JPH02240084A - １，５―ジ置換―１Ｈ―ピラゾロ〔３，４―ｂ〕ピラジン誘導体および該化合物を含有する抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、下記式（１） 〔但し、Ｒエは水素原子、メチル基，エチル基、２−ヒ
ドロキシエチル基、ベンジル基、ビニル基又はフェニル
基を示す．また、Ｒ２は水素原子、シアノ基又はＣ　ｎ
　Ｈ　１　ｎや、Ｃ○で表わされる直鎖アルキル基（ｎ
−１〜１７）を持つアシル基を示す。〕 で示される１，５−ジ置換−ＩＨ−ピラゾロ〔３，４−
ｂ〕ビラジン誘導体。

（但し、Ｒ１は水素原子、メチル基、エチル基、２−ヒ
ドロキシエチル基、ベンジル基、ビニル基又はフェニル
基を示す．また，Ｒ２は水素原子、シアノ基又はＣｎＨ
２ｎ＋ｉＣＯで表わされる直鎖アルキル基（　ｎ　−　
１〜１７）を持つアシル基を示す。〕 ゛で示される新規な１，５−ジ置換−ＩＨ−ピラゾロ（
３．４−ｂ）ピラジン誘導体および該新規化合物を有効
成分とする抗腫瘍剤に関する．の　　　　び　　　が　
　　しよ　　と　　る癌の化学療法剤にはアルキル化剤
、ホルモン剤、植物アルカロイド、抗生物質、代謝拮抗
剤などがあるが、これら従来の化学療法剤は代謝拮抗剤
を除いてはいずれも毒性が強く、ＬＤｏは数ＩｌＩｇ／
′ｋｘから数十■／ｋｇである。また、アルキル化剤、
植物アルカロイドには投与することによる２次癌の誘発
も認められている．代謝拮抗剤も５ＦＵの誘導体による
製品が殆どで、耐性問題が重視されている。従って、こ
のような事情から新規な制癌剤の開発が強く望まれてお
り、特に、作用は比較的穏やかであるが，毒性が低い代
謝拮抗剤の中での新しい制癌剤の開発に期待が集められ
ている。

本発明者も、かかる制癌剤への要望の点から、先に、特
定のＩＨ−ビラゾロ（３，４−ｂｌビラジン誘導体を有
効成分とする抗腫瘍剤を提案してきている（特開昭５８
−１３５８１０．１３５８８７、１８０４８５．１８０
４Ｂ６．２０８２７５，２０８２９３、５９−６２５９
２、６０−５６９８１、１８１０１６．１８１０８７、
６２−２７３９７９、６３−１７８８２号公報）が、更
に有効な抗腫瘍剤が要望される。

課題を解決するための手　及び　用 本発明者は、上記要望に応えるため、比較的毒性が低く
、優れた抗腫瘍活性を有する物質について鋭意検討を行
なった結果、５−クロロー１一置換−ＩＨ−ビラゾロ（
３，４−ｂ）ピラジン誘導体に硫化ナトリウムを反応さ
せてＳ−メルカブトー１一置換−ＩＨ−ビラゾロ（３，
４−１）：ｌビラジン誘導体を合成し、更にこの誘導体
にアシルクロリドあるいは酸無水物を反応させることに
より、５−アシルチオ−１一置換−ＩＨ−ビラゾロ〔３
，４−ｂ）ピラジン誘導体が，また、プロモシアンを反
応させることにより、５−チオシアノ−１一置換−ＩＨ
−ピラゾロ（３．４−ｂ）ビラジン誘導体が得られるこ
とを見い出すと共に、これらの新規化合物がいずれも優
れた抗腫瘍作用を有し、しかも比較的低毒性であり、抗
腫瘍剤として効果的に使用し得ることを知見し、本発明
をなすに至ったものである。

