【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
本発明は水を媒体とする腸溶性セルロース誘導
体の溶液を用いて腸溶性被覆薬剤を製造する方法
に関する。
従来、腸溶性被覆薬剤を製造する方法として
は、被覆基剤を適当な有機溶剤に溶解してなる溶
液（被覆液）を用いて固形薬剤を被覆する方法が
公知とされているが、この場合には多量の有機溶
剤が使用されるため、火災、爆発の危険性、作業
環境の問題があるほか、コーテイングされた被膜
中の残留溶剤の問題、さらには有機溶剤の回収な
いしは処理設備の問題があり、コスト的にも不利
である。
このため、有機溶剤を使用しない被覆液を用い
て腸溶性被覆薬剤を製造する技術の開発が望まれ
ており、このような目的から微粉状の被覆基剤を
懸濁分散させてなる被覆液を用いる方法あるいは
アクリル系単量体混合物を乳化重合した被覆液を
用いる方法などが試みられているが、これらの場
合、懸濁あるいは乳化液が破壊され被覆操作中に
スプレーノズルが閉塞することがあり、さらにア
クリル系重合体にあつては乳化剤、未反応モノマ
ーなどの残存が懸念されるという不利がある。
本発明は従来のかかる不利欠点にかんがみ鋭意
研究した結果完成されたものであつて、これは腸
溶性セルロース誘導体をアルカリ水に溶解させた
後、該アルカリの当量の50％以上の当量のカルボ
ン酸を添加してなる溶液を用いて固形薬剤を被覆
することを特徴とする腸溶性被覆薬剤の製造方法
に関するものである。
以下本発明を詳細に説明する。
本発明の方法は、腸溶性セルロース誘導体をア
ルカリ水に一担溶解し、その後カルボン酸を添加
した溶液を用いて固形薬剤を被覆する方法であ
り、カルボン酸を添加することにより、被膜の耐
水性が向上するという効果がもたらされる。これ
は水に可溶性な腸溶性セルロース誘導体のアルカ
リ塩がカルボン酸により遊離の状態になるか、あ
るいは被膜にカルボン酸が残存するため、水に接
触した場合被膜内または付近の水が酸性側となる
ため被膜が不溶性となることによるものと考えら
れる。
本発明の方法で使用される腸溶性セルロース誘
導体としては、従来公知とされているものでよ
く、これには各種セルロースエーテルと多価塩基
酸とのモノエステル化物、セルロースあるいは各
種セルロースエーテルのモノカルボン酸エステル
と多価塩基酸とのモノエステル化物、ならびにア
ルキルセルロースのカルボキシルメチルエーテル
が包含され、上記セルロースエーテルとしてはメ
チルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロー
ス、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチ
ルセルロースなどが、セルロースあるいはセルロ
ースエーテルのモノカルボン酸エステルとしては
セルロースあるいは上記セルロースエーテルの酢
酸、プロピオン酸、らく酸エステルなどが、多値
塩基酸としてはフタル酸、テトラヒドロフタル
酸、ヘキサヒドロフタル酸、トリメリツト酸、マ
レイン酸、コハク酸などがそれぞれ例示される。
このような腸溶性セルロース誘導体の具体的例
示としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースフ
タレート、セルロースアセテートフタレート、セ
ルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースアセテートサクシネー
ト、カルボキシルメチルエチルセルロースなどが
あげられる。
本発明の方法では、まず、腸溶性セルロース誘
導体をアルカリ水に溶解するが、この場合必ずし
も完全に溶解する必要はなく、未溶解の懸濁粒子
が残存していても、微粒子ならば被覆操作中に乾
燥が進むにしたがい、均質な被膜が形成していく
ためである。アルカリ水に使用するアルカリの量
としては、通常腸溶性セルロース誘導体の含有す
るカルボキシル基の当量の50％以上の当量が用い
られるが、微粒子の腸溶性セルロース誘導体を用
いれば、これより少ないアルカリでもよく、また
カルボキシル基の当量より過剰に用いることは、
アルカリおよび酸が多量に必要となるため好まし
くない。
アルカリ水に使用するアルカリの種類として
は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸リチ
ウム、炭酸水素リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸
水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウ
ムなどのアルカリ金属炭酸塩、アンモニア等が例
示される。なお、多価金属の水酸化物あるいは炭
酸塩は被覆剤を不溶化してしまうため用いること
はできない。
次いで、カルボン酸を添加するが、その量は先
に添加したアルカリの当量の50％以上（望ましく
は60％以上）の当量が必要であり、これより少な
いと被膜の耐水性が失われるために、胃に到達す
るまでにあるいは胃の中で被膜が破壊されてしま
い、目的とする腸溶性の機能が発揮することはで
きない。
ここに使用されるカルボン酸としては、酢酸、
プロピオン酸、らく酸、安息香酸などのモノカル
ボン酸、シユウ酸、コハク酸、マレイン酸、アジ
ピン酸、グルタル酸、リンゴ酸、フタル酸、テレ
フタル酸、テトラヒドロフタル酸、ヘキサヒドロ
フタル酸などの多価カルボン酸が例示され、これ
らのカルボン酸は１種類に限られず２種類以上を
併用してもよい。なお、カルボン酸の代りに塩酸
などの鉱酸を用いると固い粒子が析出し、被覆操
作時にスプレーノズルを閉塞させ易くなるばかり
か、造膜性も悪くなるために使用することはでき
ない。
被覆に用いる溶液の調整の方法は特に規制され
るものではないが、まず腸溶性セルロース誘導体
を溶解するときには粒子の凝集を防止し速やかに
溶解するために、まず腸溶性セルロース誘導体を
水に分散し、かくはんしながらアルカリまたはア
ルカリ水溶液を添加する。次いでカルボン酸を添
加するが、この際大きなゲル状の塊が析出する
と、スプレーノズルを閉塞する原因となるので、
強かくはんのもとに水で稀釈した酸を徐々に添加
してゲル状の塊ができないようにして溶液を得
る。ゲル状物を析出させないカルボン酸の濃度
は、腸溶性セルロース誘導体およびカルボン酸の
種類によつて異なるが通常５重量％以下である。
被覆に用いる溶液中の腸溶性セルロース誘導体
の濃度は、被覆操作の容易性などを考慮して決定
されるが、通常３〜15重量％の範囲が用いられ
る。この下限以下では被覆操作に長時間を要し、
また上限以上では被覆液の粘度が高くなり被覆操
作が困難となる。
なお、被覆に用いる溶液には必要に応じて着色
剤、きよう味剤、可塑剤、充填剤、消泡剤、界面
活性剤、増粘剤などの各種添加剤を配合するこ
と、あるいはこれらの分散性を改良するために、
メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロ
ピルアルコール、アセトンなどの水溶性有機溶剤
を配合することは差支えない。
目的とする腸溶性被覆薬剤は上記溶液を用いて
錠剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤等の固形薬剤を
被覆することにより得られるが、この被覆操作は
従来公知の方法たとえばパンコーテイング装置、
ドラムタイプコーテイング装置、流動コーテイン
グ装置等を用いる方法によればよい。また被覆操
作のあとワツクス類を被覆してもよく、これによ
り耐水性を向上させることができる。
なお、固形薬剤を本発明の方法により被覆する
場合に、それに先立つて固形薬剤をあらかじめヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース等の被覆剤を
用いて被覆してもよく、これによれば衝撃により
摩損し易い固形薬剤に対しても本発明の適用が容
易となる。
