有ケろ化合物は、次
の手順で製造され得る。
ールー３−イルまたはＩ−Ｒ，＋−３−Ｆ’ｔ−イン１
・ールー２−イル誘導体を表す）を有ケろ化合物は、次
の手順で製造され得る。
ａ）ｎｓが水素を表す場合、よう素の序在下、Ｒ，およ
びＲ，基により置換されたｐ−メトキソチオフエノール
を２−Ｒ−インドールまたは３ − ｎ−インドールと
反応させて、一般式 Ｐ （式中、Ｒ，Ｒ，およびＲ，は前記のき味を有する）を
有するインドール誘導体を生成し、次にこれを３−クロ
ロ過安息香酸により酸化して一般式Ｒ Ｈ Ｒ， （式中、ｒｔ、Ｒ１およびＲ，は前記の意味を有する）
を有するスルホニル誘導体を生成する。続いて水素化ナ
トリウムの存在下、２−メルカブトエタノールを用いて
式（３９）および（４０）を有する化合物を脱メチル化
すると、式（４）を有する所望の化合物が製造され得る
。
びＲ，基により置換されたｐ−メトキソチオフエノール
を２−Ｒ−インドールまたは３ − ｎ−インドールと
反応させて、一般式 Ｐ （式中、Ｒ，Ｒ，およびＲ，は前記のき味を有する）を
有するインドール誘導体を生成し、次にこれを３−クロ
ロ過安息香酸により酸化して一般式Ｒ Ｈ Ｒ， （式中、ｒｔ、Ｒ１およびＲ，は前記の意味を有する）
を有するスルホニル誘導体を生成する。続いて水素化ナ
トリウムの存在下、２−メルカブトエタノールを用いて
式（３９）および（４０）を有する化合物を脱メチル化
すると、式（４）を有する所望の化合物が製造され得る
。
ｂ）Ｒ．か水素以外である場合、式（３９）または（４
０）を有する化合物を式Ｒｅ−１（式中、Ｒ．は水素以
外である）を有するヨウ化物で処理し、こうして得られ
たｌ一置換誘導体を水素化ナトリウムの存在下、２・−
メルカブトエタノールで脱メチル化することにより、式
（４）を有する所望の化合物が得られる。
０）を有する化合物を式Ｒｅ−１（式中、Ｒ．は水素以
外である）を有するヨウ化物で処理し、こうして得られ
たｌ一置換誘導体を水素化ナトリウムの存在下、２・−
メルカブトエタノールで脱メチル化することにより、式
（４）を有する所望の化合物が得られる。
１７）式（４）（式中、ｃｙは２−Ｒ−５−Ｒｓ−４．
５，６．７−テトラヒドロ−ヂエノ［３．２−ｃ］ピリ
ドー３−イル基を表し、Ｂ゜は−ＳＯ２−基を表す）を
有する化合物は、メタンスルホン酸／五酸化りんの存在
下、２−Ｒ−５−Ｒ．−４．５，６．７−テトラヒドロ
−チェノ［３．２−ｃｌピリジン（式中、Ｒ．は水素以
外である）を一般式 Ｈ２ （式中、Ｒ１、Ｒ，、ＭおよびＢｚは前記と同意義）を
有する化合物と反応さけて、一般式 ｐ． （式中、Ｒ，Ｒ．およびＲ，は萌記の意味であり、ＲＩ
Ｉは前記と同意義であるが水素を除くものとする） を有するテトラヒドロチェノビリジンを得ることにより
製造され得る。
５，６．７−テトラヒドロ−ヂエノ［３．２−ｃ］ピリ
ドー３−イル基を表し、Ｂ゜は−ＳＯ２−基を表す）を
有する化合物は、メタンスルホン酸／五酸化りんの存在
下、２−Ｒ−５−Ｒ．−４．５，６．７−テトラヒドロ
−チェノ［３．２−ｃｌピリジン（式中、Ｒ．は水素以
外である）を一般式 Ｈ２ （式中、Ｒ１、Ｒ，、ＭおよびＢｚは前記と同意義）を
有する化合物と反応さけて、一般式 ｐ． （式中、Ｒ，Ｒ．およびＲ，は萌記の意味であり、ＲＩ
Ｉは前記と同意義であるが水素を除くものとする） を有するテトラヒドロチェノビリジンを得ることにより
製造され得る。
次に、塩基性剤、例えばアルカリ金属水酸化物の存在下
、式（４２）を有する化合物を加水分解すると、式（４
）（式中、Ｒ８は水素以外である）を有する所望の化合
物が生成する。
、式（４２）を有する化合物を加水分解すると、式（４
）（式中、Ｒ８は水素以外である）を有する所望の化合
物が生成する。
出発１−Ｒ−５−Ｒ．−４．５，６．７−テトラヒドロ
−チェノ［３．２−ｃ］ピリジン類は、「ヘテロサイク
ルズＪ（ＨｅＬｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）、２２巻ｌ２３５
頁（１９８４年）に記載された公知化合物であるか、ま
たは前記文献に記載された方法に従い製造され得る。
−チェノ［３．２−ｃ］ピリジン類は、「ヘテロサイク
ルズＪ（ＨｅＬｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）、２２巻ｌ２３５
頁（１９８４年）に記載された公知化合物であるか、ま
たは前記文献に記載された方法に従い製造され得る。
１８）式（４）（式中、ｃｙは２−４−チエノ［３．２
Ｃ］ビリド−３−イル基を表す）を有する化合物は、式
（４２８式中、Ｒ，はベンジルまたはハロベンジル基を
表す）を有する化合物を加水分解し、さらにこうして得
られた４−ヒドロキシベンゼンスルホニル誘導体をジフ
ェニルエーテル中パラジウム炭素と反応させて式（４）
を有する所望の化合物を生成させることにより製造され
得る。
Ｃ］ビリド−３−イル基を表す）を有する化合物は、式
（４２８式中、Ｒ，はベンジルまたはハロベンジル基を
表す）を有する化合物を加水分解し、さらにこうして得
られた４−ヒドロキシベンゼンスルホニル誘導体をジフ
ェニルエーテル中パラジウム炭素と反応させて式（４）
を有する所望の化合物を生成させることにより製造され
得る。
１９）式（４）（式中、ｃｙは５−Ｒ−チアゾール−４
−イル基を表す）を有する化合物は、酢酸中臭化水素酸
を用いて、一般式 （式中、Ｂ゜、ＲＳＲ＋およびＲ，は前記と同ｔ！義）
を有する化合物を脱メチル化して式（４）を有する所望
の化合物を生成させることにより製造され得る。
−イル基を表す）を有する化合物は、酢酸中臭化水素酸
を用いて、一般式 （式中、Ｂ゜、ＲＳＲ＋およびＲ，は前記と同ｔ！義）
を有する化合物を脱メチル化して式（４）を有する所望
の化合物を生成させることにより製造され得る。
式（４３）を有する化合物は、「テトラヘドロン・レタ
ーズｊ（Ｔｅｔｒａｈ．ＬｅＬｔ．）、１９７２年、２
７７７頁に記載された方法に従い、すなわちスルホニル
ーメチルイソンアニドおよびチオグリコール酸誘導体か
ら製造され得る。
ーズｊ（Ｔｅｔｒａｈ．ＬｅＬｔ．）、１９７２年、２
７７７頁に記載された方法に従い、すなわちスルホニル
ーメチルイソンアニドおよびチオグリコール酸誘導体か
ら製造され得る。
２Ｇ）式（４）（式中、ｃｙはｌ−Ｒ．−５−Ｒ−イミ
ダゾール−４−イル基を表す）を有する化合物は、水素
化ナトリウムの存在下、２−メルカブトエタノールによ
り一般式 Ｒｓ （式中、Ｂ″、Ｆｌ、旧、Ｒ，およびＲ．は前記と同意
義） を有する化合物を脱メチル化して式（４）を有する所望
の化合物を生成させろことにより製造され得る。
ダゾール−４−イル基を表す）を有する化合物は、水素
化ナトリウムの存在下、２−メルカブトエタノールによ
り一般式 Ｒｓ （式中、Ｂ″、Ｆｌ、旧、Ｒ，およびＲ．は前記と同意
義） を有する化合物を脱メチル化して式（４）を有する所望
の化合物を生成させろことにより製造され得る。
式（４４）を有する化合物は、「テトラヘドロン・レタ
ーズＪ（Ｔｅｔｒａｈ．Ｌｅｔｔ．）、２３＠、２３７
３２３７４頁（１９７２年）に記載された方法に従い、
すなわらスルホニルメチルイソニトリルおよびイミダゾ
ール誘導体から製造され得る。
ーズＪ（Ｔｅｔｒａｈ．Ｌｅｔｔ．）、２３＠、２３７
３２３７４頁（１９７２年）に記載された方法に従い、
すなわらスルホニルメチルイソニトリルおよびイミダゾ
ール誘導体から製造され得る。
２１）式（４）（式中、Ｃｙは、所望により、置換され
ていてらよい５−Ｒ一才キサゾール−４−イル誘導体を
表す）を有する化合物は、一般式 ｐ Ｅ２ （式中、Ｒ．および［｛，は前記と同じ憇味）を有する
ベンゼンスルホニルメチルホルムアミド誘導体を酸受容
体、例えばトリエチルアミンの存在下、オキン塩化リン
と処理し、一般式ｐ． Ｅ意 （式中、ＲｔおよびＲ，は前記と同じ意味）を有するイ
ソニトリルを生成することにより製造することができる
。
ていてらよい５−Ｒ一才キサゾール−４−イル誘導体を
表す）を有する化合物は、一般式 ｐ Ｅ２ （式中、Ｒ．および［｛，は前記と同じ憇味）を有する
ベンゼンスルホニルメチルホルムアミド誘導体を酸受容
体、例えばトリエチルアミンの存在下、オキン塩化リン
と処理し、一般式ｐ． Ｅ意 （式中、ＲｔおよびＲ，は前記と同じ意味）を有するイ
ソニトリルを生成することにより製造することができる
。
ついで、イソニトリルを一般式
ｉ
Ｈａｌ−ｅ−Ｒ
（４了）
（式中、｝ｌ ａ ＩおよびＲは前記と同じ意味）を有
するアシルハライドと反応させ、一般式Ｒ， る基、例えば３−Ｒ−インデン−２−イル、２−Ｒ−シ
クロヘキセンーｌ−イルまたは！−ｎ−３４−ジヒドロ
ーナフト−２−イル基を表す］を有する化合物は、「ジ
ャーナル・オブ・オーガニツク・ケミストリーＪ（」．
Ｏｒ３．Ｃｈｅｍ．）、３５巻、ナンバー１２、４２１
７−４２２２頁（１９７０年）に記乾された方法に従い
、一般式 （式中、Ｒ，Ｒ．およびＲ，は前記と同じ意味）を有す
るイソオキサゾール誘導体を生成させ、この誘導体を還
流させつつ、塩化アルミニウムの存在下脱メチル化し、
所望の式（４）を有する化合物を製造する。
するアシルハライドと反応させ、一般式Ｒ， る基、例えば３−Ｒ−インデン−２−イル、２−Ｒ−シ
クロヘキセンーｌ−イルまたは！−ｎ−３４−ジヒドロ
ーナフト−２−イル基を表す］を有する化合物は、「ジ
ャーナル・オブ・オーガニツク・ケミストリーＪ（」．
Ｏｒ３．Ｃｈｅｍ．）、３５巻、ナンバー１２、４２１
７−４２２２頁（１９７０年）に記乾された方法に従い
、一般式 （式中、Ｒ，Ｒ．およびＲ，は前記と同じ意味）を有す
るイソオキサゾール誘導体を生成させ、この誘導体を還
流させつつ、塩化アルミニウムの存在下脱メチル化し、
所望の式（４）を有する化合物を製造する。
２２）式（４）［ただし、Ｂ′は−ＳＯ，一基を表し、
ｃｙは式（Ｆ）（式中、Ｒｌ１およびｎ．は、それらが
結合している炭素原子と一緒になって５〜ｌＯ個の炭素
原子を有し、所望によりメチン基に関してα位がＲ基に
より置換されていてもよい非芳香族モノーまたはジー環
状炭素環基を形成する）を有す（式中、Ｒ，およびＲ８
は、それらが結合している炭素原子と一緒になって５〜
１０個の炭素原子を有し、所望によりメチン基に関して
α位が１１基により置換されていてもよい基を形成する
）を有する化合物を、適当な溶媒、例えばベンゼン中、
無水塩化第二銅および１・リエチルアミンの存在下、Ｒ
＋およびＩＮ！基により置換された４一トンルオキシベ
ンゼンのハライドと加熱することにより、一般式 Ｒ！ ［式中、Ｒｌ，Ｒ，およびＴｓは前記と同意義、Ｒ６お
よびＲ．は式（３７）の場合と同意義］を有する４−ト
シルオキシフェニル誘導体を得、次に適当な薬剤、例え
ばアルカリ金属水酸化物を用いてこれを脱トシル化し、
式（４）を有する所望の化合物を生成させることにより
製造され得る。
ｃｙは式（Ｆ）（式中、Ｒｌ１およびｎ．は、それらが
結合している炭素原子と一緒になって５〜ｌＯ個の炭素
原子を有し、所望によりメチン基に関してα位がＲ基に
より置換されていてもよい非芳香族モノーまたはジー環
状炭素環基を形成する）を有す（式中、Ｒ，およびＲ８
は、それらが結合している炭素原子と一緒になって５〜
１０個の炭素原子を有し、所望によりメチン基に関して
α位が１１基により置換されていてもよい基を形成する
）を有する化合物を、適当な溶媒、例えばベンゼン中、
無水塩化第二銅および１・リエチルアミンの存在下、Ｒ
＋およびＩＮ！基により置換された４一トンルオキシベ
ンゼンのハライドと加熱することにより、一般式 Ｒ！ ［式中、Ｒｌ，Ｒ，およびＴｓは前記と同意義、Ｒ６お
よびＲ．は式（３７）の場合と同意義］を有する４−ト
シルオキシフェニル誘導体を得、次に適当な薬剤、例え
ばアルカリ金属水酸化物を用いてこれを脱トシル化し、
式（４）を有する所望の化合物を生成させることにより
製造され得る。
式（４）［ただし、ｃｙは基（Ｇ）を表す］を有する化
灸敬 式（４）（式中、ｃｙは２−Ｒ−イミダゾール−１−イ
ルまたは２−｝１−ペンゾイミダゾール−ｉーイル基を
表す）を有する化合物は、フリーデルークラフツ触媒、
例えば塩化アルミニウムの存在下、２−４−イミダゾー
ルまたは２−Ｒ−ペンゾイミダゾールを式（９）のハラ
イドと反応させて、一般Ｒ！ （式中、＜Ｂ’、Ｒ， Ｒ ＋およびＲｔは前記と同意
