JPH02243A - 酸不安定なアンカー基 - Google Patents

酸不安定なアンカー基

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JPH02243A
JPH02243A JP63320776A JP32077688A JPH02243A JP H02243 A JPH02243 A JP H02243A JP 63320776 A JP63320776 A JP 63320776A JP 32077688 A JP32077688 A JP 32077688A JP H02243 A JPH02243 A JP H02243A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なスペーサーおよびその羨法ならびに酸に
不安定なこのアンカー基を使用する固相法によるペプチ
ド化学Ｐの合成に関する。
固相合成によジペプチドアミドを製造する忙は、例えば
Ｊ、Ｐ、Ｔａｍ他のＴｅｔｒａｈａｄｒｏｎ　Ｌａｔｔ
、　２２．２８５１（１９８１）　ｉｃ記載されるよう
にベンズヒドリルアミンあるいはメチルペンズヒｒリル
アミン樹脂が一般に使用される。もう一つの方法は担体
に結合されたペプチドベンジルエステルのアンモノリシ
スである（　Ｃ，Ｒｅ８ａｌｅｒ他、Ｊ　、Ａｍ。
Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　７６　、３１０７（１９５４）
）　、いずれの方法ともスペーサーの開裂に強酸（液体
弗化水素ああるいはトリフルオロメタンスルホン酸）ヲ
必要とする点が特徴的で、副反応を伴うかあるいは開裂
が不完全である。
それゆえ本発明の目的は担体樹脂からペゾチドア＜ｙを
よシ緩和にかっよシ良好に開裂させ５る新、ＩＬなスペ
ーサーを見出すことであった。
を有する化合物によシ達成された。ここで上式Ｒ１は（
Ｃ１〜ｃ６）−アルキルであ）、Ｒ２Ｆｉ弱酸または塩
基によシ除去されうるウレタン保護基によシ保護された
アミノ酸残基であるか、あるいは弱酸または塩基にょシ
除去されうるアミノ保護基であシ、 Ｒ５は水素または（０１〜Ｃ４）−アルキルであシ、Ｙ
ｌ、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙｌ、Ｙ８および
Ｙ９は１個の基が一〇−（ＣＨ２）ｎ−Ｃｏｏ）Ｉであ
る以外は同一または相異なって水素、（０１〜Ｃ４）−
アルキル、（Ｃ１〜ｃ４）−アルコキｙ４たは−ｏ−（
ＣＨ２）　−Ｃ０ＯＨであるか、あるいは Ｙｌ、Ｙ２、Ｙ５、Ｙ６、Ｙｌ、Ｙ８およびＹ９が同一
または相異なって水素、（ｃ１〜０４）−アルキルまた
は（０１〜Ｃ４）−アルコキシであシ、Ｙ３は（Ｃ１〜
ｃ６）−アルコキシまたは水素であ）そしてＹ４は−（
ＣＨ２）ｆｌ−ＣＯＯＨまたは−ＮＨ−Ｃｏ−（Ｃ４Ｈ
６）　−ＣＯＯＨであシ、そして ｎは１〜６の整数である。
Ｒ１がメチルであシ、そしてｎが１〜３の整数である一
般式ｌの化合物が好ましい。
Ｒ２がＦｍ０ＯＫよ〕保護されたアミノ酸残基であるか
あるいはウレタン保護１特１１ｃ　Ｆｍｏｃであシ、そ
してＲｓが水素である一般式Ｉの化合物も好ましい。
さらに　ｙ１〜Ｙ９はそのうちの１個の基が−０−（Ｃ
Ｈ２）ｎ−Ｃｏｏｌ（でＴｏシそして少くとも４個が水
素である以外はメチルまたはメトキシを表わすか、ある
いはＹｌ、ＹｌおよびＹ５〜Ｙ９のうちの少くとも４個
が水素である以外はメチルまたはメトキシを表わし　ｙ
５がメトキシであシそしてＹ４が−（ＣＨ２）ｎ−ｃｏ
ｏＨであるのが好ましい。基Ｙ１、Ｙ５、Ｙ５、Ｙ７ｔ
