JPH02240A - 化合物 - Google Patents
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- JPH02240A JPH02240A JP63319705A JP31970588A JPH02240A JP H02240 A JPH02240 A JP H02240A JP 63319705 A JP63319705 A JP 63319705A JP 31970588 A JP31970588 A JP 31970588A JP H02240 A JPH02240 A JP H02240A
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- C07C221/00—Preparation of compounds containing amino groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
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- C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明の目的はコリ／作用性応答に対する強化作用を有
する新しい化合物および治療上許容できるその塩を提供
することである。
する新しい化合物および治療上許容できるその塩を提供
することである。
本発明はまた新しい化合ｌ吻の、１ｌｌｌｌ！方法なら
びに新しい化合物の薬理学的使用、およびこのような化
合物を含有する１学的製剤に関する。
びに新しい化合物の薬理学的使用、およびこのような化
合物を含有する１学的製剤に関する。
米国特許４，２３７，３１１号は副作用発生率の低減さ
れた潜在的抗うつ作用を有するアミノ酸アラルキルエス
テル例えばアラブロクレート（ａｌａ−ｐｒｏａｌａｔ
ｅ ）を記載している。アラブロクレートは以下の構造
式を有する。
れた潜在的抗うつ作用を有するアミノ酸アラルキルエス
テル例えばアラブロクレート（ａｌａ−ｐｒｏａｌａｔ
ｅ ）を記載している。アラブロクレートは以下の構造
式を有する。
ＣＨ５ＣＨ３
上記米国特許に記載された化合物は中枢神経系におケル
ニューロンの５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）
取り込みをブロックすることによりその作用を顕わす。
ニューロンの５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）
取り込みをブロックすることによりその作用を顕わす。
アラブロクレートのケト類似体のいくつかがＬｉｎｄｂ
・ｒｇ Ｕ、 Ｈ，等により［ｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕ
ｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｏｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙＪ、１６．４９５〜５０１（１９８１）ｋ記載され
テイル。
・ｒｇ Ｕ、 Ｈ，等により［ｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕ
ｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｏｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙＪ、１６．４９５〜５０１（１９８１）ｋ記載され
テイル。
論点文献に記載された末端第１７ミノ基を含有する全て
の化合物はｉｎ ｖｉｔｒｏで５−ＨＴのニューロン取
り込みを抑制する能力をある程度水している。さらに、
米国特許４，２３７，３１１号記載のアラプ四クレート
を包含する特定の化合物が５−Ｈ’Ｉ’取り込み抑、制
剤であることに加えてプリ／作用性応答に対する強化作
用も有することが、米国特許４，４６９，７０７号より
明らかである。
の化合物はｉｎ ｖｉｔｒｏで５−ＨＴのニューロン取
り込みを抑制する能力をある程度水している。さらに、
米国特許４，２３７，３１１号記載のアラプ四クレート
を包含する特定の化合物が５−Ｈ’Ｉ’取り込み抑、制
剤であることに加えてプリ／作用性応答に対する強化作
用も有することが、米国特許４，４６９，７０７号より
明らかである。
本発明によれば、う七ミ体または光学活性体としての式
Ｉ； 〔式中、ｎは０または１であり、２はＣＯまたはＣＨ（
ＯＲ）であり、Ｒ１およびＲ２は同じかまたは異なって
いて、そして同じである場合は水素、メチル、エチルま
たはプロピルであり、異なる場合はＲ１が水素でＲ２は
メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであり、
ＸおよびＹは水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮまたは炭素
原子１〜３個を有するオルト、メタまたはパラ位にある
直鎖または分枝鎖のアルキル基であるが、ただし、Ｘが
オル１位にあり水素ではない場合Ｙは水素ではなく、モ
してＹがオルト位にあり水素ではない場合又は水素では
なくＲは直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和の炭素原
子１〜６個のアルキル基、炭素原子１〜！１の７クロア
ルキル基、未置換であるかまたはｘｌが好ましくはハロ
ゲンである１ｌｆｌｆ換基Ｘ１ｔ−担持していてよいフ
ェニル基であるかまたはＲは水素である〕のラセミ型の
または光学活性型の化合物、および２がＣＨ（ＯＨ）の
場合はジアステレオマーの混合物または１つの純粋なジ
アステレオマー（ただしＲ１およびＲ２が水素であり、
Ｘがｐ−ＣＪ！であり、Ｙが水素であり、２がＣｏであ
り、ｎが０であり、そしてＲがメチルであるような化合
物の２セミ混合物は除く、または薬学的に許容されるそ
の塩が価値ある薬理学的特性を有することがわかった。
Ｉ； 〔式中、ｎは０または１であり、２はＣＯまたはＣＨ（
ＯＲ）であり、Ｒ１およびＲ２は同じかまたは異なって
いて、そして同じである場合は水素、メチル、エチルま
たはプロピルであり、異なる場合はＲ１が水素でＲ２は
メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであり、
ＸおよびＹは水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮまたは炭素
原子１〜３個を有するオルト、メタまたはパラ位にある
直鎖または分枝鎖のアルキル基であるが、ただし、Ｘが
オル１位にあり水素ではない場合Ｙは水素ではなく、モ
してＹがオルト位にあり水素ではない場合又は水素では
なくＲは直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和の炭素原
子１〜６個のアルキル基、炭素原子１〜！１の７クロア
ルキル基、未置換であるかまたはｘｌが好ましくはハロ
ゲンである１ｌｆｌｆ換基Ｘ１ｔ−担持していてよいフ
ェニル基であるかまたはＲは水素である〕のラセミ型の
または光学活性型の化合物、および２がＣＨ（ＯＨ）の
場合はジアステレオマーの混合物または１つの純粋なジ
アステレオマー（ただしＲ１およびＲ２が水素であり、
Ｘがｐ−ＣＪ！であり、Ｙが水素であり、２がＣｏであ
り、ｎが０であり、そしてＲがメチルであるような化合
物の２セミ混合物は除く、または薬学的に許容されるそ
の塩が価値ある薬理学的特性を有することがわかった。
好ましくはＲ１および／またはＲ２は水素またはメチル
であり、最も好ましくはＲ１およびＲ２は水素である。
であり、最も好ましくはＲ１およびＲ２は水素である。
Ｒは、ア、ルキシである場合は、好ましくは鎖部に炭素
原子１〜３個を有する飽和の直鎖または分枝鎖である。
原子１〜３個を有する飽和の直鎖または分枝鎖である。
Ｒは、シフ党アルキルである場合は、好ましくは環内に
炭素原子５〜６個を有する。
炭素原子５〜６個を有する。
Ｘ、Ｙおよびｘｌは好ましくはメタおよび／またはパラ
位にある。
位にある。
ハロゲンであるＸ、ＹおよびＸｌは好ましくはメタおよ
び／または）ぞう位にある臭素、塩業またはフッ素であ
り、モノ置換基の場合は特にパラ位にある。鰻も好まし
いのは／４ラフルオロである。
び／または）ぞう位にある臭素、塩業またはフッ素であ
り、モノ置換基の場合は特にパラ位にある。鰻も好まし
いのは／４ラフルオロである。
Ｘおよび／またはＹがＣＦｓである場合で、モノ置換基
の場合、時にＲが調部に炭素原子１〜３個を有する直鎖
または分枝鎖の電相アルキル基である場合は、これは好
ましくはメタ位に存在する。
の場合、時にＲが調部に炭素原子１〜３個を有する直鎖
または分枝鎖の電相アルキル基である場合は、これは好
ましくはメタ位に存在する。
ｘおよび／またはＹがＣＮである場合で、モノｒｔ侠基
の場合、＃ＫＲが鎖部に炭素原子１〜！１個を有する直
鎖または分枝鎖の飽和アルキル基である場合は、これは
好ましくはパラ位にある。
の場合、＃ＫＲが鎖部に炭素原子１〜！１個を有する直
鎖または分枝鎖の飽和アルキル基である場合は、これは
好ましくはパラ位にある。
Ｘおよび／またはＹがアルキルの場合で、モノｆｌｌｌ
侯−基の場合、特にＲが鎖部に炭素原子１〜３個を有す
る直鎖または分枝鎖の飽和アルキル基である場合、これ
は好ましくはパラ位にあるメチルである。
侯−基の場合、特にＲが鎖部に炭素原子１〜３個を有す
る直鎖または分枝鎖の飽和アルキル基である場合、これ
は好ましくはパラ位にあるメチルである。
限定された態様において本発明は、ラセミ体または光学