義）を有する化合物を生成させ、これを所望により、例
えば臭化水素酸またはピリジン塩酸塩を用いて脱メチル
化し、式（４）を有する化合物を生成させることにより
製造され得る。
灸敬 式（４）（式中、ｃｙは２−Ｒ−イミダゾール−１−イ
ルまたは２−｝１−ペンゾイミダゾール−ｉーイル基を
表す）を有する化合物は、フリーデルークラフツ触媒、
例えば塩化アルミニウムの存在下、２−４−イミダゾー
ルまたは２−Ｒ−ペンゾイミダゾールを式（９）のハラ
イドと反応させて、一般Ｒ！ （式中、＜Ｂ’、Ｒ， Ｒ ＋およびＲｔは前記と同意
義）を有する化合物を生成させ、これを所望により、例
えば臭化水素酸またはピリジン塩酸塩を用いて脱メチル
化し、式（４）を有する化合物を生成させることにより
製造され得る。
別法として、また式（ｌ）（式中、Ｂは−Ｓ一または−
Ｓ Ｏ ｔ・一基を表し、Ａはアルキレン基を表す）を
有する化合物、好ましくはＡかプロピレン基である化合
物は、塩基性剤、例えばアルカリ金属炭酸塩（例、炭酸
カリウム）、アルカリ金属水酸化物（例、水酸化ナトリ
ウムまたはカリウム）、アルカリ金属水素化物（例、水
素化ナトリウム）またはアルカリ金属アルコーレート（
例、ナトリウムメチラートまたはエチラート）の存在下
、前記式（４）を有する４−ヒドロキシフェニル誘導体
を、一般式Ｘ−Ａ−，Ａ＋ （５２
）（式中、Ｘは前記と同意義、好ましくは塩素またはベ
ンゼンスルホニルオキシもしくはｐ一トルエンスルホニ
ルオキン基を表し、Ａはアルキレン基を表し、Ａ＋ａは
前記と同意義である）を有する化合物と反応させて（た
だし、この反応は、極性溶媒、例えばメチルエチルケト
ンまたはジメチルスルホキシド中、室温ないし媒質の還
流温度間の温度で行なわれる）、式（１）を有する所望
のアミノアルコキシフェニル誘導体の遊離塩基形態を生
成させることにより製造され得る。
Ｓ Ｏ ｔ・一基を表し、Ａはアルキレン基を表す）を
有する化合物、好ましくはＡかプロピレン基である化合
物は、塩基性剤、例えばアルカリ金属炭酸塩（例、炭酸
カリウム）、アルカリ金属水酸化物（例、水酸化ナトリ
ウムまたはカリウム）、アルカリ金属水素化物（例、水
素化ナトリウム）またはアルカリ金属アルコーレート（
例、ナトリウムメチラートまたはエチラート）の存在下
、前記式（４）を有する４−ヒドロキシフェニル誘導体
を、一般式Ｘ−Ａ−，Ａ＋ （５２
）（式中、Ｘは前記と同意義、好ましくは塩素またはベ
ンゼンスルホニルオキシもしくはｐ一トルエンスルホニ
ルオキン基を表し、Ａはアルキレン基を表し、Ａ＋ａは
前記と同意義である）を有する化合物と反応させて（た
だし、この反応は、極性溶媒、例えばメチルエチルケト
ンまたはジメチルスルホキシド中、室温ないし媒質の還
流温度間の温度で行なわれる）、式（１）を有する所望
のアミノアルコキシフェニル誘導体の遊離塩基形態を生
成させることにより製造され得る。
Ｒ４が水素を表す場合、窒素原子を好ましくは脱離可能
な基、例えば塩基性媒質中で除去され得る保護基、例え
ばｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基により保護する
。
な基、例えば塩基性媒質中で除去され得る保護基、例え
ばｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基により保護する
。
式（５２）を有する化合物は、公知化合物であるか、ま
たは公知方法により製造され得る化合物である。
たは公知方法により製造され得る化合物である。
また式（ｌ）（式中、ｃｙは基（Ｇ）を表し、Ａはアル
キレン鎖を表し、ＢはーＳ一または−Ｓｏｔ基を表す）
を有する化合物は、酸受容体、例えばトリエチルアミン
の存在下、２−１”ｔ−イミダゾールまたは２−ｒｔ−
ペンゾイミダゾールを、一般式ｐ κ！ （式中、Ｂ゜、ｌ．ＳＲ，、ＨａｌおよびＸは前記と同
意義およびＡはアルキレン鎖を表す） を有するハライドと反応さ仕ることにより、一般式 Ｒ， （式中、Ｂ′、Ｒ，Ｒｌ，Ｒ＊およびＸは前記と同意義
、Ａはアルキレン鎖を表す） を有する化合物を得、続いてこの化合物を式（３）を有
するアミンと反応させて式（１）を有する所望の化合物
の遊離塩基形態を生成させることにより製造され得る。
キレン鎖を表し、ＢはーＳ一または−Ｓｏｔ基を表す）
を有する化合物は、酸受容体、例えばトリエチルアミン
の存在下、２−１”ｔ−イミダゾールまたは２−ｒｔ−
ペンゾイミダゾールを、一般式ｐ κ！ （式中、Ｂ゜、ｌ．ＳＲ，、ＨａｌおよびＸは前記と同
意義およびＡはアルキレン鎖を表す） を有するハライドと反応さ仕ることにより、一般式 Ｒ， （式中、Ｂ′、Ｒ，Ｒｌ，Ｒ＊およびＸは前記と同意義
、Ａはアルキレン鎖を表す） を有する化合物を得、続いてこの化合物を式（３）を有
するアミンと反応させて式（１）を有する所望の化合物
の遊離塩基形態を生成させることにより製造され得る。
同様に、式（ｌ）（式中、ｃｙは所望によりモノまたは
ジー置換されていて乙よい２−Ｒ−４．５ジヒドローフ
ラン−３−イル基を表し、Ａはアルキレン鎖を表し、Ｂ
は−Ｓ一またはーＳＯ，基を表す）を有する化合物は、
アルカリ金属水酸化物水溶液の存在下、式（２９）を有
するシクロプロパン誘導体を加水分解することにより、
一般式ｐ （式中、Ｂ゜、Ｒ， ｆｌ．， １１， Ｒ．，および
Ｒ，は前記と同意！ｌ） を有する４−メトキシフェニル誘導体を得、次（でこれ
を、 一式（５）を有するジハロアルカン、および式（３）を
有するアミンにより得られた生成物、または、−一般式
（５２）を有する化合物 と反応さけて、一般式 Ｑ （式中、Ｂ゜、ＲＳＲｔ、Ｒ念、Ｒ７、［（６、Ａｍは
前記と同意義、Ａはアルキレン鎖を表す）を有するアミ
ノアルコキンフェニル誘導体を生成させることにより製
造され得る。
ジー置換されていて乙よい２−Ｒ−４．５ジヒドローフ
ラン−３−イル基を表し、Ａはアルキレン鎖を表し、Ｂ
は−Ｓ一またはーＳＯ，基を表す）を有する化合物は、
アルカリ金属水酸化物水溶液の存在下、式（２９）を有
するシクロプロパン誘導体を加水分解することにより、
一般式ｐ （式中、Ｂ゜、Ｒ， ｆｌ．， １１， Ｒ．，および
Ｒ，は前記と同意！ｌ） を有する４−メトキシフェニル誘導体を得、次（でこれ
を、 一式（５）を有するジハロアルカン、および式（３）を
有するアミンにより得られた生成物、または、−一般式
（５２）を有する化合物 と反応さけて、一般式 Ｑ （式中、Ｂ゜、ＲＳＲｔ、Ｒ念、Ｒ７、［（６、Ａｍは
前記と同意義、Ａはアルキレン鎖を表す）を有するアミ
ノアルコキンフェニル誘導体を生成させることにより製
造され得る。
続いて式（５６）を有するシクロプロパン誘導体を、相
聞移動触媒、例えばトリフヱニルホスフィンまたはトリ
カブリリルメチルアンモニウムクロリドの存在下、１０
０〜１３０℃に加熱することにより、式（１）を有する
所望の２．３−ジヒドロフラン誘導体の遊離塩基形態が
得られる。
聞移動触媒、例えばトリフヱニルホスフィンまたはトリ
カブリリルメチルアンモニウムクロリドの存在下、１０
０〜１３０℃に加熱することにより、式（１）を有する
所望の２．３−ジヒドロフラン誘導体の遊離塩基形態が
得られる。
■．Ｂが−Ｓ〇一基を表す場合、式（１）（式中、Ｂは
−Ｓ一基を表す）を有する硫化物［ただし、式（１）を
有するこの化合物は遊離塩基またはその塩形態である］
を酸化剤で処理することにより、所望の化合物のａ離塩
基またはその塩形聾か得られる。
−Ｓ一基を表す）を有する硫化物［ただし、式（１）を
有するこの化合物は遊離塩基またはその塩形態である］
を酸化剤で処理することにより、所望の化合物のａ離塩
基またはその塩形聾か得られる。
所望の化合物が塩杉態を呈している場合、塩基性剤、例
えばアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムまたはア
ルカリ金属重炭酸塩、例えば重炭酸ナトリウムで処理す
ることにより、そのａｍ塩基が回収され得る。
えばアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムまたはア
ルカリ金属重炭酸塩、例えば重炭酸ナトリウムで処理す
ることにより、そのａｍ塩基が回収され得る。
一般に、この反応は、水または有機溶媒、例えばメチレ
ンクロリド中、適当な酸化剤、例えば過よう化ナトリウ
ム、過マンガン酸カリウムまたは３−クロロ過安息香酸
の存在下に行なわれろ。
ンクロリド中、適当な酸化剤、例えば過よう化ナトリウ
ム、過マンガン酸カリウムまたは３−クロロ過安息香酸
の存在下に行なわれろ。
使用される酸化剤によって、スルホキンド類またはスル
ホン類の混合物を得ることができる。これらの混合物は
常法、例えばクロマトグラフィーにより分離され得る。
ホン類の混合物を得ることができる。これらの混合物は
常法、例えばクロマトグラフィーにより分離され得る。
鉦散は還流下、塩基性剤、例えばアルカリ金属炭酸塩、
例えば炭酸カリウム、アルカリ金属水酸化物、例えば水
酸化ナトリウムもしくはカリウム、アルカリ金属水素化
物、例えば水素化ナトリウムまたはアルカリ金属アルコ
ーレート、例えばナトリウムメチラートもしくはエチラ
ートの存在下に極性溶媒、例えばメチルエチルケトン中
、式（４）を有する４−ヒドロキシフェニル誘導体をエ
ピハロヒドリン、例えばエピクロ口ヒドリンまたはエビ
ブロモヒドリンの右旋性もしくは左旋性形態またはこれ
らの異性体の混合物形態、例えばラセミ体と、反応させ
ることにより、一般式 ｐ ｋ！ （式中、Ｃｙ１ｓｌ、Ｒ１およびＲ，は萌記の意味を有
する） を有するオキシラニルメトキシ誘導体が生成する。
例えば炭酸カリウム、アルカリ金属水酸化物、例えば水
酸化ナトリウムもしくはカリウム、アルカリ金属水素化
物、例えば水素化ナトリウムまたはアルカリ金属アルコ
ーレート、例えばナトリウムメチラートもしくはエチラ
ートの存在下に極性溶媒、例えばメチルエチルケトン中
、式（４）を有する４−ヒドロキシフェニル誘導体をエ
ピハロヒドリン、例えばエピクロ口ヒドリンまたはエビ
ブロモヒドリンの右旋性もしくは左旋性形態またはこれ
らの異性体の混合物形態、例えばラセミ体と、反応させ
ることにより、一般式 ｐ ｋ！ （式中、Ｃｙ１ｓｌ、Ｒ１およびＲ，は萌記の意味を有
する） を有するオキシラニルメトキシ誘導体が生成する。
次いで式（５７）を有するオキシラニルメトキシ誘導体
を、還Ａ下、式（３）を有するアミンで処理することに
より［ただし、これは極性溶媒、例えばメチルエチルケ
トンまたは過剰の式（３）を有するアミン中で行なわれ
る］、式（１）（式中、Ａは２一ヒドロキシプロピレン
鎖を表す）を有する所望の化合物の遊離塩基形態が生成
され、所望により強塩基の存在下これを低級アルキルハ
ライドと反応させると、式（１）（式中、Ａは、ヒドロ
キシが低級アルキル基により置換されている２−ヒドロ
キシプロピレン鎖を表す）を有する化合物の遊離塩基形
聾が生成され得る。
を、還Ａ下、式（３）を有するアミンで処理することに
より［ただし、これは極性溶媒、例えばメチルエチルケ
トンまたは過剰の式（３）を有するアミン中で行なわれ
る］、式（１）（式中、Ａは２一ヒドロキシプロピレン
鎖を表す）を有する所望の化合物の遊離塩基形態が生成
され、所望により強塩基の存在下これを低級アルキルハ
ライドと反応させると、式（１）（式中、Ａは、ヒドロ
キシが低級アルキル基により置換されている２−ヒドロ
キシプロピレン鎖を表す）を有する化合物の遊離塩基形
聾が生成され得る。
場合により、上記式（５７）を有する化合物と平行して
副産物が形成され得る、例えば４−（３−ハロー２−ヒ
ドロキシプロポキシ）ベンゼンスルホニル誘導体である
。
副産物が形成され得る、例えば４−（３−ハロー２−ヒ
ドロキシプロポキシ）ベンゼンスルホニル誘導体である
。
式（３）を有するアミンと反応すると、これらの誘導体
は、それにもかかわらず、式（ｌ）（式中、Ａは２−ヒ
ドロキシプロピレン鎖を表す）を有する所望の化合物を
生成させる。
は、それにもかかわらず、式（ｌ）（式中、Ａは２−ヒ
ドロキシプロピレン鎖を表す）を有する所望の化合物を
生成させる。
次に、こうして得られた式（１）を有する化合物の遊離
塩基形態は、適当な有機もしくは無機酸、例えばしゅう
酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、安息香
