KR0183396B1

KR0183396B1 - 3-아릴카르보닐-1-아미노알킬-1h-인돌류,이를 함유하는 항녹내장 조성물 및 이의 제조방법

Info

Publication number: KR0183396B1
Application number: KR1019910003817A
Authority: KR
Inventors: 지인 워드 수잔; 라이스 벨 맬콤
Original assignee: 존 엠 스피나토; 사노피
Priority date: 1990-03-08
Filing date: 1991-03-07
Publication date: 1999-05-01
Anticipated expiration: 2011-03-07
Also published as: AU643757B2; PT96938B; FI95369B; EP0445781A1; DK0445781T3; FI95369C; EP0445781B1; KR910016745A; MY106109A; GR3019058T3; DE69116705T2; IL97426A; ATE133663T1; ES2082872T3; AU7266991A; CA2036307A1; PT96938A; NO910868D0; NO179612C; HUT56492A

Abstract

활성 성분으로서 3-아릴카르보닐-1-아미노알킬-1H-인돌을 함유하는 항 녹내장 조성물 및 녹내장 치료에서 그의 사용방법.

또한, 신규 3-아릴 카르보닐-1-아미노알킬-1H -인돌도 포함된다.

Description

3-아릴카르보닐-1-아미노알킬-1H-인돌류, 이를 함유하는 항녹내장 조성물 및 이의 제조 방법

본 발명은 2- R₂-3-아릴카르보닐-1-아미노알킬-1H-인돌을 함유하는 항녹내장 조성물에 관한 것이며 이 종류내의 신류 화합물을 포함한다.

미합중국 특허 3,946,029 는 일반식 :

(식에서, A 는 알킬렌이고 ; R₂는 탄소수 1 내지 4의 알킬, 페닐 또는 불소, 염소, 브롬, 메톡시 또는 시클로헥실로 치환된 페닐이고 ; R₃는 2-, 3- 또는 4- 피리딜기이고 ; R₄및 R₅는 동일 또는 상이한 탄소수 1-5의 알킬이거나 R₄와 R₅가 질소원자와 함께 결합하여 피페리디노, 피롤리디노 또는 모르폴리노기를 형성함)을 갖는 화합물을 개시한다. 화합물들은 섬유소 용해와 항염증 활성을 갖는다고 한다.

본래는 동일한 명세가 Inion 일동 ., Eur. J. of Med. Chem., 10(3), 276 - 285 (1975)에서 발견된다. 이들 양쪽 참고 문헌에서는 2-이소프로필-3-(3-피리딜카르보닐)-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]인돌 종류가 상세하게 기술된다.

미합중국 특허 3,489,770 은 일반적으로 일반식 :

(식에서, R₁은 디저급알킬아미노, 피롤리디닐, 피페리디노와 모르폴리노이고 R₂는 시클로(저급)알카노일과 아다만타닐카르보닐로 구성되는 군으로 부터 선택됨)을 갖는 화합물을 개시한다. 상기에 한정된 류의 범위내에 있지는 않으나, Herbst 특허는 또한 R₂가 아릴카르보닐기인 여러가지 종류를 개시한다. 이 화합물들은 항염증, 저혈압, 저혈당 및 CNS 활성을 갖는다고 한다.

Tambute, Acad. Sci. Comp. rend., Ser. C, 278 (20), 1239 - 1242 (1974)는 일반식 :

(식에서, n 은 2 또는 3임)의 화합물을 개시한다. 화합물의 유용성은 나타나 있지 않다.

미합중국 특허 4,581,354 는 진통제, 항류마티스제 및 항염증제로서 유용한 3-아릴카르보닐- 과 3-시클로알킬카르보닐-1-아미노알킬-1H -인돌을 개시한다.

일면에서, 본 발명은 제약학적 담체와 2- R₂-3-R₃-카르보닐-1-아미노알킬-1H -인돌 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 산부 가염의 안내(眼內) 압력 감소 유효량으로 구성되는 녹내장 치료를 위한 조성물에 관한 것이다. 녹내장 치료 방법은 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 2- R₂-3-R₃-카르보닐-1-아미노알킬-1H -인돌 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 산부가염의 안내 압력 감소 유효량을 함유하는 약제를 투여함으로 구성된다.

본 발명은 또한 항녹내장제로서 유용한 몇몇의 신규의 2- R₂-3-R₃-카르보닐-1H -인돌에 관한 것이다.

보다 상세하게는, 본 발명은 일반식 :

(식에서, R₂는 수소, 저급-알킬, 클로로 또는 플루오로이고 ; R₃는 페닐 (또는 할로, 저급-알콕시, 저급-알콕시메틸, 히드록시, 저급-알킬, 아미노, 저급-알킬아미노, 디-저급-알킬아미노 또는 저급-알킬메르캅토로 부터 선택되는 하나 내지 세 치환체로 치환된 페닐), 메틸렌 디옥시페닐, 벤질, 스티릴, 저급-알콕시스티릴, 1- 또는 2-나프틸(또는 저급-알킬, 저급-알콕시, 할로 또는 시아노로 부터 선택되는 하나 내지 세 치환체로 치환된 1- 또는 2-나프틸), (1H-이미다졸-1-일)나프틸, 2-(1-나프틸)에테닐, 1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프틸), 안트릴, 펜안트릴, 피레닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조[b] 푸릴, 2- 또는 3-벤조 [b]티에닐, 5-( 1H-벤즈이미다졸릴) 또는 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8- 퀴놀릴이고 ; R₄는 수소 또는 4-, 5-, 6- 또는 7- 위치에서 저급-알킬, 히드록시, 저급-알콕시 또는 할로이고 ; Z는 O 또는 S 이고 ; Alk는 일반식 (CH₂)_n을 갖는 저급-알킬렌으로 n 은 2 또는 3 의 정수이거나, 저급-알킬기로 치환된 저급-알킬렌이고 ; N=B 는N,N-디-저급-알킬아미노, 4-모르폴리닐, 2-저급-알킬-4-모르폴리닐, 3-저급-알킬모르폴리닐, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐 또는 3-하이드로-1-피페리디닐 임)의 2- R₂-3- R₃-카르보닐-1-아미노알킬- 1H -인돌을 그의 활성 성분으로서 함유하는 항녹내장 조성물에 관한 것이다.

또한 본 발명의 범위내에 있는 것은 상기 일반식 I의 몇몇 신규화합물로서 R₂는 수소 또는 저급-알킬이고 ; R₃는 저급-알콕시메틸페닐, 트리-저급-알콕시페닐, 벤질, 저급-알콕시스티릴, ( 1H-이미다졸-1-일)나프틸, 2-(1-나프틸)에테닐, 1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프틸), 안트릴, 펜안트릴 또는 피레닐이고 ; R₄는 수소이고 ; Z 는 0 이고 ; Alk 는 1,2- 에틸렌이며 ; N=B 는 4-모르폴리닐이다.

특별하게 다른 언급이 없는 한, 여기에서 사용될 때, 용어 저급-알킬과 저급-알콕시는 측쇄 라디칼을 포함하여, 탄소수 하나 내지 약 네개의, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec. -부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 및 sec. -부톡시의 일가, 지방족 라디칼을 의미한다.

여기에서 사용될 때, 용어 할로는 플루오로, 클로로 또는 브로모를 의미한다.

일반식I 화합물은 미합중국 특허 4,581,354 에 상세히 기술된 방법에 의해 제조되고, 많은 일반식 I화합물과 이들의 제조에서 사용되는 중간물질은 거기에 상세히 개시되어 있다.

상기 특허에 개시된 한 방법에서, Z 가 0인 일반식 I 화합물은 산 수용체의 존재하에 2- R₂- R₄-치환-3- R₃-카르보닐- 1H -인돌을 아미노-저급-알킬할라이드 또는 아미노-저급-알킬 토실레이트, X-Alk - N=B (이때, X 는 할로겐 원자 또는 톨루엔 술포닐옥시기이고 Alk 와 N=B 는 전술한 바와 같음)와 반응시킴으로써 제조된다. 반응은 바람직하게는 디메틸포름아미드(이하 DMF ), 디메틸술폭시드(이하 DMSO ), 저급-알칸올 또는 아세토니트릴 같은 반응 조건하에서 불활성인 유기 용매에서 수행된다. 적당한 산수용체는 탄산 나트륨 또는 탄산칼륨 같은 알칼리 금속, 탄산염, 또는 수소화 나트륨 같은 알칼리 금속 수소화물, 소다미드 같은 알칼리 금속 아미드, 또는 수산화칼륨 같은 알칼리 금속 수산화물 이다. 적절한 용매는DMF 와 DMSO 이고, 적절한 산수용체는 수소화 나트륨, 탄산칼륨 및 수산화칼륨이다. 반응은 0℃부근 내지 사용된 용매의 비점 범위의 온도에서 수행된다.