活性体である式■ａ： ＯＨ５ 以下に示す化合物である。
活性体である式■ａ： ＯＨ５ 以下に示す化合物である。
ＣＨ３Ｒ
〔式中２はＣＯまたはＣＨ（ＯＨ）であり、Ｘはハロゲ
ンであり、そしてＲは鎖部に炭素原子１〜５ Ｉｆｆを
有する直蹟または分枝鎖のアルキル基である〕の化合物
および２がＣＨ（ＯＨ）である場合はジアステレオマー
の混合物または純粋なジアステレオマー（ただしＸがＣ
ｔでありＺがＣｏでありモしてＲがメチルであるような
化合物のラセミ混合物を除く）、または薬学的に許容さ
れるその塩に関する。
ンであり、そしてＲは鎖部に炭素原子１〜５ Ｉｆｆを
有する直蹟または分枝鎖のアルキル基である〕の化合物
および２がＣＨ（ＯＨ）である場合はジアステレオマー
の混合物または純粋なジアステレオマー（ただしＸがＣ
ｔでありＺがＣｏでありモしてＲがメチルであるような
化合物のラセミ混合物を除く）、または薬学的に許容さ
れるその塩に関する。
式Ｉａの化合物において、ハロゲンは好ましくは塩素ま
たはフッ素でありＲは好ましくはエチルまたはイソプロ
ピル基である。
たはフッ素でありＲは好ましくはエチルまたはイソプロ
ピル基である。
式Ｉの化合物のうち液も好ましいのは、ラセミ混合物お
よび純粋な（＋）型および（−）型としての、ＯＨ２ 式■の化合物のうち別の好ましいものは、下の化合物で
ある。
よび純粋な（＋）型および（−）型としての、ＯＨ２ 式■の化合物のうち別の好ましいものは、下の化合物で
ある。
ＯＨ
ＯＨ２
ＯＨ２
ＯＨ２
以
本発明の化合物は、おそらくは、種々の神経伝達物質受
容体と結合したイオンチャネルの変化により、伝達応答
を強める。これらの作用により、精神障害、例えば、精
神病、精神分裂病、情緒分裂症、不安、−極性および二
極性の抑うつ症の治療ならびに微小記ｔｌ障書（ＭＭＩ
）（ｍｉｎｉ−ｍａｌ ｍ＠ｍｏｒｙ ｉｍｐａｉｒ
ｍｅｎｔ ）およびアルツハイマー型老年痴呆症（ＳＤ
人Ｔ）の治療におけるこの化合物の使用が可能になる。
容体と結合したイオンチャネルの変化により、伝達応答
を強める。これらの作用により、精神障害、例えば、精
神病、精神分裂病、情緒分裂症、不安、−極性および二
極性の抑うつ症の治療ならびに微小記ｔｌ障書（ＭＭＩ
）（ｍｉｎｉ−ｍａｌ ｍ＠ｍｏｒｙ ｉｍｐａｉｒ
ｍｅｎｔ ）およびアルツハイマー型老年痴呆症（ＳＤ
人Ｔ）の治療におけるこの化合物の使用が可能になる。
＃に、特定の化合物は中枢コリン作用性応答に対して強
化作用を有する。この強化はイオンチャネル、おそらく
は％にカリウム型のものく対する作用により媒介されて
いる可能性が大きい。後者の２障害、即ちＭＭＩとＳＤ
Ａ’ｒはコリン作用における機能不全に関与すると考え
られる。
化作用を有する。この強化はイオンチャネル、おそらく
は％にカリウム型のものく対する作用により媒介されて
いる可能性が大きい。後者の２障害、即ちＭＭＩとＳＤ
Ａ’ｒはコリン作用における機能不全に関与すると考え
られる。
次の式■：
〔式中Ｚ、Ｘ１
の化合物は、
Ｒ２は前述のもの〕
Ａ）次の式■：
通りであり、Ｒ１およびＲ２は水素である）の化合物へ
還元すること、または、 Ｃ）次の弐■： 〔式中ｚ、ｘ、ＹＳＲおよびｎは前述の通りである〕の
化合物を、段階的Ｋまたは直接に、適当な還元剤の存在
下で、アンモニア、アンモニウム塩または適当なアミン
誘導体と反応さｉること、または Ｂ）次の式■： 〔式中Ｘ ｓ Ｙ ｓ Ｒおよびｎは前述の通りである
〕の不飽和ケトンを、Ｉ（ＮＲ’Ｒ２の添加により式Ｉ
（式中２はＣＯであり、Ｘ％ Ｙ％ ｌ Ｒ１、Ｒ２お
よびｎは前述の通りである）の化合物に変換すること、
または、 Ｄ）次の式Ｖ： 〔式中Ｘ ｓ Ｙ ｓ Ｒおよびｎは前述の通りである
〕の相当する誘導体を、適当な還元方法で弐Ｉ（式中Ｚ
％ Ｘ％ Ｙ％ Ｒおよびｎは前述の〔式中Ｘ、Ｙ、Ｚ
、ｎおよびＲは前述の通りであり、そしてＹｌはＮＲＩ
Ｂ２へ転換できる基である〕の相当する誘導体を適当
な加水分解法、還元法、′４気化学的方法、アルキル化
法または他の知られた方法により変換すること、または
、 Ｅ）次の式ｖＩ： 〔式中ＸＳＹ％ Ｚｓ Ｒ％ Ｒ’ 、Ｒ２およびｎ
ハ前述のもの〕の相当する化合物を知られた方法で還元
すること、または１ Ｇ）次の式Ｖ鳳： 〔式中Ｘｓ Ｙｓ ＺＳｎｓ Ｒ”ＭよびＲ２ハ前述の
通りであり、そしてＲ５は前述したアルキル基ｎに転換
できる基である〕の相当する化合物を、適当な還元法、
加水分解法または他の知られた方法により変換すること
、または、Ｆ）次の式■： 〔式中ＸおよびＹは前述の通りである〕のケトンを、適
当なアルデヒドｃＨｏ（ｃＨ２）ｎｎおよびＮ）ＩＲＩ
Ｒ２（式中Ｒ５Ｒ１％Ｒ２およびｎは前述の通りである
）と反応させること、または、Ｈ）式■のラセミ混合物
を分割すること、または Ｊ）次の式■： 〔式中Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ，Ｒ１およびＲ２は前述の通りで
ありＣＨＹ２は前述の通りの２へ転換できる基である〕
の相当する誘導体を、適当な加水分解法、酸化法、還元
法または他の知られた方法で変換すること、または Ｋ）次の式Ｘ： 〔式中Ｘ、Ｙ、Ｒ，ｎ５ｙ１およびＹ２は前述の通りで
あり、ＹｌおよびＹ２は環内に含まれることもできる〕
の化合物を、方法りおよびＪの組み合わせＫより式■の
化合物に変換すること、および所望により、得られた塩
基を薬学的に許容される酸付加塩に変換することまたは
得られた塩を塩基にＲ換すること、により１４ｍされる
。
還元すること、または、 Ｃ）次の弐■： 〔式中ｚ、ｘ、ＹＳＲおよびｎは前述の通りである〕の
化合物を、段階的Ｋまたは直接に、適当な還元剤の存在
下で、アンモニア、アンモニウム塩または適当なアミン
誘導体と反応さｉること、または Ｂ）次の式■： 〔式中Ｘ ｓ Ｙ ｓ Ｒおよびｎは前述の通りである
〕の不飽和ケトンを、Ｉ（ＮＲ’Ｒ２の添加により式Ｉ
（式中２はＣＯであり、Ｘ％ Ｙ％ ｌ Ｒ１、Ｒ２お
よびｎは前述の通りである）の化合物に変換すること、
または、 Ｄ）次の式Ｖ： 〔式中Ｘ ｓ Ｙ ｓ Ｒおよびｎは前述の通りである
〕の相当する誘導体を、適当な還元方法で弐Ｉ（式中Ｚ
％ Ｘ％ Ｙ％ Ｒおよびｎは前述の〔式中Ｘ、Ｙ、Ｚ
、ｎおよびＲは前述の通りであり、そしてＹｌはＮＲＩ
Ｂ２へ転換できる基である〕の相当する誘導体を適当
な加水分解法、還元法、′４気化学的方法、アルキル化
法または他の知られた方法により変換すること、または
、 Ｅ）次の式ｖＩ： 〔式中ＸＳＹ％ Ｚｓ Ｒ％ Ｒ’ 、Ｒ２およびｎ
ハ前述のもの〕の相当する化合物を知られた方法で還元
すること、または１ Ｇ）次の式Ｖ鳳： 〔式中Ｘｓ Ｙｓ ＺＳｎｓ Ｒ”ＭよびＲ２ハ前述の
通りであり、そしてＲ５は前述したアルキル基ｎに転換
できる基である〕の相当する化合物を、適当な還元法、
加水分解法または他の知られた方法により変換すること
、または、Ｆ）次の式■： 〔式中ＸおよびＹは前述の通りである〕のケトンを、適
当なアルデヒドｃＨｏ（ｃＨ２）ｎｎおよびＮ）ＩＲＩ
Ｒ２（式中Ｒ５Ｒ１％Ｒ２およびｎは前述の通りである
）と反応させること、または、Ｈ）式■のラセミ混合物
を分割すること、または Ｊ）次の式■： 〔式中Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ，Ｒ１およびＲ２は前述の通りで
ありＣＨＹ２は前述の通りの２へ転換できる基である〕
の相当する誘導体を、適当な加水分解法、酸化法、還元
法または他の知られた方法で変換すること、または Ｋ）次の式Ｘ： 〔式中Ｘ、Ｙ、Ｒ，ｎ５ｙ１およびＹ２は前述の通りで
あり、ＹｌおよびＹ２は環内に含まれることもできる〕
の化合物を、方法りおよびＪの組み合わせＫより式■の
化合物に変換すること、および所望により、得られた塩
基を薬学的に許容される酸付加塩に変換することまたは
得られた塩を塩基にＲ換すること、により１４ｍされる
。
方法Ａ） Ｋよれば、７４元剤は好ましくは水素化シア
ノはう素ナトリウＡ （ｓｏｄｉｕｍ ｏｙａｎｏｂｏ
ｒｏ −ｈｙｄｒｉｄｅ ） 、水素化はう素ナトリウ
ムまたは水素であり、触媒、例えばＰｄ／Ｃ％ Ｐｔま
たはラニーニッケルの存在下で使用する。還元剤として
水素化シアノはう素ナトリウムを用い、メタノール中で
反応を行なうのが特に好ましい。
ノはう素ナトリウＡ （ｓｏｄｉｕｍ ｏｙａｎｏｂｏ
ｒｏ −ｈｙｄｒｉｄｅ ） 、水素化はう素ナトリウ
ムまたは水素であり、触媒、例えばＰｄ／Ｃ％ Ｐｔま
たはラニーニッケルの存在下で使用する。還元剤として
水素化シアノはう素ナトリウムを用い、メタノール中で
反応を行なうのが特に好ましい。
方法Ｂ）では、還元剤には、以下より選択される適切な
試薬、即ち液体アンモニア中ナトリウムまたはアミン溶
液中リチウムをアルコール存在下で、または水素を触媒
存在下で、または水素化アルミニウムリチウムまたは水
素化はう素ナトリウムをルイス酸の存在下で使用する。
試薬、即ち液体アンモニア中ナトリウムまたはアミン溶
液中リチウムをアルコール存在下で、または水素を触媒
存在下で、または水素化アルミニウムリチウムまたは水
素化はう素ナトリウムをルイス酸の存在下で使用する。
最も好ましくは、２がｃｏの場合、化合＊Ｉｔ−ａｌｌ
製するにはｔ−ブタノールの存在下液体アンモニア中の
ナトリウムを用い、そして、２がＣＨ（ＯＨ）の易合化
合物■を調製するには水素化アルミニウムリチウムを用
いる。
製するにはｔ−ブタノールの存在下液体アンモニア中の
ナトリウムを用い、そして、２がＣＨ（ＯＨ）の易合化
合物■を調製するには水素化アルミニウムリチウムを用
いる。
方法Ｄ）では、化合物Ｖの基Ｙ１は容易Ｋｍｍ線除去き
るようなキラルまたは非キラルのアミド、カーバメート
、イミン、ベンジルアミンまたは他の適当なアミンの保
護基より選択してよい。