つぎに、本発明の参考例、実施例をあげてさら
に詳しく説明する。
参考例
腸溶性セルロース誘導体120ｇを水680ｇ中に分
散し、かくはんしながら、腸溶性セルロース誘導
体に含まれるカルボキシル基の当量に対して65％
の当量の10％水酸化ナトリウム水溶液を添加して
溶液を調製した。次いでこの液の一部をとり、か
くはんしながら所定量の各種カルボン酸水溶液を
加え、この液からキヤステイングにより乾燥温度
40℃で約0.1mm厚のフイルムを作成し、このフイ
ルムを10×10mmとして局方の顆粒剤の崩壊試験装
置を用いて、37℃で水道水、局方第１液および局
方第２液中でフイルムが完全に溶解するまでの時
間を測定したところ表に示すとおりであつた。
ただし、表中で用いた略記号は下記のとおりの
意味である。
HP：ヒドロキシプロピルメチルセルロースフ
タレート（信越化学製、平均粒径10μm）
無水グルコース単位１個当りの置換数
ヒドロキシプロポキシル基 1.87
メトキシル基 0.24
フタロイル基 0.64
AS：ヒドロキシプロピルメチルセルロースア
セテートサクシネート（平均粒径10μm）
無水グルコース単位１個当りの置換数
ヒドロキシプロポキシル基 1.87
メトキシル基 0.24
アセチル基 0.60
サクシノイル基 0.25
The present invention relates to a method for producing enteric-coated drugs using a solution of enteric-coated cellulose derivatives in water. Conventionally, as a method for manufacturing enteric-coated drugs, it is known that a solid drug is coated using a solution (coating solution) prepared by dissolving a coating base in an appropriate organic solvent. Since large amounts of organic solvents are used, there is a risk of fire, explosion, and working environment, as well as problems with residual solvents in the coated film and problems with organic solvent recovery or treatment equipment. It is also disadvantageous in terms of cost. Therefore, it is desired to develop a technology for manufacturing enteric coated drugs using a coating solution that does not use organic solvents.For this purpose, a coating solution made by suspending and dispersing a finely powdered coating base is being developed. Attempts have been made to use a coating solution made by emulsion polymerization of an acrylic monomer mixture, but in these cases, the suspension or emulsion may be destroyed and the spray nozzle may become clogged during the coating operation. Furthermore, acrylic polymers have the disadvantage of being concerned about residual emulsifiers, unreacted monomers, and the like. The present invention was completed as a result of intensive research in view of the disadvantages of the conventional technology. After dissolving an enteric-coated cellulose derivative in alkaline water, a carboxylic acid having an equivalent amount of 50% or more of the equivalent amount of the alkali is dissolved. The present invention relates to a method for producing an enteric-coated drug, which comprises coating a solid drug using a solution containing the following. The present invention will be explained in detail below. The method of the present invention is a method in which an enteric cellulose derivative is dissolved in alkaline water, and then a solid drug is coated with a solution to which carboxylic acid is added. This has the effect of improving. This is because the alkali salt of the water-soluble enteric cellulose derivative becomes free due to the carboxylic acid, or because the carboxylic acid remains in the coating, when it comes into contact with water, the water in or near the coating becomes acidic. This is thought to be due to the fact that the film becomes insoluble. The enteric cellulose derivatives used in the method of the present invention may be those conventionally known, including monoesters of various cellulose ethers and polybasic acids, monocarboxylic compounds of cellulose or various cellulose ethers, etc. Monoesters of acid esters and polybasic acids, and carboxyl methyl ethers of alkyl cellulose are included, and the cellulose ethers include methyl cellulose, ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxybutyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, and hydroxybutyl. Examples