従って、本発明は、下記式（１） Ｒ１ 〔但し、Ｒ１は水素原子，メチル基、エチル基、２−と
ドロキシエチル基、ベンジル基、ビニル基又はフェニル
基を示す．また、Ｒ２は水素原子、シアノ基又はＣ　ｎ
　Ｈ　２　ｎヤＬＣＯで表わされる直鎖アルキル基（ｎ
＝１〜１７）を持つアシル基を示す。〕 で示される１，５−ジ置換−ＩＨ−ビラゾロ〔３，４−
ｂ〕ビラジン誘導体およびこの新規化合物を有効成分と
する抗腫瘍剤を堤供するものである．以下，本発明につ
き更に詳しく説明する。

本発明に係る新規化合物１，５−ジ置換−ＩＨ−ビラゾ
ロ（３．４−ｂ）ビラジン誘導体は上述した（１）式，
即ち、 で示される化学構造式を有する化合物である。ここで、
Ｒｉは水素原子、メチル基、エチル基、２一ヒドロキシ
エチル基、ベンジル基，ビニル基又はフェニル基を示す
．また、Ｒ２は水素原子、シアノ基又はＣ　．，Ｈ　ｚ
　ｎ　＋　ｚ　Ｃ　Ｏで表わされる直鎖アルキル基（ｎ
＝１〜１７）を持つアシル基を示す６上記一般式（１）
で示される１．５−ジ置換体は、たとえば下記反応弐Ａ
に示すように、５−グロロー１一置換−ＩＨ−ビラゾロ
〔３．４−ｂ：ｌピラジン誘導体（２）に硫化ナＩ−リ
ウムを反応させ、５一メルカプト−１一置換−ＩＨ−ビ
ラゾロ〔３．４−ｂ）ピラジン誘導体（１ａ）を合成し
、この誘導体（１ａ）に酸無水物または酸クロリドを作
用させて、５−アシルチオ−１一置換−ＩＨ−ピラゾロ
（３．４−ｂ〕ピラジン誘導体（１ｂ）を得、また土記
誘導体（１ａ）のナトリウム塩（ｌａ−Ｎ　ａ　）にプ
ロモシアンを反応させて、５−チオンアノ−１一置換−
ＩＨ−ピラゾロ（３，４−ｂ：ｌビラジン誘導体（１ｃ
）を得るという方法で合成することができる。

反応式Ａ ＲＬ （ｌａ−Ｎａ） （ＩＣノ 前記（１）式の化合物は優れた抗腫瘍作用を有し、癌化
細胞の増殖を抑制するため，抗腫瘍剤として有効に使用
される。

本発明に係る抗腫瘍剤は（１）式の化合物を有効成分と
するもので、これら（１）式の化合物は単独で又は必要
により他の医薬成分と併用して，静脈内注射．．皮下注
射、経口投与、座剤による直腸投与等の方法で投与され
る。その投与量は投与経路、投与回数により異なり、ま
た症状の軽重等に依存して広範囲に変えることができる
が、一般には治療的有効投与量は１日当たり体重１ｋｇ
につき、本発明有効成分１〜５０■である。

本発明に係る抗腫瘍剤は一般式（１）で表される化合物
の有効量に適当量の無毒性担体を配合し、任意慣用の製
剤方法を用いて投与用にｒｉＡｉ１することができる。

即ち、経口投与用に調製する場合は、軟カプセル、硬カ
プセル、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、有効成分持続的
解放剤、液剤、懸濁剤等に調製でき、非経口投与する場
合は、注射剤、点滴剤、座薬等に！ｉｌｉＩ製できる。