るようなキラルまたは非キラルのアミド、カーバメート
、イミン、ベンジルアミンまたは他の適当なアミンの保
護基より選択してよい。
このような基はトリフルオロアセトアミド、ホルムアミ
ド、ｔ−ブチルカーバメート、Ｎ−ベンジルアミン、（
Ｓ）−または（６）−７エネチルアミン、またはキラル
シツフ塩基例えば（＋）−または（−）−２−ヒドロキ
シビナニル−３−インデンアミンであることができる。
ド、ｔ−ブチルカーバメート、Ｎ−ベンジルアミン、（
Ｓ）−または（６）−７エネチルアミン、またはキラル
シツフ塩基例えば（＋）−または（−）−２−ヒドロキ
シビナニル−３−インデンアミンであることができる。
さらＫＹｌはニトロ、アジド、オキシム、ヒドラゾンま
たはイミンのような、知られた還元法でＮＨ２へ転換で
きるような基であることができる。またＲ１オよび／ま
たはＲ２が水素である場合は、Ｙｌは段階的方法でまた
は直接に、知られた方法でアルキル化できるよりなＮ
ＲＩ Ｒ２であることができる。
たはイミンのような、知られた還元法でＮＨ２へ転換で
きるような基であることができる。またＲ１オよび／ま
たはＲ２が水素である場合は、Ｙｌは段階的方法でまた
は直接に、知られた方法でアルキル化できるよりなＮ
ＲＩ Ｒ２であることができる。
式■の化合物はその状態で単離し、その抜穴Ｉの化合物
に変換することもできるが、式■の化合物をその場で生
成させて単離することなく式Ｉの化合物に変換すること
もできる。
に変換することもできるが、式■の化合物をその場で生
成させて単離することなく式Ｉの化合物に変換すること
もできる。
方法Ｅでは、基Ｒは不飽和アルキルまたは適当な保護さ
れたアルキンであってよい。
れたアルキンであってよい。
式Ｉの化合物のどちらかのエナンチオマーが富化されて
いる場合については、これは光学活性の化合物！または
適当な中間体を直接得るような合成を行なうか、または
、誘導化を伴うか伴わないクロマトグラフィー法を包含
する知られた方法によるかまたは分別結晶によるかして
ラセミ体の！または過当な中間体を光学分割することに
より、行なうことができる。
いる場合については、これは光学活性の化合物！または
適当な中間体を直接得るような合成を行なうか、または
、誘導化を伴うか伴わないクロマトグラフィー法を包含
する知られた方法によるかまたは分別結晶によるかして
ラセミ体の！または過当な中間体を光学分割することに
より、行なうことができる。
式■の化合物をどちらかのジアステレオマーが富化され
ている場合については、これは直接合成によるか、また
は、化合物または適当な誘導体または中間体のクロマト
グラフィー分離または結晶学的分離方法によるかして行
なうことができる。
ている場合については、これは直接合成によるか、また
は、化合物または適当な誘導体または中間体のクロマト
グラフィー分離または結晶学的分離方法によるかして行
なうことができる。
医薬製剤
本発明によれば、式■の化合物は通常、経口投与、肛門
投与または注射により、遊離の塩基または薬学的に許容
される非毒性の酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩
、乳酸塩、酢酸塩、リン酸塩、硫酸塩、スルファミン酸
塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩等としては活性成分
を含有する薬学的製剤の形態で、そして薬学的に許容さ
れる投与形態で投与する。投与形態は固体、半固体また
は液体の製剤であってよい。通常、活性物質は注射用製
剤の場合は製剤の（Ｌ１〜９９重量％、好ましくは０．
５〜２０重量％、そして経口投与の場合は製剤のα２〜
５０重量−となる。
投与または注射により、遊離の塩基または薬学的に許容
される非毒性の酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩
、乳酸塩、酢酸塩、リン酸塩、硫酸塩、スルファミン酸
塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩等としては活性成分
を含有する薬学的製剤の形態で、そして薬学的に許容さ
れる投与形態で投与する。投与形態は固体、半固体また
は液体の製剤であってよい。通常、活性物質は注射用製
剤の場合は製剤の（Ｌ１〜９９重量％、好ましくは０．
５〜２０重量％、そして経口投与の場合は製剤のα２〜
５０重量−となる。
経口投与のための投与形態の式■の化合物を含有する薬
学的製剤を調製するためＫは、選択された化合物を、固
体賦形剤、例えば乳糖、サッカロース、ソルビトール、
マンニトール、殿粉、例えばばれいしょ澱粉、コーンス
ターチ、またはアミロペクチン、セルロース誘導体；バ
インダー例えばゼラチンまたはポリビニルピロリド／；
および、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸カルシウム１ポリエチレングリコール、ワッ
クス、パラフィン等と混合し、次に、圧縮成型して錠剤
としてよい。
学的製剤を調製するためＫは、選択された化合物を、固
体賦形剤、例えば乳糖、サッカロース、ソルビトール、
マンニトール、殿粉、例えばばれいしょ澱粉、コーンス
ターチ、またはアミロペクチン、セルロース誘導体；バ
インダー例えばゼラチンまたはポリビニルピロリド／；
および、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸カルシウム１ポリエチレングリコール、ワッ
クス、パラフィン等と混合し、次に、圧縮成型して錠剤
としてよい。
コーティングされた錠剤が必要である場合は、上記した
ようにして５１ｍしたコア部に１例えばアラビアガム、
ゼラチン、タルク、２酸化チタン等を含有してよい濃厚
糖溶液をコートしてもよい。また、易揮発性有機溶媒ま
たは有機溶媒−混合物または水に溶解させた知られた重
合体を用いて錠剤をコートしてもよい０異なる活性物質
または異なる量の活“性物質を含有する錠剤を容易に識
別するために、これらコーティングに着色料を添加して
よい。
ようにして５１ｍしたコア部に１例えばアラビアガム、
ゼラチン、タルク、２酸化チタン等を含有してよい濃厚
糖溶液をコートしてもよい。また、易揮発性有機溶媒ま
たは有機溶媒−混合物または水に溶解させた知られた重
合体を用いて錠剤をコートしてもよい０異なる活性物質
または異なる量の活“性物質を含有する錠剤を容易に識
別するために、これらコーティングに着色料を添加して
よい。
ソフトゼラチンカプセルの調製のためには、活性物質を
例えば植物性油またはポリエチレングリコールと混合し
てよい。ハードゼラチンカプセルは、錠剤用の上記した
賦形剤、例えば乳糖、サッカロース、ソルビトール、マ
ンニトール、澱粉（例えばばれいしよ＃粉、コーンスタ
ーチ、またはアミロペクチン）、セルロース鋳導体また
はゼラチンのいずれかを用いた活性物質の顆粒を含有し
てよい。液体または半固体の薬もハードゼラチンカプセ
ルに充填できる。
例えば植物性油またはポリエチレングリコールと混合し
てよい。ハードゼラチンカプセルは、錠剤用の上記した
賦形剤、例えば乳糖、サッカロース、ソルビトール、マ
ンニトール、澱粉（例えばばれいしよ＃粉、コーンスタ
ーチ、またはアミロペクチン）、セルロース鋳導体また
はゼラチンのいずれかを用いた活性物質の顆粒を含有し
てよい。液体または半固体の薬もハードゼラチンカプセ
ルに充填できる。
肛門投与のための投与単位は＃！液または懸濁液である
ことができ、また、中性脂肪基剤と混合した活性物質を
含有する生薬、または、植物性油または・（ラフイン油
と混合した活性物質を含有する肛門用ゼラチンカシ七ル
の形態Ｋａｌｄｌｌ！することもできる。
ことができ、また、中性脂肪基剤と混合した活性物質を
含有する生薬、または、植物性油または・（ラフイン油
と混合した活性物質を含有する肛門用ゼラチンカシ七ル
の形態Ｋａｌｄｌｌ！することもできる。
経口投与のための液体製剤はシロップまたは懸濁液の形
態、例えば、前記した活性物質を約α２〜約２０重量ｌ
チ含有し、残りは糖およびエタノール、水、グリ七ロー
ルおよびプロピレングリコールの混合物であるような溶
液であってよい。場合により、このような液体製剤は着
色料、フレーバー、サッカリンおよび濃厚化剤としての
カルボキシメチルセルロース、または知られた他の賦形
剤を含有してよい。
態、例えば、前記した活性物質を約α２〜約２０重量ｌ
チ含有し、残りは糖およびエタノール、水、グリ七ロー
ルおよびプロピレングリコールの混合物であるような溶
液であってよい。場合により、このような液体製剤は着
色料、フレーバー、サッカリンおよび濃厚化剤としての
カルボキシメチルセルロース、または知られた他の賦形
剤を含有してよい。
非経腸投与用の溶液は、好ましくは約α５〜約１０重量
−の濃度で、活性物質の薬学的に許容される水溶性の塩
の水！１として１ＩＩｊｌｉできる。
−の濃度で、活性物質の薬学的に許容される水溶性の塩
の水！１として１ＩＩｊｌｉできる。
これらの＃ｌ液は安定剤および／または緩衝剤も含有し
てよく、種々の投与単位アンプル中で供給するのが好都
合である。
てよく、種々の投与単位アンプル中で供給するのが好都
合である。
ヒトの治療における本発明の化合物の適当な１日当り投
与量は、経口投与で１００〜５００１１９゜非経腸投与
で２０〜１００岬である。
与量は、経口投与で１００〜５００１１９゜非経腸投与
で２０〜１００岬である。
実施例
実施例１（方法人）
５−アミノ−２，２−’）メチル−１−（４−フルオロ
フェニル）−５−へブタノン蓚酸塩乾燥メタノール（１
５０ｍ）中２，２−ジメチル−１−（４−フルオロフェ
ニル） −５，５−へブタンジオン（３，０２９，１２
ミリモル）、乾燥酢酸アンモニウム（７，４り、９６ミ
リモル）、水素化シアノはう素ナトリウム（ｔ１３９．