酸、アスコルビン酸、パモ酸、こはく酸、ヘキサミン酸
、ビスメチレンサリチル酸、エタンンスルホン酸、酢酸
、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、くえん酸、グル
コン酸、乳酸、りんご酸、桂皮酸、マンデル酸、シトラ
コン酸、アスパラギン酸、パルミチン酸、ステアリン酸
、イタコン酸、グルコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グ
ルタミン酸、ベンゼンスルホン酸もしくはテオフィリン
酢酸またはリジンもしくはヒスチジンとの反応により、
医薬的に許容し得る塩類に変換され得る。
塩基形態は、適当な有機もしくは無機酸、例えばしゅう
酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、安息香
酸、アスコルビン酸、パモ酸、こはく酸、ヘキサミン酸
、ビスメチレンサリチル酸、エタンンスルホン酸、酢酸
、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、くえん酸、グル
コン酸、乳酸、りんご酸、桂皮酸、マンデル酸、シトラ
コン酸、アスパラギン酸、パルミチン酸、ステアリン酸
、イタコン酸、グルコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グ
ルタミン酸、ベンゼンスルホン酸もしくはテオフィリン
酢酸またはリジンもしくはヒスチジンとの反応により、
医薬的に許容し得る塩類に変換され得る。
シャリエにより「ブリュッセルズ・メディカル」（Ｂｒ
ｕｘｅｌｌｅｓ Ｍｅｄｉｃａｌ）、ナンバー９、１９
６９年９月，５４３−５６０頁に詳細に報告されている
ように、抗アンギナ薬剤処置は、特に抗アドレナリン作
用型心臓血管反応にきっ抗し得るべきであることが認め
られている。このために、α一受容体をブロツクし得る
薬剤が提案された。
ｕｘｅｌｌｅｓ Ｍｅｄｉｃａｌ）、ナンバー９、１９
６９年９月，５４３−５６０頁に詳細に報告されている
ように、抗アンギナ薬剤処置は、特に抗アドレナリン作
用型心臓血管反応にきっ抗し得るべきであることが認め
られている。このために、α一受容体をブロツクし得る
薬剤が提案された。
しかしながら、アンギナの処置に対するそのような化合
物の臨床適用は、依然として不成功の状態であった。そ
の理由は、α一受容体がアドレナリン作用系のご《部分
的な中和しか誘発せず、β受容体の活性は影譬を受けな
いという事実に存すると考えられる。
物の臨床適用は、依然として不成功の状態であった。そ
の理由は、α一受容体がアドレナリン作用系のご《部分
的な中和しか誘発せず、β受容体の活性は影譬を受けな
いという事実に存すると考えられる。
事実、狭心症患者において苦しい発作の間に生じる最も
望ましくない血流ツノ学的現象は、殆どの場合心臓性で
あるためβ一受容体と関係している。
望ましくない血流ツノ学的現象は、殆どの場合心臓性で
あるためβ一受容体と関係している。
平行して、β−アドレナリン受容体きっ抗物質である薬
剤による処置も提案された。これらの化合物は一純粋に
臨床的価値を有するものであり、心拍数を遅くして心臓
の働きを低下させることによりアンギナの発作を鎮める
。しかしながら、これに反してα一緊張（ｔｏｎｕｓ）
の発散を通して生ずる末梢動脈抵抗は低下しない。
剤による処置も提案された。これらの化合物は一純粋に
臨床的価値を有するものであり、心拍数を遅くして心臓
の働きを低下させることによりアンギナの発作を鎮める
。しかしながら、これに反してα一緊張（ｔｏｎｕｓ）
の発散を通して生ずる末梢動脈抵抗は低下しない。
しかしながら、これらの薬剤処置は、基本的レベルで、
特に狭心症患者および一般的に心臓病患者に対する有利
な作用を妨害するという意味で幾つかの血流力学的バラ
メーターを変更させる。
特に狭心症患者および一般的に心臓病患者に対する有利
な作用を妨害するという意味で幾つかの血流力学的バラ
メーターを変更させる。
β一遮断薬の抗アドレナリン作用面について考えると、
頻脈および心臓収縮の力および速度の増加のみが中和さ
れ得、動脈高血圧は、β一きっ抗物質が作用しないα一
受容体の刺激をもたらすことが明らかになる。
頻脈および心臓収縮の力および速度の増加のみが中和さ
れ得、動脈高血圧は、β一きっ抗物質が作用しないα一
受容体の刺激をもたらすことが明らかになる。
事実、β一受容体の刺激により誘発された心臓血管障害
はアンギナ患者にとってより危険であるが、それにも拘
わらず、依然として動脈高血圧もまた重要な役割を演ず
ることも真実である。
はアンギナ患者にとってより危険であるが、それにも拘
わらず、依然として動脈高血圧もまた重要な役割を演ず
ることも真実である。
さらに、β一受容体のブロックは、通常患者の循環不全
の制限に活用される代償機構の心臓機能不全に患者を導
く危険を伴う。
の制限に活用される代償機構の心臓機能不全に患者を導
く危険を伴う。
この反射機構は、その主要素がβ−アドレナリン作用系
の結果を利用するものであり、特に、心臓収縮の力およ
び速度の増加をもたらす。その結果、この系が遮断され
ると、心不全の患者は心臓衰弱の悪化を経験することに
なる。それ故、当然、作用か純粋で完全なβ一遮断薬の
使用は常に心臓に関する危険を伴うものと考えられる。
の結果を利用するものであり、特に、心臓収縮の力およ
び速度の増加をもたらす。その結果、この系が遮断され
ると、心不全の患者は心臓衰弱の悪化を経験することに
なる。それ故、当然、作用か純粋で完全なβ一遮断薬の
使用は常に心臓に関する危険を伴うものと考えられる。
従って、これらの薬剤が誘発し得る臨床的副作用を考え
ると、完全なα一またはβ−きっ抗特性を求めることは
望ましくないと思われる、，全体としてアドレナリン作
用系の過剰刺激の特徴である心臓血管障害の除去よりし
緩和を［１指す方か合理的であると思われる。
ると、完全なα一またはβ−きっ抗特性を求めることは
望ましくないと思われる、，全体としてアドレナリン作
用系の過剰刺激の特徴である心臓血管障害の除去よりし
緩和を［１指す方か合理的であると思われる。
この発明の化合物は、不完全なα一およびβ型抗アドレ
ナリン作用特性を呈するため、この目的に合致する。そ
れ故、それらはβ一遮断薬としてではなく、潜在的にβ
一遮断薬に関して前述された不利点の無い、アドレナリ
ン減速剤、すなわらα−およびβ−アドレテリン性反応
の部分的きっ抗物質として考えられ得る。
ナリン作用特性を呈するため、この目的に合致する。そ
れ故、それらはβ一遮断薬としてではなく、潜在的にβ
一遮断薬に関して前述された不利点の無い、アドレナリ
ン減速剤、すなわらα−およびβ−アドレテリン性反応
の部分的きっ抗物質として考えられ得る。
さらに、この発明の化合物において証明されたカルシウ
ム阻害成分は、それらの心臓血管作用の薬理学的スペク
トルに対する例外的な補足物質として作用する。
ム阻害成分は、それらの心臓血管作用の薬理学的スペク
トルに対する例外的な補足物質として作用する。
事実、カルシウムイオンの輸送は心臓細胞における潜在
的な作用の主要素の一つであり、従って、この輸送は電
気伝導および生じ得る障害（不整脈）において基本的役
割を演じることが知られている。
的な作用の主要素の一つであり、従って、この輸送は電
気伝導および生じ得る障害（不整脈）において基本的役
割を演じることが知られている。
さらに、カルシウムイオンは、平滑筋における血管収縮
程度を制御し、その結果、狭心症の発作において重大な
役割を演じる興奮一収縮の結合（カップリング）に関与
していることが知られている。
程度を制御し、その結果、狭心症の発作において重大な
役割を演じる興奮一収縮の結合（カップリング）に関与
していることが知られている。
カルシウムきっ抗物質化合物は、カルシウムの動脈細胞
内における収縮プロセスへの関与を選択的に妨げること
により細胞膜レベルで作用する。
内における収縮プロセスへの関与を選択的に妨げること
により細胞膜レベルで作用する。
事実、現在では、カルシウム阻害剤およびβ一アドレナ
リン阻害剤を組み合わせることにより与えられた臨床結
果の方が、各阻害剤を単独で使用した場合よりも優れた
結果が得られることが一層明らかになっている［ジャー
ナル・オブ・アメリカン・メディカル・アソシエーショ
ン（Ｊ．Ａ．Ｍ．Ａ，）、１９８２年、２４７、１９１
１−１９１７頁］。
リン阻害剤を組み合わせることにより与えられた臨床結
果の方が、各阻害剤を単独で使用した場合よりも優れた
結果が得られることが一層明らかになっている［ジャー
ナル・オブ・アメリカン・メディカル・アソシエーショ
ン（Ｊ．Ａ．Ｍ．Ａ，）、１９８２年、２４７、１９１
１−１９１７頁］。
さらに、カルンウム輸送に関してより重要な阻害作用を
発揮するβ一遮断薬は現時点では存在しないと思われる
。
発揮するβ一遮断薬は現時点では存在しないと思われる
。
この観点から、抗カルシウム要素並びにα一およびβ一
抗アドレナリン作用要素の両方を有するこの発明の化合
物は、単独のβ一遮断薬または単独のカルシウム阻害剤
より乙広範囲な治療適用性を示し得るため、非常に重要
である。代表例として、 １ − （４ −［３−（６。７−ジメトキシ−１５２
３．４−テトラヒドロ−Ｎ−イソキノリン−２イル）プ
ロポキシ」ベンゼンスルホニル｝− ２−イソブロビル インドリジン（実施例！） 一監−（ｉ［：ＩＩ）−（Ｎ−６．７−ジメトキシ１．
２．３．４−テＩ・ラヒドロ−１−ナフチルアミノ）プ
ロポキシ］ベンゼンスルホニル）−２−イソプロピルー
インドリジン（実施例１３）を挙げることができる。
抗アドレナリン作用要素の両方を有するこの発明の化合
物は、単独のβ一遮断薬または単独のカルシウム阻害剤
より乙広範囲な治療適用性を示し得るため、非常に重要
である。代表例として、 １ − （４ −［３−（６。７−ジメトキシ−１５２
３．４−テトラヒドロ−Ｎ−イソキノリン−２イル）プ
ロポキシ」ベンゼンスルホニル｝− ２−イソブロビル インドリジン（実施例！） 一監−（ｉ［：ＩＩ）−（Ｎ−６．７−ジメトキシ１．
２．３．４−テＩ・ラヒドロ−１−ナフチルアミノ）プ
ロポキシ］ベンゼンスルホニル）−２−イソプロピルー
インドリジン（実施例１３）を挙げることができる。
しかしながら、これらの化合物の主な価値は、それらの
抗カルシウム要素のために、冠状動脈におけるけいれん
発現により誘発される症候群（現在例えばジルチアゼム
、ベラパミルまたはニフエジピンといった化合物により
対処している）、静止状態のアンギナの処置にそれらが
使用され得るという事実に存する。
抗カルシウム要素のために、冠状動脈におけるけいれん
発現により誘発される症候群（現在例えばジルチアゼム
、ベラパミルまたはニフエジピンといった化合物により
対処している）、静止状態のアンギナの処置にそれらが
使用され得るという事実に存する。
さらに本発明の化合物は、フランス特許第２５９４４３
８号の化合物よりも、インビボにおいて非常に遅く代謝
されることが示されている。
８号の化合物よりも、インビボにおいて非常に遅く代謝
されることが示されている。
この発明の化合物の心臓血管特性を測定するために行な
われた薬理試験の結果を下記に示す。
われた薬理試験の結果を下記に示す。
Ｉ．カルシウム阻害特性
摘出ラット大動脈におけるカリウム誘発性消極に対する
収縮応答に対するきっ抗作用を測定することにより、こ
の発明の化合物により示された膜でのカルシウム輸送阻
害特性を立証した。カリウムによる平滑筋膜の消極によ
り後半は細胞外カルシウムに対して透過性となり、筋肉
収縮を誘発することが十分確立されている。
収縮応答に対するきっ抗作用を測定することにより、こ
の発明の化合物により示された膜でのカルシウム輸送阻
害特性を立証した。カリウムによる平滑筋膜の消極によ
り後半は細胞外カルシウムに対して透過性となり、筋肉
収縮を誘発することが十分確立されている。
従って、カリウムによる消極に対する収縮応答の阻害の
測定、またはカリウム消極における緊張性収縮の緩和の
測定は、Ｃａ（＋＋）イオンに対する膜透過性阻害剤と
しての化合物の効力の評価を表し得る。
測定、またはカリウム消極における緊張性収縮の緩和の
測定は、Ｃａ（＋＋）イオンに対する膜透過性阻害剤と
しての化合物の効力の評価を表し得る。
用いられた技術は次の通りである。
大動脈を体重約３００９の雄ウィスター・ラットから摘