この場合、製剤化するに際しては、無毒性担体、例えば
アルコール、エステル類、ポリエチレングリコール誘導
体、ソルビタン脂肪酸エステル類、硫酸化脂肪アルコー
ル、ソルビット、トラガントガム、ポリビニルビロリド
ン等の結合剤、蔗糖、乳糖、デンブン、結晶セルロース
、マンニット、軽質無水ケイ酸、アルミン酸マグネシウ
ム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成メタケイ
酸アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム
、リン酸水素カルシウム、カルボキシメチルセルロース
カルシウム等の賦形剤、ステアリン酸マグネシウム，タ
ルク、硬化油等の潤沢油、食塩、サッカリン、オレンジ
油、カンゾウエキス，クエン酸、ブドウ糖、メントール
、ユーカリ油、リンゴ酸等の矯味剤、矯臭剤、ココナツ
油、オリーブ油．ゴマ油、落花生油、乳酸カルシウム、
ベニバナ油、大豆リン脂質等の懸濁剤、潤滑油，酢酸フ
タル酸セルロース（ＣＡＰ）等のセルロース、糖類等の
炭水化物誘導体、アクリル酸メチル、アクリル酸共重合
体、メタアクリル酸メチル、メタアクリル酸共重合体等
のアクリル酸系共重合体、二塩基酸モノエステル類等の
ポリビニル誘導体、その他の皮膜形成剤、コーティング
剤等の成分を用いて慣用の方法で調製され、使用に供さ
れる。なお、粘膜適用の製剤、特に座剤を調製する場合
には、基材としてカカオ脂、ラウリン脂，ポリエチレン
グリコール、グリセロゼラチン、ステアリン酸ナトリウ
ム、又はそれらの混合物を用いことができる。更に、注
射剤も慣用の方法によって調製されるが、注射用蒸留水
に懸濁あるいは乳化させる方法を採用する場合は、懸濁
化剤として、ソルビットシロップ、メチルセルロース、
ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース，ステアリン酸
アルミニウムゲル等が使用でき、また乳化剤としてモノ
オレイン酸ソルビタン，ボリオキシエチレン硬化ヒマシ
油、レシチン等を使用できる。

且ユ立夏果 本発明の上記（１）式で示される新規化合物は抗腫瘍作
用を有するので、抗腫瘍剤として有用であり、この新規
化合物を有効成分とする抗腫瘍剤は優れた抗腫瘍活性を
有する上、比較的低毒性であり、固形癌に対しても有効
である。

次に、本発明化合物の製造例を示す。

〔製造例１〕 ５−クロロー１−フェニル−ＩＨ−ビラゾロ（３　．４
　−　ｂ）ピラジン４．６　０　ｇ．硫化ナトリウム６
．３０ｇをジメチルスルホキシド１００−に溶解し、沸
騰水浴上で１時間反応させる。反応後、反応混合物を氷
水中に注入し、塩酸酸性とし、析出した結晶を濾取する
。濾取した結晶を乾燥後、クロロホルムから再結晶する
と、５−メルカプト−１−フェニルー１Ｈ−ビラゾロ（
３．４−ｂ）ピラジン（黄褐色針状結晶、融点２１５−
２１９℃）４．０ｇ（８８％）が得られる． 第１表に示す製造例２の化合物も同様にして得られる。

〔製造例３〕 ５−クロロ−１−ビニル−ＩＨ−ビラゾロ（３　．４　
−　ｂ）ピラジン５．４０ｇ、硫化ナトリウム９．５０
ｇをジメチルスルホキシド１５０ｄに溶解し、沸騰水浴
上で１時間反応させる．反応後、反応混合物を氷水中に
注入し、塩酸酸性とし、酢酸エチルで抽出する。酢准エ
チル層は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、酢酸エチルを留
去し、析出した結晶をクロロホルムから再結晶すると、
５−メルカプト−１−ビニル−ＩＨ−ピラゾロ（３．４
一ｂ〕ピラジン（黄赤色針片状結晶、融点１８６−１８
７℃）４。９ｇ（９２％）が得られる。

第１表に示す製造例４の化合物も同様にして得られる。

〔製造例５〕 ５−クロローＩＨ−ピラゾロ（３．４−ｂ）ピラジン３
．１　０　ｇ，硫化ナＩ−リウム６，３　０　ｇをジメ
チルスルホキシド１００−に溶解し、沸騰水浴上で５時
間反応させる。反応後、反応混合物を氷水中に注入し、
塩酸酸性とし、斬出した結晶を濾取する。濾取した結晶
を乾燥後、エタノールから再結晶すると、５−メルカプ
ト−ＩＨ−ピラゾロ（３．４−ｂ）ビラジン（赤褐色鱗
片状結晶、融点２５０−２５１℃）２．９ｇ　（８８％
）が得られる。