１８ミリモル）およびモレキュラーシープの溶液に数ミ
リリットルの酢酸を添加してｐＨを６．５とした。室温
で３０時間攪拌した後、酸を加えてｐＨを２とすること
により反応を中断させた。Ｆ７４し、溶媒を除去した後
、残存物を水に溶解し、エーテルで洗浄し、アルカリ性
とした。エーテルで抽出し、乾燥し、溶媒を除去した後
、粗製の油状物Ｃ０，５５９）を得て、これを蓚酸塩と
して沈殿させ、２−プロパツールから再結晶させて標題
化合物０．１５ｇを得た。融点１２５〜１２７℃。
フェニル）−５−へブタノン蓚酸塩乾燥メタノール（１
５０ｍ）中２，２−ジメチル−１−（４−フルオロフェ
ニル） −５，５−へブタンジオン（３，０２９，１２
ミリモル）、乾燥酢酸アンモニウム（７，４り、９６ミ
リモル）、水素化シアノはう素ナトリウム（ｔ１３９．
１８ミリモル）およびモレキュラーシープの溶液に数ミ
リリットルの酢酸を添加してｐＨを６．５とした。室温
で３０時間攪拌した後、酸を加えてｐＨを２とすること
により反応を中断させた。Ｆ７４し、溶媒を除去した後
、残存物を水に溶解し、エーテルで洗浄し、アルカリ性
とした。エーテルで抽出し、乾燥し、溶媒を除去した後
、粗製の油状物Ｃ０，５５９）を得て、これを蓚酸塩と
して沈殿させ、２−プロパツールから再結晶させて標題
化合物０．１５ｇを得た。融点１２５〜１２７℃。
実施例２（方法Ｂ）
５−アミノ−２，２−ジメチル−１−（４−フルオロフ
ェニル）−３−ヘプタノン 一４０℃で、ＴＨＦ ５ ｍおよび７ｙ−ｔ−二７３０
ｔｄ中の３−エチル−５−（１−（４−フルオロフェニ
ル）−２−メチル−２−、Ｐロピル：１−（ｙオキサゾ
ール＜０．４９．１６ミリモル）および２−メチル−２
−プロパツール（０，５ｇ、６．バリモル）の溶液に、
ナトリウム（α２９．９ミリモル）を少しずつ１５分間
がけて添加した。塩化アンモニウム（０，５り）を添加
し、アンモニアを蒸発させた。残存物をエーテル（１０
１１ｔ）中に回収し、水で洗浄した。有機層を乾燥し、
溶媒を蒸発させて油状物として標題化合物α１５ｇを得
た。
ェニル）−３−ヘプタノン 一４０℃で、ＴＨＦ ５ ｍおよび７ｙ−ｔ−二７３０
ｔｄ中の３−エチル−５−（１−（４−フルオロフェニ
ル）−２−メチル−２−、Ｐロピル：１−（ｙオキサゾ
ール＜０．４９．１６ミリモル）および２−メチル−２
−プロパツール（０，５ｇ、６．バリモル）の溶液に、
ナトリウム（α２９．９ミリモル）を少しずつ１５分間
がけて添加した。塩化アンモニウム（０，５り）を添加
し、アンモニアを蒸発させた。残存物をエーテル（１０
１１ｔ）中に回収し、水で洗浄した。有機層を乾燥し、
溶媒を蒸発させて油状物として標題化合物α１５ｇを得
た。
実施例６（方法Ｃ）
５−アミノ−２，２−ジメチル−１−（４−フルオロフ
ェニル）−３−ヘプタノン蓚酸塩２．２− Ｕメチル−
１−（４−フルオロフェニル）−ヘプト−４−エン−６
−オン（０，２２９，１ミリモル）をエタノール１０ｄ
中の過剰ＮＨｓ（ガス）Ｋ添加し、２４時間還境温度で
攪拌した。溶媒を蒸発させ、残存物を水およびジエチル
エーテル中に回収した。２Ｎ塩酸でｐＨを１５に調節し
、相を分離した。水層をアルカリ性（１）Ｈ９）とし、
エーテルで抽出した。有機層を乾燥しく Ｎａ２８０ａ
）溶媒を蒸発させた。残存物をジイソプロピルエーテ
ル３−に溶解し、蓚酸（０，０８９，０，６ミ＋）モル
）を用いて標題化合物を沈殿させた。収ＥｉＱ、０５９
、融点１２５〜１２７℃（再結晶後） 実施例４（方法Ｄ） ５−アミノ−２，２−：）メチル−１−（４−フルオロ
フェニル）−５−ヘプタノン メタノール／水（２／１．３ｄ）中の５−ＣＣトリフル
オロアセチル）アミノ） −２，２−ジメチル−１−（
４−フルオロフェニル）−３−ヘプタノン（５０ｖｓα
１４ミリモル）および水酸化バリウム８水塩（１３５岬
、α４３ミリモル）の溶液を、４時間環境温度で攪拌し
た。水を添加し、混合物をエーテルで抽出した。有機層
を乾燥し、蒸発させて標題化合物２８１９を得た。
ェニル）−３−ヘプタノン蓚酸塩２．２− Ｕメチル−
１−（４−フルオロフェニル）−ヘプト−４−エン−６
−オン（０，２２９，１ミリモル）をエタノール１０ｄ
中の過剰ＮＨｓ（ガス）Ｋ添加し、２４時間還境温度で
攪拌した。溶媒を蒸発させ、残存物を水およびジエチル
エーテル中に回収した。２Ｎ塩酸でｐＨを１５に調節し
、相を分離した。水層をアルカリ性（１）Ｈ９）とし、
エーテルで抽出した。有機層を乾燥しく Ｎａ２８０ａ
）溶媒を蒸発させた。残存物をジイソプロピルエーテ
ル３−に溶解し、蓚酸（０，０８９，０，６ミ＋）モル
）を用いて標題化合物を沈殿させた。収ＥｉＱ、０５９
、融点１２５〜１２７℃（再結晶後） 実施例４（方法Ｄ） ５−アミノ−２，２−：）メチル−１−（４−フルオロ
フェニル）−５−ヘプタノン メタノール／水（２／１．３ｄ）中の５−ＣＣトリフル
オロアセチル）アミノ） −２，２−ジメチル−１−（
４−フルオロフェニル）−３−ヘプタノン（５０ｖｓα
１４ミリモル）および水酸化バリウム８水塩（１３５岬
、α４３ミリモル）の溶液を、４時間環境温度で攪拌し
た。水を添加し、混合物をエーテルで抽出した。有機層
を乾燥し、蒸発させて標題化合物２８１９を得た。
実施例５および６（方法Ｈ）
５−アミノ−２，２−ジメチル−１−（４−フルオロフ
ェニル）−３−ヘプタノンの２セミ混合物を、エタノー
ルから、（＋）および（−）の酒石酸塩の分別再結晶に
より、そのエナンチオマーに分離した。エナンチオマー
の純度は（Ｓ） −Ｏ−メチルマンデル酸アミド上のガ
スクロマトグラフィー（ａｃ ） ｉｃより測定した。
ェニル）−３−ヘプタノンの２セミ混合物を、エタノー
ルから、（＋）および（−）の酒石酸塩の分別再結晶に
より、そのエナンチオマーに分離した。エナンチオマー
の純度は（Ｓ） −Ｏ−メチルマンデル酸アミド上のガ
スクロマトグラフィー（ａｃ ） ｉｃより測定した。
（→エナンチオマー＞ ９６％ｅｒ・（実施例５）のデ
ータ：融点（（−）−酒石酸塩）１２２〜１２２．５℃
、〔α〕る５＝＋５２°（塩基、ｏ＝２．７、ＣＨＣ句
）←）エナンチオマー〉９６チ・・（実施例６）のデー
タ：融点（（＋）−酒石酸塩）１２０〜１２１５℃、〔
α〕る５＝−４２°（塩基、Ｏ＝＆１、ＣＨＣｊｓ ）
実施例 ７ ５−アミノ−２，２−ジメチル−１−（４−フルオロフ
ェニル）−３−ヘプタツール蓚酸塩メタノール′５０〇
−中の６．６−シメチルー７−（４−フルオロフェニル
）−５−ヒドロキシ−６−ヘプタノン（３７，０ｇ、１
５０ミリモル）の溶液に１酢酸アンモニウム（６４９，
８００ミリモル）、水素化シアノはう素ナトリウム（１
αＯｇ、１５０ミリモル）およびモレキエラーシープ（
サイズ３ＡｓｔＯり）を添加した。混合物を２時間遠境
温度で攪拌し、−過し、溶媒を蒸発させた。残存物をジ
エチルエーテルおよび２Ｍ塩酸中に回収した。２ＭのＮ
ａＯＨを添加してｐＨを９に１４節し、相を分離させた
。有機層を乾燥し、蒸発させた。残存物をジイソプロピ
ルエーテル２５０ｓｄＫ溶解し、エタノール６０ｍに溶
解した蓚酸２水和物（１８，９ｇ、１５０ミリモル）を
添加して４１膚化合物１６３ｇを沈殿させた。融点１５
２〜１５４℃同様にして、以下の化合物を、１１１ｉ１
１した。
ータ：融点（（−）−酒石酸塩）１２２〜１２２．５℃
、〔α〕る５＝＋５２°（塩基、ｏ＝２．７、ＣＨＣ句
）←）エナンチオマー〉９６チ・・（実施例６）のデー
タ：融点（（＋）−酒石酸塩）１２０〜１２１５℃、〔
α〕る５＝−４２°（塩基、Ｏ＝＆１、ＣＨＣｊｓ ）
実施例 ７ ５−アミノ−２，２−ジメチル−１−（４−フルオロフ
ェニル）−３−ヘプタツール蓚酸塩メタノール′５０〇
−中の６．６−シメチルー７−（４−フルオロフェニル
）−５−ヒドロキシ−６−ヘプタノン（３７，０ｇ、１
５０ミリモル）の溶液に１酢酸アンモニウム（６４９，
８００ミリモル）、水素化シアノはう素ナトリウム（１
αＯｇ、１５０ミリモル）およびモレキエラーシープ（
サイズ３ＡｓｔＯり）を添加した。混合物を２時間遠境
温度で攪拌し、−過し、溶媒を蒸発させた。残存物をジ
エチルエーテルおよび２Ｍ塩酸中に回収した。２ＭのＮ
ａＯＨを添加してｐＨを９に１４節し、相を分離させた
。有機層を乾燥し、蒸発させた。残存物をジイソプロピ
ルエーテル２５０ｓｄＫ溶解し、エタノール６０ｍに溶
解した蓚酸２水和物（１８，９ｇ、１５０ミリモル）を
添加して４１膚化合物１６３ｇを沈殿させた。融点１５
２〜１５４℃同様にして、以下の化合物を、１１１ｉ１
１した。
実施例 ８
５−７ミ／−１−（４−フルオロフェニル）−２，２，
６−） ９メチル−３−ヘプタツール蓚酸塩融点１５８
〜１６０℃ 実施例 ９ ５−アミノ−２，２−ジメチル−１−（４−フルオロフ
ェニル）−５−ｆカノール８酸！、ｍ点１３０〜１３２
℃ 実施例１０（方法Ｄ） ５−アミノ−２，２−ジメチル−１−（４−フルオロフ
ェニル）−３−ヘプタツール蓚酸塩’ｒＨＢ ５０−中
の水素化アルミニウムリチウム（α２８９．７．５ミリ
モル）のＭ濁液に、’ｒＨＦ Ｓ ｄ中６．６− ’）
メチル−７−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキ
シ−３−へブタノンオキシム（α７９り、２．９ミリモ
ル）の溶液を、室温で５分間かけて添加した。混合物を
２時間遭流下に加熱し、次忙０℃まで冷却した。ジエチ
ルエーテル（，２０ｍ）および飽和硫酸ナトリウム（ｉ
０ｓｓｇ）をゆっくり添加し、白色沈殿を炉夫した。
６−） ９メチル−３−ヘプタツール蓚酸塩融点１５８
〜１６０℃ 実施例 ９ ５−アミノ−２，２−ジメチル−１−（４−フルオロフ
ェニル）−５−ｆカノール８酸！、ｍ点１３０〜１３２
℃ 実施例１０（方法Ｄ） ５−アミノ−２，２−ジメチル−１−（４−フルオロフ
ェニル）−３−ヘプタツール蓚酸塩’ｒＨＢ ５０−中