2- R₂- R₄-치환-3- R₃-카르보닐- 1H -인돌은 2- R₂- R₄-치환-인돌을 저급-알킬 마그네슘 할라이드와 반응시킨 다음 결과 생성의 그리냐드를 적당한 R₃-카르복실산 할라이드와 반응시킴으로써 제조된다. 반응은 디메틸에테르, 디옥산 또는 테트라하이드로푸란(이하 THF)같은 반응 조건하에서 불활성인 유기 용매에서, -5℃ 내지 사용되는 용매의 비점 범위의 온도에서 수행된다.

다른 방법으로는, Z 가 0 인 일반식 I 화합물은 2- R₂- R₄-치환-1-아미노알킬- 1H-인돌을 염화알루미늄 같은 루이스산 존재하에, 반응 조건하에 불활성인 유기 용매에서 적절한 R₃-카르복실산 할라이드( R₃-CO-X )와 반응시킴으로써 제조된다. 적당한 용매는 메틸렌 디클로라이드(이하 MDC )또는 에틸렌 디클로라이드 (이하 EDC )같은 염소화 탄화수소이다. 반응은 0℃ 내지 사용되는 용매의 비점 온도에서 수행된다.

중간물질 2- R₂- R₄-치환-1-아미노알킬- 1H-인돌은 두 방법 중 하나로 제조된다. 한 방법으로, 2- R₂- R₄-치환-인돌을 산수용체의 존재하에, 2- R₂- R₄-치환- 인돌을 아미노-알킬 할라이드 또는 토실레이트로 알킬화함으로써 일반식 I 화합물을 제조하기 위해 전술한 동일 조건을 이용하는 반응 조건하에 불활성인 유기 용매에서, 아미노-저급-알킬 할라이드 또는 아미노-저급-알킬 토실레이트, X - Alk - N = B (이때, X, Alk 및 N=B 는 전술한 바와 같음)와 반응시킨다.

두번째 방법으로, 2- R₂- R₄-치환- 인돌을 할로 - 저급- 알칸아미드, X - Alk'CO - N = B (이때, Alk' 은 저급-알킬렌, (CH₂)_n'으로 n' 은 1 또는 2의 정수이거나 저급-알킬기로 치환된 저급-알킬렌이고, X 와 N=B 는 전술한 바와 같음)와 반응시킨다. 반응은 강염기의 존재하에 수행한 다음, 결과 생성의 2- R₂- R₄-치환- 1H -인돌-1-알칸아미드를 수소화 리튬 알루미늄으로 환원한다. 2- R₂- R₄-치환-인돌과 할로-저급-알칸아미드의 반응은 DMF 같은 적절한 유기용매에서, -5℃ 내지 약 50℃ 의 온도에서 수행한다. 아미드를 수소화 리튬 알루미늄으로 환원하는 것은 디에틸 에테르, THF 또는 디옥산 같은 불활성인 유기 용매에서, -5℃ 내지 약 50℃ 의 온도에서 수행된다.

Z 가 0인 일반식 I 화합물의 다른 제조 방법으로, 2- R₂- R₄-치환- 3 - R₃- 카르보닐 -1- (토실옥시 -저급 - 알킬)- 또는 1-( 할로 - 저급 - 알킬) - 1H - 인돌을 아세토니트릴, 저급-알칸올 또는 DMF 같은 반응 조건하에서 불활성인 유기 용매에서 아민, H-N=B 동몰량과 반응시킨다. 반응은 바람직하게는 반응물 용액을 혼합물의 비점에서 가열시킴으로써 수행된다.

2- R₂- R₄-치환- 3 - R₃- 카르보닐-1-(2-토실옥시에틸)- 또는 1-(2-할로에틸)-1H -인돌(이때, Alk 는 1,2 - 에틸렌임)은 2- R₂- R₄- -치환-3- R₃- 카르보닐 인돌을 THF, 디옥산 또는 디에틸 에테르 같은 불활성인 유기 용매에서 저급-알킬 리튬, 예컨대 n - 부틸 리튬과 반응시킨후, 결과생성의 리튬염을 에틸렌 옥사이드와 반응시킴으로써 제조된다. 산수용체 존재 하에 결과 생성의 2-R₂- R₄-치환 - 3 - R₃- 카르보닐-1-(2-히드록시에틸)- 1H -인돌과 톨루엔 술포닐 클로라이드와의 반응은 1-(2-토실옥시에틸)-1H -인돌을 생성하며, 반면에 삼할라이드 인과 생성물의 반응은 상응하는 1-(2-할로에틸)-1H-인돌을 생성한다.

2- R₂-R₄- -치환-3- R₃-카르보닐-1-(할로-저급-알킬)-1H -인돌(이때, Alk 는 다른 가능한 의미를 가짐)은 DMF 같은 불활성인 유기 용매에서 수소화 나트륨 같은 강염기의 존재하에 2- R₂-R₄- 치환- 3- R₃- 카르보닐 인돌을 디할로-저급-알칸과 반응시킴으로써 제조된다. 반응은 일반적으로 주위온도에서 일어난다.

Z 가 S 인 일반식I 화합물은 Z 가 O 인 상용하는 화합물을 피리딘 내의 오황화인과 함께 가열함으로써 제조된다.

전술한 하나 이상의 방법에 의해 제조된 화합물의 여러가지 관능기의 추후의 화학적 조작에 의해서, 일반식 I 의 범위내의 다른 화합물이 제조될 수 있다. 예컨대 R3 가 아미노페닐인 화합물은 R₃가 니트로페닐인 상응하는 종류로 부터 후자의 환원에 의해 유리하게 제조된다.

환원은 예컨대 산화 백금 촉매상에서 주위 온도에서 및 저급-알칸올, 에틸아세테이트 또는 아세트산 또는 그의 혼합물 같은 적절한 유기 용매에서, 30 내지 60 p.s.i.g. 의 수소 압에서,수소로 촉매적으로 수행될 수 있다. 대안적으로 환원은 화학적으로, 예컨대 적절한 유기 용매, 예컨대 저급-알칸올 에서 염산의 존재하에 철로 수행할 수 있다. 반응은 주위온도 내지 반응에 사용되는 용매의 비점온도에서 수행된다.

매우 통상적이고 화학 분야에서 숙련된 사람들에게 잘알려져 있고, R₃- 카르보닐기,(C=O)R₃에 부착된 관능기의 변화를 수행하는데 사용될 수 있는 다른 단순한 화학적 변환은 예컨대, 피리딘 하이드로할라이드염으로 아릴 에테르 관능기를 개열하여 상응하는 페놀 화합물 (R₃가 히드록시페닐임)을 제조하거나 ; 상응하는 할로페닐 또는 할로나프틸 종류를 구리 할라이드의 존재하에 적절한 아민과, 또는 시안화 구리와 각각 반응시킴으로써R₃가 아민 또는 시아노 관능기로 치환된 페닐 또는 나프틸인 화합물을 제조하거나 ; 벤질옥시가 치환된 종류를 촉매적 탈벤질화하여 상응하는 페놀 화합물( R₃가 히드록시페닐임)을 제조하거나 ; 아미노가 치환된 종류를 환원적 알킬화하여 상응하는 디-저급-알킬아미노가 치환된 종류를 제조하는 것을 포함한다.

유리 염기 형태의 일반식 I 화합물은 염기를 산과 상호작용시켜 산부가염 형태로 전환된다. 유사한 방법으로, 유리 염기는 통상적인 방법으로, 즉 염을 차가운 수성 약염기, 예컨대 알칼리 금속 탄산염과 알칼리 금속 중탄산염으로 처리하여 산부가염 형태로부터 재생될 수 있다. 이렇게 재생된 염기는 동일 또는 상이한 산과 상호작용하여 동일 또는 상이한 산 부가염을 재생시킬 수 있다. 따라서 염기와 이들의 모든 산 부가염은 쉽게 상호전환될 수 있다.