of monocarboxylic acid esters of cellulose or cellulose ethers include acetic acid, propionic acid, and lactate esters of cellulose or the above-mentioned cellulose ethers. Examples of multivalued basic acids include phthalic acid, tetrahydrophthalic acid, hexahydrophthalic acid, Examples include trimellitic acid, maleic acid, and succinic acid. Specific examples of such enteric cellulose derivatives include hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, hydroxypropyl cellulose phthalate, cellulose acetate phthalate, cellulose acetate succinate, hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate, and carboxyl methyl ethyl cellulose. In the method of the present invention, the enteric cellulose derivative is first dissolved in alkaline water, but in this case it is not necessarily necessary to completely dissolve it, and even if some undissolved suspended particles remain, if they are fine particles, they can be dissolved during the coating operation. This is because as the drying progresses, a homogeneous film is formed. The amount of alkali used in the alkaline water is usually an equivalent of 50% or more of the equivalent of the carboxyl group contained in the enteric-coated cellulose derivative, but if fine particles of the enteric-coated cellulose derivative are used, a smaller amount of alkali may be used. , and using in excess of the equivalent amount of carboxyl group,
This is not preferred because it requires a large amount of alkali and acid. Types of alkali used for alkaline water include alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, and potassium hydroxide, lithium carbonate, lithium hydrogen carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, and potassium hydrogen carbonate. Examples include alkali metal carbonates such as, ammonia, and the like. Note that polyvalent metal hydroxides or carbonates cannot be used because they make the coating material insoluble. Next, carboxylic acid is added, but the amount needs to be at least 50% (preferably 60% or more) of the equivalent of the alkali added previously; if it is less than this, the water resistance of the film will be lost. However, the coating is destroyed before reaching the stomach or within the stomach, and the intended enteric-coated function cannot be achieved. The carboxylic acids used here include acetic acid,
Monocarboxylic acids such as propionic acid, lactic acid, and benzoic acid; polyhydric acids such as oxalic acid, succinic acid, maleic acid, adipic acid, glutaric acid, malic acid, phthalic acid, terephthalic acid, tetrahydrophthalic acid, and hexahydrophthalic acid. Carboxylic acids are exemplified, and these carboxylic acids are not limited to one type, but two or more types may be used in combination. Note that if a mineral acid such as hydrochloric acid is used instead of carboxylic acid, hard particles will precipitate, which not only tends to clog the spray nozzle during the coating operation, but also deteriorates film-forming properties, so it cannot be used. The method of preparing the solution used for coating is not particularly regulated, but when dissolving the enteric-coated cellulose derivative, the enteric-coated cellulose derivative is first dispersed in water in order to prevent particle agglomeration and dissolve quickly. , Add the alkali or alkaline aqueous solution while stirring. Next, carboxylic acid is added, but if large gel-like lumps precipitate at this time, it will cause blockage of the spray nozzle.
