JPH0657656B2 - 新規組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は製薬組成物に関し特に広いスペクトルの駆虫活
性を有する組成物及びヒト及び獣医上の医薬品における
それらの用途に関する。

〔発明の概要〕

従つて本発明は式(I) （式中Ｒは任意に置換されていてもよいフエニル，C_{3 〜
8}シクロアルキル，C_{5 〜 8}シクロアルケニル，直鎖でも又
は枝分れ鎖でもよいC_{1 〜 8}アルキル，直鎖でも又は枝分
れ鎖でもよいC_{2 〜 8}アルケニル，５−又は６−員のヘテ
ロシクリル又は任意に置換されていてもよいフエニルC_{1
〜 4}アルキルであり；Ｙ及びＺは同一でも又は異つても
よく酸素又は硫黄を表わしそしてＸは−ＣＨ₂−又は酸
素である） の化合物及び少くとも１種の他の駆虫的に活性な化合物
を含む駆虫用製薬組成物を提供する。

式(I)の化合物はヨーロツパ特許出願第84107989.0（公
開番号0134984A1）に示されている。

適当には前記の他の駆虫的に活性な化合物はネマトーダ
特にヒト又は家畜例えばイヌ及びネコの鉤虫(hook wor
m)及び回虫(ascarid worm)に対して駆虫的活性を有す
る。

駆虫的な活性を有する適当な化合物はベンズイミダゾー
ル駆虫剤例えばフエンベンダゾール；大環状ラクトン例
えばアベルメクチン；又はピペラジン，モランテル(mor
antel)，ピランテル(pyrantel)又はレバミゾールであ
る。

駆虫的に活性な化合物の或るものは塩を形成しそしてそ
れ故本発明の組成物はこれらの化合物の製薬上許容しう
る塩を含むことは理解されよう。

適当な塩は酸付加塩例えば酸例えば塩酸，臭化水素酸，
沃化水素酸，硝酸，硫酸，くえん酸、酒石酸及びパモン
酸の製薬上許容しうる塩である。

好ましい化合物はピランテル又はその製薬上許容しうる
塩特にピランテルパモエート(pyrantel pamoate)であ
る。

本明細書において用いられるとき用語「製薬(pharmaceu
tical)」は用語「獣医(veterinary)」を含みそして用語
「製薬上」は用語「獣医上」を含む。

式(I)の化合物は無対称炭素原子（星印により示され
る）を有しそれ故少くとも２種の立体異性の形で存在し
よう。本発明は純粋であろうと又は任意の割合で他の異
性体と混合していようと式(I)の化合物のすべての異性
体を包含する。

Ｒが任意に置換されていてもよいフエニルのときそのフ
エニル基はハロゲン，C_{1 〜 6}アルキル，C_{1 〜 6}アルコキ
シ，ニトロ，アミノ，モノ−又はジ−C_{1 〜 6}アルキルア
ミノ及びヒドロキシから選択された３個以内の基により
置換されてもよい。

Ｒがヘテロシクリルのときそれは酸素，硫黄及び窒素か
ら選ばれた３個以内のヘテロ原子を含む５又は６−員の
飽和又は不飽和の基であろう。不飽和のヘテロシクリル
基は適当には芳香族ヘテロシクリル基を含むことは理解
されよう。

用語「ハロゲン」は弗素，塩素，臭素及び沃素を指す。

好ましいＲ基はシクロヘキシルである。

式(I)の化合物は式(II) 〔式中Ｘは式(I)において規定した通りであり；R¹は水
素，保護基又は基 （式中Ｒ及びＹは式(I)において規定した通りである）
であり； そしてR²はC_{1 〜 3}アルキル又は水素である〕 の化合物を環化し，そして次にもし必要ならば (i) 任意の保護基R¹を除去しそしてそれを基 により置換する；又は (ii) R¹が水素のときそれを基 により置換する；及び／又は (iii) Ｚが酸素である形成された式(I)の化合物を加硫
試薬による処理によりＺが硫黄である式(I)の化合物へ
転化する。

ことにより製造されよう。

本明細書で用いられるとき用語「加硫試薬」は基 を基 へ転化しうる試薬を示す。

好ましい加硫試薬はラウエソン（Lawesson）の試薬即ち 例えば「シンテシス（Synthesis）」９４１（１９７
９），「テトラヘドロン（Tetrahedron）」３５，２４
３３（１９７９）及び「テトラヘドロン・レターズ（Te
trahedron Letters）」２１，４０６１（１９８０）に
記載された２，４−ビス（４−メトキシフエニル）−
１，３−ジチア−２，４−ジフオスヘタン−２，４−ジ
スルフイド である。