따라서 일반식 I 은 유리 염기 형태이든 염기의 산부가염 형태이든지, 일반식 I 염기의 구조적 배열을 나타낼 뿐아니라 모든 일반식 I 화합물에 공통적인 구조적 총체물의 대표적인 것임을 알 것이다.

이들 공통적인 구조적 총체물에 의하여, 일반식 I 염기와 이들의 산부가염은 하기에 보다 상세히 기술하게될 유형의 고유한 약리학적 활성을 가짐을 발견하였다. 이 고유한 약리학적 활성은 유리 염기 또는 제약학적으로 허용가능한 산, 즉 이산의 음이온이 염의 유효투여량에 있어 동물에 무해하므로 유리 염기에 의해 나타낸 공통적인 구조적 총체물에 고유한 유익한 성질이 음이온에 의한 부작용에 의해 손상되지 않는 산으로 부터 형성된 산부가염을 사용함으로써 제약학적 목적에 유용한 형태로 적용될 수 있다.

일반식 I 의 염의 이 약리학적 활성을 이용함에 있어서, 제약학적으로 허용가능한 염을 사용하는 것이 물론 바람직하다.

수불용성, 유독성 또는 결정 특성의 결여는 몇몇 특정한 염 종류가 주어진 제약학적 적용에서 그런한 것으로서 사용하는데 부적당하거나 덜 바람직하게 할 수 있지만, 수불용성 또는 유독성 염은 전술한 바의 수성 염기로 염을 분해함으로써 상응하는 제약학적으로 허용가능한 염기로 전환될 수 있거나, 대안적으로 이들은 음이온을 포함하는 이중 분해 반응에 의해, 예컨대 이온 교환 방법에 의해 임의의 원하는 제약학적으로 허용가능한 산부가염으로 전환될 수 있다.

더욱이, 제약학적 적용에서 이들의 유용성을 제외하고서라도, 염은 분리 또는 정제 방법에서 유리 염기의 특성결정 또는 식별 유도체로서 유용하다. 모든 산부가염과 같이, 그러한 특성결정 또는 정제 염유도체는, 원한다면, 수성 염기를 염과 반응시킴으로써 제약학적으로 허용가능한 유리 염기를 재생하는데 사용될 수 있거나, 대안적으로 이들은 예컨대 이온교환 방법에 의해 제약학적으로 허용가능한 산부가염으로 전환될 수 있다.

산부가염은 유리 염기와 산을 유기 용매에서 반응시키고 염을 직접 분리하거나 용액의 농축에 의하여 제조된다.

표준 약리학적 시험 방법에서, 일반식 I 화합물은 칸나비느이드 수용체 아고니스트 활성을 갖는 것으로 밝혀졌고 따라서 항녹내장제로서 유용한 것임을 나타낸다.

마리화나 흡연이 사람의 안내 압력을 감소시키는 것은 이미 알려져 있다 [ Helper and Frank, Marijuana Smoking and Intraocular Pressure., J. Am. Med. Assoc. 217, 1392(1971)].

마리화나 주요한 활성 성분인, 델타-9 테트라하이드로칸나비놀의 국소적용 또는 체계 주입 또한 안내 압력을 감소시킨다.[Purnell and Gregg, delta-9 Tetrahydrocannabinol, Euphoria and Intraocular Pressure in Man., Ann. Opth. 7, 921-923(1975); Green and Pederson, Effect of delta-9 Tetrahydrocannabinol on Aqueous Dynamics and Ciliary Body Permeability in the Rabbit Eye., Exptl. Eye Research 15, 499-507(1973); Colasanti, Craig and Allara, Intraocular Pressure, Ocular Toxicity and Neurotoxicity after Administration of Canna binol of Cannibigerol, Exptl, Eye Research 39, 252-259 (1984)]. 유사하게, 합성 칸나비노 이드 또한 안내 압력을 감소시킨다 [Green, Symunds, Oliver and Elijah, Intraocular Pressure Following Systemic Administration of Cannabinoids, Curr. Eye Research 2, 247-253(1982); Tiedeman, Shields, Weber, Crow, Coccetto, Harris and Howes, Opthalmology, 88, 270-277(1981); colasanti et al., 상기참조].

칸나비노이드 수용체 결합 위치는 방사선표지된 4-(1,1-메틸헵틸)-2,3'-디히드록시-6' 알파-(3-히드록시프로필)-1' ,2' ,3' ,4' ,5' ,6' -헥사하이드로비페닐( CP 55940 )이 특정하고 포화성인 방법으로 결합하는 것들로서 한정할 수 있고, 결합위치는 뇌에 불균일하게 분포되어 있다[Devane, dysarz, Johnson, Melvin and Howlett, Determination and Characterization of a Cannabinoid Receptor in Rat Brain, Molecular Pharm. 34, 605-613(1988)].

천연 및 합성 칸나비노이드와 본 발명 화합물의 대표적인 예는CP 55940 결합위치에 결합한다. 분자가 아고니스트( agonist )인지 안타고니스트( antagonist )인지의 구별은 생체외에서 마우스 수정관( MVD ) 표본을 이용하여 수행될 수 있고, MVD 표본에서 수축을 억제하는 화합물은 아고니스트로서의 활성이 있는 것이며 수축을 억제하지 않는 것은 안타고니스트로서 생각된다.

칸나비노이드 수용체에서 아고니스트 활성은 칸나비노이드의 항녹내장 작용을 전달하고, 이 수용체의 아고니스트 활성은 사람의 안압 하강작용과 관련된다. 따라서 일반식 I 화합물의 칸나비노이드 수용체 아고니스트 활성은 안압 감소에, 따라서 녹내장 치료에 이들의 유용성을 나타낸다.

일반식 I 화합물은 단독으로, 또는 탄산 칼슘, 녹말, 락토오즈, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 검 아카시아 등 같은 적당한 보조제와 조합하여 경구 투여용 정제 또는 캅셀과 같은 단일 투여 형태로 이들을 혼화시켜 제약학적 용도를 위해 제조될 수 있다. 더욱이, 화합물은 경구 또는 국소투여를 위해서 수용성염의 수성 용액에 또는 수성 알코올, 글리콜 또는 유액 또는 유수현탁액에 통상적인 약제 물질이 제조되는 것과 같은 방법으로 배합될 수 있다.

그러한 조성물에서 적당한 투여량이 얻어지도록 활성 성분의 백분율은 변할 수 있다. 특정한 환자에게 투여되는 양은 기준으로서, 투여 방법, 치료 기간, 환자의 신장 및 신체 조건, 활성 성분의 효력 및 이에 대한 환자의 반응을 이용하여 의사의 판단에 따라 변할 수 있다.

따라서 활성 성분의 유효 투여량은 모든 기준을 고려한 후 환자 대신에 가장 좋은 판단을 하여 의사에 의해 결정될 수 있다.

일반식 I 화합물의 분자 구조는 이들의 적외선, 자외선 및 NMR 스펙트럼 연구를 토대로 정했다. 구조는 원소를 위한 원소 분석에 대한 계산치와 측정치 사이의 대응에 의해 확증되었다.

다음 실시예는 본 발명을 상세히 설명할 것이지만 이로써 본 발명을 한정하지는 않는다. 모든 융점이 정확한 것은 아니다.

[중간 물질의 제조]

A. 2-R₂-R₄- 치환-3- R₃- 카르보닐 인돌

[제조 1A]

0℃ 에서 질소 분위기하에 무수 디에틸 에테르 약 45 ml 내의 메틸 마그네슘 브로마이드 0.05몰 용액에 무수 에테르 30ml 내의 2,7-디메틸인돌 6.0 g (0.04 몰)을 함유하는 용액을 적가 하였다.