の水素化アルミニウムリチウム（α２８９．７．５ミリ
モル）のＭ濁液に、’ｒＨＦ Ｓ ｄ中６．６− ’）
メチル−７−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキ
シ−３−へブタノンオキシム（α７９り、２．９ミリモ
ル）の溶液を、室温で５分間かけて添加した。混合物を
２時間遭流下に加熱し、次忙０℃まで冷却した。ジエチ
ルエーテル（，２０ｍ）および飽和硫酸ナトリウム（ｉ
０ｓｓｇ）をゆっくり添加し、白色沈殿を炉夫した。
ＦＭを乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をジイソプロ
ピルエーテル（Ｓｄ）に溶解し、エタノ−／ｌ／ （１
ｍ ）中蓚酸２水和物（Ｑ、３０９．２−４ミリモル）
の溶液を添加して標題化合物０．５４９を得た。
ピルエーテル（Ｓｄ）に溶解し、エタノ−／ｌ／ （１
ｍ ）中蓚酸２水和物（Ｑ、３０９．２−４ミリモル）
の溶液を添加して標題化合物０．５４９を得た。
融点１５２〜１５４℃
実施例１１（方法Ｊ）
５−アミノ−２，２−ジメチル−１−（４−フルオロフ
ェニル）−３−へブタノン蓚酸塩ピリジン１５０ｗｔ中
の酸化クロム（■）（９，０ｇ、９０ミリモル）の懸濁
液に、ピリジン１０Ｍ中の５−アミノ−２，２−りメチ
ル−１−（４−フルオロフェニル）−６−ヘプタノール
ｇ酸塩＜１α３ｇ、３０ミリモル）の溶液を１５分間か
けて室温で添加した。混合物を２．５時間攪拌し、次に
水６０〇−およびジエチルエーテル５０〇−中に注ぎ込
んだ。
ェニル）−３−へブタノン蓚酸塩ピリジン１５０ｗｔ中
の酸化クロム（■）（９，０ｇ、９０ミリモル）の懸濁
液に、ピリジン１０Ｍ中の５−アミノ−２，２−りメチ
ル−１−（４−フルオロフェニル）−６−ヘプタノール
ｇ酸塩＜１α３ｇ、３０ミリモル）の溶液を１５分間か
けて室温で添加した。混合物を２．５時間攪拌し、次に
水６０〇−およびジエチルエーテル５０〇−中に注ぎ込
んだ。
ｐＨｔ−９５にｌ１４Ｉｉｆｆシ、分離した後、エーテ
ル層を炭素で処理し、乾燥して蒸発させた。残存物をシ
イツブ四ピルエーテル５０−に溶解し、エタノール５−
中蓚酸２水相物（２，２）、１７ミリモル）の溶液を添
加した。沈殿を集め、ジイソプロピルエーテル／エタノ
ール（２：１）４５−から再結晶させ、ｌＩＡ題化金化
合物２９を得た。融点１２６〜１２７℃ 同様にして以下の化合物を調製した。
ル層を炭素で処理し、乾燥して蒸発させた。残存物をシ
イツブ四ピルエーテル５０−に溶解し、エタノール５−
中蓚酸２水相物（２，２）、１７ミリモル）の溶液を添
加した。沈殿を集め、ジイソプロピルエーテル／エタノ
ール（２：１）４５−から再結晶させ、ｌＩＡ題化金化
合物２９を得た。融点１２６〜１２７℃ 同様にして以下の化合物を調製した。
実施例 １２
５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−２，２，
６−）ジメチル−３−へブタノン蓚酸塩融点１４８〜１
４９°Ｃ 本発明の化合物は標準的なスはクトル分析法、例えば、
ＩＨＮＭＲおよび”ＣＮＭＨにより特定できる。データ
を表１および２に示す。実施例９を除く全データはそれ
ぞれの塩基Ｋｇするものである。実施例９については塩
を用いた。
６−）ジメチル−３−へブタノン蓚酸塩融点１４８〜１
４９°Ｃ 本発明の化合物は標準的なスはクトル分析法、例えば、
ＩＨＮＭＲおよび”ＣＮＭＨにより特定できる。データ
を表１および２に示す。実施例９を除く全データはそれ
ぞれの塩基Ｋｇするものである。実施例９については塩
を用いた。
１．
４．
２．
５、
７．１０
６．
６、
表１
ＩＨＮＭＲ
ＣＤＣ１３７，１（ｍｔ２１（）、６．９（ｔ、、２Ｈ
）、３．１（ｍｌ、ＩＨ）、２．８ （ＡＢ 、 ２Ｈ
）、２．４（ＡＢ、２Ｈ）、ｔ３（ｍ、２Ｈ）、１１１
（ａ、６Ｈ）、０．９ （ｔ 、 ３Ｈ）。
）、３．１（ｍｌ、ＩＨ）、２．８ （ＡＢ 、 ２Ｈ
）、２．４（ＡＢ、２Ｈ）、ｔ３（ｍ、２Ｈ）、１１１
（ａ、６Ｈ）、０．９ （ｔ 、 ３Ｈ）。
ＣＤＣｌ２ ７．１ （ｍ、２Ｈ）、６．９（ｔ、２
Ｈ）、ＫＯ５（ｍ、ＩＨ）、２．８（ＡＢ、２Ｈ）、２
．５（ＡＢ、２Ｉ（）、ｔ ６ （ｍ ＊ Ｉ Ｈ）、
１５（ブロードｓ、２Ｈ）、ｔ１３（ｓ、６Ｈ）、０．
９０（ｄ、３Ｈ）０．８８（ｄ、３）１）。
Ｈ）、ＫＯ５（ｍ、ＩＨ）、２．８（ＡＢ、２Ｈ）、２
．５（ＡＢ、２Ｉ（）、ｔ ６ （ｍ ＊ Ｉ Ｈ）、
１５（ブロードｓ、２Ｈ）、ｔ１３（ｓ、６Ｈ）、０．
９０（ｄ、３Ｈ）０．８８（ｄ、３）１）。
表２
”ＣＮＭＲ
ＤＣ２ｓ
１６ ｔ ５（ｄ１％１３５．１（ｄ）、１３２．５（
ｄ）、１１４．３（ｄ）、７８．６．７４．５．５４．
９．５ ｔ４．４３．７．４３．６５．３８．４．３５
．９．５４．７、！１４．０．２８．８．２３．３．２
五２５．２２．３．２２．２５．１１０．１０．１゜ ＣＤＣｌ５ Ｄ３０Ｄ １６１、５（ｄ）ｉｔ １５５．１ （ｄ）、１３２．
３（ｄ）、１１４．３（ｄ）、１１４．３（ｄ）、７８
．８．７４．５．５ Ｂ、６．５５．４．４３．８．４
３．７．５８．６．３８．４．３５．５．５３．５．３
３．３．３２．５．２５．３．２３．２．２２．３．２
２．１．１９．５．１９．０．１８．９．１７．０゜ １６３．１（ａ）、１３６．１（ｃｉ）、１３３．５（
ａ）、１１５．５（ｄ）、７８．５．７５．１．５３．
５、ＳｔＳ、４４．２．４０．０．３４．５．３４．１
．５２．９．２６．４．２６．０．２３．６４．２３．
５９．２３．５．２３．０．２２．８．１４．５゜ 実施例１３（方法Ｄ） （＋）−および（−１５−７ミノー２，２−ジメチル−
１−（４−フルオロフェニル）−３−ヘフタノン エタノール（５０−）中の（Ｓ）−１−フェニルエチル
アミン（５，６ｇ、４３ミリモル）の溶液に０℃テ２，
２−ジメチルー１−（フルオロフェニル）ヘプト−４−
エン−３−オン（１０ｇ、４３ミリモル）を添加した。
ｄ）、１１４．３（ｄ）、７８．６．７４．５．５４．
９．５ ｔ４．４３．７．４３．６５．３８．４．３５
．９．５４．７、！１４．０．２８．８．２３．３．２
五２５．２２．３．２２．２５．１１０．１０．１゜ ＣＤＣｌ５ Ｄ３０Ｄ １６１、５（ｄ）ｉｔ １５５．１ （ｄ）、１３２．
３（ｄ）、１１４．３（ｄ）、１１４．３（ｄ）、７８
．８．７４．５．５ Ｂ、６．５５．４．４３．８．４
３．７．５８．６．３８．４．３５．５．５３．５．３
３．３．３２．５．２５．３．２３．２．２２．３．２
２．１．１９．５．１９．０．１８．９．１７．０゜ １６３．１（ａ）、１３６．１（ｃｉ）、１３３．５（
ａ）、１１５．５（ｄ）、７８．５．７５．１．５３．
５、ＳｔＳ、４４．２．４０．０．３４．５．３４．１
．５２．９．２６．４．２６．０．２３．６４．２３．
５９．２３．５．２３．０．２２．８．１４．５゜ 実施例１３（方法Ｄ） （＋）−および（−１５−７ミノー２，２−ジメチル−
１−（４−フルオロフェニル）−３−ヘフタノン エタノール（５０−）中の（Ｓ）−１−フェニルエチル
アミン（５，６ｇ、４３ミリモル）の溶液に０℃テ２，
２−ジメチルー１−（フルオロフェニル）ヘプト−４−
エン−３−オン（１０ｇ、４３ミリモル）を添加した。
混合物を一夜室温で攪拌しながら放置した。溶媒を除去
し、残った反応生、成物の混合物（１５ｇ）を８１０２
／ＣＨＣＡ３ ：メタノール：ａアンモニア（７５０：
３：０．５）上で分離した。
し、残った反応生、成物の混合物（１５ｇ）を８１０２
／ＣＨＣＡ３ ：メタノール：ａアンモニア（７５０：
３：０．５）上で分離した。
２つのｎ分をａめ、２つの（Ｓ）−１−フェニルエチル
アミン付加物を得た（Ａ：３．２９およびＢ：３．９９
）。
アミン付加物を得た（Ａ：３．２９およびＢ：３．９９
）。
Ａニア、４（ａ、５Ｈ）、７．２−６．８（ｍ、４Ｈ）
、３．６５（ｍ。
、３．６５（ｍ。
ＩＨ）、２．９（ｍ、ＩＨ）、２．７（ａ、２Ｈ）、２
．４（ｄｄ。
．４（ｄｄ。
２Ｈ）、１．９（ブロードｓ、ＩＨ）、１．７−１．２
（ｍ。
（ｍ。
２）１）、１．３（ｄ、３Ｂ）、１０５（ｓ、６Ｂ）、
０．８（５３Ｈ）Ｂニア、４（ａ、５Ｈ）、７．３−６
．８（ｍ、４Ｈ）、３．６５（ｍ。
０．８（５３Ｈ）Ｂニア、４（ａ、５Ｈ）、７．３−６
．８（ｍ、４Ｈ）、３．６５（ｍ。
１Ｈ）、２．９ （ｍ ｔ Ｉ Ｈ）、２．８（Ｓ、２
Ｈ）、２．５５（ａａ、２Ｈ）、１．８−１．２（ｍ、
２Ｈ）、１．６（ブロードｓ ＊ １Ｈ） ｔ ５５
（ｄ ＠ ３ Ｈ）、ｔ１５（ａ、６Ｈ）、α８（ｔ、
ＡＨ） メタノール＋水子酢酸（５，５ｔ＋５ｔｄ＋６０ｔｓｔ
）中の純粋なエナンチオマー（５−（Ｎ−（１（（８）
−メチルベンジルコアミノ） −２，２−ジメチル−１
−（４−フルオロフェニル）−５−へブタノンＣ１１分
Ｂ ： ５６．２’９ｓ １ミリモル）および１０チＰ
（１（ＯＨ）２／Ｃ（１２０Ｍｇ）の１合物を一夜室温
で水素雰囲気下に攪拌した。−過後、反応混合物を真空
下Ｋａ縮し、残存物をジエチルエーテルと水性炭酸水素
ナトリウムとの間に分配した。エーテル層を乾燥（Ｎａ
２８０４ ） シ、蒸発乾固させ、油状物として５−ア
ミノ−２，２−ジメチル−１−（４−フルオロフェニル
）−３−ヘプタノン（１５９Ｍｇ）を得た。生成物のエ
ナンチオマー純度は０）−〇−メチルマンデル酸アミド
上のＧＣで測定したところ９５％より高かった。生成し
た（→−５−アミノー２．２−’）メチル−１−（４−
フルオロフェニル）−３−ヘプタノンは実施例５の化合
物と同一であることがわかった。同様にして、両分Ａを
（−）−異性体に変換した。
Ｈ）、２．５５（ａａ、２Ｈ）、１．８−１．２（ｍ、
２Ｈ）、１．６（ブロードｓ ＊ １Ｈ） ｔ ５５
（ｄ ＠ ３ Ｈ）、ｔ１５（ａ、６Ｈ）、α８（ｔ、