たはＹ８の１個が−ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ！ＯＯＨであ
るのが好ましい。
Ｙ４が−（ＣＨ２）Ｉｎ−ＣＯＯＨであり、Ｙ５が（Ｃ
ｔ〜Ｃ４）−アルコキシ特にメトキシであシ、そしてｎ
　＝　２であるか、あるいはＹ４が−ＮＨ−ＣＯ−（（
Ｒ２）、ｎ−Ｃ０ＯＨを表わし、ＹｌおよびＹ３が好ま
しくはメトキシでありセしてｎ　＝　２である式ｌの化
合物が好ましい。
アルキルおよびアルコキシは直鎖または分枝状であるこ
とができる。
Ｒ２Ｆｉ塩基に不安定かまたは弱酸に対して不安定な保
護基、例え、ばＦｍｏｃ　、　Ｄｄｚ　、　Ｂｐｏｃ　
、　Ｍａｃ　。
Ｐｅｏｃ％　ＰｓｅおよびＴＳｅのようなウレタン保護
基好ましくはｐ’ｍｏｃ　（例えばＨｕｂｂｕｃｈ　％
Ｋｏｎｔａｋｔｅ（Ｍｅｒｃｋ）　１９７９、Ａ３．１
４〜２３頁参照）を表わすか、あるいはキラールの場合
にはＤ−またはＬ−形で存在しうるアミノ歌好・、まし
、〈はα−アミノ酸の残基を表わす。天然忙存在するア
ミノ酸の残基およびその鏡像異性体、同族体１．誘導体
および簡単な代謝産物が好ましい（例えば、Ｗｉｎ　ａ
　ｃ　ｈ他のＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ　１５／　１およ
び２、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ　。
Ｔｈｉａｍｅ　１９７４参照）。従って適当な例をあげ
れば次のとおシである。
Ａａｄ　、　Ａｂｕ　％ｒＡｂｕ　％ＡＢｚ　、　　２
ＡＢｚ　、　　εＡｃａ　％Ａｃｈ　。
Ａｃｐ　％Ａｄｐｄ　、　Ａｈｂ　、　Ａｉｂ　％　β
Ａｉｂ％Ａｌａ、βＡｌａ。
ΔＡｌａ　％Ａ１ｇ　％Ａｌｌ、Ａｍａ　％Ａｎｔ　、
　Ａｐｅ　、　Ａｐｍ　。
Ａｐｒ　％Ａｒｇ、　ＡＳｎ　％Ａｓｐ％Ａａｕ％Ａｚ
ｅ　％ＡＺｉ、Ｂａｉ、Ｂｐｈ　、　　Ｃａｎ　％Ｃ１
ｔ　％Ｃｙａ　、　　Ｃｙｔａ　％Ｄａａｄ。
Ｄａｂ、　　Ｄａｄｄ％Ｄａｐ％Ｄａｐｍ％Ｄａａｕ％
Ｄｊｅｎ、　Ｄｐａ。
Ｄｔｃ％Ｆｅ１％Ｇｌｎ％Ｇｌｕ、　　Ｇｌｙ、　　Ｇ
ｕｖ％ｈｃｙｓ。
Ｈｌｓ、ｈｓｅｒ　％Ｈ’ＹＩ　ｓ　　Ｈ３’ｌ＞　ｓ
　　３Ｈ７ｐ　、　　ＩＩｓ　、　　Ｉａｅ。
Ｉｖａ、　　Ｋｙｎ　％Ｌａｎｔ、Ｌｃｎ　、Ｌｅｕ％
Ｌａｇ、　　Ｌｙａ。
βＬｙｓ　、　　ΔＬｙｅ　％　Ｍｅｔ　％　Ｍｉｎ　
１　Ｍｉｎ　、　　ｎＡｒｇ　％　Ｎｌｅ。
Ｎｖａ、　　Ｏｌｙ、　　Ｏｒｎ、　　Ｐａｎ、　　Ｐ
ｅｃ、　　Ｐｅｎ１Ｐｈｓ。
Ｐｈｇ　％Ｐｉｏ　、　　Ｐｒｏ、ΔＰｒｏ、ＰＢａ　
、　　Ｐｙａ　、　　ＰｙｒｌＰｚａ　％Ｑｉｎ　、　
　Ｒｏｓ、Ｂａｒ　、　　Ｓｅａ　％ｓｅｍ　、　　ｓ
ｅｒ　。
’Ｉ’ｈｉ、βＴｈｉ、Ｔｈｒ　、　　Ｔｈｙ　％Ｔｈ
ｘ　％Ｔｉａ　％Ｔｌｅ　。
Ｔｌｙ　％Ｔｒｐ　％Ｔｒｔａ　％Ｔｙｒ、Ｖａｌ　　
および対応する鏡像異性体Ｄ−アミノ酸の残基。
前記したアミノ酸残基の側鎖中に存在する官能基は保護
された形態で存在することができる。
適当な保護基はＨｕｂｂｕｃｈ　、　Ｋｏｎｔａｋｔａ
　（Ｍｅｒｃｋ）１９７９、Ａ３．１４〜２５頁、およ
びＢｕｌｌａａｂａａｈ。
Ｋｏｎｔａｋｔｅ　（Ｍａｒｃｋ）　１９８０、Ａ１．
２３〜３５頁に記載されている。
本発明はまた式Ｉを有する化合物を製造する忙あたシ以
下のことからなる方法にも関する、すなわち ＆）式■ 〔式中、 Ｒ１は（０１〜Ｃ５）−アルキルであシ、Ｙｌ、Ｙｌ、
Ｙ５、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙｌ、Ｙ８およびＹ９は１個