첨가가 완결되었을 때, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 빙욕에서 냉각시키고 무수 에테르 20ml 내의 4-메톡시벤조일 클로라이드 8.53g (0.05 몰) 용액으로 적가 처리하였다. 혼합물을 실온에서 약 12시간 동안 교반한 다음 증기욕에서 2시간 동안 교반한 다음 빙수로 처리하였다. 과량의 염화암모늄을 첨가하고, 에테르 층을 분리, 건조 및 건조 상태로 증발시켜 고체를 얻고, 이를 여과에 의해 수집하고 물과 에테르로 철저히 세척하여 융점 182 - 184℃ 인 2,7-디메틸-3-(4-메톡시벤조일) 인돌 8.5 g (76%)을 얻었다.

[제조 1B - 1BN]

상기 제조 1A 에 기술된 것과 유사한 방법에 따라서, 거기에서 사용된 2,7 - 디메틸인돌과 4-메톡시벤조일 클로라이드를 적절한 2- R₂-R₄-치환-인돌과 적절한 아로일 클로라이드( R₃CO-Cl )로 대체하여, 표 A 에 기록된 다음의 2- R₂- R₄- 치환 -3-아릴카르보닐 인돌을 제조하였다. 몇몇 경우에, 생성물은 더 이상의 정제없이 일반식I 의 최종 생성물 합성의 다음 단계에 직접 사용되었고, 융점은 얻지 못했다. 몇가지 경우에서, 생성물의 중량이 얻어지지 않아서 그러한 경우에 생성물의 수율 계산은 불가능하다.

여기와 이명세서에 포함된 다른 곳의 표에서, 생성물의 융점(℃ ) 및 결정화 용매는 컬럼상부에 융점/용매로 나타내고, 생성물의 수율, 퍼센트는 컬럼상부에 수율로 나타낸다.

B. 2-R- R- 치환-1- 아미노알킬- 1H - 인돌

(a) 2-R- R- 치환- 인돌의 알킬화에 의함

[제조 2A]

DMSO 300ml 내의 4 - (2 - 클로로에틸) 모르폴린 염산염 229.5g (1.22 몰 )의 교반된 현탁액에 주위온도에서 85% 수산화칼륨 펠렛 200g (3.03 몰 )을 첨가하고, 현탁액을 5분 동안 교반한 다음 주위온도에서 DMSO 140ml 내의 2- 메틸 인돌 133.7g (1.0 몰 ) 용액으로 적가 처리하였다. 반응 혼합물의 온도는 첨가 완료 후 교반할 때 뿐 아니라 2- 메틸인돌의 첨가하는 동안에는 점차적으로 상승하였다. 온도가 78℃ 에 도달하였을 때, 혼합물을 온도가 75℃ 로 내려갈 때까지 수욕으로 식히고, 혼합물을 주위온도로 내려가는 동안 총 3시간 30분 동안 교반하였다.

그런다음 혼합물을 물 1 리터로 희석하고 툴루엔으로 추출하였다.

추출물을 물로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하고 진공하에 건조 상태로 취하고, 잔류의 검은색 오일을 헵탄으로 결정화하여 융점 63-65℃ 인 2- 메틸 - 1 - [ 2 - ( 4 - 모르폴리닐 ) 에틸 ]-1H - 인돌 224g (92%) 를 얻었다.

[제조 2B]

상기 제조 2A 에 기술한 것과 유사한 방법에 따라서, 이사틴 60g (0.4 몰)을 탄산칼륨120g (0.87 몰)의 존재하에 건조 DMF 100ml 내의 4- ( 2- 클로로에틸 _ 모르폴린 염산염 102g (0.54 몰 )과 반응시켜 1 - [ 2 - ( 4 - 모르폴리닐 ) 에틸 ] - 2,3 - 디옥소 - 1H - 인돌 52g 을 얻었다.

후자 (0.2 몰)를 MDC 200ml 에 용해시키고 용액을 옥시클로라이드인 40ml 로 즉시 처리한 다음 오염화인 55g 으로 식히면서 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 약 48 시간 동안 주위 온도에서 교반한 다음 아연 분말을 함유하는 3N 염산 500ml 에 교반하면서 적가하였고, 부가의 아연 분말은 반응 혼합물의 첨가와 함께 첨가하여, 아연 분말 총 168g 을 첨가하였다. 그런다음 반응 혼합물을 주위 온도에서 약 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 필터를 물로 수회 세척하고 혼합된여액을 증발시켜 MDC 를 제거하였다.

혼합물을 여과하고 여액을 고체 탄산 칼륨의 첨가로 중화시키고, 결과 생성의 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 추출물은 건조 및 건조상태로 증발시켜 1 - [ 2 - ( 4 - 모르폴리닐 ) 에틸 ] - 2 - 옥소 - 1H- 인돌 29.2g 을 오일로서 생성하였다.

후자( 40g, 0.139 몰 )와 옥시클로라이드인 100ml 의 혼합물을 증기욕상에서 수일동안 가열한 다음 반응 혼합물을 진공하에 건조상태로 취했다. 잔류물을 MDC 에 용해시키고, 용액을 얼음 / 탄산칼륨 / 에틸 아세테이트 혼합물에 서서히 부었다.

유기층을 혼합물로 부터 분리하고, 건조시키고 건조상태로 취하고 잔류물을 톨루엔 내의 에틸 아세테이트 15% 용액에 취하고 용액을 실리카겔상에서 크로마토그래피하고, 생성물을 동일 용액으로 용리하였다.

최초의 분리물은 버리고 최초 분리물을 혼합하고 건조상태로 증발시켜 유리 염기의 형태로 생성물을 얻고, 이를 염산염으로 전환시켜 2 - 클로로 - 1 - [ 2 - ( 4 - 모르폴리닐 ) 에틸 ] - 1H - 인돌 염산염 9.9g 을 얻었다.

[제조 2C - 2-O]

상기 제조 2A 에 기술된 것과 유사한 방법에 따르되, 거기에서 사용된 N - ( 2 - 클로로 에틸 ) 모르폴린 염산염과 2 - 메틸인돌을 적절한 N - ( 할로알킬 ) 모르폴린과 적절한 2- R- R- 치환- 인돌로 대체하고, 표2 에 기록된 다음의 2- R- R- 치환 - 1 - [ ( 4 - 모르폴리닐 ) 알킬 ] - 1H - 인돌을 제조하였다.

(b) 2- R- R- 치환- 1H - 인돌 - 알칸아미드를 통합.

[제조 3A]

상기 제조 2A 에 기술된 것과 유사한 방법에 따라서, 건조 DMF 160ml 내의 2 - 메틸인돌 32.8g (0.25 몰)을 건조 DMF 200ml 내의 50 % 수소화 나트륨 미네랄 오일 분산액 13.4g (0.28 몰)과 반응시키고, 결과 생성의 나트륨염을 DMF 160ml 내의 4-(α-브로모프로피오닐) 모르폴린 62g (0.28 몰)과 반응시켜 4 - [ α - ( 2 - 메틸 - 1H - 인돌 - 1 - 일) 프로피오닐 ] 모르폴린 55.3g (59%)를 얻었다.

THF 900ml 에 용해된 후자 (130g, 0.48 몰)를 빙욕에서 냉각시키면서 질소하에THF 내의 보론 메틸 술파이드 복합체 용액 80ml (0.80 몰)에 첨가하였다. 첨가가 완결되었을 때, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고 환류하에 4시간 동안 가열하고, 메탄올 약1 리터의 첨가에 의해 식히고, 약 15 분 동안 비등시키고, 건조상태로 필수적으로 농축시킨 다음 6N 염산 수용액으로 희석하였다. 혼합물을 메틸렌 디클로라이드로 추출하고, 라피네이트를 35% 수산화 나트륨으로 염기화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고 건조상태로 농축하여 오일로서 2 - 메틸 - 1 - [ 1 - 메틸 - 2 - ( 4 - 모르폴리닐 ) 에틸 ] - 1H - 인돌 42.6g (34%)을 얻었다. 후자의 일부를 메탄술폰산과 반응시켜 융점 154 - 157℃ 인 4:1 수화물로서 모노메탄술포네이트를 얻었다.