ＡＨ） メタノール＋水子酢酸（５，５ｔ＋５ｔｄ＋６０ｔｓｔ
）中の純粋なエナンチオマー（５−（Ｎ−（１（（８）
−メチルベンジルコアミノ） −２，２−ジメチル−１
−（４−フルオロフェニル）−５−へブタノンＣ１１分
Ｂ ： ５６．２’９ｓ １ミリモル）および１０チＰ
（１（ＯＨ）２／Ｃ（１２０Ｍｇ）の１合物を一夜室温
で水素雰囲気下に攪拌した。−過後、反応混合物を真空
下Ｋａ縮し、残存物をジエチルエーテルと水性炭酸水素
ナトリウムとの間に分配した。エーテル層を乾燥（Ｎａ
２８０４ ） シ、蒸発乾固させ、油状物として５−ア
ミノ−２，２−ジメチル−１−（４−フルオロフェニル
）−３−ヘプタノン（１５９Ｍｇ）を得た。生成物のエ
ナンチオマー純度は０）−〇−メチルマンデル酸アミド
上のＧＣで測定したところ９５％より高かった。生成し
た（→−５−アミノー２．２−’）メチル−１−（４−
フルオロフェニル）−３−ヘプタノンは実施例５の化合
物と同一であることがわかった。同様にして、両分Ａを
（−）−異性体に変換した。
実施例１４（方法Ｊ）
実施例１１に記載の方法により、化合物５−アミノ−２
，２−ジメチル−１−（３−）リフルオロメチルフェニ
ル）−３−ヘプタノン蓚酸塩を調製した。融点９８〜１
０１℃ 実施例１５（方法人） 実施例７に記載の方法により、化合物５−アミノ−１−
（４−）リル） −２，２，７−）ジメチル−３−オク
タツール蓚酸塩を、ｉｌ＊した。融点１７３〜１７６℃ 実施例１６（方法Ｊ） 実施例１１に記載の方法により、化合物５−アミノー１
−（４−）リル） −２，２，７−）ツメチル−３−オ
クタノン蓚酸塩を調製した。融点１４８〜１５０℃ 実施例１７（方法Ｃ） 実施例５Ｖｃ記載の方法により、化合物５−アミノ−１
−（４−ブロモフェニル） −２，２−ジメチル−５−
ヘキサノン蓚酸塩を調製した。融点１０４〜１０８℃ 実施例 １８ 実施例３に記載の方法により、化合物５−アミノ−１−
（２，４−ジクロロフェニル） −２，２−ジメチル−
５−オクタノン蓚酸塩を、４ｆｉした。
，２−ジメチル−１−（３−）リフルオロメチルフェニ
ル）−３−ヘプタノン蓚酸塩を調製した。融点９８〜１
０１℃ 実施例１５（方法人） 実施例７に記載の方法により、化合物５−アミノ−１−
（４−）リル） −２，２，７−）ジメチル−３−オク
タツール蓚酸塩を、ｉｌ＊した。融点１７３〜１７６℃ 実施例１６（方法Ｊ） 実施例１１に記載の方法により、化合物５−アミノー１
−（４−）リル） −２，２，７−）ツメチル−３−オ
クタノン蓚酸塩を調製した。融点１４８〜１５０℃ 実施例１７（方法Ｃ） 実施例５Ｖｃ記載の方法により、化合物５−アミノ−１
−（４−ブロモフェニル） −２，２−ジメチル−５−
ヘキサノン蓚酸塩を調製した。融点１０４〜１０８℃ 実施例 １８ 実施例３に記載の方法により、化合物５−アミノ−１−
（２，４−ジクロロフェニル） −２，２−ジメチル−
５−オクタノン蓚酸塩を、４ｆｉした。
融点９８〜１０１℃
実施例 １９
実施例３に記載の方法により化合物５−アミノ−２，２
−ジメチル−１−フェニル−３−へブタノン蓚酸塩を調
製した。融点１４２〜１４４℃実施例 ２０ 実施例５Ｖｃ記載の方法により、化合物５−アミノ−１
−フェニル−２，２，７−）ジメチル−３−オクタノン
蓚酸塩を、１１１ｔｉｉｌ！した。融点１４７〜１４９
℃ 実施例 ２１ 実施例３に記載の方法により化合物５−アミノ−１−（
３，５−ジクａ ａ ７ｚ＝ｈ ） −２，２−ジメチ
ル−３−ヘキサノン蓚酸塩を１１１１！ｌｉシた。
−ジメチル−１−フェニル−３−へブタノン蓚酸塩を調
製した。融点１４２〜１４４℃実施例 ２０ 実施例５Ｖｃ記載の方法により、化合物５−アミノ−１
−フェニル−２，２，７−）ジメチル−３−オクタノン
蓚酸塩を、１１１ｔｉｉｌ！した。融点１４７〜１４９
℃ 実施例 ２１ 実施例３に記載の方法により化合物５−アミノ−１−（
３，５−ジクａ ａ ７ｚ＝ｈ ） −２，２−ジメチ
ル−３−ヘキサノン蓚酸塩を１１１１！ｌｉシた。
融点１８２〜１８４℃
実施例 ２２
実施例３に記載の方法により、化合物５−アミノ−２，
２−ジメチル−１−（４−フルオロフェニル）−６−フ
ェニル−３−ヘキサノン蓚酸塩を調製した。融点１６５
〜１６８℃ 実施例 ２３ 実施例３に記載の方法により化合物５−アミノ−１，５
−ビス（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−
６一はンタノン蓚酸塩を調製した。
２−ジメチル−１−（４−フルオロフェニル）−６−フ
ェニル−３−ヘキサノン蓚酸塩を調製した。融点１６５
〜１６８℃ 実施例 ２３ 実施例３に記載の方法により化合物５−アミノ−１，５
−ビス（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−
６一はンタノン蓚酸塩を調製した。
融点１５７〜１６１℃
実施例 ２４
実施例３に記載の方法により化合物５−アミノ−５−シ
クロヘキシル−２，２−ジメチル−１−（４−フルオロ
フェニル）−Ｓ−−！ンタノン蓚酸塩をｉ、ＩＩＪした
。融点１５０〜１５２℃実施例 ２５ 実施例６に記載の方法により化合物５−アミノ−１−（
４−シアノフェニル） −２，２−ジメチル−３−ヘプ
タノン蓚酸塩を調製した。融点１５２〜１５５℃ 実施例 ２６ 実施例６に記載の方法により、化合物５−アミノ−２，
２−ジメチル−１−（４−フルオロフェニル）−３−ペ
ンタノンｉＦＥ 酸塩ｔ ＃ｉ Ｉ！８！！Ｌ ？、：
。
クロヘキシル−２，２−ジメチル−１−（４−フルオロ
フェニル）−Ｓ−−！ンタノン蓚酸塩をｉ、ＩＩＪした
。融点１５０〜１５２℃実施例 ２５ 実施例６に記載の方法により化合物５−アミノ−１−（
４−シアノフェニル） −２，２−ジメチル−３−ヘプ
タノン蓚酸塩を調製した。融点１５２〜１５５℃ 実施例 ２６ 実施例６に記載の方法により、化合物５−アミノ−２，
２−ジメチル−１−（４−フルオロフェニル）−３−ペ
ンタノンｉＦＥ 酸塩ｔ ＃ｉ Ｉ！８！！Ｌ ？、：
。
融点１２２〜１２５°Ｃ
実施例２７（方法Ｇ）
２．２−ジメチル−５−：）メチルアミノ−１−（４−
フルオロフェニル）−３−ハンタノン蓚酸塩エタノール
２ｄ中の３，３−ジメチル−４−（４−フルオロフェニ
ル）−２−ブタノン（１９，［１，１０ミリモル）、ジ
メチルアミン塩酸塩（１，０６ｇ、１３ミリモル）、ハ
ラホルムアルデヒド（０，４０ｇ、４．４ミリモル）お
よび２Ｎの塩酸α１２−の混合物を１６時間還流し、熱
アセトン２Ｃ１ｄ中に注ぎ込んだ。沈殿を濾過し、アセ
トン／エタノール（１０１）から再結晶して標題化合物
ｔ３９を得た。融点１５２〜１５３℃ 実施例２８（方法Ｊ） ５−アミノ−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，
２−ジメチル−３−ヘキサノール蓚酸塩エタノール２Ｏ
Ｎ４中の５−アミノ−１−（３，５−ジクロロフェニル
）−２，２−’）ｉｆシル−−ヘキサノン（ｔｏｌり、
５．５ミリモル）のｌＷ液Ｋ。
フルオロフェニル）−３−ハンタノン蓚酸塩エタノール
２ｄ中の３，３−ジメチル−４−（４−フルオロフェニ
ル）−２−ブタノン（１９，［１，１０ミリモル）、ジ
メチルアミン塩酸塩（１，０６ｇ、１３ミリモル）、ハ
ラホルムアルデヒド（０，４０ｇ、４．４ミリモル）お
よび２Ｎの塩酸α１２−の混合物を１６時間還流し、熱
アセトン２Ｃ１ｄ中に注ぎ込んだ。沈殿を濾過し、アセ
トン／エタノール（１０１）から再結晶して標題化合物
ｔ３９を得た。融点１５２〜１５３℃ 実施例２８（方法Ｊ） ５−アミノ−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，
２−ジメチル−３−ヘキサノール蓚酸塩エタノール２Ｏ
Ｎ４中の５−アミノ−１−（３，５−ジクロロフェニル
）−２，２−’）ｉｆシル−−ヘキサノン（ｔｏｌり、
５．５ミリモル）のｌＷ液Ｋ。
５℃で水素化はう素ナトリウム（１３２ｔｑ１３．５
ｔリモル）を添加した。混合物を５℃で３０分間攪拌し
、冷却希塩酸とエーテルとの混合物中に注ぎ入れた。水
層をアルカリ性とし、エーテルで抽出した。エーテル層
を乾燥し、溶媒を除去した。残存物をジイソプロピルエ
ーテル１５−に溶解し、エタノール１１Ｒｔに溶解した
蓚酸２水和物（６５３岬、２．８ミリモル）を添加して
標題化合物７２０ツを沈殿させた。融点１７０〜１７３
℃実施例 ２９ 実施例３に記載された方法により、化合物２，２−ジメ
チル−１−（４−フルオロフェニル）−５−（Ｎ−メチ
ルアミノ）−３−へブタノン蓚酸塩を調製した。融点１
１８〜１２０℃実施例 ３０ 実施例３に記載した方法により化合物２，２−ジメチル
−５−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−１−（４−フルオ
ロフェニル）−３−へブタノン蓚酸塩を！ｌＩＭした。
ｔリモル）を添加した。混合物を５℃で３０分間攪拌し
、冷却希塩酸とエーテルとの混合物中に注ぎ入れた。水
層をアルカリ性とし、エーテルで抽出した。エーテル層
を乾燥し、溶媒を除去した。残存物をジイソプロピルエ
ーテル１５−に溶解し、エタノール１１Ｒｔに溶解した
蓚酸２水和物（６５３岬、２．８ミリモル）を添加して
標題化合物７２０ツを沈殿させた。融点１７０〜１７３
℃実施例 ２９ 実施例３に記載された方法により、化合物２，２−ジメ
チル−１−（４−フルオロフェニル）−５−（Ｎ−メチ
ルアミノ）−３−へブタノン蓚酸塩を調製した。融点１
１８〜１２０℃実施例 ３０ 実施例３に記載した方法により化合物２，２−ジメチル
−５−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−１−（４−フルオ
ロフェニル）−３−へブタノン蓚酸塩を！ｌＩＭした。
融点１４７〜１４９℃実施例３１（方法Ｅ）