A solution is obtained by gradually adding the acid diluted with water while stirring vigorously to prevent the formation of gel-like lumps. The concentration of carboxylic acid that does not precipitate a gel-like substance varies depending on the enteric cellulose derivative and the type of carboxylic acid, but is usually 5% by weight or less. The concentration of the enteric cellulose derivative in the solution used for coating is determined in consideration of ease of coating operation, etc., and is usually in the range of 3 to 15% by weight. Below this lower limit, the coating operation will take a long time,
Moreover, if it exceeds the upper limit, the viscosity of the coating liquid becomes high and the coating operation becomes difficult. In addition, various additives such as colorants, flavoring agents, plasticizers, fillers, antifoaming agents, surfactants, and thickeners may be added to the solution used for coating, or these additives may be added as necessary. To improve dispersibility,
There is no problem in blending water-soluble organic solvents such as methyl alcohol, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, and acetone. The target enteric-coated drug can be obtained by coating solid drugs such as tablets, pills, granules, and capsules with the above solution, and this coating operation can be carried out using conventionally known methods such as pan coating equipment,
A method using a drum type coating device, a fluid coating device, etc. may be used. Further, after the coating operation, a wax may be coated, thereby improving water resistance. Note that when a solid drug is coated by the method of the present invention, the solid drug may be coated with a coating agent such as hydroxypropyl methyl cellulose in advance. The present invention can also be applied easily. Next, the present invention will be explained in more detail by referring to reference examples and examples. Reference example: Disperse 120 g of enteric-coated cellulose derivative in 680 g of water, and while stirring, disperse 120 g of enteric-coated cellulose derivative to 65% of the equivalent amount of carboxyl groups contained in the enteric-coated cellulose derivative.
A solution was prepared by adding the equivalent of 10% aqueous sodium hydroxide solution. Next, take a portion of this liquid, add a predetermined amount of various carboxylic acid aqueous solutions while stirring, and dry the liquid by casting.
A film with a thickness of approximately 0.1 mm was prepared at 40°C, and this film was made into a 10 x 10 mm film using a disintegration test device for granules prepared by the Japanese Pharmacopoeia. The time taken for the film to completely dissolve in the solution was measured and the results were as shown in the table. However, the abbreviations used in the table have the following meanings. HP: Hydroxypropyl methylcellulose phthalate (manufactured by Shin-Etsu Chemical, average particle size 10 μm) Number of substitutions per anhydroglucose unit Hydroxypropoxyl group 1.87 Methoxyl group 0.24 Phthaloyl group 0.64 AS: Hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (average particle size 10 μm) Number of substitutions per anhydroglucose unit Hydroxypropoxyl group 1.87 Methoxyl group 0.24 Acetyl group 0.60 Succinoyl group 0.25
【表】
実施例
参考例で用いたASの130ｇを水1650ｇに島崎製
作所製かくはん機アジターSV型を用いて分散し、
かくはんしながら１規定水酸化ナトリウム水溶液
79mlを添加した後、1.5％アジピン酸水溶液270ｇ
を徐々に添加し、さらにクエン酸トリエチル13ｇ
を徐々に添加し、被覆液を調整した。
コーテイング装置としての富士産業製STREA
―１型に乳糖70重量部、でん粉30重量部および
LHPO（信越化学製）15重量部を主体とする１錠
当り150mgの模擬錠300ｇを仕込み錠剤温度を35〜
40℃に保ちながら被覆液を約５ｇ／分の速度で１
錠当りの重量が170mgになるまでスプレーをした。
さらにポリツシングパン中で、常法によりカルナ
ウバロウと密ロア（重量比６：４）混合物を錠剤
に対して3.2％コーテイングして腸溶性被覆錠を
得た。
この錠剤を第十改正日本薬局方による崩壊試験
を行つたところ、第１液による試験では変化がな
く、第２液による試験では23〜26分で崩壊した。[Table] Example 130g of AS used in the reference example was dispersed in 1650g of water using a stirrer Agitator SV model manufactured by Shimazaki Manufacturing Co., Ltd.
Add 1N sodium hydroxide solution while stirring.
After adding 79ml, 270g of 1.5% adipic acid aqueous solution
Gradually add 13 g of triethyl citrate.
was gradually added to prepare a coating solution. Fuji Sangyo STREA as a coating device
- Type 1 contains 70 parts by weight of lactose, 30 parts by weight of starch and
Prepare 300 g of simulated tablets with 150 mg each, mainly containing 15 parts by weight of LHPO (manufactured by Shin-Etsu Chemical), and adjust the tablet temperature to 35~
While maintaining the temperature at 40°C, apply the coating liquid at a rate of approximately 5 g/min.
Spraying was carried out until the weight per tablet was 170 mg.
Further, in a polishing pan, the tablets were coated with 3.2% of a mixture of carnauba wax and Hiroa (weight ratio 6:4) to obtain enteric coated tablets. When this tablet was subjected to a disintegration test according to the 10th edition of the Japanese Pharmacopoeia, there was no change in the test with the first liquid, and it disintegrated in 23 to 26 minutes in the test with the second liquid.