の基が−０−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨである以外は同一
または相異なって水素、（０１〜Ｃａ）−アルキル、（
０１〜Ｃ４）−アルコキシまたは−０−（ＣＨ２）！１
−ＣＯ０）Ｉであるか、あるいは Ｙｌ、Ｙｌ、Ｙ５、Ｙ６、Ｙｌ、Ｙ８およびＹ９が同一
または相異なって水素、（０１〜Ｃ４）−アルキルまた
は（０１〜Ｃ４）−アルコキシであシ、Ｙ５は（Ｃｔ〜
Ｃａ）−アルコキシまたは水素であルそしてＹ４は−（
ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨまたは−Ｎ！（−ＣＯ−（ＣＨ２
）ｎ−ＣＯＯＨであシ、そして ｎは１〜６の整数である〕を有する化合物を式（式中、 Ｒ２は弱酸または塩基によプ除去されうるウレタン保護
基によシ保護されたアミノ酸残基であるか、あるいは弱
酸または塩基によシ除去されうるアミノ保護基であシ、 Ｒ３は水素または（ｃ１〜０４）−アルキルである）を
有する化合物と反応させるか、あるいはｂ）式■ を有する化合物をヒドロキシルアミンと反応さ（これら
式中、Ｒ１、Ｙｌ、Ｙｌ、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ
ｌ、Ｙ８およびＹ９は前記定義のとおシである）を有す
る化合物となし、次にこのオキシムを好ましくは氷酢酸
中の亜鉛あるいはアン七ニア性エタノール中の亜鉛を用
いてアミンに還元しく８゜Ｇａｅｈｄｅ、　Ｇ、Ｍａｔ
ａｕｅｄａ、　Ｉｎｔ、　Ｊ、　Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｐｒ
ｏｔｅｉｎＲａｇ、　１８，４５１（１９８１））　、
そしてこのアミンを場合によシ例えばクロロ蟻酸誘導体
または炭酸誘導体のような適当な試薬（よシ式Ｉ（式中
Ｒ２は弱酸または塩基によ〕除去され５るアミノ保護基
で１）セしてＨｊｌは水素である）を有する化合物に変
換する。
式■の化合物と式■の化合物との反応は好ましくは極性
のプロトン性溶媒例えば酢酸中で０℃から反応混合物の
沸点までの温度で実施される。
式■の化合物は例えば式Ｗ （式中Ｒ１、Ｙｌ、Ｙｌ、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、ｙ
７　、ｙｌｌおよびＲ９は前記定義のとおシである）を
有するベンゾフェノン誘導体を適当な還元剤すなわち、
例えば水素化硼素ナトリウムのような、ケト基の選択的
な還元剤で還元することにより得られる。
式■のベンゾフェノン誘導体は下記の方法のいずれかに
より得られる、すなわち ａ）式■（式中Ｒ１は前記定義のとおりでありそしてＹ
ｌ、Ｙｌ、Ｙ５、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙｌ、Ｙ８および
Ｙ９はその１つがヒドロキシルである以外は水素、（０
１〜Ｃ４）−アルキルまたは（０１〜Ｃ４）−アルコキ
シである）を有するベンゾフェノンを式■Ｈａｌ−（Ｃ
Ｈ２）ｎ−ＣＯＯＨ（Ｍ）（式中Ｍａｌはハロゲンであ
）そしてｎは前記定義のとおシである）を有するω−ハ
ロゲノ脂肪酸また。Ｆｉそのエステルと反応させ、エス
テルの場合は次ｋ例えば水酸化ナトリウム溶液を用いて
エステル基をアルカリ加水分解する（　Ｍ　、Ｐｒａｓ
ｈａｄ他、Ｉｎｄｉａｎ　Ｊ、　Ｃｈｅｗ、　１７Ｂ、
　４９６〜４９８（１９７９）　）か、あるいは ｂ）例えば式■ を有するベンゾイルクロライドと式■ （上式中Ｒ１、Ｙｌ、Ｙｌ、Ｙ５、Ｙ６、Ｙｌ、Ｙ８お
よびＲ９はａ）項に定義されたとおシであシ、ｙ５／は