５−アミノ−２，２−ジメチル−１−（４−フルオロフ
ェニルクーヘプト−６−イン−３−、ｔンＴＨＦ（１７
り中の５−アミノ−２，２−ジメチル−１−（４−フル
オロフェニル）−７−トリメチルシリルヘプト−６−イ
ン−５−オン（６４，５ｗＩ、 ０．２ミリモル）の溶
液に、過剰のフッ化テトラブチルアンモニウム３水和物
を添加し、反応混合物を一夜室温で放置した。後処理を
行ない油状物として標題化合物３７■を得た。１）Ｉ
Ｍ： （ｃｐｃｚ３）δ６．９０−７．１０（ｍ、４Ｈ
）、４．０８ （ｄｔ 、 Ｊ＝８Ｈｚおよび２Ｈ２゜
ＩＨ）、２．８１−２．７０ （ｍ 、 ４Ｈ）、２．
２８ （ｄ 、Ｊ＝＝２Ｈｚ 。
ェニルクーヘプト−６−イン−３−、ｔンＴＨＦ（１７
り中の５−アミノ−２，２−ジメチル−１−（４−フル
オロフェニル）−７−トリメチルシリルヘプト−６−イ
ン−５−オン（６４，５ｗＩ、 ０．２ミリモル）の溶
液に、過剰のフッ化テトラブチルアンモニウム３水和物
を添加し、反応混合物を一夜室温で放置した。後処理を
行ない油状物として標題化合物３７■を得た。１）Ｉ
Ｍ： （ｃｐｃｚ３）δ６．９０−７．１０（ｍ、４Ｈ
）、４．０８ （ｄｔ 、 Ｊ＝８Ｈｚおよび２Ｈ２゜
ＩＨ）、２．８１−２．７０ （ｍ 、 ４Ｈ）、２．
２８ （ｄ 、Ｊ＝＝２Ｈｚ 。
ＩＨ）、１．７５ （ブロードａ、２）り、１．１２（
ｓ、６）１）油状物をエタノールに溶解し、同じ溶媒中
の蓚酸（１８，５■、０．１５ミｌＪモル）の溶液で処
理した。沈殿を単離し、５−アミノ−２，２−ジメチル
−１−（４−フルオロフェニル）−６−ヘブチンー３−
オン蓚酸塩２．２ｗｇを得た。融点１２０〜１２６℃ 実施例３２（方法Ｄ） ２＠２−’；ｌチルー１−（４−フルオロフェニル）−
５−Ｎ−（メチルアミノ）−３−へブタノンエタノール
３−中の５−アミノ−２，２−ジメチル−１−（４−フ
ルオロフェニル）−５−ヘプタノン（１４０１１Ｉ、（
１５６ミｙモｈ）ｔｖ＠ｔｅｎｃｓ環境温度でヨウ化メ
チル（７９岬％α５６ミリモル）およびトリエチルアミ
ン（５６岬、α５６ミリモル）を添加した。混合物を２
時間４０℃で攪拌し、溶媒を除去した。残存物をエーテ
ル中ＫＩｇＩ収し、水で洗浄した。有機層を乾燥し、溶
媒を蒸発させて油状物として標題化合物９５ｗｙを得た
が、これは予測されたスイクトル特性を示した。
ｓ、６）１）油状物をエタノールに溶解し、同じ溶媒中
の蓚酸（１８，５■、０．１５ミｌＪモル）の溶液で処
理した。沈殿を単離し、５−アミノ−２，２−ジメチル
−１−（４−フルオロフェニル）−６−ヘブチンー３−
オン蓚酸塩２．２ｗｇを得た。融点１２０〜１２６℃ 実施例３２（方法Ｄ） ２＠２−’；ｌチルー１−（４−フルオロフェニル）−
５−Ｎ−（メチルアミノ）−３−へブタノンエタノール
３−中の５−アミノ−２，２−ジメチル−１−（４−フ
ルオロフェニル）−５−ヘプタノン（１４０１１Ｉ、（
１５６ミｙモｈ）ｔｖ＠ｔｅｎｃｓ環境温度でヨウ化メ
チル（７９岬％α５６ミリモル）およびトリエチルアミ
ン（５６岬、α５６ミリモル）を添加した。混合物を２
時間４０℃で攪拌し、溶媒を除去した。残存物をエーテ
ル中ＫＩｇＩ収し、水で洗浄した。有機層を乾燥し、溶
媒を蒸発させて油状物として標題化合物９５ｗｙを得た
が、これは予測されたスイクトル特性を示した。
薬学的製剤
以下の実施例は本発明の方法において用いられる薬学的
組成物の、ｌｌｌ［について説明するものである。錠剤
の調製のためＫは以下の組成物をａｌｌする。
組成物の、ｌｌｌ［について説明するものである。錠剤
の調製のためＫは以下の組成物をａｌｌする。
実施例 ３３
実施例７の化合物 ５０ｇ
乳糖 ８５ｇ
ばれいしょ綾扮 ４０９
ポリビニルピロリドン ５ｇ微結晶セルロー
ス １８２ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ実施例 ３
４ 実施例１の化合物 １００ｇ １４Ｊ１１ ９０９ばれいしょ澱
粉 ５０ｇ ポリビニルピロリド７ ５９微結晶セルロー
ス ２３２ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ上記した組
成物より、それぞれ活性物質５０ｑおよび１００ｑを含
有する錠剤１０００錠を調製できる。有機溶媒中または
水中のメチルセルロースで、所望により、得られた錠剤
をフィルムコートすることができる＠ 実施例 ３５ 静脈内または筋肉的注射のための溶液・の例実施例１の
化合物 ６０２ 注射用水 １０〇−容となるまで活性化合
物は水に溶解して最終容量１０００ｍとし、溶液を滅−
用α２Ｐフイルターで濾過し、１ｍの滅菌アンプルに無
菌的に分注し、密封する。
ス １８２ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ実施例 ３
４ 実施例１の化合物 １００ｇ １４Ｊ１１ ９０９ばれいしょ澱
粉 ５０ｇ ポリビニルピロリド７ ５９微結晶セルロー
ス ２３２ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ上記した組
成物より、それぞれ活性物質５０ｑおよび１００ｑを含
有する錠剤１０００錠を調製できる。有機溶媒中または
水中のメチルセルロースで、所望により、得られた錠剤
をフィルムコートすることができる＠ 実施例 ３５ 静脈内または筋肉的注射のための溶液・の例実施例１の
化合物 ６０２ 注射用水 １０〇−容となるまで活性化合
物は水に溶解して最終容量１０００ｍとし、溶液を滅−
用α２Ｐフイルターで濾過し、１ｍの滅菌アンプルに無
菌的に分注し、密封する。
薬理学的方法
コリン作用性応答の強化
ラット雄（８ｐｒａｇｕｅ Ｄａｖｌｅｙ Ａｌａｂ
Ｌａｂｏｒａｔｏ −ｒｉｓｔｊａｎｇｔ ＡＢ、 ８
ｏ１１ｅｎｔｕｎａ、 ８ｖｅｄ＠ｎ ）、体重１５０
〜１８０ｇ、３５〜４０日令を用いた。供試動物には試
験開始まで飼料（ＲＳ 、 Ｉｈｒｏａ ＡＢ、８ｏｄ
ｅｒ−ｔａｌｊ・、 ８ｖｅｄ＠ｎ ）と水を自由摂取
させた。被験物質は、ムスカリンアゴニストであるオキ
ソトレモリン（ＯＴＭＮ ）を頚部へ皮下注射する３０
分前に腹腔内注射により投与した。膚えの強度の測定は
、啼りロｏンケージ（Ｍａｏｒｏｌｏｎ ａａｇｅ ２
５Ｘ２５Ｘ３０ｃ１１＆）内のラット（３匹／ケージ）
へＯＩｒＭＮを注射した後６０分間にわたり目視により
行なった。ラットａえ誘発のためのＯ’Ｉ’ＭＮの閾値
投与量は約２００μ９７に９である。
Ｌａｂｏｒａｔｏ −ｒｉｓｔｊａｎｇｔ ＡＢ、 ８
ｏ１１ｅｎｔｕｎａ、 ８ｖｅｄ＠ｎ ）、体重１５０
〜１８０ｇ、３５〜４０日令を用いた。供試動物には試
験開始まで飼料（ＲＳ 、 Ｉｈｒｏａ ＡＢ、８ｏｄ
ｅｒ−ｔａｌｊ・、 ８ｖｅｄ＠ｎ ）と水を自由摂取
させた。被験物質は、ムスカリンアゴニストであるオキ
ソトレモリン（ＯＴＭＮ ）を頚部へ皮下注射する３０
分前に腹腔内注射により投与した。膚えの強度の測定は
、啼りロｏンケージ（Ｍａｏｒｏｌｏｎ ａａｇｅ ２
５Ｘ２５Ｘ３０ｃ１１＆）内のラット（３匹／ケージ）
へＯＩｒＭＮを注射した後６０分間にわたり目視により
行なった。ラットａえ誘発のためのＯ’Ｉ’ＭＮの閾値
投与量は約２００μ９７に９である。
震え強度を以下の尺度により採点した：０＝震えなし；
１＝わずかな粛え（“中等度、非連続的な漠え）；２＝
強い膚え（重度、全身的な旙えを含む連続的な膚え）。
１＝わずかな粛え（“中等度、非連続的な漠え）；２＝
強い膚え（重度、全身的な旙えを含む連続的な膚え）。
ＯＴＭＮ注射５分後、１゜分径、１５分後、３０分後お
よび６０分後に供試動物を１察評価した。震えは各５０
秒間の観察により採点した。
よび６０分後に供試動物を１察評価した。震えは各５０
秒間の観察により採点した。
各観察で得られた点数を全観察期間（５〜６０分間）に
わたり加算し、各群の中央値を計算した（全体の中央値
） 。Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅ７ ａＵ検定により、対
照のＯ’ｒＭＮ ＃とｆ１ＮＷＡ化合物＋０簡を与えた
被験群との間の差を調べた。各被験化合物につき記録し
た。
わたり加算し、各群の中央値を計算した（全体の中央値
） 。Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅ７ ａＵ検定により、対
照のＯ’ｒＭＮ ＃とｆ１ＮＷＡ化合物＋０簡を与えた
被験群との間の差を調べた。各被験化合物につき記録し
た。
ＯＴＭＮ応答の有意な（Ｐ＜０．０５）強化を起こすた
めの最低投与量を対数投与量応答曲線より求めた。
めの最低投与量を対数投与量応答曲線より求めた。
以下に示す表６において、下記式：
％式％
の知られたアラブロクレート化合物のオキソトレモリン
誘発うツ）１１え強化試験の結果を示す。
誘発うツ）１１え強化試験の結果を示す。
表 ３
アラブロクレート
１．２．３．４．１１
７．１０
Ｏ
Ｏ
Ｏ
ＣＨ（ＯＨ）
Ｃ）１（ＯＨ）
ＣＨ（ＯＨ）
作用を明らかに強化し、
５、Ｏ
Ｃ２Ｈ５０，６３
Ｃ’２Ｈ５α６３
Ｃ２Ｈ５０，６５
ＣＨ（ＣＨ３）２ ２．５
Ｃ２Ｈ５２，５
ＣＨ（ＣＨ３）２ １ ｏ、０
（ＣＨ２）４０Ｈ５５，０
リンの展え誘発
リン作用性応答
式Ｉの化合物はオキソトレモ
中枢コ
の促進が可能であることを示している。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）次の式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、ｎは０または１であり、ＺはＣＯまたはＣＨ（
ＯＨ）であり、Ｒ＾１およびＲ＾２は同じかまたは異な
つていて、そして同じである場合は水素、メチル、エチ
ルまたはプロピルであり、異なる場合はＲ＾１が水素で