出し、長さ約４０ｙｔｘお上び幅約３肩真のストリップ
に裁断した。
出し、長さ約４０ｙｔｘお上び幅約３肩真のストリップ
に裁断した。
修正クレブズー重炭酸溶液（１１２ミリモルのＮａＣＬ
５ミリモルのＫＣｌ２，２５ミリモルのＮａＨＣＯ
３、ｌミリモルのＫｌ−１ｔＰＯ．、１．２ミリモルの
Ｍｇ’ＳＯ４、２．５ミリモルのＣａＣ＆ｔｓ ｌ
１５ミリモルのグルコース、蒸留水にてｌ０００ｊＩＱ
にする）を含む２５ｎ摘出器官浴（ｂａｔｈ）にこれら
の断片を入れ（酸素中５−７％の二酸化炭素気流を通す
）、３７℃に維持する。プレパラートをフォース・マイ
クロセンサーに連結し、レコーダーで増幅後、収縮応答
を記録する。
５ミリモルのＫＣｌ２，２５ミリモルのＮａＨＣＯ
３、ｌミリモルのＫｌ−１ｔＰＯ．、１．２ミリモルの
Ｍｇ’ＳＯ４、２．５ミリモルのＣａＣ＆ｔｓ ｌ
１５ミリモルのグルコース、蒸留水にてｌ０００ｊＩＱ
にする）を含む２５ｎ摘出器官浴（ｂａｔｈ）にこれら
の断片を入れ（酸素中５−７％の二酸化炭素気流を通す
）、３７℃に維持する。プレパラートをフォース・マイ
クロセンサーに連結し、レコーダーで増幅後、収縮応答
を記録する。
２９の張力をプレパラートに適用する。この張力を修正
クレブズー重炭酸溶液中で６０分間維持し、次いでクレ
ブズー重炭酸溶液をクレブズーカリウム溶液（１７ミリ
モルのＮａＣＩ２Ｓ １００ミリモルのＫＣｌ２，２５
ミリモルのＮ ａＨ Ｃ ０ ３、１ミリモルのＫＨＩ
ＰＯ．、１．２ミリモルのＭ ｇ Ｓ Ｏ ４、２．５
ミリモルのＣ ａ Ｃ Ｑ ｔ、１１．５ミリモルのグ
ルコース、蒸留水にて１０００３１１２にする）と置き
換えることにより収縮を誘発する。プレパラートの収縮
応答が再生可能となったとき、所定量のこの発明の化合
物を浴中に導入する。６０分後、カリウム消極により新
たなけいれんを誘発する。
クレブズー重炭酸溶液中で６０分間維持し、次いでクレ
ブズー重炭酸溶液をクレブズーカリウム溶液（１７ミリ
モルのＮａＣＩ２Ｓ １００ミリモルのＫＣｌ２，２５
ミリモルのＮ ａＨ Ｃ ０ ３、１ミリモルのＫＨＩ
ＰＯ．、１．２ミリモルのＭ ｇ Ｓ Ｏ ４、２．５
ミリモルのＣ ａ Ｃ Ｑ ｔ、１１．５ミリモルのグ
ルコース、蒸留水にて１０００３１１２にする）と置き
換えることにより収縮を誘発する。プレパラートの収縮
応答が再生可能となったとき、所定量のこの発明の化合
物を浴中に導入する。６０分後、カリウム消極により新
たなけいれんを誘発する。
次いで、被検討大動脈に関して得られる結果を、試験物
質とのインキュベーション前の最大収縮効果のパーセン
テージとして表す。
質とのインキュベーション前の最大収縮効果のパーセン
テージとして表す。
一例として、下記の結果が得られた。式（１）を有する
化合物は塩基、塩酸塩またはしゅう酸塩形態である。
化合物は塩基、塩酸塩またはしゅう酸塩形態である。
■，抗アドレナリン作用特性
この試験の目的は、予めベントバルビタールで麻酔し、
アトロビン投与したイヌにおいて、エピネフリン誘発性
血圧上昇の増加（抗α効果）およびイソブレナリン誘発
性心拍加速（抗β効果）におけるこの発明の化合物の低
減能力を測定することである。
アトロビン投与したイヌにおいて、エピネフリン誘発性
血圧上昇の増加（抗α効果）およびイソブレナリン誘発
性心拍加速（抗β効果）におけるこの発明の化合物の低
減能力を測定することである。
各イヌに対して、最初に約１３３・１０”Ｐａの再生可
能な血圧増加を誘発する用ｍのエビネフリン（３〜１０
μ９／ｋ９）および約７０拍／分の再生可能な心拍敗増
加を誘発する用慝のイソプレナリン（１〜２μＳｌ／ｋ
９）を決定した。こうして決定された用量のエビネフリ
ンおよびイソプレナリンを１０分毎に交互に注射し、２
連続レファレンス応答が得られた後、一定量の試験化合
物を静脈内投与した。
能な血圧増加を誘発する用ｍのエビネフリン（３〜１０
μ９／ｋ９）および約７０拍／分の再生可能な心拍敗増
加を誘発する用慝のイソプレナリン（１〜２μＳｌ／ｋ
９）を決定した。こうして決定された用量のエビネフリ
ンおよびイソプレナリンを１０分毎に交互に注射し、２
連続レファレンス応答が得られた後、一定量の試験化合
物を静脈内投与した。
（抗α効果）
予め得られたレファレンス高血圧の場合（約１００ｚｚ
Ｈ９）と比較した試験化合物により誘発された高血圧の
パーセンテージ低減を記録した。
Ｈ９）と比較した試験化合物により誘発された高血圧の
パーセンテージ低減を記録した。
（抗β効果）
予め測定されたレファレンス頻脈の場合（約７０拍）と
比較した試験化合物により誘発された心拍の加速のパー
センテージ低減を記録した。
比較した試験化合物により誘発された心拍の加速のパー
センテージ低減を記録した。
両方の例において、血圧または心拍数における低下結果
を次の要領で表現した。
を次の要領で表現した。
＋ く５０％低減の場合。
＋＋ ≧５０％低減の場合。
＋＋十 殆ど完全な低減。
！ｉｌ！録された結果は下記の通りであった。
皮径性
実施例！
実施例２
実施例３
実施例５
実施例６
実施例７
実施例８
実施例９
実施例１０
実施例ｌ２
実施例ｌ３
実施例ｌ４
実施例１７
実施例ｌ８
実施例２３
用量（ＱＡｇ）
０． １２７
１．２
２．６
０．６＆
１．２
１．２
０．１１
２．８
ｏ，ｏａｇ
抗α効果
＋＋＋
＋＋
＋十
＋
＋＋
＋＋＋
＋＋＋
＋＋＋
＋
十＋＋
＋＋＋
＋＋＋
＋＋＋
＋＋
＋＋＋
抗β効果
＋＋
＋＋
＋＋
＋
＋＋
＋＋＋
＋＋十
＋＋
＋
＋＋＋
＋＋
十＋
＋＋
＋＋
＋
ｍ．毒性
本発明の化合物の毒性は治療において許容可能なもので
あることが示された。
あることが示された。
この発明による治療用組成物は、医学または獣医学治療
における投与に適した任意の形態を呈し得る。投与単位
に関して、これは、例えば錠剤、糖衣錠、カプセル、散
剤、経口投与用懸濁液もしくはシロップ、直腸投与用坐
剤または非経口投与用溶液もしくは懸澗液の形態をとり
得る。
における投与に適した任意の形態を呈し得る。投与単位
に関して、これは、例えば錠剤、糖衣錠、カプセル、散
剤、経口投与用懸濁液もしくはシロップ、直腸投与用坐
剤または非経口投与用溶液もしくは懸澗液の形態をとり
得る。
この発明の治療用組成物は、１投与単位当たり、例えば
経口投与の場合５０〜５００ｘｇの活性成分重量、直腸
投与の場合５０へ・２００ｍｇの活性成分および非経口
投与の場合５０〜ｔｓｏｘ９の活性成分を含有し得る。
経口投与の場合５０〜５００ｘｇの活性成分重量、直腸
投与の場合５０へ・２００ｍｇの活性成分および非経口
投与の場合５０〜ｔｓｏｘ９の活性成分を含有し得る。
選択された投与経路により異なるが、この発明の獣医学
用治療組成物は、少なくとも１種の式（１）を有する化
合物またはこの化合物の非毒性付加塩を適当な賦形剤と
組み合わせることにより製造される。前記賦形剤は、例
えば、次の物質、すなわちラクトース、澱粉、タルク、
ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ア
ルギン酸、コロイド状シリカ、蒸留水、ベンジルアルコ
ールまたはけ味剤から選ばれる少なくともｌ成分を含み
得る。
用治療組成物は、少なくとも１種の式（１）を有する化
合物またはこの化合物の非毒性付加塩を適当な賦形剤と
組み合わせることにより製造される。前記賦形剤は、例
えば、次の物質、すなわちラクトース、澱粉、タルク、
ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ア
ルギン酸、コロイド状シリカ、蒸留水、ベンジルアルコ
ールまたはけ味剤から選ばれる少なくともｌ成分を含み
得る。
以下、非限定的実施例によりこの発明の説明を行う。
実施例ｌ
１−（ ４−［ ３−（ ６．７−ジメトキシ−ｌ．２
，３ ４−テトラヒドロ−Ｎ−イソキノリン−２イル）
プロポキシ］ベンゼンスルホニル｝−２＝イソブロビル
ーインドリジンー酸性しゆう酸塩（ＳＲ３３７１０Ａ）
の合成 ａ）ｌ−４−（３−プロモプロポキシ）一ベンゼンスル
ホニル−２−イソプロピルーインドリジン １−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）一インドリ
ジン３．１ ５９（ ０．０ １モル）、！．３ジブロ
モープロパン４ ０．３８９（ ０．２モル；２０．３
酎）、炭酸カリウム１．６ ６９（ ０．０ １ ２モ
ル）およびＮ，Ｎ−ジメチルーホルムアミド２０肩Ｑを
混合する。混合物を１００℃で加熱し、薄層クロマトグ
ラフィー（溶媒：ジクロ口メタン／酢酸エチル ９５／
５）で反応を追跡する。５０分間反応させた後、過剰の
１．３−ジブロモーブロバンは減圧下留去する。残留物
は酢酸エチル中にとり希水酸化ナトリウムで洗浄した後
、水で洗浄する。有機相は炭酸カリウムで乾燥し、ろ過
する。
，３ ４−テトラヒドロ−Ｎ−イソキノリン−２イル）
プロポキシ］ベンゼンスルホニル｝−２＝イソブロビル
ーインドリジンー酸性しゆう酸塩（ＳＲ３３７１０Ａ）
の合成 ａ）ｌ−４−（３−プロモプロポキシ）一ベンゼンスル
ホニル−２−イソプロピルーインドリジン １−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）一インドリ
ジン３．１ ５９（ ０．０ １モル）、！．３ジブロ
モープロパン４ ０．３８９（ ０．２モル；２０．３
酎）、炭酸カリウム１．６ ６９（ ０．０ １ ２モ
ル）およびＮ，Ｎ−ジメチルーホルムアミド２０肩Ｑを
混合する。混合物を１００℃で加熱し、薄層クロマトグ
ラフィー（溶媒：ジクロ口メタン／酢酸エチル ９５／
５）で反応を追跡する。５０分間反応させた後、過剰の
１．３−ジブロモーブロバンは減圧下留去する。残留物
は酢酸エチル中にとり希水酸化ナトリウムで洗浄した後
、水で洗浄する。有機相は炭酸カリウムで乾燥し、ろ過
する。
水中に注加］，、酢酸エチルで抽出し、水および塩化ナ
トリウム飽和溶液で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥し
ａ縮する。
トリウム飽和溶液で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥し
ａ縮する。
この方法で、ｌ−［４−（ ３−プロモプロポキシ）一
ベンゼンスルホニル〕−２−イソブロビルーインドリジ
ンの粗成物４９が得られ酢酸エチル／ヘキサン混合物か
ら再結晶した。
ベンゼンスルホニル〕−２−イソブロビルーインドリジ
ンの粗成物４９が得られ酢酸エチル／ヘキサン混合物か
ら再結晶した。
再結晶後の収率；６７％
融点：１３５．４℃
！−［ ４−（ ４−プロモブトキシ）一ベンゼンスル
ホニル］−２−イソプロピルーインドリジンは同様の方
法で合成した。
ホニル］−２−イソプロピルーインドリジンは同様の方
法で合成した。
収率コ８４．５％
ｂ） ｌ−｛ ４−［ ３−（ ６．７−ジメトキ
シ−１ ，２，３．４−テトラヒドロ−Ｎ−イソキノリ
ン−２−イル）一プロポキシコベンゼンスルホニル｝−
２−イソプロピルーインドリジンー酸性しゅう酸塩 ｆｉ−［： ４−（ ３−プａモプロポキシ）ベンゼン
スルホニル］−２−イソプロピルーインドリジン１．１
９（ ０．００２５モル）、６．７−ジメトキシ−１．
２．３．４−テトラヒドロイソキノンー塩酸塩１． １
４９（ ０．０ ０ ５モル）および炭酸カリウム１
．３ ８９（ ０．０ １ ０モル）を室温で、ジメチ
ルスルホキサイドＳｊｌＱ中混合する。混合物は２２時
間かくはんし、その間に′Ｒｌｌクロマトグラフィ−（
溶媒；メタノール）で反応を追跡する。次に反応生成物
を水に注加する。ａ合物はジクロロメタンで抽出し、塩
化ナ１・リウムの飽和水溶液で洗浄する。抽出物は硫酸
ナトリウムで乾燥し、濃縮し、約１．６９の粗成物を得
る。これをシリカゲルのクロマトグラフィーで、溶出液
には酢酸エチル／メタノール ８ ０／２ ０の混合物
を用いて精製する。
シ−１ ，２，３．４−テトラヒドロ−Ｎ−イソキノリ
ン−２−イル）一プロポキシコベンゼンスルホニル｝−
２−イソプロピルーインドリジンー酸性しゅう酸塩 ｆｉ−［： ４−（ ３−プａモプロポキシ）ベンゼン
スルホニル］−２−イソプロピルーインドリジン１．１
９（ ０．００２５モル）、６．７−ジメトキシ−１．
２．３．４−テトラヒドロイソキノンー塩酸塩１． １