−０−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ４を表わしそしてｙ４　
／はａ）項で定義されたＹ４であるか、あるいはｙ５／
がａ）項に定義されたＹｓテありセしテＹ４’が−（Ｃ
Ｈ２）　−ＣＯＯＲ４を表わし、ｎｔｉａ）項に定義さ
れたとおりでありそしてＲ４は（０１〜Ｃ３）−アルキ
ル好ましくはメチルまたはエチルである）を有するω−
フェノキシアルカン酸とを、例えば三塩化アルミニウム
または四塩化チタンのようなルイス触媒を使用して反応
させる（　Ｏｒｇａｎｉｋｕｍ、　１３版、３５４頁（
１９７４）　）か、あるいは Ｃ）式■を有する適当なペンゾイルクｏライＰを式■（
後記）を有する適当に置換されたフェノールと反応させ
て式Ｘ を有する相当するフェニルエステルとなシ、次に例えば
四塩化チタンのようなルイス醗ヲ用いてフリース転位を
行い（Ｒ，Ｍａｒｔｉｎ他、Ｍｏｎａｔｓｈ。
Ｃｈｅｍｉｅ　１１０．１０５７〜１０６６（１９７９
））　、そして次に式■（式中Ｈａｌおよびｎけ前記定
義のとおシである）を有するω−ハロゲノ脂肪酸と反応
させる。
式■（式中ｙ３／は水素または（０１〜Ｃ９）−アルコ
キシテありそしテＹ４’は−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ’
ｌを表わす）を有する化合物は例えば適当なベンズアル
デヒド（式中ｙ４　／はｃＨｏである）をピリジン／ピ
ペリジン中でマロン酸モノエステルと反応させて対応す
る桂皮酸エステルとなしそして次に水素添加することに
よシ得られる。この場合式■（ｎ＝２）を有する化合物
が得られる。同様に適当なベンズアルデヒドを亜鉛の存
在下にハロゲノ酢酸エステルと反応させ、脱水して桂皮
酸エステルとなしそして次に水素添加することもできる
。
式■（式中ｙｓ／は一〇−（ＣＩ（２）ｎ−Ｃ’ＯＯＲ
’　を表わしそしてＹ４′はＹ４を表わす）を有する化
合物は式を有する適当なフェノールを例えばジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ　）中で水素化ナトリウムを用いる
かまたはアセトン中で炭酸カリウムを用い適当なω−ハ
ロゲノアルカン酸エステルと反応すせることＫよシ調製
される。
同様に一般式Ｉに相当する式■、■、■およびＸを有す
る化合物も調製されうる。
本発明はさらに式Ｘ Ｐ−Ｒ２−ＮＨ−Ｒ３０１） （式中ＰはｑくＩ）＋１個のα−アミノ酸からなるペプ
チＰ残基を表わし　Ｒ２は弱酸または塩基によシ除去さ
れうるウレタン保護基によシ保護されたアミノ酸残基で
あるかあるいは弱酸または塩基によシ除去され５るアオ
ノ保護基であシそしてＲ３は前記定義のとおりである）
を有する化合物の固相合成における式ｌの化合物の使用
、および式ｌの化合物をペプチＰ化学に慣用の結合試薬
を用い、−０−（ｃＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ，−（ＣＨ２）
ｎ−ＣＯＯＨまたは−Ｎ）ｒ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ
ＯＯＨ基を介して樹脂に結合させ、アミノ酸残基Ｒ２の
保護基または保護基Ｒ２を除去し、塩基に不安定かまた
は弱酸に対して不安定力アミノ保護基によって一時的に
保護されているｑ−ｐ個のα−アミノ酸を場合によりそ
の活性化された誘導体の形で段階的に結合させ、そして
合成完了後中程度の強さの酸で処理することによシ式Ｘ
を有するペプチドを樹脂から遊離させ、−時的に導入さ