上述の方法において基 （式中Ｙは硫黄である）による基R¹の置換（式(II)の化
合物が環化された後）は式Ｒ （式中Ｒは前記同様でありそしてR⁴はC_{1 〜 6}アルキルで
ある）のジチオエステルを用いて行われよう。

本明細書において用いられるとき用語「保護基」は環化
反応条件下では安定であるが環化が完了した後に容易に
除去されうる基を指す。この保護基の代表的な例は例え
ば適当な溶媒例えばエタノール中でパラジウム触媒を用
いる接触的水素化により除去されうるベンジルである。

R₂の例はメチル，エチル，プロピル及び水素であり好ま
しくはR²は水素である。

式(II)の化合物は酸触媒による処理により環化されそし
て好都合には酸例えばポリ燐酸が用いられよう。反応は
高い温度例えば１００℃又はそれ以上例えば約１８０℃
で行われよう。又濃硫酸が用いられその場合反応は低温
度例えば−１０℃〜＋４０℃で行われよう。

R²が水素である式(II)の化合物は式(III) （式中Ｘ及びR¹は前記同様である） の対応するイミドを還元することにより製造されよう。
反応は適当な溶媒例えば低級アルカノール好ましくはエ
タノール中で適当なヒドリド還元剤例えばナトリウムボ
ロヒドリドを用いて行われる。

R²がアルキルである式(II)の化合物はダブリユー・スペ
ツカンプ(W.Speckamp)らの報文〔例えば「テトラヘドロ
ン」３１，１４３７（１９７５）参照〕に示されている
ような従来用いられている方法により製造されよう。

式(III)の化合物は次の方法に示されているような従来
用いられている試薬を用いて方法Ｉに従つて製造されよ
う。

方法ＩにおいてR³は保護基又は基 （式中Ｙは前記同様である）でありそしてＸは前記同様
である。

方法Ｉ中の式(IIIa)の化合物は式(III)中のR¹が水素で
あることを除いて前記の式(III)の化合物と同一の構造
を有することは理解されよう。

R¹が水素である式(III)の化合物は式(IIIa)の化合物か
ら保護基R³を除去することにより製造されよう。

式(I)の化合物は駆虫的活性特に条虫（tape worm）例え
ばテニア・テニエホルミス（Taenia taeniaeformis）及
びジピリジウム・カニナム（Dipylidium caninum）に対
して活性を有する。

本発明の製薬組成物はヒト又はヒト以外の動物の寄生虫
症の治療に用いられそして特に家畜特にイヌ及びネコ及
び農場の動物の条虫及び／又はネマトーダの感染を治療
するのに用いられる。

従つて本発明は又ヒト又は家畜の寄生虫症特に条虫及び
／又はネマトーダの感染を治療する方法を提供しその方
法はそれを必要とするヒト又は家畜に対して駆虫的に有
効な量の本発明の製薬組成物を投与することよりなる。

適当には製薬組成物は製薬上許容しうる担体又は媒体よ
りなり用いられる特定の担体は投与の選択された手段に
依存する。

適当な担体は投与の特別な手段として当業界で従来用い
られているものである。従つて例えばもし製薬組成物が
巨丸剤，錠剤又はカプセルとして処方されるならば製薬
上許容しうる担体は普通の範囲の滑沢剤，分散剤，結合
剤，充填剤などから選ばれよう。

ヒト特に小児に投与するには製薬組成物は適当には好適
な着色剤及び／又は香料を含むシロツプとして処方され
よう。このようなシロツプは好都合には単位又はマルチ
投与容器中で提供される。

獣医上の使用では製薬組成物は経口投与器（獣医又は農
場の装置の周知のものであつて液体貯槽，動物の口へ挿
入されるようにしたマウスピース及び単位投与量がマウ
スピースを通つて貯槽から放出されうるポンプ機構より
なる）とともに用いられる適当な媒体中の組成物の分散
液又は溶液として処方されよう。好都合には製薬組成物
は水性懸濁液の形で経口投与器から投与されよう。又本
発明の組成物に含まれる担体は投与される単位投与物の
均質性を保つために油又は水を基にしたクリームであろ
う。

製薬組成物は又動物飼料又は飲み水に加えられて動物が
その飼料とともに適切な量の製薬組成物を摂取してもよ
い。この場合組成物は好都合には数種の投与物を含むプ
レミツクスとして提供される。