〔製造例６〕 ５−メルカプト−１−ビニル−ＩＨ−ビラゾロ（３．４
−ｂ）ピラジン１．７　８　ｇに無水酢酸１０ｍＱと炭
酸ナトリウム０．１ｇを加え、１時間還流する。反応後
、過剰の無水酢酸を留去し、残渣はベンゼンに溶かし、
Ｓ％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。ベンゼン層は
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ベンゼンを留去する。得
られた結晶をヘキサンから再結晶すると、５−アセチル
チオ−１−ビニル−ＩＨ−ビラゾロ（３．４−ｂ）ビラ
ジン（無色針状結晶、融点１０２−１０３℃）２．１ｇ
（９５％）が得られる。

第１表に示す製造例７の化合物も同様にして得られる。

〔製造例８〕 ５−メルカプト−１−ビニル−ＩＨ−ビラゾロ（３．４
−ｂ）ピラジン１．７　８　ｇ、塩化ラウロイル２．３
０ｇ．　トリエチルアミン０．２ｇをクロロホルム２０
ｍＱに溶かし、１時間還流する。反応後、クロロホルム
と過剰のトリエチルアミンを留去し、残渣はベンゼンに
溶かし、５％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。ベン
ゼン層は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ベンゼンを留去
する。残渣をヘキサンから再結晶すると、５−ラウロイ
ルチオ−１−ビニル−Ｉ　Ｈ−ピラゾロ［３．４−ｂ］
ピラジン（無色針状結晶、融点５５−５６℃）２。６ｇ
（７２％）が得られる。

第１表に示す製造例９の化合物も同様にして得られる， 〔裏造例１０〕 Ｓ−メルカプト−１−フェニルーＩＨ−ピラゾロ（３．
４−ｂｌピラジン２．２　８　ＥをＮａＯＨメタノール
溶液１２０ｍＱ　（ＮａＯＨ　０．８０ｇを含む）に溶
解し、０℃に保ちながら臭化シアン１．１０ｇのエタノ
ール溶液１０−を滴加する。更に、３０分間０℃に保ち
ながら反応させる。反応後、氷水を加え、析出した結晶
を濾取し、水洗後、乾燥させ、ヘキサンから再結晶する
と、Ｓ−チオシアノ−１−フェニルーＩＨ−ビラゾロ（
３．４一ｂ〕ピラジン（淡黄色鱗片状結晶、融点１２８
−１２９℃）２．３０ｇ　（９１％）が得られる，第１
表に示す製造例１１の化合物も同様にして得られる． 上記方法で得られた第１表の化合物の特性値を第２表に
示す。

次に、実験例により本発明の抗腫瘍作用およびＬＤ．を
示す。

〔実験例１〕 １．ＯＸ１０５個／ＩＩＬＱのＬ１２１０マウス白血病
細胞を含む培養液中にサンプル（前記製造例１〜１６の
化合物）を最終濃度が１００ｘ／一になるように加え、
５％炭酸ガスを含む空気中で３７℃、４８時間培養した
後、生細胞数を測定し、同様に測定したコン１・ロール
と比較して下記式により細胞増殖抑制率を調べた。結果
を第３表に示す。また、マウスにおけるＬＤ，。につい
ても併記する。

癌細胞増殖抑制率（％）−　（Ａ−Ｂ）／ＡｘｌＯＯＡ
：　コント・ロールのＬ１２１０細胞数Ｂ　：試験群の
Ｌ１２１０細胞数 なお、培養液としては１０％の牛の胎児血清と５０剛ｔ
のカナマイシンを含むＲＰＭＩ１６４０を用いた， 〔実験例２〕 製造例の化合物につき、下記方法でザルコーマ１８０に
対する抗腫瘍効果（ｉｎ　ｖｉｖｏ）を調べた。