[제조 3B]

상기 제조 3A 에 기술된 것과 유사한 과정을 따라, 건조 DMF 200ml 내 인돌 29.29g (0.25mole )을 건조 DMF 200ml 내 수소화나트륨의 50% 광유 분산액 13.4g (0.28mole )과 반응시키고, 결과 나트륨 염을 건조 DMF 200ml 내 4 - (α - 브로모프로피오닐) 모르폴린 62.0g (0.28mole )과 반응시키고, 생성물을 이소프로판올로 부터 재결정시켜 융점 92-94℃ 인 4 - [ α - (1H - 인돌 - 1 - 일) 프로피오닐 ] 모르폴린 13.7g (21%)을 얻었다. 디에틸에테르300ml 내 후자 ( 20g, 0.078mole )을 디에틸에테르 100ml 내 수소화 리튬 알루미늄3.12g (0.078mole)로 환원시켜 융점 35-37℃ 인 1 - [ 1 - 메틸 - 2 - ( 4 - 모르폴리닐 ) 에틸 ] - 1H - 인돌 17g (90%)을 얻는다.

[제조 3C]

제조 3B 에 기술된 것과 유사한 과정을 따라, 2- 메틸인돌 83g (0.63mole )을 수소화나트륨의 60% 광유 분산액 30g (0.75mole )과 반응시키고, 결과 나트륨 염을 DMF 100ml 내 몰 당량의 4 - (α - 브로모부티릴) 모르폴린과 반응시켰다.

그렇게 얻은 조 생성물을 THF 500ml 내 수소화리튬 알루미늄 25g (0.66mole )로 환원시켰다. 생성물을 염산염 형태로 단리시켜 ( 에틸 아세테이트 - 에테르로 부터) 융점 159-162℃ 인 2 - 메틸 - 1 - [ 1 - 에틸 - 2 - ( 4 - 모르폴리닐 ) 에틸 ] - 1H - 인돌 염산염 53.4g (27%)을 얻는다.

[제조 3D]

상기 제조 3A 에 기술된 것과 유사한 과정에 따라, 건조 DMF 150ml 내 7- 메틸 인돌 25g (0.19mole )을 건조 DMF 150ml 내 수소화나트륨의 60% 광유 분산액 8.6g (0.21mole ) 과 반응시키고, 결과 나트륨 염을 DMF 150ml 내 4 - (α - 브로모프로피오닐) 모르폴린 65g ( 0.21mole )과 반응시켜 4 - [ α - (7 - 메틸- 1H - 인돌 - 1 - 일) 프로피오닐 ] 모르폴린 40.5g을 얻는다. 디에틸 에테르200ml 내 후자( 0.15mole )을 디에틸 에테르 200ml 내 수소화리튬 알루미늄 5.6g (0.15mole )로 환원시켜 노란색 오일로서 1 - [ 1 - 메틸 - 2 - ( 4 - 모르폴리닐 ) 에틸 ] - 7 - 메틸 - 1H - 인돌 26.3g (68%)을 얻는다.

C. 2-R-R-치환-3- R- 카르보닐-1- 할로- 또는 토실옥시알킬- 1H - 인돌

[제조 4A]

THF 300ml 내 2- 메틸 - 3 - ( 1 - 나프틸 카르보닐) 인돌 ( 제조 1AM ) 24.8g ( 0.087mole )의 현탁액에 온도를 2-4℃ 로 유지시키면서, 헥산내 n - 부틸 리튬 2.6M 용액 35ml (0.09 mole )를 휘저어 섞으면서 적가시켰다.

반응 혼합물을 2-4℃ 에서 1시간 15분간, 실온에서 45분간 휘저어 섞고나서, 0℃ 로 재냉각시키고, THF 내 산화에틸렌 2.6M 용액 5.6ml 용액( 0.15mole )으로 40분간 처리했다. 반응혼합물을 점차로 실온으로 데우고, 포화 염화 암모늄 용액으로 처리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출했다. 합산 유기 추출물을 진공하에 건조도로 증발시키고, 잔류 고체를 시클로헥산으로 부터 재결정시켜 2 - 메틸 - 3 - ( 1 - 나프틸카르보닐 ) - 1 - ( 2 - 히드록시에틸 ) - 1H - 인돌 22.6g (64%)을 얻는다.

후자 (0.065mole )를 35% 수산화나트륨 340ml 존재하에 이염화 메틸렌 400ml 내 p - 톨루엔 설포닐 염화물 18.5g ( 0.097mole ) 및 벤질 트리메틸 암모늄 클로라이드 0.6g ( 0.0026mole )과 반응시켜 점성 오일로서 2 - 메틸 - 3 - ( 1 - 나프틸카르보닐 ) - 1 - ( 2 - p - 톨루엔 설포닐 옥시메틸 ) - 1H - 인돌 20.1g (64%)을 얻었다.

[제조 4B]

제조 4A 에 상기된 것과 유사한 과정을 따라, THF 300ml 내 2- 메틸 - 3 - ( 4 - 메톡시벤조일) 인돌 40g ( 0.015mole )을 헥산내 부틸 리튬 2.6M 용액 61ml 및 산화에틸렌 45.8ml와 반응시켜 2 - 메틸 - 3 - ( 4 - 메톡시벤조일 ) - 1 - ( 2 - 히드록시에틸 ) - 1H - 인돌 33.6g (72%)을 얻었다. 후자 17g (0.06mole )를 피리딘 250ml 내 p - 톨루엔설포닐 염화물 72g ( 0.06mole )과 반응시켜 오일로서 2 - 메틸 - 3 - ( 4 - 메톡시벤조일 ) - 1 - ( 2 - p - 톨루엔설포닐 옥시메틸 ) - 1H - 인돌을 얻었다.

[제조 4C]

상기 제조 4A 에 기술된 것과 유사한 과정을 따라, THF 900ml 내 2- 메틸 - 3 - ( 1 - 나프틸카르보닐) 인돌 75g ( 0.26mole )을 헥산내 부틸 리튬 2.6M 용액 105ml 및 산화에틸렌 98ml와 반응시켜 황갈색 오일로서 2 - 메틸 - 3 - ( 1 - 나프틸카르보닐 ) - 1 - ( 2 - 히드록시에틸 ) - 1H - 인돌 101.1g 을 얻고, 벤질 트리메틸 암모늄 클로라이드 0.6g 및 35% 수산화나트륨 40ml와 함께, MDC 200ml 내 상기 화합물 21.3g (0.0647 mole )을 MDC 내 p - 톨루엔 설포닐 클로라이드 18.5g ( 0.097mole )로 처리했다. 그로써, 황갈색 오일로서 2 - 메틸 - 3 - ( 1 - 나프틸 카르보닐 ) - 1 - ( 2 - p - 톨루엔설포닐옥시메틸 ) - 1H - 인돌 20.1g (64%)을 얻었다.

[제조 4D]

제조 4A 에 상기된 것과 유사한 과정에 따라, THF 200ml 내 2- 메틸 - 3 - ( 4 - 에틸벤조일) 인돌 20g ( 0.1mole )을 헥산내 n- 부틸 - 리튬 2.15M 용액 51ml 및 산화에틸렌 6.16g과 반응시켜 2 - 메틸 - 3 - ( 4 - 에틸 - 벤조일 ) - 1 - ( 2 - 히드록시에틸 ) - 1H - 인돌 18g (73%)을 얻고, 이를 MDC 480ml 및 35% 수산화나트륨 50ml 에 용해시키고, 벤질 트리메틸 암모늄 클로라이드 1.6g 존재하에 p - 톨루엔설포닐 클로라이드 14.32g 과 반응시켰다. 그로써, 2 - 메틸 - 3 - ( 4 - 에틸벤조일 ) - 1 - ( 2 - p - 톨루엔설포닐옥시에틸 ) - 1H - 인돌 25g 을 얻었다.

[제조 4E]

DMF 240ml 내 5 - 플루오로 - 2- 메틸 - 3 - ( 4 - 메톡시벤조일) 인돌 120g ( 0.42mole ) 용액을 1,3- 디브로모프로판 427g ( 2.12mole )로 처리하고, 얼음욕에서 냉각시키면서 부분으로 첨가된 수산화나트륨의 60% 광유 분산액25.8g 으로 처리했다. 혼합물을 약 12시간 동안 휘저어섞고, 건조도로 취하고, 잔류물을 MDC 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 건조도로 취하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로 부터 재결정시켜 융점 131 - 134 인 5 - 플루오로 - 2 - 메틸 - 3 - ( 4 - 메톡시벤조일 ) - 1 - ( 3 - 브로모프로필 ) - 1H - 인돌 51g (30%)를 얻었다.