製薬組成物は又注射用に処方されよう。この場合選ばれ
た製薬組成物は適当には好適な製薬上許容しうる媒体例
えば水，プロピレングリコール又はグリセロールホルマ
ル中に溶解又は懸濁される。

適当には製薬組成物は１投与につき動物の体重１kg当り
式(I)の化合物０．０１〜２５０mg一層適当には１投与
につき０．１〜５０mg／kgの投与量を提供するのに充分
な物質よりなる。

前記の他の駆虫的に活性な化合物は特定の化合物につい
て従来用いられている範囲内の投与量を提供するのに充
分な量で製薬組成物中に存在する。

〔実施例〕

下記の参考例及び実施例は本発明を説明する。

参考例XI １−（３−フエニルプロピル）−４−ベンジル−２，６
−ピペラジンジオン ３−フエニル−１−プロピルアミン（３．６３ｇ）及び
Ｎ−ベンジルイミノジ酢酸（６．０ｇ）を混合しそして
窒素雰囲気下で２００℃に加熱した。混合物を１時間こ
の温度で攪拌し冷却しそしてカラムクロマトグラフイ
（SiO₂，４０〜６０℃石油エーテル／クロロホルム）に
より精製して淡黄色液体として表題物質を得た（５．５
３ｇ，６４％）。

参考例X2 １−（３−フエニルプロピル）−４−ベンジル−２−ヒ
ドロキシ−６−オキソピペラジン 重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（２０ml）を５℃でエタ
ノール（１７０ml）中の１−（３−フエニルプロピル）
−４−ベンジル−２，６−ピペラジンジオン（５．３５
ｇ）の溶液に加えそしてナトリウムボロヒドリド（１．
２３ｇ）を２時間にわたつて５℃で得られた混合物に滴
下した。混合物を５℃でさらに１時間攪拌しそして溶媒
を減圧下除去した。水（５０ml）を加えそして混合物を
ジクロロメタン（３×５０ml）により抽出し抽出物を塩
水により洗いそして乾燥（MgSO₄）した。溶媒を蒸発さ
せると白色の固体として表題化合物を得た。（４．３６
ｇ，８１％） 参考例X3 ２−ベンジル−４−オキソ−１，２，３，４，６，７，
８，１２ｂ−オクタヒドロピラジノ−〔２，１−ａ〕
〔２〕ベンズアゼピン １−（３−フエニルプロピル）−４−ベンジル−２−ヒ
ドロキシ−６−オキソピペラジン（２．６ｇ）及びポリ
燐酸（５３ｇ）を混合し１８０℃に加熱しそして3／4時
間この温度に保つた。混合物を６０℃に冷却しそして水
（２００ml）を加えた。混合物を冷却し水酸化ナトリウ
ム溶液により塩基性にしそしてクロロホルム（３×５０
ml）により抽出した。溶媒を蒸発させそして生成物をジ
エチルエーテルにより結晶化して表題化合物を得た。

（０．７８ｇ，３２％）。融点１２５〜８℃。

参考例X4 ４−オキソ−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オ
クタヒドロピラジノ〔２，１−ａ〕〔２〕−ベンズアゼ
ピン 木炭上のパラジウム触媒（０．３ｇ）の存在下の大気圧
及び４５℃の水素との処理によるエタノール（４０ml）
中の２−ベンジル−４−オキソ−１，２，３，４，６，
７，８，１２ｂ−オクタヒドロピラジノ〔２，１−ａ〕
〔２〕−ベンズアゼピン（１．３９ｇ）の溶液の水素化
分解により表題化合物を得た。（０．６ｇ，６１％）。

参考例X5 ２Ｈ−４−オキソ−１，２，３，４，６，７，８，１２
ｂ−オクタヒドロピラジノ〔２，１−ａ〕〔２〕ベンズ
アゼピンの分割 (±)２Ｈ−４−オキソ−１，２，３，４，６，７，８，
１２ｂ−オクタヒドロピラジノ〔２，１−ａ〕〔２〕ベ
ンズアゼピン（３．２ｇ，０．０１４８モル）をメタノ
ール（３５ml）に溶解してそしてメタノール（１４０m
l）中の(-)酒石酸（２．４５ｇ，０．０１６３モル）の
溶液を加えた。