４９（ ０．０ ０ ５モル）および炭酸カリウム１
．３ ８９（ ０．０ １ ０モル）を室温で、ジメチ
ルスルホキサイドＳｊｌＱ中混合する。混合物は２２時
間かくはんし、その間に′Ｒｌｌクロマトグラフィ−（
溶媒；メタノール）で反応を追跡する。次に反応生成物
を水に注加する。ａ合物はジクロロメタンで抽出し、塩
化ナ１・リウムの飽和水溶液で洗浄する。抽出物は硫酸
ナトリウムで乾燥し、濃縮し、約１．６９の粗成物を得
る。これをシリカゲルのクロマトグラフィーで、溶出液
には酢酸エチル／メタノール ８ ０／２ ０の混合物
を用いて精製する。
１−｛ ４−［ ３−（ ６．７−ノメトキシー１，２
３．４−テトラヒドロ−Ｎ−イソキノリン−２イル）一
プロポキシ］一ベンゼンスルホニル｝２−イソブロビル
ーインドリジンｌ．０６９が遊離塩基の形で得られる。
３．４−テトラヒドロ−Ｎ−イソキノリン−２イル）一
プロポキシ］一ベンゼンスルホニル｝２−イソブロビル
ーインドリジンｌ．０６９が遊離塩基の形で得られる。
収率： ７６．５％
このようにして得られた塩基１９（０．００１８モル）
をしゅう酸０．１６４９（ ０．００ １８モル）と、
酢酸エチル／エチルエーテル混合物中反応させる。
をしゅう酸０．１６４９（ ０．００ １８モル）と、
酢酸エチル／エチルエーテル混合物中反応させる。
この方法で１−［ ４−Ｃ ３−（ ６．７−ジメトキ
シ−１，２．３．４−テトラヒドロ−Ｎ−イソキノリン
−２−イル）一プロポキシ］−ベンゼンスルホニル｝−
２−イソブロビルーインドリジン酸性しゅう酸塩約０．
９５９が得られ、酢酸エチル／ジクロ口メタン混合物か
ら、エチルエーテルを加えることにより再結晶した。
シ−１，２．３．４−テトラヒドロ−Ｎ−イソキノリン
−２−イル）一プロポキシ］−ベンゼンスルホニル｝−
２−イソブロビルーインドリジン酸性しゅう酸塩約０．
９５９が得られ、酢酸エチル／ジクロ口メタン混合物か
ら、エチルエーテルを加えることにより再結晶した。
収率：８３％
融点； １２０−１２２℃
実施例２
２−エチル−３−（ ４−［ ３−（ ６．７−ジメト
キシ−１，２，３．４−テトラヒドロ−Ｎ−イソキノリ
ン−２−イル）一プロポキシコーベンゼンスルホニル）
−ベンゾチオフェンー酸性しゅう酸塩（ＳＲ３３８４０
Ａ）の合成 ２−エチル−３−（４−ヒドロキシーベンゼンスルホニ
ル）一ベンゾチオフエン４９（０．０１２モル）および
２−（３−クロロプロビル）−６７−ジメトキシ−１．
２，３．４−テＩ・ラヒドロイソキノリン５１Ｆ（ ０
．０ １ ８ ９モル）の混合物を無水ジメチルスルホ
キシド６０ｘＱ中、炭酸カリウム６ｙ（０．４４１モル
）の存在下、３日間かくはんする。反応後、混合物を多
量の水中に注加し、トルエンｌ００ｘｃで３回抽出する
。抽出物を水で洗浄ｊ７、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ
過し、減圧下蒸発乾固する。残留物をヘプタン中でかく
はんし、生成物をエエタノールから再結晶する。このよ
うにして３」９の生成物が得られ、そのしゅう酸塩は沸
騰酢酸エチル中で生成ずろ。
キシ−１，２，３．４−テトラヒドロ−Ｎ−イソキノリ
ン−２−イル）一プロポキシコーベンゼンスルホニル）
−ベンゾチオフェンー酸性しゅう酸塩（ＳＲ３３８４０
Ａ）の合成 ２−エチル−３−（４−ヒドロキシーベンゼンスルホニ
ル）一ベンゾチオフエン４９（０．０１２モル）および
２−（３−クロロプロビル）−６７−ジメトキシ−１．
２，３．４−テＩ・ラヒドロイソキノリン５１Ｆ（ ０
．０ １ ８ ９モル）の混合物を無水ジメチルスルホ
キシド６０ｘＱ中、炭酸カリウム６ｙ（０．４４１モル
）の存在下、３日間かくはんする。反応後、混合物を多
量の水中に注加し、トルエンｌ００ｘｃで３回抽出する
。抽出物を水で洗浄ｊ７、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ
過し、減圧下蒸発乾固する。残留物をヘプタン中でかく
はんし、生成物をエエタノールから再結晶する。このよ
うにして３」９の生成物が得られ、そのしゅう酸塩は沸
騰酢酸エチル中で生成ずろ。
この方法で、２−エチル−３−（ ４−［ ３−（ ６
７−ジメ１・キシ−１．２，３．４−テトラヒドロＮ−
イソキノリン−２−イル）一プロポキシ］−ベンゼンス
ルホニル｝−ベンゾチオフェンー酸性しゅう酸塩３９が
、エタノールから再結晶した後に得られた。
７−ジメ１・キシ−１．２，３．４−テトラヒドロＮ−
イソキノリン−２−イル）一プロポキシ］−ベンゼンス
ルホニル｝−ベンゾチオフェンー酸性しゅう酸塩３９が
、エタノールから再結晶した後に得られた。
収率；３７％
融点：１７１’Ｃ
実施例３
４−（ ４−［ ３−（ ６．７−ジメトキシ−ｌ．２
．３．４−テトラヒドロ−Ｎ−イソキノリン−２−イル
）一プロポキシ］一ベンゼンスルホニル）−５−イソプ
ロピルーオキサゾールー酸性しゆう酸塩（ＳＲ３３８６
８Ａ）の合成 ａ）Ｎ−（４−メトキシーベンゼンスルホニルメチル）
一ホルムアミド ４−メトキシーベンゼンスルフィン酸ナトリウム３８．
８５９（ ０．２モル） 、３４−３７％ホルムアルデ
ヒド溶液４ ６．６ｘｌ２（ ０．５ ９モル）、ホル
ムアミド９０．７９（２．０モル）、ぎ酸３２．５９（
０．７ ０ ７モル）おヨヒ水１００３１１２から成
る懸濁液を９ ０−９ ５℃、２時間加熱する。
．３．４−テトラヒドロ−Ｎ−イソキノリン−２−イル
）一プロポキシ］一ベンゼンスルホニル）−５−イソプ
ロピルーオキサゾールー酸性しゆう酸塩（ＳＲ３３８６
８Ａ）の合成 ａ）Ｎ−（４−メトキシーベンゼンスルホニルメチル）
一ホルムアミド ４−メトキシーベンゼンスルフィン酸ナトリウム３８．
８５９（ ０．２モル） 、３４−３７％ホルムアルデ
ヒド溶液４ ６．６ｘｌ２（ ０．５ ９モル）、ホル
ムアミド９０．７９（２．０モル）、ぎ酸３２．５９（
０．７ ０ ７モル）おヨヒ水１００３１１２から成
る懸濁液を９ ０−９ ５℃、２時間加熱する。
反応中にベンゼンスルフイン酸塩は徐々に溶解する。混
合物は空気中に放置して冷却し、その後水浴中で冷却し
、フリーザー中のに約ｉｏ時間放置しｔこ。結晶化０た
生成物はろ過し、水冷水３０−３５１１２で３回洗浄し
た後、減圧下７０℃で乾燥する。
合物は空気中に放置して冷却し、その後水浴中で冷却し
、フリーザー中のに約ｉｏ時間放置しｔこ。結晶化０た
生成物はろ過し、水冷水３０−３５１１２で３回洗浄し
た後、減圧下７０℃で乾燥する。
この方法でＮ−（ ４−メトキシーベンゼンスルホニル
メチル）一ホルムアミド１８．３９が得られ、これは収
率３９．９％を示す。
メチル）一ホルムアミド１８．３９が得られ、これは収
率３９．９％を示す。
融点： １０５−１０７℃
ろ液から２次生成物として１９すなわち２．２％の目標
物質か得られた。（融点： １０５−１０７℃） 全収率： １９．３９すなわち４２．１％純度： ９
８．９５％ ｂ） Ｎ−（４−メトキシーベンゼンスルホニル）一
エチルイソニトリル Ｎ−（４−メトキシーベンゼンスルホニルエチル）一ホ
ルムアミド１ ６．０ ５９（ ０．０ ７モル）、１
．２−ジメトキシエタン３５ｘｅ，イソプロピルエーテ
ル１４１＋１１２およびトリエチノレアミン３５ｇ（０
．３５モル）の混合物を−１０℃まで冷却し、ＩＯ−θ
℃の間の温度でオキシ塩化りん１ｌ．７１９（０．（１
７７モル）の１．２−ジメトキシェタン８ ． ５ ｘ
（ｌ溶液に滴加する。約Ｏ℃で０．５時間以上かくはん
し、水冷水２１０峠を滴加する。その間中、温度はθ℃
を維持する。トリエチルアミン塩は溶解し、オレンジー
茶色の沈澱物が生成される。θ℃で０．５時間以上かく
はんした後、沈澱物をろ過し、３５籾の氷冷水で洗浄す
る。冷却したＮ一（４−メトキシーベンゼンスルホニル
）一メチルーイソニトリルはメタノール５０ｍｌ２から
再結晶すると１０．３９すなわち６９．６％の収率で得
られる。
物質か得られた。（融点： １０５−１０７℃） 全収率： １９．３９すなわち４２．１％純度： ９
８．９５％ ｂ） Ｎ−（４−メトキシーベンゼンスルホニル）一
エチルイソニトリル Ｎ−（４−メトキシーベンゼンスルホニルエチル）一ホ
ルムアミド１ ６．０ ５９（ ０．０ ７モル）、１
．２−ジメトキシエタン３５ｘｅ，イソプロピルエーテ
ル１４１＋１１２およびトリエチノレアミン３５ｇ（０
．３５モル）の混合物を−１０℃まで冷却し、ＩＯ−θ
℃の間の温度でオキシ塩化りん１ｌ．７１９（０．（１
７７モル）の１．２−ジメトキシェタン８ ． ５ ｘ
（ｌ溶液に滴加する。約Ｏ℃で０．５時間以上かくはん
し、水冷水２１０峠を滴加する。その間中、温度はθ℃
を維持する。トリエチルアミン塩は溶解し、オレンジー
茶色の沈澱物が生成される。θ℃で０．５時間以上かく
はんした後、沈澱物をろ過し、３５籾の氷冷水で洗浄す
る。冷却したＮ一（４−メトキシーベンゼンスルホニル
）一メチルーイソニトリルはメタノール５０ｍｌ２から
再結晶すると１０．３９すなわち６９．６％の収率で得
られる。
融点： ９９．５−１０１℃
ｃ） ５−イソプロピル−４−（４−メトキシーベン
ゼンスルホニル）一才キサゾール イソブチリルークロライド１．１ｇ（ ０．０ １ ０
３モル）の１．２−ジメトキシエタンｌＯｚρ溶液を１
５−２０℃の間の温度で、４−メトキシーベンゼンスル
ホニルーメチルイソニトリル２．１９（０．Ｏｌモル）
の１．２−ジメトキシエタン１０１１２溶液に、水酸化
カリウム０．６ ５ｇ（ ０．０ １ １ ６モル）の
存在下、急速に加える。混合物は約２０℃で３時間かく
はんし、水浴中冷却し、水を加える。
ゼンスルホニル）一才キサゾール イソブチリルークロライド１．１ｇ（ ０．０ １ ０
３モル）の１．２−ジメトキシエタンｌＯｚρ溶液を１
５−２０℃の間の温度で、４−メトキシーベンゼンスル
ホニルーメチルイソニトリル２．１９（０．Ｏｌモル）
の１．２−ジメトキシエタン１０１１２溶液に、水酸化
カリウム０．６ ５ｇ（ ０．０ １ １ ６モル）の
存在下、急速に加える。混合物は約２０℃で３時間かく
はんし、水浴中冷却し、水を加える。
油状物が沈澱するが、それは少量のメタノールで固化す
る。この方法で５−イソブロビル−４−（４ーメトキシ
ーベンゼンスルホニル）一オキサゾール０．４５９が得
られ、これをイソプロバノール５峠から再結晶すると０
．４９、すなわち収率１４．２％となる。
る。この方法で５−イソブロビル−４−（４ーメトキシ
ーベンゼンスルホニル）一オキサゾール０．４５９が得
られ、これをイソプロバノール５峠から再結晶すると０
．４９、すなわち収率１４．２％となる。
融点： ９８−１００℃
ｄ） ４−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）−
５−イソプロピルーオキサゾール ５−イソプロピル−４−（４−メトキシベンゼンスルホ
ニル）一才キサゾール２．３５９（０．００８３モル）
および塩化アルミニウム４．４９（０．０３３モル）か
ら成る混合物をジクロ口エタン５８ｙｒＱ中、６時間加
熱還流する。
５−イソプロピルーオキサゾール ５−イソプロピル−４−（４−メトキシベンゼンスルホ
ニル）一才キサゾール２．３５９（０．００８３モル）
および塩化アルミニウム４．４９（０．０３３モル）か
ら成る混合物をジクロ口エタン５８ｙｒＱ中、６時間加
熱還流する。
混合物を２５１）＋＆の氷水中に注加し、０．５時間か
くはんする。有機相をデカントし、５（１＋ｉ２の水で
２回洗浄し、中性にする。硫酸ナトリウムで乾燥し減圧
下で蒸発乾固する。生成物は水相からも沈澱するが、こ
れは有機相から得られた残留物に加える。全ての生成物
はメタノール中に溶解し、１１ｇの活性炭で脱色する。
くはんする。有機相をデカントし、５（１＋ｉ２の水で
２回洗浄し、中性にする。硫酸ナトリウムで乾燥し減圧
下で蒸発乾固する。生成物は水相からも沈澱するが、こ
れは有機相から得られた残留物に加える。全ての生成物
はメタノール中に溶解し、１１ｇの活性炭で脱色する。
溶液をろ過し濃縮する。
残留物はシリカのクロマトグラフイーで、溶出夜にメタ
ノールを用いて精製する。
ノールを用いて精製する。
ノクロ口エタン４０ｘＱから再結晶した後、４−（４−
ヒドロキシベンゼンスルホニル）−５−イソブロピルー
オキサゾール０，８９が得られる。収率は３６．４％を
呈する。
ヒドロキシベンゼンスルホニル）−５−イソブロピルー