ＪＣＬ−ＩＣＲ６週令、雌マウス（一群６匹）にザルコ
ーマ１８０癌細胞１．ＯＸ１０＠個を腹腔内に移植し、
２４時間後、リビオドールに溶解した化合物（１００■
／ｋｇ）を連続５日間腹腔内に投与した。以後、マウス
の生存日数を観察し、生存日数の中央値をその群の生存
日数とし、同様にして求めた対照群（リピオドールのみ
を連続５日間腹腔内に投与）の生存日数を１００とし、
化合物による延命効果をａ察した。結果を第４表に示す
。

第 表 以下、実施例により本発明抗腫瘍剤の製剤例を示す。

〔実施例１〕　カプセル剤 製造例１の化合物　　　　　　　　２００ｇトウモロコ
シデンブン　　　　　　１５０ｇタルク　　　　　　　
　　　　　　　　８０ｇステアリン酸マグネシウム　　
　　　３０ｇ以上を十分混和し、６０メッシュの金網を
通過せしめて粒度を調製した後、１０ｏＯ個のゼラチン
カプセルに充填する。これは１日当たり１〜３カプセル
を経口投与する。

〔実施例２〕　カプセル剤 製造例１の化合物　　　　　　　　１８０ｇ無水ケイ酸
　　　　　　　　　　　１５０ｇステアリン酸マグネシ
ウム　　　　　　５ｇ製造例１の化合物アセトンに溶解
し、無水ケイ酸を加えて分散した後、アセトンを留去し
、粒状化する。この粒子を６０メッシュの金網を通過せ
しめ、粒度を調製した後、ステアリン酸マグネシウムを
加えて混合してなめらかにし、これを１０００個のゼラ
チンカプセルに充填する。

〔実施例３〕　錠　剤 製造例１０の化合物　　　　　　　２００ｇ乳　　　糖
　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０ｇトウモロ
コシデンプン　　　　　　　３０ｇステアリン酸マグネ
シウム　　　　　　５ｇ上記各成分を混和し、６０メッ
シュの金網を通過せしめ、粒度を調製した後、打錠機を
用いて１０００個の錠剤を製造する。これは１日当たり
１〜３錠を経口投与する。

【実施例４〕　座　剤 カカオ脂　　　　　　　　　　　１２００ｇ製造例８の
化合物　　　　　　　　１４０ｇカカオ脂を５０℃に加
熱して溶解し、これに製造例８の化合物を加えて均一に
し、次いで、コンテナーの中に流し込み、冷却固化させ
て座剤１００ｏ個を製造する。

〔実施例５〕　注射剤 製造例８の化合物　　　　　　　　４００ｍｇ注射用蒸
留水　　　　　　　　全量　１０ｍＱ上記の処方に従い
、常法により注射剤を調製し、１アンプル２ｄずつ充填
する． 〔実施例６〕　注射剤 製造例８の化合物 ５０■ トリスアミノメタン　　　　　　　８００■注射用蒸留
水　　　　　　　　　　適　量上記の処方に従い、常法
により注射剤を調製し、１アンプル５−ずつ充填する。

出願人　　ラ　イ　オ　ン　株式会社 代理人　　弁理士　小　島　隆　司

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・（１） 〔但し、Ｒ＿１は水素原子、メチル基、エチル基、２−
   ヒドロキシエチル基、ベンジル基、ビニル基又はフェニ
   ル基を示す。また、Ｒ＿２は水素原子、シアノ基又はＣ
   ＿ｎＨ＿２＿ｎ＿＋＿１ＣＯで表わされる直鎖アルキル
   基（ｎ＝１〜１７）を持つアシル基を示す。〕 で示される１，５−ジ置換−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−
   ｂ〕ピラジン誘導体。 ２、請求項１に記載の１，５−ジ置換−１Ｈ−ピラゾロ
   〔３，４−ｂ〕ピラジン誘導体を有効成分とする抗腫瘍
   剤。