Ｒ＾２はメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル
であり、ＸおよびＹは水素、ハロゲン、ＣＦ＿３、ＣＮ
または炭素原子１〜３個を有するオルト、メタまたはパ
ラ位にある直鎖または分枝鎖のアルキル基であるが、た
だし、Ｘがオルト位にあり水素ではない場合Ｙは水素で
はなく、そしてＹがオルト位にあり水素ではない場合Ｘ
は水素ではなく、Ｒは直鎖または分枝鎖の飽和または不
飽和の炭素原子１〜６個のアルキル基、炭素原子３〜６
個のシクロアルキル基、未置換であるかまたはＸ＾１が
好ましくはハロゲンである環置換基Ｘ＾１を担持してい
てよいフエニル基であるか、またはＲは水素である〕の
ラセミ型のまたは光学活性型の化合物、およびＺがＣＨ
（ＯＨ）の場合はジアステレオマーの混合物または１つ
の純粋なジアステレオマー（ただしＲ＾１およびＲ＾２
が水素であり、Ｘがｐ−Ｃｌであり、Ｙが水素であり、
ＺがＣＯであり、ｎが０であり、そしてＲがメチルであ
る化合物のラセミ混合物は除く）、または薬学的に許容
されるその塩。 ２）Ｒ＾１および／またはＲ＾２が水素またはメチルで
ある請求項１記載の化合物。 ３）Ｒ＾１およびＲ＾２が水素である請求項１記載の化
合物。 ４）Ｒがアルキルである場合に鎖部分が炭素原子１〜３
個の飽和の直鎖または分枝鎖である請求項１記載の化合
物。 ５）Ｒがシクロアルキルである場合に、環内に炭素原子
５〜６個を有する請求項１記載の化合物。 ６）Ｘ、ＹおよびＸ＾１がメタおよび／またはパラ位に
ある請求項１記載の化合物。 ７）ハロゲンであるＸ、ＹおよびＸ＾１がメタおよび／
またはパラ位にある臭素、塩素またはフッ素である請求
項１記載の化合物。 ８）ハロゲンであるＸ、ＹおよびＸ＾１がパラフルオロ
である請求項７記載の化合物。 ９）Ｘおよび／またはＹが、モノ置換基である場合に、
メタ位にあるＣＦ＿３である請求項１記載の化合物。 １０）Ｘおよび／またはＹがモノ置換基である場合にパ
ラ位にあるＣＮである請求項１記載の化合物。 １１）Ｘおよび／またはＹが、モノ置換基である場合に
、パラ位にあるメチルである請求項１記載の化合物。 １２）Ｒが鎖中に炭素原子１〜３個を有する直鎖または
分枝鎖の飽和アルキルである請求項９、１０または１１
記載の化合物。 １３）ｎが０であり、Ｚが前記したものであり、Ｒ＾１
およびＲ＾２が共に水素であり、Ｘがパラ−Ｃｌまたは
パラ−Ｆであり、そしてＲがエチルまたはイソプロピル
基である請求項１記載の化合物。 １４）ＺがＣＯであり、ＸがＦであり、そしてＲがエチ
ルである請求項１３記載の化合物。 １５）ＺがＣＯであり、ＸがＦであり、そしてＲがイソ
プロピルである請求項１３記載の化合物。 １６）ＺがＣＨ（ＯＨ）であり、ＸがＦであり、そして
Ｒがエチルである請求項１３記載の化合物。 １７）次の式 I ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ａ 〔式中ＺはＣＯまたはＣＨ（ＯＨ）であり、Ｘはハロゲ
ンであり、そしてＲは鎖部に炭素原子１〜５個を有する
直鎖または分枝鎖のアルキル基である〕のラセミ型また
は光学活性型の 化合物およびＺがＣＨ（ＯＨ）である場合はジアステレ
オマーの混合物または純粋なジアステレオマー（ただし
ＸがＣｌでありＺがＣＯでありそしてＲがメチルである
化合物のラセミ混合物は除く）、または薬学的に許容さ
れるその塩。 １８）Ｚが上記したものであり、ＸがＣｌまたはＦであ
り、そしてＲがエチルまたはイソプロピル基である請求
項１７記載の化合物。 １９）ＺがＣＯであり、ＸがＦでありそしてＲがエチル
である請求項１７記載の化合物。２０）ＺがＣＯであり
、ＸがＦでありそしてＲがイソプロピルである請求項１
７記載の化合物。 ２１）ＺがＣＨ（ＯＨ）であり、ＸがＦでありそしてＲ
がエチルである請求項１７記載の化合物。 ２２）（＋）エナンチオマーである前記請求項のいずれ
かの１つに記載の化合物。 ２３）（−）エナンチオマーである前記請求項のいずれ
かの１つに記載の化合物。 ２４）中枢コリン作用性応答に対してこれを強める作用
を示す請求項１記載の化合物。 ２５）精神障害に対して効果的な請求項１記載の化合物
。 ２６）次の式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｚ、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２は前述の通りで
ある〕の化合物を、 Ａ）次の式II： ▲数式、化学式、表等があります▼II 〔式中Ｚ、Ｘ、Ｙ、Ｒおよびｎは前述の通りである〕の
化合物を、段階的にまたは直接に、適当な還元剤の存在
下で、アンモニア、アンモニウム塩または適当なアミン
誘導体と反応させること、または Ｂ）次の式III： ▲数式、化学式、表等があります▼III 〔式中Ｘ、Ｙ、Ｒおよびｎは前述の通りである〕の相当
する誘導体を、適当な還元方法で式 I （式中Ｚ、Ｘ、
Ｙ、Ｒおよびｎは前述の通りであり、Ｒ＾１およびＲ＾
２は水素である）の化合物へ還元すること、または、 Ｃ）次の式IV ▲数式、化学式、表等があります▼IV 〔式中Ｘ、Ｙ、Ｒおよびｎは前述の通りである〕の不飽
和ケトンを、ＨＮＲ＾１Ｒ＾２の添加により式 I （式
中ＺはＣＯであり、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２および
ｎは前述の通りである）の化合物に変換すること、また
は、 Ｄ）次の式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ 〔式中Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎおよびＲは前述の通りであり、そ
してＹ＾１はＮＲ＾１Ｒ＾２へ転換できる基である〕の
相当する誘導体を適当な加水分解法、還元法、電気化学
的方法、アルキル化法または他の知られた方法により変
換すること、または、 Ｅ）次の式VI： ▲数式、化学式、表等があります▼VI 〔式中Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、Ｒ＾１およびＲ＾２は前述の通
りであり、そしてＲ＾３は前述したアルキル基Ｒに転換
できる基である〕の相当する化合物を、適当な還元法、
加水分解法または他の知られた方法により変換すること
、または、 Ｆ）次の式VII： ▲数式、化学式、表等があります▼VII 〔式中Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびｎは前述
のもの〕の相当する化合物とを、知られた方法で還元す
ること、または、 Ｇ）次の式VIII： ▲数式、化学式、表等があります▼VIII 〔式中ＸおよびＹは前述の通りである〕のケトンを、適
当なアルデヒドＣＨＯ（ＣＨ＿２）＿ｎＲおよびＮＨＲ
＾１Ｒ＾２（式中Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびｎは前述の
通りである）と反応させること、または、 Ｈ）式 I のラセミ混合物を分割すること、または Ｊ）次の式IX： ▲数式、化学式、表等があります▼IX 〔式中Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ、Ｒ＾１およびＲ＾２は前述の通
りでありＣＨＹ＾２は前述の通りのＺへ転換できる基で
ある〕の相当する誘導体を、 適当な加水分解法、酸化法、還元法または 他の知られた方法で変換すること、または Ｋ）次の式Ｘ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ 〔式中Ｘ、Ｙ、Ｒ、ｎ、Ｙ＾１およびＹ＾２は前述の通
りであり、Ｙ＾１およびＹ＾２は環内に含まれることも
できる〕の化合物を、方法Ｄ およびＪの組み合わせにより式 I の化合物に変換する
こと、および 所望により、得られた塩基を薬学的に許容される酸付加
塩に変換することまたは得られた塩を塩基に変換するこ
と、 により調製する方法。 ２７）請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物を活性
成分として含有する薬学的製剤。２８）コリン作用性応
答を強めるのに有効な請求項１の式 I の化合物または
薬学的に許容されるその塩のある量を精神障害患者に投
与することを包含するコリン作用性応答を強める作用を
得る方法。 ２９）精神障害へ作用する薬学的製剤の調製における請
求項１記載の式 I の化合物または薬学的に許容される
その塩の使用。
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|---|---|---|---|
| SE8705089-4 | 1987-12-21 | ||
| SE8705089A SE8705089D0 (sv) | 1987-12-21 | 1987-12-21 | New compounds |
| SE8804277 | 1988-11-25 | ||
| SE8804277-5 | 1988-11-25 |
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|---|---|
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|---|---|---|---|
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-
1993
- 1993-06-30 LV LV930855A patent/LV10244A/xx unknown
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