オキサゾール０，８９が得られる。収率は３６．４％を
呈する。
融点： １９６−１９８℃
ｅ） ４−（ ４−［ ３ −（ ６．７−ノメト
キシ１，２，３．４−テトラヒドロ−Ｎ−イソキノリン
−２−イル）一プロポキシ］一ベンゼンスルホニル）−
５−イソプロピルーオキサゾールー酸性しゆう酸塩 ４−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）一５−イソ
プロピル−オキサゾール１．３５９（０．００５モル）
および２−（３−クロロプロビル）６．７−ジメトキシ
−１．２，３．４−テトラヒドロイソキノリン１．８
３９（ ０．０ ０ ６ ８モル）を水浴の温度で、ジ
メチルスルホキシド２５ｚＩ２中、炭酸カリウム３．４
５９（ ０．０ ２ ５モル）の存在下で混合する。
キシ１，２，３．４−テトラヒドロ−Ｎ−イソキノリン
−２−イル）一プロポキシ］一ベンゼンスルホニル）−
５−イソプロピルーオキサゾールー酸性しゆう酸塩 ４−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）一５−イソ
プロピル−オキサゾール１．３５９（０．００５モル）
および２−（３−クロロプロビル）６．７−ジメトキシ
−１．２，３．４−テトラヒドロイソキノリン１．８
３９（ ０．０ ０ ６ ８モル）を水浴の温度で、ジ
メチルスルホキシド２５ｚＩ２中、炭酸カリウム３．４
５９（ ０．０ ２ ５モル）の存在下で混合する。
温度が室温になるまで放置し、４日間連続かくはんする
。混合物は水冷水１２５ｍｌ２に注加し、沈澱した生成
物はジクロ〔！エタン２５村で抽出する。抽出物は水で
洗浄１，、０．５９の活性炭で脱色する。これを蒸発乾
固し、残留物をイソブロバノール１２ｘ＆から再結晶す
る。このようにして１．３９の固体か得られろが、これ
はエタノール１５酎に再溶解する。次いでしゅう酸０．
２ ７ｇをメタノール５ｘＱに溶解したものを加える。
。混合物は水冷水１２５ｍｌ２に注加し、沈澱した生成
物はジクロ〔！エタン２５村で抽出する。抽出物は水で
洗浄１，、０．５９の活性炭で脱色する。これを蒸発乾
固し、残留物をイソブロバノール１２ｘ＆から再結晶す
る。このようにして１．３９の固体か得られろが、これ
はエタノール１５酎に再溶解する。次いでしゅう酸０．
２ ７ｇをメタノール５ｘＱに溶解したものを加える。
メタノール２０〜ｑから再結晶した後、４−（ ４−［
３−（ ６．７−ジメトキシ−１．２，３．４〜テ川
・ラヒドロ一Ｎ−イソキノリン−２−イル）一ブロポキ
シ］−ベンゼンスルホニル｝−５−イソプロピルーオキ
サゾールー酸性しゅう酸塩１．４９が得られる。収率は
５５．９％である。
３−（ ６．７−ジメトキシ−１．２，３．４〜テ川
・ラヒドロ一Ｎ−イソキノリン−２−イル）一ブロポキ
シ］−ベンゼンスルホニル｝−５−イソプロピルーオキ
サゾールー酸性しゅう酸塩１．４９が得られる。収率は
５５．９％である。
融点： １８３−１８５℃
実施例４
４−｛ ４−［ ３−（ ６．７−ジメトキシ−！，２
３．４−テトラヒドロ−Ｎ−イソキノリン−２−イル）
一プロポキシ］一ベンゼンスルホニル｝一５−エチル−
１−メチルビラゾール（Ｓ１１３３８５７）の合成 ａ）１−（４−トシルオキシーベンゼンスルホニル）一
ブタン−２−オン ４−トシルオキシーベンゼンスルフィン酸ナトリウム１
１．６ ５９（ ０．０ ３ ５モル）および９０％
１−プロモーブタン−２−オン５．２９（ ０．０３５
モル）のエタノール３５ｘＱ溶液を３時間加熱還流する
。混合物を冷却し、水水浴中２時間かくはんする。沈殿
物をろ過し、最初は少量のエタノールで、その後４回水
で洗浄する。
３．４−テトラヒドロ−Ｎ−イソキノリン−２−イル）
一プロポキシ］一ベンゼンスルホニル｝一５−エチル−
１−メチルビラゾール（Ｓ１１３３８５７）の合成 ａ）１−（４−トシルオキシーベンゼンスルホニル）一
ブタン−２−オン ４−トシルオキシーベンゼンスルフィン酸ナトリウム１
１．６ ５９（ ０．０ ３ ５モル）および９０％
１−プロモーブタン−２−オン５．２９（ ０．０３５
モル）のエタノール３５ｘＱ溶液を３時間加熱還流する
。混合物を冷却し、水水浴中２時間かくはんする。沈殿
物をろ過し、最初は少量のエタノールで、その後４回水
で洗浄する。
この方法で、！−（４−｝シルオキシーベンゼンスルホ
ニル）一ブタン−２−オン１０．５６９が得られ、収率
は７８，８％になる。
ニル）一ブタン−２−オン１０．５６９が得られ、収率
は７８，８％になる。
融点： １０４−１０６℃
１−（４−トシルオキシーベンゼンスルホニル）−３−
メチルーブタン−２−オンは同様の方法で合成した。
メチルーブタン−２−オンは同様の方法で合成した。
融点： １５６−１５７℃
ｂ） Ｉ−（Ｎ．Ｎ−ジメチルアミノ）−１−プロ
ビオニル−２−（４−トシルオキシーベンゼンスルホニ
ル）エテン １−（４−トシルオキシベンゼンスルホニル）ブタン−
２−オンｌ Ｏ．２ ５９（ ０．０ ２ ７モル）お
よびジメチルーホルムアミドージメチルアセタール８，
０ ５９（ ０．０ ６ ７モル）を１・ルエン５５ｉ
Ｑ中１８時間加熱還流する。混合物を冷却しやや溶けに
くい生成物をろ過し、ろ液を減圧下、５５℃で蒸発乾固
する。このようにして残留油状物１３．６９が得られ、
これをメタノール３０ｍＱと一緒に２時間かくはんする
と、結晶生成物６．７９が得られる。
ビオニル−２−（４−トシルオキシーベンゼンスルホニ
ル）エテン １−（４−トシルオキシベンゼンスルホニル）ブタン−
２−オンｌ Ｏ．２ ５９（ ０．０ ２ ７モル）お
よびジメチルーホルムアミドージメチルアセタール８，
０ ５９（ ０．０ ６ ７モル）を１・ルエン５５ｉ
Ｑ中１８時間加熱還流する。混合物を冷却しやや溶けに
くい生成物をろ過し、ろ液を減圧下、５５℃で蒸発乾固
する。このようにして残留油状物１３．６９が得られ、
これをメタノール３０ｍＱと一緒に２時間かくはんする
と、結晶生成物６．７９が得られる。
この方法で，ｌ−（Ｎ．Ｎ−ジメチルアミノ）＝１−プ
ロビオニル−２−（４−トンルオキンベンゼンスルホニ
ル）エテンが得られ、収率は５７．７５％である。
ロビオニル−２−（４−トンルオキンベンゼンスルホニ
ル）エテンが得られ、収率は５７．７５％である。
融点： １４Ｂ−１４９．５℃
ｌ−イソブチリル−１−（４−トシルオキシベンゼンス
ルホニル）−２−Ｎ，Ｎ−ジメチルーアミノーエテンは
この方法で合成した。
ルホニル）−２−Ｎ，Ｎ−ジメチルーアミノーエテンは
この方法で合成した。
収率：６５．５％
純度：９２．０１％
融点＋ １１５−１１６℃
ｃ） ５−エチル−４−（４−ヒドロキシベンゼンス
ルホニル）１−メチル−ピラゾール１−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ）−１−プロピオニル−２−（４−トシルオ
キシベンゼンスルホニル）一エテン４．３９（ ０．０
１モル）をメタノール２５＋ｙｌ２およびこ水１０ｍ
ｌ２中、エチルヒドラジン２．３ ５９（ ０．０ ５
モル）の存在下、２０時間加熱還流する。混合物は室温
まで冷却し、次いで水中で１時間冷却する。これを蒸発
乾固する。このようにして残留物４．８５９が得られ、
これを水２５０祿から再結晶し、活性炭０．８９で脱色
する。
ルホニル）１−メチル−ピラゾール１−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ）−１−プロピオニル−２−（４−トシルオ
キシベンゼンスルホニル）一エテン４．３９（ ０．０
１モル）をメタノール２５＋ｙｌ２およびこ水１０ｍ
ｌ２中、エチルヒドラジン２．３ ５９（ ０．０ ５
モル）の存在下、２０時間加熱還流する。混合物は室温
まで冷却し、次いで水中で１時間冷却する。これを蒸発
乾固する。このようにして残留物４．８５９が得られ、
これを水２５０祿から再結晶し、活性炭０．８９で脱色
する。
生成物をろ過し、氷中２時間、結晶化する。これをジク
ロロエテン５０ｘＱから再び再結晶する。
ロロエテン５０ｘＱから再び再結晶する。
この方法で、５−エチル−４−（４−ヒドロキシベンゼ
ンスルホニル）一覧−メチルービラゾールＬ１５９が得
られ、収率は４３．２％を呈する。
ンスルホニル）一覧−メチルービラゾールＬ１５９が得
られ、収率は４３．２％を呈する。
融点： １Ｂ８．５−１９０℃
５−イソプロピル−１−メチル−４−（４−ヒドロキシ
ベンゼンスルホニル）一ビラゾールは同じ方法で得られ
る。
ベンゼンスルホニル）一ビラゾールは同じ方法で得られ
る。
収率：７４．９５％
融点： ２０９−２１０．５℃
純度＝ １００％
ｄ） ４−｛４−［３−（６．７−ノメトキシ１
２，３．４−テトラヒドロ−イソキノリン−２イル）
一プロポキシ］ベンゼンスルホニル｝５−エチル−！−
メチル−ピラゾール この化合物は実施例２に記載された方法に窄じて得られ
る。
２，３．４−テトラヒドロ−イソキノリン−２イル）
一プロポキシ］ベンゼンスルホニル｝５−エチル−！−
メチル−ピラゾール この化合物は実施例２に記載された方法に窄じて得られ
る。
融点： １２０．５−１２２℃
４−（ ４−［ ３−（ ６．７−ジメトキシ−ｌ．２
．３，４−テトラヒドロ−Ｎ−イソキノリン−２イル）
プロポキシ］一ベンゼンスルホニル）−５−イソプロピ
ル＝１−メチルビラゾール（ ＳＲ３３８４９）（実施
例５）は同じ方法で合成した。
．３，４−テトラヒドロ−Ｎ−イソキノリン−２イル）
プロポキシ］一ベンゼンスルホニル）−５−イソプロピ
ル＝１−メチルビラゾール（ ＳＲ３３８４９）（実施
例５）は同じ方法で合成した。
収率，６６．６％、融点： ９０−９２℃次にあげる化
合物は上記で実施した製法により製造された。
合物は上記で実施した製法により製造された。
３−｛４−［３−（６．７−ジメトキシ−１，２，３．
４−テトラヒドロ−Ｎ−イソキノリン−２−イル）プロ
ポキシ］ベンゼンスルホニル｝−２−イソプロピル−１
−メチルインドールしゆう酸塩（Ｓｒｔ３３ ８ ３
７ Ａ）（実施例６）。
４−テトラヒドロ−Ｎ−イソキノリン−２−イル）プロ
ポキシ］ベンゼンスルホニル｝−２−イソプロピル−１
−メチルインドールしゆう酸塩（Ｓｒｔ３３ ８ ３
７ Ａ）（実施例６）。
収率： ２６．３％、純度： ９８．６％、融点二 ｌ
Ｏ７°Ｃ １−（４−１４−（６．７−ジメトキシ−１．２，３．
４−テトラヒドロ−Ｎ−イソキノリン−２−イル）ブト
キシ１ベンゼンスルホニル）−２−イソブロビルインド
ール酸性しゆう酸塩（ＳＲ３３７１７Ａ）（実施例７）
。
Ｏ７°Ｃ １−（４−１４−（６．７−ジメトキシ−１．２，３．
４−テトラヒドロ−Ｎ−イソキノリン−２−イル）ブト
キシ１ベンゼンスルホニル）−２−イソブロビルインド
ール酸性しゆう酸塩（ＳＲ３３７１７Ａ）（実施例７）
。
融点： １７６．２℃
２−イソブロビル−３−（４−［３−（６．７−ジメト
キシ−１，２，３．４−テトラヒドロ−Ｎ−イソキノリ
ン−２−イル）プロポキシ］ベンゼンスルホニル｝ペン
ゾフラン酸性しゆう酸塩（ＳＲ３３８４０ＡＸ実施例８
）。
キシ−１，２，３．４−テトラヒドロ−Ｎ−イソキノリ
ン−２−イル）プロポキシ］ベンゼンスルホニル｝ペン
ゾフラン酸性しゆう酸塩（ＳＲ３３８４０ＡＸ実施例８
）。
融点： Ｌ８５°Ｃ
２−エチル−３−（４−［３−（６．７−ジメトキシ−
１，２，３．４−テトラヒドロ−Ｎ−イソキノリン−２
−イル）プロポキシ］ベンゼンスルホニル）ペンゾフラ
ン酸性しゆう酸塩（Ｓｒｊ３３８４２Ａ）（実施例９）
。
１，２，３．４−テトラヒドロ−Ｎ−イソキノリン−２
−イル）プロポキシ］ベンゼンスルホニル）ペンゾフラ
ン酸性しゆう酸塩（Ｓｒｊ３３８４２Ａ）（実施例９）
。
融点； ｌ６５℃
４−（２−（６．７−ジメトキノ−１．２，３．４テト
ラヒド口一Ｎ−イソキノリン−２−イル）プロポキシコ
フェニル（２−イソブロビルフェニル）スルホンしゆう
酸塩（ＳＲ３ ３ ８ ３ ６ＡＸ実施例１０）。
ラヒド口一Ｎ−イソキノリン−２−イル）プロポキシコ
フェニル（２−イソブロビルフェニル）スルホンしゆう
酸塩（ＳＲ３ ３ ８ ３ ６ＡＸ実施例１０）。
融点：約１０６℃
３−（４−［３−（Ｎ−５．６，７，８．９−ペンタヒ
ド口ペンゾシク口へプテン−９−イルーＮ−メチルーア
ミノプロポキシ」ベンゼンスルホニル｝２−イソプロピ
ルーｌ−メチルインドール酸性しゆう酸塩（ＳＲ３ ３