[제조 4F]

상기 제조 4E 에 기술된 것과 유사한 과정에 따라, DMF 250ml 내 2- 메틸 - 3 - ( 4 - 메톡시벤조일) - 1H - 인돌 100g (0.38mole)을 수산화나트륨 60% 광유 분산액 22.6g (0.57mole) 및 1,3- 디브로모프로판 381g ( 1.9mole )과 반응시켜 2 - 메틸 - 3 - ( 4 - 메톡시벤조일 ) - 1 - ( 3 - 브로모프로필 ) - 1H - 인돌 30g (21%)을 얻었다.

[제조 4G]

상기 제조 4E 에 기술된 것과 유사한 과정에 따라, DMF 200ml 내 5 - 플루오로 - 2 - 메틸 - 3 - ( 4 - 메톡시벤조일) 인돌 15g ( 0.053mole )을수소화나트륨의 60% 광유 분산액 3.1g 및 1 - 브로모 - 3 - 클로로프로판 9.18g ( 0.058mole)과 반응시켜 5 - 플루오로 - 2 - 메틸 - 3 - ( 4 - 메톡시벤조일 ) - 1 - ( 3 - 클로로프로피 ) - 1H - 인돌 15.3g (80%)을 얻었다.

[최종 생성물의 제조]

A. 2- R-R- 치환- 3- R- 카르보닐인돌로 부터

[실시예 1A]

상기 제조 2A 에 기술된 것과 유사한 과정에 따라, DMF 100ml 내 3- ( 4 - 메톡시벤조일 ) 인돌 ( 제조 1Y ) 25g (0.10mole )을 DMF 120ml 내 광유내 수소화나트륨 50% 분산액 5.76g ( 0.12mole )과 반응시키고, 결과 나트륨염을 DMF 120ml 내 4 - ( 2 - 클로로에틸 ) 모르폴린 (상응하는 히드로클로라이드 26.06g 이 없는 ) 0.14mole 과 반응시켜 오일로서 조생성물 42g 을 얻고, 이를 에틸 아세테이트 / 디에틸에테르 / 헥산으로 배산시켜 노란색 결정질 고체를 얻고, 이를 메탄설포네이트 염으로 전환시켜 융점 110-112℃ 인 3 - ( 4 - 메톡시벤조일 ) - 1 - [ 2 - ( 4 - 모르폴리닐 ) 에틸 ] - 1H - 인돌 메탄설포네이트 일수화물 9.5g (20%)을 얻었다.

[실시예 1B-1CJ]

상기 실시예 1A 에 기술된 것과 유사한 과정에 따라, 2- R-R- 치환- 3- R- 카르보닐 - 1H -인돌을 적절한 할로알킬아민 또는 토실옥시알킬아민과 반응시켜 표3 일반식(I)의 하기 종을 제조했다. 반응에 사용된 산- 받개 및 반응 용매는 컬럼 머릿말 Cat./Solv. 로 제공된다. 여기에서 그리고 다른 경우에, 표에서, 유리 염기 또는 산- 부가 염으로서 단리된 생성물의 형태는 컬럼 머릿말 Base/Salt로 제공되고, 컬럼 머릿말 N=B 에서 약어 Morph. , Pip. 및 Pyr. 은 각각 4- 모르폴리닐, 1 - 피페리디닐 및 1 - 피폴리디닐기를 나타낸다. 표3 에서, 달리 언급되지 않는 한, 적절한 클로로알킬아민은 알킬화제로서 사용되었다. 여기에서 그리고 그밖에 명세서 및 청구 범위에서, 알킬렌기, Alk는, 그들이 알킬렌 사슬의 왼쪽 말단에서 탄소원자에 결합된 1- 인돌일 부분 및, 사슬의 오른쪽 말단에서 탄소 원자에 결합된 아민기, N=B 를 가짐을 나타낼 것임을 표시한다.

(d) 상응하는 메탄설포네이트, 융점 162-164 (이소프로판올 - 에테르로 부터) ; 염산염, 융점 178-182 (물로부터) ; 푸마레이트, 융점 178-182 (물로 부터) ; 푸마레이트, 융점 184-187 (메탄올 - 에테르로 부터) ; 및 말레이트, 146-149 (메탄올 - 에테르로 부터). 말레이트의 고 용융 polymorph, 융점 163-166 은 단지 메탄올로 부터의 결정화로 얻어졌다.

(e) 4 - 플루오로 및 6 - 플루오로 이성체의 4 : 1 혼합물로 구성됨.

B. 2- R-R- 치환- 1H - 인돌로 부터

[실시예 2A]

이염화에틸렌 150ml 내 1 - [ 1 - 메틸 - 2 - ( 4 - 모르폴리닐 ) 에틸 ] - 1H - 인돌 ( 제조 3B ) 13.2g ( 0.054mole )의 휘저어섞은, 환류 용액에 약 1시간 동안, 이염화에틸렌 200ml 내 염화암모늄 17.35g ( 0.13mole ) 및 4- 메틸벤조일 클로라이드 10.08g ( 0.065mole )의 혼합물을 첨가했다.

첨가가 완료되었을 때, 혼합물을 3시간 30분 동안 질소대기하에 환류로 가열하고 나서, 5N 수산화나트륨 300ml 를 함유하는 얼음 및 물 1 1 로 휘저어 섞으면서 부었다. 혼합물을 분리 깔대기로 옮기고, 유기층을 분리하고 수성층을 이염화에틸렌 부가적인 300ml 로 세척했다. 그리고나서, 합한 유기 추출물을 브라인으로 세척하고, 여과하고, 황산마그네슘상에 건조시키고, 다시 여과하고, 건조도로 증발시켜 점성 오일( 22.55g )을 얻고, 이를 냉각시키면서 고체화시켰다. 챠콜링 후, 후자를 이소프로판올로 부터 재결정시켜 융점 116.5-118℃ 인 3 - ( 4 - 메틸벤조일 ) - 1 - [ 1 - 메틸 - 2 - ( 4 - 모르폴리닐 ) 에틸 ] - 1H - 인돌 15.78g (81%)을 얻었다.

[실시예 2B-2CJ]

상기 실시예 2A 에 기술된 것과 유사한 과정에 따라, 하기 표 4 내 일반식(I )의 하기 종은, 2- R-R- 치환- 1 - 아미노알킬- 1H - 인돌을 염화알루미늄 존재하에 적절한 산 염화물( RCOCl )과 반응시켜 제조했다. 반응을 수행하는데 사용된 용매, 이염화메틸렌( MDC ) 또는 이염화에틸렌( EDC )는 컬럼 머릿말 Solv.로 제공된다.

C. 2- R-R- 치환- 1 - 할로 또는 1- 토실옥시 - 1H - 인돌로 부터

[실시예 3A]

건조 DMF 50ml 내 피페리딘 8.5g (0.1mole ) 및 2 - 메틸 - 3 - ( 1 - 나프틸카르보닐 ) - 1 - [ 2 - ( p - 톨루엔설포닐옥시 ) 에틸 ] - 1H - 인돌 ( 제조4A )20g (0.41mole )의 용액을 약 24시간 동안 환류하에 가열하고 나서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척했다. 유기층을 황산마그네슘상에 건조시키고, 여과하고, 건조도로 농축시켜 갈색 오일로서 유리 염기 형태로 생성물을 얻고, 이를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 실리카겔 상에 크로마토그래피시키고, 생성물을 1:1 에틸 아세테이트 : 헥산으로 용리시켰다. 그로써, 융점 119-121℃ 인 2 - 메틸 - 3 - ( 1 - 나프틸카르보닐 ) - 1 - [ 2 - ( 1 - 피페리디닐 ) 에틸 ] - 1H - 인돌 5.2g (32%)을 얻었다.

[실시예 3B - 3K]

상기 실시예 3A 에 기술된 것과 유사한 과정에 따라, 2-메틸-3-R-카르보닐-1-(2-토실옥시에틸)- 1H -인돌 또는 2-메틸-3-R-카르보닐-1-(할로-저급알킬)- 1H-인돌을 적절한 아민, HN = B (각 경우에, R는 CH이다)과 반응시켜 이후 표 5 내 2- R- R- 치환-3- R- 카르보닐-1-아미노-저급알킬-1H -인돌을 제조 했다. 실시예 3B - 3F 및 3K 각각에서 출발 물질은 상응하는 1-(2-토실옥시에틸)- 1H -인돌이었고 ; 실시예 3G 에서는 상응하는 1-(3-클로로-프로필)- 1H-인돌 ; 실시예 3H,3I 및 3J 각각에서는 상응하는 1-(브로모-저급알킬)-1H-인돌이었다.