混合物を水蒸気浴上で加熱し熱い中に過し放冷した。
白色の結晶が沈着しそしてこれらを過しそしてメタノ
ール（２５０ml）により再結晶して(-)２Ｈ−４−オキ
ソ−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒド
ロピラジノ〔２，１−ａ〕〔２〕ベンズアゼピンの(-)
酒石酸塩を得た。(α▲)²² _D▼＝−１４９゜(H₂O)。

水中のこの塩の溶液は水酸化アンモニウムによる塩基性
化及びクロロホルムによる抽出によつて白色固体として
遊離塩基(-)２Ｈ−４−オキソ−１，２，３，４，６，
７，８，１２ｂ−オクタヒドロピラジノ〔２，１−ａ〕
〔２〕ベンズアゼピンを得た。(α▲)²² _D▼＝−２２１
゜(CH₃OH)。

同様にして(-)酒石酸の代りに(+)酒石酸を用いて下記の
加工物が得られた。

(+)２Ｈ−４−オキソ−１，２，３，４，６，７，８，
１２ｂ−オクタヒドロピラジノ〔２，１−ａ〕〔２〕ベ
ンズアゼピン(+)酒石酸塩，(α▲)²² _D▼＝＋１５３゜(H
₂O)（実測値：Ｃ；５５．７，Ｈ；６．１，Ｎ；７．４
％。

C₁₇H₂₂N₂O₇としてＣ；５５．７，Ｈ；６．０，Ｎ；７．
６％），及び(+)２Ｈ−４−オキソ−１，２，３，４，
６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロピラジノ〔２，１−
ａ〕〔２〕ベンズアゼピン遊離塩基(α▲)²² _D▼＝＋２
１２゜(CH₃OH)。

参考例１ ２−（シクロヘキシルカルボニル）−４−オキソ−１，
２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロピラジ
ノ〔２，１−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン 塩化シクロヘキサノイル（０．３４ｇ）を０℃に保つた
クロロホルム（２０ml，エタノールを含まない）中の４
−オキソ−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オク
タヒドロピラジノ〔２，１−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン
（０．５ｇ）の溶液へ加えそしてトリエチルアミン
（０．２６ｇ）を加えた。混合物を３０分間０℃に保ち
次に５時間室温に保つた。溶液を先ず希塩酸そして次に
重炭酸ナトリウム溶液により洗つた。クロロホルム溶液
を乾燥(MgSO₄)しそして蒸発させた。残渣をクロロホル
ム／４０〜６０℃石油エーテルにより再結晶して白色結
晶の表題化合物を得た。（０．４８ｇ，６４％）。融点
１８７゜〜９０℃。

実測値：Ｃ；７３．２，Ｈ；７．７，Ｎ；８．４％。

C₂₀H₂₆N₂O₂としてＣ；７３．６，Ｈ；８．０，Ｎ；８．
６％。

参考例２ ピランテル パモエート ピランテル パモエートはベルギー特許第６５８９８７
号に記載されたように製造されよう。

参考例３〜５ 下記の表の生成物は参考例１と記載されたのと同様なや
り方で行われた。

参考例６ ２−（シクロヘキシルカルボニル）４−オキソ−１，
２，３，６，７，１２ｂ−ヘキサヒドロピラジノ〔１，
２−ｄ〕〔１，４〕ベンズオキシアゼピン ４−オキソ−１，２，３，６，７，１２ｂ−ヘキサヒド
ロピラジノ〔１，２−ｄ〕〔１，４〕ベンズオキシアゼ
ピン（０．９ｇ）及びトリエチルアミン（１ｇ）をジク
ロロメタン（２０ml）中に溶解し氷中で冷却しそして塩
化シクロヘキサノイル（０．７ｇ，１．１当量）を加え
た。混合物を３時間室温で攪拌し次に希水性塩酸次に希
水性アンモニア溶液により洗つた。ジクロロメタンを蒸
発させると油が得られそれをカラムクロマトグラフイ
（SiO₂／クロロホルム）により精製しそしてエーテル／
４０゜〜６０゜石油エーテルにより再結晶して白色結晶
の表題化合物を得た。融点９２〜３゜ 実測値：Ｃ；６９．５３；Ｈ，７．４０；Ｎ，８．５４
％。C₁₉H₂₄N₂O₃としてＣ；６９．４９；Ｈ；７．３７；
Ｎ；８．５３％。

参考例７ (+)２−（シクロヘキシルカルボニル）−４−オキソ−
１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロピ
ラジノ−〔２，１−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン 表題化合物がラセミ体化合物の代りに(+)２Ｈ−４−オ
キソ−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒ
ドロピラジノ〔２，１−ａ〕〔２〕ベンズアゼピンを用
いて参考例１の方法により得られた。生成物はカラムク
ロマトグラフイ(SiO₂/CHCl₃)により精製された。(α▲)
²² _D▼＝＋４１゜(CH₃OH)。