８ ７ ８ＡＸ実施例１１）。
ド口ペンゾシク口へプテン−９−イルーＮ−メチルーア
ミノプロポキシ」ベンゼンスルホニル｝２−イソプロピ
ルーｌ−メチルインドール酸性しゆう酸塩（ＳＲ３ ３
８ ７ ８ＡＸ実施例１１）。
融点：約７６°Ｃ
３−（４−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−１ ２．３
４−テトラヒド口ナフトーｌ−イルーアミノ）プロポキ
シ］ベンゼンスルホニル｝−２−イソプロピル−１−メ
チルインドール酸性しν〉う酸塩（ＳＲ３３ ８ ７
４ ＡＸ実施例１２）。
４−テトラヒド口ナフトーｌ−イルーアミノ）プロポキ
シ］ベンゼンスルホニル｝−２−イソプロピル−１−メ
チルインドール酸性しν〉う酸塩（ＳＲ３３ ８ ７
４ ＡＸ実施例１２）。
融点：約７０℃
１ −（４ −［３−（Ｎ−メチルーＮ−６．７−ジメ
トキソ−１．２，３．４−テトラヒド口ナフト−２イル
ーアミノ）プロポキシ］ベンゼンスルホニル｝２−イソ
ブロビルーインドール酸性しゅう酸塩（ＳＲ３３７３９
ＡＸ実施例１３）。
トキソ−１．２，３．４−テトラヒド口ナフト−２イル
ーアミノ）プロポキシ］ベンゼンスルホニル｝２−イソ
ブロビルーインドール酸性しゅう酸塩（ＳＲ３３７３９
ＡＸ実施例１３）。
融点：ｌ１５℃
３ − （４ −［３−（Ｎ−メチルーＮ− １．２，
３．４−テトラヒド口ナフトーｌ−イルーアミノ）プロ
ポキシ］ベンゼンスルホニル）−２−イソブロビルービ
ラゾ・−ル［１．５−ａ］ビリジン酸性しゅう酸塩（Ｓ
Ｒ３３８９４Ａ）（実施例１４）。
３．４−テトラヒド口ナフトーｌ−イルーアミノ）プロ
ポキシ］ベンゼンスルホニル）−２−イソブロビルービ
ラゾ・−ル［１．５−ａ］ビリジン酸性しゅう酸塩（Ｓ
Ｒ３３８９４Ａ）（実施例１４）。
融点： ９９．８℃
■−メチル−２−｛４−［３−（６．７−ジメトキシ−
１．２．３．４−テトラヒドロ−Ｎ−イソキノリンー２
−イル）プロポキシ］ベンゼンスルホニル｝−３−イソ
プロピルーインドール酸性しゅう酸塩（ｓＲａａ９０５
ＡＸ実施例１５）。
１．２．３．４−テトラヒドロ−Ｎ−イソキノリンー２
−イル）プロポキシ］ベンゼンスルホニル｝−３−イソ
プロピルーインドール酸性しゅう酸塩（ｓＲａａ９０５
ＡＸ実施例１５）。
融点： ！！６℃（半融）
１−メチル−２−｛４−［３−（Ｎ−メチルーＮし２，
３．４−テトラヒド口ナフト−１−イルアミノ）プロポ
キシコベンゼンスルホニル｝−３−メチルーインドール
酸性しゅう酸塩（ｓＲ３３８ ９ ２ ＡＸ実施例１６
）。
３．４−テトラヒド口ナフト−１−イルアミノ）プロポ
キシコベンゼンスルホニル｝−３−メチルーインドール
酸性しゅう酸塩（ｓＲ３３８ ９ ２ ＡＸ実施例１６
）。
融点： １０１．４℃
２−イソブロビル−１ − （４ − ［３−（１’Ｊ
−メチルーＮ−５．６一ジメトキンインダンー■−イル
アミノ）プロポキシ〕ベンゼンスルホニル｝インドリジ
ン（ＳＲ３ ３ ８ ８ ７Ｘ実施例１７）。
−メチルーＮ−５．６一ジメトキンインダンー■−イル
アミノ）プロポキシ〕ベンゼンスルホニル｝インドリジ
ン（ＳＲ３ ３ ８ ８ ７Ｘ実施例１７）。
油状物
４ − （４ −［３−（Ｎ−メチルーＮ−■，２．３
４−テトラヒド口ナフト−■−イルーアミノ）プロ
ポキシ］ベンゼンスルホニル｝−５−イソブロビルオキ
サゾール酸性しゅ・５酸塩（Ｓｎ３ ３ ８ ８ ３Ａ
）（実施例１８）。
４−テトラヒド口ナフト−■−イルーアミノ）プロ
ポキシ］ベンゼンスルホニル｝−５−イソブロビルオキ
サゾール酸性しゅ・５酸塩（Ｓｎ３ ３ ８ ８ ３Ａ
）（実施例１８）。
融点： ９９．６℃（イソプロバノール）４−（４−［
３−（Ｎ−メチルーＮ−１．２．３．４−テトラヒド口
ナフトーｌ−イルーアミノ）プロポキシコベンゼンスル
ホニル｝−５−イソプロピル亀一メチルビラゾール酸性
しゅう酸塩（ＳＲ３３ ８ ９ ９ ＡＸ実施例１９） 融点： １５０．７℃（イソプロバノール）４ｉ４−
［３−（Ｎ−５．６，７，８．９−ペンタヒド口ペンゾ
シク口へプテン−９−イルーＮ−メチルーアミノ）プロ
ポキシ］ベンゼンスルホニル｝＝５−イソブロビル−１
−メチルビラゾール酸性しゅう酸塩（ＳＦ４３ ３ ８
８ ８ＡＸ実施例２０）。
３−（Ｎ−メチルーＮ−１．２．３．４−テトラヒド口
ナフトーｌ−イルーアミノ）プロポキシコベンゼンスル
ホニル｝−５−イソプロピル亀一メチルビラゾール酸性
しゅう酸塩（ＳＲ３３ ８ ９ ９ ＡＸ実施例１９） 融点： １５０．７℃（イソプロバノール）４ｉ４−
［３−（Ｎ−５．６，７，８．９−ペンタヒド口ペンゾ
シク口へプテン−９−イルーＮ−メチルーアミノ）プロ
ポキシ］ベンゼンスルホニル｝＝５−イソブロビル−１
−メチルビラゾール酸性しゅう酸塩（ＳＦ４３ ３ ８
８ ８ＡＸ実施例２０）。
融点： １２６．１℃（エタノール）２−イソブロビ
ル−３ − （４ −［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−１．２
，３．４−テトラヒド口ナフト−１−イルーアミノ）プ
ロポキシ］ベンゼンスルホニル）ペンゾフラン酸性しゅ
う酸堪（ＳＲ３３９０８Ａ）（実施例２１）。
ル−３ − （４ −［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−１．２
，３．４−テトラヒド口ナフト−１−イルーアミノ）プ
ロポキシ］ベンゼンスルホニル）ペンゾフラン酸性しゅ
う酸堪（ＳＲ３３９０８Ａ）（実施例２１）。
融点：＆ｌ３℃（メチルエチルケトン）ａ−｛４−［３
−（Ｎ−５，ｅ，７，８．９−ペンタヒド口ペンゾシク
口へブテン−９−イルーＮ−メチルーアミノ］プロポキ
シコベンゼンスルホニル｝２−イソプロピルーベンゾフ
ラン酸性しゅう酸塩（ＳＲ３３ ９ １ ３ＡＸ実施例
２２）．融点＋１６１℃（酢酸エチル） 亀−メチノレ−２ − （４ −［３−（６．７−ジメ
トキシ−１．２，３．４−テトラヒドロ−Ｎ−イソキノ
リン−２−イル）プロポキシコベンゼンスルホニル｝−
３−イソプロピルーインドール酸性フマル酸塩（５ＳＲ
３３９０５Ｂ）（実施例２３）。
−（Ｎ−５，ｅ，７，８．９−ペンタヒド口ペンゾシク
口へブテン−９−イルーＮ−メチルーアミノ］プロポキ
シコベンゼンスルホニル｝２−イソプロピルーベンゾフ
ラン酸性しゅう酸塩（ＳＲ３３ ９ １ ３ＡＸ実施例
２２）．融点＋１６１℃（酢酸エチル） 亀−メチノレ−２ − （４ −［３−（６．７−ジメ
トキシ−１．２，３．４−テトラヒドロ−Ｎ−イソキノ
リン−２−イル）プロポキシコベンゼンスルホニル｝−
３−イソプロピルーインドール酸性フマル酸塩（５ＳＲ
３３９０５Ｂ）（実施例２３）。
融点：１７７．４℃（エタノール／エチルエーテル）
３−｛４−［３−（Ｎ−５．６．７，８．９−ペンタヒ
ド口ペンゾシク口へブテン−９−イルーＮ−メチルーア
ミノ］プロポキシ］ベンゼンスルホニル｝−２−エチル
ーベンゾ［ｂ］チオフエン酸性しゅう酸塩（ＳＲ３３
９０９ＡＸ実施例２４）。
ド口ペンゾシク口へブテン−９−イルーＮ−メチルーア
ミノ］プロポキシ］ベンゼンスルホニル｝−２−エチル
ーベンゾ［ｂ］チオフエン酸性しゅう酸塩（ＳＲ３３
９０９ＡＸ実施例２４）。
融点： １５０℃（メチルエチルヶトン）３−（４
−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−１，２ ３ ４＝テト
ラヒド口ナフト−ｌ−イルーアミノ）プロポキシ］ベン
ゼンスルホニル｝２−エチルベンゾ［ｂ］ヂオフェン酸
性しゅう酸塩（ＳＲ３ ３ ９ １ ０Ａ）（実施例２
５）。
−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−１，２ ３ ４＝テト
ラヒド口ナフト−ｌ−イルーアミノ）プロポキシ］ベン
ゼンスルホニル｝２−エチルベンゾ［ｂ］ヂオフェン酸
性しゅう酸塩（ＳＲ３ ３ ９ １ ０Ａ）（実施例２
５）。
融点： １６７℃（メチルエチルケトン）２−イソプロ
ピル−１−（４−［３−（Ｎ−７−メトキシー１ ，２
，３．４−テトラヒド口ナフトー２−イルーアミノ）プ
ロポキシ］ベンゼンスルホニル｝インドリジン塩酸塩（
実施例２６）。
ピル−１−（４−［３−（Ｎ−７−メトキシー１ ，２
，３．４−テトラヒド口ナフトー２−イルーアミノ）プ
ロポキシ］ベンゼンスルホニル｝インドリジン塩酸塩（
実施例２６）。
融点：２０２℃（イソプロパノール）
１−メチル−２−フェニル−３−（４−［３−（６．７
−ジメトキシ−１．２，３．４−テトラヒド口〜Ｎ−イ
ソキノリン−２−イル）プロポキシ］ベンゼンスルホニ
ル）−インドール塩酸塩（実施例２７）。
−ジメトキシ−１．２，３．４−テトラヒド口〜Ｎ−イ
ソキノリン−２−イル）プロポキシ］ベンゼンスルホニ
ル）−インドール塩酸塩（実施例２７）。
融点二 １５２℃（エタノール／エチルエーテル）■−
メチル−２−｛４−［３−（６．７−ジメトキシ−１．
２，３．４−テトラヒドロ−Ｎ−イソキノリン−２−イ
ル）プロポキシコベンゼンスルホニル｝−３−エチルー
インドール塩酸塩（実施例２７冫。
メチル−２−｛４−［３−（６．７−ジメトキシ−１．
２，３．４−テトラヒドロ−Ｎ−イソキノリン−２−イ
ル）プロポキシコベンゼンスルホニル｝−３−エチルー
インドール塩酸塩（実施例２７冫。
Claims (19)
- （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 Ｂは、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ＿２−基を表し、 Ｒ＿１およびＲ＿２は、同一または異なって、各々水素
、メチルもしくはエチル基またはハロゲンを表し、 Ａは、Ｃ＿２〜Ｃ＿５の直鎖もしくは分枝状アルキレン
基、またはヒドロキシが所望によりＣ＿１〜Ｃ＿４のア
ルキル基により置換されていてもよい２−ヒドロキシプ
ロピレン基を表し、 Ａｍは、式 ▲数式、化学式、表等があります▼または （Ｄ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｅ） （式中、 Ｒ＿３、Ｒ＿３′およびＲ＿３″は、同一または異なっ
て、各々水素、ハロゲン原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿４のアルキ
ル基またはＣ＿１〜Ｃ＿４のアルコキシ基を表し、Ｒ＿
４は、水素もしくはＣ＿１−Ｃ＿８のアルキル基を表し
、 ｎおよびｍは、同一または異なって各々０、１、２また
は３を表す）を有する基を表し、 Ｃｙは、式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼ （Ｆ）（Ｇ） （式中、 Ｒは、水素、Ｃ＿１−Ｃ＿８のアルキル基、Ｃ＿３−Ｃ
＿８のシクロアルキル基、ベンジル基またはフェニル基
（所望により、同一または異なって、ハロゲン原子およ
びＣ＿１−Ｃ＿４の低級アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４の低
級アルコキシまたはニトロ基から選択され得る１個また
は数個の置換基で置換されていてもよい）を表し、 Ｒ＿５およびＲ＿６は、それらが結合している炭素原子
と一緒になって、 −５〜１０個の炭素原子を有し、所望によりメチン基に
関してα位がＲ基により置換されていてもよく、所望に
より芳香族でもよいモノ−もしくはジ−環状炭素環基、 −ヘテロ原子もしくはヘテロ基が、基Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｎ−
Ｒ＿９；ＯおよびＮ；ＯおよびＮ−Ｒ＿９；ＳおよびＮ
；ＳおよびＮ−Ｒ＿９；ＮおよびＮ；ＮおよびＮ−Ｒ＿
９から選ばれ、複素環基において、メチン基に関してα
位が上に定義したようなＲ基により置換されていてもよ
く、また所望によりＣ＿１−Ｃ＿４の低級アルキルおよ
びフェニル基から選ばれた１個または２個の基により置
換されていてもよく、所望により芳香族でもよい５員複
素環基、 −ヘテロ原子もしくはヘテロ基が、基Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｎ−
Ｒ＿９；ＯおよびＮ；ＯおよびＮ−Ｒ＿９；ＳおよびＮ
；ＳおよびＮ−Ｒ＿９；ＮおよびＮ；ＮおよびＮ−Ｒ＿
９から選ばれ、複素環基において、メチン基に関してα