D. 다양한 방법

[실시예 4A]

에틸 아세테이트 175ml 및 아세트 산 75ml 에 용해시킨 2-메틸-3-(3-니트로벤조일)-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H -인돌( 8.0g, 0.002mole)을 산화 백금 0.3g 상에서 파트 교반기내 수소로 환원시켰다. 생성물을 유리 염기 형태로 단리시키고, 에틸 아세테이트로 부터 재결정시켜 융점 167 - 169℃ 인 2-메틸-3-(3-아미노벤조일)-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]- 1H-인돌 6.0g (83%)을 얻었다.

[실시예 4B]

상기 실시예 4A 에 기술된 것과 유사한 과정에 따라, 빙초산 100ml 및 에틸 아세테이트 100ml 내 2-메틸-3-(4-니트로벤조일)-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]- 1H-인돌 28g (0.07 mole) 을 산화백금 상에서 수소로 환원시키고, 유리 염기 형태로 생성물을 에틸 아세테이트로 부터 재결정시켜 융점 154 - 156℃ 인 2-메틸-3-(4-아미노벤조일)-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌 19.05g(75%)을 얻었다.

소량의 유리 염기를 메탄설폰산과 반응시키고, 생성물을 에탄올로 부터 재결정시켜 오렌지색 분말로서 융점 221 - 223℃ 인 상응하는 메탄설 포네이트를 얻었다.

[실시예 5A]

2-메틸-3-(2,3-디메톡시벤조일)-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H -인돌 5g (0.012mole) 및 피리딘 염산염 7.1g (0.061mole)의 혼합물을 3 시간동안 질소 대기하에 환류로 가열하고, 약 48시간 동안 주변 온도에서 정치시키고나서, 물/얼음 혼합물로 붓고 MDC 로 추출했다.

합한 유기 추출물을 탄산나트륨으로 세척하고나서, 물로 세척하고, 건조시키고, 건조도로 취해 융점 119 - 121℃ 인 2-메틸-3-(2,3-디히드록시벤조일)-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]- 1H-인돌 1.8g(39%)을 얻었다.

[실시예 5B]

무수 에탄올 225ml내 5-벤질옥시-3-(1-나프틸카르보닐)-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]- 1H-인돌 5.17g(0.01mole) 의 용액에 챠콜상 10% 팔라듐 촉매 1g을 첨가하고, 주변온도 및 55p.s.i.g 수소압에서 혼합물을 수소로 환원시켰다. 환원이 완료되었을 때, 촉매를 여과로 제거하고, 여액을 건조도로 취하고, 잔류물을 클로로포름 및 수성 중탄산나트륨 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 건조도로 취해 융점 200 - 202℃ 인 5-히드록시-3-(1-나프틸-카르보닐)-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]- 1H-인돌 2.4g (60%) 를 얻었다.

[실시예 5C]

에탄올 25ml 내 7-벤질옥시-3-(4-메톡시벤조일)-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]- 1H-인돌 2.0g(0.043mole) 의 용액에 챠콜상 10% 팔라듐 촉매를 두 부분으로 첨가하고, 혼합물을 환류하에 가열하고나서, 포름산암모늄 2.02g(0.032mol )로 조심스럽게 처리했다. 혼합물을 약 30 분 동안 환류하에 가열하고, 냉각시키고, 물로 희석하고 MDC 로 추출했다. 합한 유기 추출물을 건조시키고, 건조도로 취하고, 잔류물을 아세토니트릴로 부터 재결정시켜 융점 203 - 205℃ 인 7-히드록시-3-(4-메톡시벤조일)-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]- 1H-인돌 1.6g (97%)를 얻었다.

[실시예 6]

아세토니트릴 250ml 내 2-메틸-3-(4-아미노벤조일)-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]- 1H -인돌 15g (0.04mole), 포름알데히드 12g (0.4mole) 및 나트륨 시아노보로히드라이드 7.5g (0.119mole) 의 용액을 30분 동안 휘저어 섞고나서, 산성이 될 때까지 아세트산으로 처리했다.

혼합물을 약 18시간 동안 휘저어섞고 나서, 수성 수산화칼륨으로 붓고, 혼합물을 에테르로 추출했다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에 건조시키면서, 건조도로 농축시켜 노란색 고체를 얻고, 이를 이소프로판올로 부터 재결정시켜 융점 152 - 154℃인 3-(4-디메틸아미노벤조일)-2-메틸1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]- 1H -인돌 7.5g (48%)을 얻었다.

[실시예 7A]

피리딘 5방울을 함유하는 DMF 50ml 내 시안화제일구리 4.4g ( 0.48 mole ) 및 3-(4-브로모-1-나프틸카르보닐)-2-메틸-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H -인돌 9.54g( 0.02mole ) 의 혼합물을 8시간동안 환류하에 가열하고 나서, 혼합물을 10% 수산화암모늄으로 부었다.

분리된 고체를 여과로 수집하고, MDC 내에 용해시키고, 용액을 실리카겔 컬럼을 통과시켰다. 용출액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 정치로 분리한 고체를 수집하고 건조시켜 융점 180.5 - 183.5℃ 인 2-메틸-3-(4-시아노-1-나프틸카르보닐)-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]- 1H -인돌 4.8g (56%) 을 얻었다.

[실시예 7B - 7D]

상기 실시예 7A 에 기술된 것과 유사한 과정에 따라, 2- R-3-(4-브로모-1-나프틸카르보닐)-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]- 1H -인돌을 (상응하는 4-시아노-1-나프틸카르보닐 화합물을 제조하기 위해) 소량의 피리딘 존재하에 DMF 내 몰당량의 시안화제일구리로 또는, (상응하는 1-[4-(1-이미다졸릴) 나프틸카르보닐 화합물을 제조하기 위해)몰 과량의 탄산칼륨 존재하에 DMF 내 몰 당량의 브롬화제일구리 및 이미다졸과 반응시켜 각 경우에 R가 H 이고 ; Alk 가 CHCH이고 ; N = B 가 4- 모르폴리닐인 표 6내 일반식( I )의 종을 얻었다.

모든 생성물을 유리 염기 형태로 탄리시켰다.

[실시예 8]

DMF 100ml 내 플루오르화 칼륨 10g 및 2-클로로-3-(4-메톡시벤조일)-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]- 1H -인돌 4g (0.01 mole )의 용액을 약 20 시간 동안 환류하에 가열하고 나서, 얼음/물 혼합물로 붓고 에틸 아세테이트로 추출 했다. 합한 유기 추출물을 물 그리고나서, 브라인으로 세척하고, 건조시키고, 건조도로 취하고, 잔류물을 에탄올로 부터 재결정시켜 융점 134 - 135℃ 인 2-플루오로-3-(4-메톡시벤조일)-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]- 1H -인돌 1.7g 을 얻었다.

[실시예 9]

피리딘 100ml 내 포스포레스 펜타설피드 6g (0.042 mole), 2-메틸-3-(4-메톡시벤조일)-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]- 1H-인돌 18g( 0.05 mole )의 용액을 1시간 동안 증기 욕상에서 가열시키고나서, 냉각시키고, 물 300ml 로 붓고, 중탄산나트륨 11.5g (0.108mole)을 함유하는 수용액을 휘저어 섞으면서 첨가 했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고, 추출물을 건조도로 증발시켜 융점 138 - 139℃ 인 2-메틸-3-(4-메톡시페닐리오카르보닐)-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]- 1H -인돌 18g (91%)을 얻었다.

[실시예 10]

MDC 200ml 내 2-메틸-3-(4-아마노벤조일)-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]- 1H-인돌 (실시예 4B) 20g (0.055 mole ) 의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 14.4g (0.068mole ) 을 첨가하고, 용액을 15 분간 주변 온도에서 정치시키고나서, 진공하에 건조도로 취했다. 펜탄으로 부터 고체잔류물을 재결정시켜 2-메틸-3-(4-트리플루오로아세틸 아미노벤조일) -1- [2-(4-모르폴리닐 에틸]- 1H -인돌 22g (92%)를 얻었다.