参考例８ (-)２−（シクロヘキシルカルボニル）−４−オキソ−
１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロピ
ラジノ〔２，１−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン 表題化合物をラセミ体化合物の代りに(-)２Ｈ−４−オ
キソ−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒ
ドロピラジノ〔２，１−ａ〕〔２〕ベンズアゼピンを用
いて参考例１に示された方法により白色固体として得
た。生成物をカラムクロマトグラフイ(SiO₂/CHCl₃)によ
り精製した。(α▲)²² _D▼＝−４２゜(CH₃OH)。

下記の例は本発明の製薬組成物の実施例である。

実施例１ 実施例２ 実施例３ 実施例４ 実施例５ 実施例６ 〔効果〕 薬理学上のデータ (a) トキサスカリス・レオニナ（Toxascaris leonin
a）及びジピリジウム・カニナム（Dipylidium caninu
m）により感染したネコに５mg／kgの２−（シクロヘキ
シルカルボニル）−４−オキソ−１，２，３，４，６，
７，８，１２ｂ−オクタヒドロピラジノ〔２，１−ａ〕
ベンズアゼピン及び１５mg／kgのピランテル パモエー
トの投与量を与えるのに充分な実施例１の組成物（ゼラ
チンカプセルとして処方）を経口投与した。この治療は
完全に両方の感染をした動物に有効であつた。

(b) ジピリジウム・カニナム及びテニア・テニエホル
ミス及びこの二つの組合わせそれぞれの感染に加えてト
キソカラ・カチ（Toxocara cati）に感染した３匹のネ
コに経口的に２−（シクロヘキシルカルボニル）−４−
オキソ−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタ
ヒドロピラジノ〔２，１−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン及
びピランテルパモエートの混合物を含むゼラチンカプセ
ルを投与して７．５mg／kgの前者及び５５mg／kgの投与
量とした。３匹のネコはすべてそれらの寄生虫の感染を
完全に治した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 リチヤード・レオナード・エリオツト イギリス国，サリ州，レザーヘツド，グレ ートブツクハム，リトルブツクハムストリ ート18番 (72)発明者 パトリツク・ママリス イギリス国，サリ州，レイゲイト，レイラ ンズドライブ７番，ロビンズラフ内 (72)発明者 ブライアン・リチヤード・マンジヤー イギリス国，サリ州アールエイチ１・４ジ エイアール，サウスナツトフイールド，ブ レイズミード24番

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】製薬上許容しうる担体とともに式（Ｉ） （式中ＲはＣ₃ 〜₈ シクロアルキル又はＣ₅ 〜₈ シクロ
   アルケニルであり； Ｙ及びＺは酸素を表し； そしてＸは−ＣＨ₂ −又は酸素である）の化合物及び少
   なくとも１種の他の駆虫的に活性な化合物を含む駆虫用
   医薬組成物。
2. 【請求項２】他の駆虫的に活性な化合物がフエンベンダ
   ゾール、アベルメクチン、ピペラジン、モランテル、ピ
   ランテル、レバミソール及びそれらの製薬上許容しうる
   塩よりなる群から選択される特許請求の範囲第（１）項
   記載の組成物。
3. 【請求項３】他の駆虫的に活性な化合物がピランテルま
   たはその製薬上許容しうる塩である特許請求の範囲第
   （１）項又は第（２）項記載の組成物。
4. 【請求項４】他の駆虫的に活性な化合物がピランテルパ
   モエートである特許請求の範囲第（１）〜（３）項の何
   れか一つの項記載の組成物。
5. 【請求項５】製薬上許容しうる担体とともに２−（シク
   ロヘキシルカルボニル）−４−オキソ−１，２，３，
   ４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロピラジノ〔２，
   １−ａ〕ベンズアゼピン及びピランテルまたはその製薬
   上許容しうる塩を含む特許請求の範囲第（１）項記載の
   組成物。
6. 【請求項６】ピランテルがパモエート塩の形である特許
   請求の範囲第（５）項記載の組成物。
7. 【請求項７】経口投与に適した特許請求の範囲第（１）
   〜（６）項の何れか一つの項記載の組成物。
8. 【請求項８】巨丸剤、錠剤又はカプセルの形の特許請求
   の範囲第（７）項記載の組成物。