位が上に定義したようなＲ基により置換されていてもよ
く、所望により芳香族でもよい、モノもしくはジ６〜１
０員複素環基を形成しており、 Ｒ＿７およびＲ＿８は、同一または異なって、各々水素
、Ｃ＿１−Ｃ＿４の低級アルキル基もしくはフェニル基
を表すか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒
になって、所望により芳香族でもよい６員炭素環を表し
、 Ｒ＿９は、水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４のアルキル、フェニル
、ベンジル、またはハロゲノベンジル基を表す）を有す
る基を表す］ を有するシクロアミノアルコキシフェニル誘導体および
その医薬的に許容し得る塩。 - （２）Ｃｙが、フェニル、シクロヘキセニル、インデニ
ル、ナフチル、ジヒドロナフチル、ピリジル、ジヒドロ
ピリジル、フリル、ジヒドロフリル、チエニル、ジヒド
ロチエニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピラゾリル
、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニ
ル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ベ
ンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾイミ
ダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノレイニル、ベンゾ
イソオキサゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、キ
ナゾリニル、インドリジニル、チエノピリジニル、テト
ラヒドロチエノピリジル、ピロロピリジル、ピラゾロピ
リジル、ピロロピリダジニル、イミダゾピリジル基を表
す、請求項１記載のシクロアミノアルコキシフェニル誘
導体。 - （３）Ｃｙが、インドリジニル、ベンゾフリル、ベンゾ
チエニル、インドリル、オキサゾリル、ピラゾリル、フ
ェニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、またはイミ
ダゾ［１，２−ａ］ピリジル基を表す、請求項１記載の
シクロアミノアルコキシフェニル誘導体。 - （４）Ｂが、−ＳＯ＿２−基を表す、請求項１記載のシ
クロアミノアルコキシフェニル誘導体。 - （５）Ｒ＿１およびＲ＿２各々が水素を表す、請求項１
記載のシクロアミノアルコキシフェニル誘導体。 - （６）Ｒ＿３、Ｒ＿３′およびＲ＿３″が、水素または
メトキシを表す、請求項１記載のシクロアミノアルコキ
シフェニル誘導体。 - （７）Ｒが、イソプロピルまたはシクロプロピル基を表
す、請求項１記載のシクロアミノアルコキシフェニル誘
導体。 - （８）医薬的に許容し得る塩がしゅう酸塩または塩酸塩
である、請求項１記載のシクロアミノアルコキシフェニ
ル誘導体。 - （９）１−｛４−［３−（６，７−ジメトキシ−１，２
，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−イソキノリン−２−イル
）プロポキシ］ベンゼンスルホニル｝−２−イソプロピ
ル−インドリジン、 ２−エチル−３−｛４−［３−（６，７−ジメトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−イソキノリン−２
−イル）プロポキシ］ベンゼンスルホニル）ベンゾチオ
フェン、 ４−｛４−［３−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロ−Ｎ−イソキノリン−２−イル）プロ
ポキシ］ベンゼンスルホニル｝−５−イソプロピル−オ
キサゾール、 ４−｛４−［３−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロ−Ｎ−イソキノリン−２−イル）プロ
ポキシ］ベンゼンスルホニル｝−５−エチル−１−メチ
ル−ピラゾール、 ４−｛４−［３−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロ−Ｎ−イソキノリン−２−イル）プロ
ポキシ］ベンゼンスルホニル｝−５−イソプロピル−１
−メチル−ピラゾール、 ３−｛４−［４−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロ−Ｎ−イソキノリン−２−イル）プロ
ポキシ］ベンゼンスルホニル｝−２−イソプロピル−１
−メチル−インドール、 １−｛４−［４−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロ−Ｎ−イソキノリン−２−イル）ブト
キシ］ベンゼンスルホニル｝−２−イソプロピル−イン
ドリジン、 ２−イソプロピル−３−｛４−［３−（６，７−ジメト
キシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−イソキノリ
ン−２−イル）プロポキシ］ベンゼンスルホニル｝ベン
ゾフラン、 ２−エチル−３−｛４−［３−（６，７−ジメトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−イソキノリン−２
−イル）プロポキシ］ベンゼンスルホニル｝ベンゾフラ
ン、 ４−［２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−Ｎ−イソキノリン−２−イル）プロポキシ
］フェニル−（２−イソプロピル−フェニル）スルホン
、 ３−｛４−［３−（Ｎ−５，６，７，８，９−ペンタヒ
ドロベンゾシクロヘプテン−９−イル−Ｎ−メチル−ア
ミノ）プロポキシ］ベンゼンスルホニル｝−２−イソプ
ロピル−１−メチル−インドール、 ３−｛４−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−１，２，３，４−
テトラヒドロナフト−１−イル−アミノ）プロポキシ］
ベンゼンスルホニル｝−２−イソプロピル−１−メチル
−インドール、 １−｛４−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−６，７−ジメトキ
シ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル−
アミノ）プロポキシ］ベンゼンスルホニル｝−２−イソ
プロピル−インドリジン、 ３−｛４−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−１，２，３，４−
テトラヒドロナフト−１−イル−アミノ）プロポキシ］
ベンゼンスルホニル｝−２−イソプロピル−ピラゾロ−
［１，５−ａ］ピリジン から選ばれる請求項１記載のシクロアミノアルコキシフ
ェニル誘導体およびその医薬的に許容し得る塩。 - （１０）Ａが請求項１における意味と同じであり、Ｂが
−Ｓ−または−ＳＯ＿２−基である請求項１記載のシク
ロアミノアルコキシフェニル誘導体の製造方法であって
、酸受容体の存在下極性または非極性溶媒中、室温と還
流温度の間の温度にて、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（２） ［式中、Ｂ′は−Ｓ−または−ＳＯ＿２−基を表し、Ｃ
ｙ、Ｒ＿１およびＲ＿２は請求項１と同じ意味を表し、
Ａは上記と同じ意味を表し、Ｘは、ハロゲン原子、１〜
４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ基ま
たは６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニル
オキシ基を表す］ を有する４−アルコキシフェニル誘導体を、一般式 Ｈ−Ａｍ（３） （式中、Ａｍは、請求項１におけると同じ意味を表す） を有するアミンと縮合することにより、所望の誘導体を
生成し、これを所望により、有機または無機酸と反応さ
せてその医薬的に許容し得る塩を生成させる方法。 - （１１）Ａが請求項１におけると同じ意味を表し、Ｂが
−Ｓ−または−ＳＯ＿２−基を表す請求項１記載のシク
ロアミノアルコキシフェニル誘導体の製造方法であって
、塩基性試剤の存在下、一般式▲数式、化学式、表等が
あります▼（４） ［式中、Ｂ′は−Ｓ−または−ＳＯ＿２−基を表し、Ｃ
ｙ、Ｒ＿１およびＲ＿２は請求項１と同じ意味を表す］
を有する４−ヒドロキシフェニル誘導体を、一般式 Ｘ−Ａ−Ａｍ（５２） ［式中、Ｘはハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有す
るアルキルスルホニルオキシ基または６〜１０個の炭素
原子を有するアリールスルホニルオキシ基を表し、Ａは
上記と同じであり、Ａｍは請求項１におけると同じ意味
を表す］ を有する化合物と還流温度にて適当な溶媒中で反応させ
ることにより、所望の誘導体を得、これを所望により、
適当な有機または無機酸と反応させてその医薬的に許容
し得る塩を生成し得る方法。 - （１２）Ａが所望により置換されていてもよい２−ヒド
ロキシ−プロピレン基を表し、Ｂが−Ｓ−または−ＳＯ
＿２−基をを表す請求項１記載のシクロアミノアルコキ
シフェニル誘導体の製造方法であって、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（５７） （式中、Ｂ′は−Ｓ−または−ＳＯ＿２−基を表し、Ｃ
ｙ、Ｒ＿１およびＲ＿２は請求項１と同じ意味を表す）
を有するオキシラニルメトキシ誘導体を、一般式Ｈ−Ａ
ｍ（３） （式中、Ａｍは、請求項１におけると同じ意味を表す） を有するアミンを極性溶媒中または上記アミンの過剰量
と還流温度にて反応させ、 −所望の誘導体（式中、Ａは、２−ヒドロキシプロピレ
ン基を表す）の遊離塩基形態、 −１〜４個の炭素原子を有するアルキルハライドと強塩
基の存在下に反応して、Ａが２−ヒドロキシプロピレン
基を表す（ただし、ヒドロキシは１〜４個の炭素原子を
有するアルキルにより置換されている）所望のアミノア
ルコキシフェニル誘導体の遊離塩基形態を生成し得るシ
クロアミノアルコキシフェニル誘導体を得、所望により
、こうして得られたシクロアミノアルコキシフェニル誘
導体を適当な有機または無機酸と反応させることにより
、その医薬的に許容し得る塩を生成させる方法。 - （１３）Ｂが、−ＳＯ−基を表す請求項１記載のシクロ
アミノアルコキシフェニル誘導体の製造方法であって、
一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｃｙ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、ＡおよびＡｍは請求項
１における同じ意味を表す］を有するスルフィドを遊離
塩基または塩の形態で酸化剤と反応させ、所望の誘導体
を遊離塩基または塩の形態で得、かくして得られた塩を
塩基試剤で処理し、遊離塩基形態の所望の誘導体を得、
所望により、かくして得られた遊離塩基を有機または無
機酸と反応させ、この誘導体の医薬的に許容し得る塩を
生成させる方法。 - （１４）酸化剤が、過沃素酸ナトリウム、過マンガン酸
カリウムまたは３−クロロ過安息香酸である、請求項１
３記載の方法。 - （１５）医薬用担体または適当な賦形剤とともに、有効
成分として、少なくとも１種の請求項１〜９のいずれか
１項記載のシクロアミノアルコキシフェニル誘導体を含
有する医薬または動物医薬用組成物。 - （１６）有効成分５０〜５００ｍｇを含有する心臓血管
系病理学的症状の処置のための請求項１５記載の医薬ま
たは動物医薬用組成物。 - （１７）医薬製造のための少なくとも１種の請求項１〜
９のいずれか１項記載のシクロアミノアルコキシフェニ
ル誘導体の使用。 - （１８）心臓血管系病理学的症状の処置を目的とする医
薬製造のための、少なくとも１種の請求項１〜９のいず
れか１項記載のシクロアミノアルコキシフェニル誘導体
の使用。 - （１９）眼疾患処置を目的とする医薬製造のための少な
くとも１種の請求項１７記載のシクロアミノアルコキシ
フェニル誘導体の使用。
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