아세톤 250ml 내 후자 (0.049 mole ), 요오도부탄 35.9g ( 0.19mole ) 및 탄산칼륨 48g ( 0.343mole )의 혼합물을 미반응 출발물질이 박층 크로마토그래피로 검출되지 않을때까지 환류하에 가열하고나서, 진공하에 건조도로 취했다.

혼합물을 물과 MDC 사이에 분배시키고, 수성층을 부가적인 MDC 로 추출하고, 합한 유기 추출물을 브라인으로 세척하고, 건조시키고, 진공하에 건조도로 취했다. 잔류물을 디에틸에테르에 용해시키고, 용액을 과량의 에테르성 염화 수소로 처리하고, 분리된 고체를 수집하고, 건조시켜 2- 메틸- 3 -[ 4 - ( N - 부틸 - N - 트리플루오로아세틸아미노 ) 벤조일 ] - 1 - [ 2 - ( 4 - 모르폴리닐 ) 에틸 ] - 1H - 인돌 24g (95%)을 얻었다.

후자 ( 0.047mole )를 에탄올 100ml 및 10% 수산화나트륨 500ml 에 용해시키고, 용액을 2 시간 동안 환류하게 가열하고, 진공하에 건조도로 취하고, 25% 아세톤 / 헥산으로 용리시키면서, 잔류물을 실리카겔상 크로마토그래피시켰다. 높은 Rf 프렉션을 수집하고 에틸 아세테이트로 부터 재결정시켜 융점 129.0 - 130.0℃ 인 2 - 메틸 - 3 - ( 4 - 부틸아미노벤조일 ) - 1 - [ 2 - ( 4 - 모르폴리닐 ) 에틸 ] - 1H - 인돌 2.6g (13%)을 얻었다.

[생물학적 시험결과]

그의 제조가 기술된 실시예번호로 확인된 상기된 화합물들에 대해 IC50( ㎛) 로서 표현된 CP55490 결합분석( CP ) 및 생쥐 수정관시험( MVD )로 얻어진 데이타는 하기 표 7에 제공된다. 5.0 ㎛ 이하의 IC50 수준에서의 MVD 시험으로 화합물들은 활성임이 고려되었다.

Claims

제약학적 담체, 및 효과적인 안내(眼內) 압 감소량의 하기 일반식을 갖는 화합물 또는 그의 산 부가염을 포함하여 구성되는 녹내장 치료용 조성물 ;

상기 식에서, R₂는 수소, C_1-4-알킬, 클로로 또는 플루오로이고, R₃는 페닐, 또는 할로, C_1-4-알콕시, C_1-4-알콕시메틸, 히드록시, C_1-C₄-알킬, 아미노, C_1-4-알킬아미노, 디-C_1-4-알킬아미노 또는 C_1-4-알킬메르캅토로 부터 선택된 1-3 개의 치환체로 치환된 페닐, 메틸렌 디옥시페닐, 벤질, 스티릴, C_1-4-알콕시 스티릴, 1- 또는 2- 나프틸, 또는 C_1-4-알킬, C_1-4-알콕시, 할로 또는 시아노로 부터 선택된 1-2 개의 치환체로 치환된 1- 또는 2-나프틸, (1H-이미다졸-1-일)나프틸, 2-(1-나프틸) 에테닐, 1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프틸), 안트릴, 페난트릴, 피레닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조[b]푸릴, 2- 또는 3-벤조[b]-티에닐, 5-(1H-벤즈이미다졸릴) 또는 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8- 퀴놀릴이고 ; R₄는 수소, 또는 4-, 5-, 6- 또는 7- 위치에서의 C_1-4-알킬, 히드록시, C_1-4-알콕시 또는 할로이고 ; Z는 O 또는 S 이고; Alk 는 n 이 정수 2 또는 3 인 일반식 (CH₂)_n을 갖는 C_1-4-알킬렌 또는 C_1-4-알킬기로 치환된 C_1-4-알킬렌이고; N=B 는 N,N-디-C_1-4-알킬아미노, 4-모르폴리닐, 2-C_1-4-알킬-4-모르폴리닐, 3-C_1-4-알킬-4-모르폴리닐, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐 또는 3-히드록시-1-피페리디닐이다.
제1항에 있어서, Z 가 O 인 조성물.
제1항에 있어서, Z 가 S 인 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, N=B 가 4-모르폴리닐인 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R₂는 수소, C_1-4-알킬 또는 클로로이고; R₃는 할로, C_1-4-알콕시 또는 C_1-4-알킬로 부터 선택된 1-3 개 치환체로 치환된 페닐, 1- 또는 2- 나프틸, 또는 C_1-4-알킬, C_1-4-알콕시, 할로 또는 시아노로 부터 선택된 1-2 개의 치환체로 치환된 1- 또는 2-나프틸, (1H-이미다졸-1-일) 나프틸, 1-(1,2,3,4-테트라히드로 나프틸), 안트릴, 피레닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조[b]푸릴, 2- 또는 3-벤조[b]티에닐 또는 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴인 조성물.
제5항에 있어서, R₃는 1- 또는 2- 나프틸, 또는 C_1-4-알킬, 할로 또는 시아노로 치환된 1- 또는 2-나프틸, (1H-이미다졸-1-일)-나프틸 또는 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조[b]푸릴이고; R₄는 수소, C_1-4-알킬 또는 플루오로이고 ; AlK 는 1, 2-에틸렌인 조성물.
하기 일반식을 갖는 화합물 또는 그의 산 부가염 :

상기 식에서, R₂는 수소 또는 C_1-4-알킬이고 ; R₃는 C_1-4-알콕시메틸페닐, 트리-C_1-4-알콕시페닐, 벤질, C_1-4-알콕시스티릴, ( 1H-이미다졸-1-일)-나프틸, 2-(1-나프틸) 에테닐, 1-(1,2,3,4-테트라히드로나프틸), 안트릴, 페난트릴 또는 피레닐이다.
제7항에 있어서, R₂가 수소인 화합물.
제7항에 있어서, R₂가 C_1-4-알킬인 화합물.
제8항에 있어서, 3-[1, 2, 3, 4-테트라히드로나프틸)카르보닐]-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌 또는 그의 산 부가염인 화합물.
제9항에 있어서, 3-벤질카르보닐-2-메틸-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌 또는 그의 산 부가염인 화합물.
제9항에 있어서, 3-(4-메톡시 신나모일)-2-메틸-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌 또는 그의 산 부가염인 화합물.
제9항에 있어서, 3-(4-메톡시 메틸벤조일)-2-메틸-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌 또는 그의 산 부가염인 화합물.
제9항에 있어서, 3-(2, 3, 4-트리메톡시벤조일)-2-메틸-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌 또는 그의 산 부가염인 화합물.
제9항에 있어서, 3-(1-안트릴카르보닐)-2-메틸-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌인 화합물.
제9항에 있어서, 3-(3, 4, 5-트리메톡시벤조일)-2-메틸-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌 또는 그의 산 부가염인 화합물.
제9항에 있어서, 3-(9-페난트릴카르보닐)-2-메틸-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌 또는 그의 산 부가염인 화합물.
제9항에 있어서, 3-(1-피레닐카르보닐)-2-메틸-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌 또는 그의 산 부가염인 화합물.
제9항에 있어서, 3-[2-(1-나프틸)에테닐카르보닐]-2-메틸-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌 또는 그의 산 부가염인 화합물.
산 수용체의 존재 하에 상응하는 2-R₂-3-R₃-카르보닐-1H-인돌(여기서, R₂및 R₃는 제7항에서 정의한 바와 같다)을 일반식 X-Alk-N=B (식에서, X 는 할로겐 원자 또는 톨루엔설포닐옥시기이고, Alk 는 1,2-에틸렌이고, N=B 는 4-모르폴리닐이다.)의 화합물과 반응시켜 유리 염기를 얻거나, 또는 얻어진 유리 염기를 전환시켜 상응하는 산 부가염을 얻는 것을 포함하여 구성되는, 제7항에 따르는 화합물 또는 그의 산 부가염의 제조 방법.