れた側鎖保護基がその際同時に除去されるかまたはそれ
に続く適当す措置によシ除去されることからなる固相合
成による式Ｍ（式中Ｐ４Ｒ２およびＲ３は前記定義のと
おシである）を有するペプチドの製法にも関する。
副反応を阻止するかまたは特定のペプチドを合成するの
に必５−１．場合は、アミノ酸の側鎖中の官能基を適当
な保護基（例えばＴ、Ｗ、　Ｇｒｅａｎｅ　。
’　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒ
ｇａｎｉｃ　８ｙｎｔｈｅａｉａ　”　、　ＮｅｖｒＹ
ｏｒｋ　、　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　８ｏｎａ　、
　１９８１参照）で付加的に保護する。その場合まず第
一に用いられるものをあげればＡｒｇ（’Ｉ’ｏｓ）、
Ａｒｇ（Ｍｔｓ）、Ａｒ　ｇ　（Ｍｔｒ　）　。
Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）、Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）、Ｃｙｓ（４
−ＭｅＢｚｌ）　、：　Ｃｙｓ（Ａｃｍ）、ａｙｓ（８
Ｂｕｔ）、ｅｌｕ（ｏＢｚｌ）、Ｇｌｕ（ＯＢｕｔ）、
Ｈｌａ（Ｔｏａ）、Ｈｌｓ（Ｆｍｏｃ）、Ｈｌｓ（Ｄｎ
ｐ）、Ｉ（ｉｓ（Ｔｒｔ）、Ｌｙ８（０４−２）、Ｌｙ
ａ（Ｂｏａ）、Ｍｅｔ（０）、Ｂａｒ（Ｂｚｌ）、Ｂａ
ｒ（Ｂｕｔ）、Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）およびＴｈｒ　（Ｂｕ
ｔ）である。
担体物質として使用される樹脂は商業的に入手しうるか
または例えばアルコキシベンジルアルコ−を樹脂、アミ
ノメチル樹脂またはペンズヒ「リルア電ノ樹脂のよ５に
自分で調製できる。
アミノメチル樹脂、ベンズヒドリルアはノ（ＢＨＡ）樹
脂およびメチルペンズヒｒリルアミノ（ＭＢＨＡ）樹脂
が好ましい。負荷はアミノ酸分析および／または元素分
析により測定される。
式ｌの化合物および他のアミノ酸誘導体にとっての結合
試薬としてはペプチド合成に使用されるすべての可能な
活性化試薬、例えばＨｏｕｂａｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈ
ｏｄｅｎ　ｄｅｒ　ｏｒｇａｎｉａｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍ
ｉｅ（Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ）、Ｖｏ　ｌ　ｕｍｅ１５／２に記載のも
のが使用できるが、特にカルがジイミド例えばＮ、Ｎ’
−ジシクロへキシルカルがジイミド、Ｎ、Ｎ’−シイツ
ブ四ピルカルがジイミドまたはＮ−エチル−Ｎ’−（５
−ジメチルアミノゾロビル）カルボジイミドが用いられ
る。
その場合結合は活性化試薬および場合によ〕ラセミ化を
抑制する添加剤例えば４−ジメチルアミノピリジン、１
−ヒドロキシベンゾトリアシー　ル（ＨＯＢｔ）　（Ｗ
、　Ｋ８ｎｉｇ他、Ｃｈ＠ｗ、　Ｂｅｒ、　１０３　。
７０８（１９７０））または３−とＰロキシ−４−オキ
ソ−３，４−ジヒＰロペンゾトリアジン（Ｈｏｏｂｉ）
（Ｗ、　Ｋｉ１５ｎｉｇ他、Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ、　１
０３．２０５４（１９７０）を用い樹脂にアミノ酸誘導
体を付加させることｋより直接実施されうるし、あるい
はアミノ酸誘導体を対称無水物あるいはＨＯＢｔエステ
ルまたはＨｏｏｔ）ｔエステルとに別に予備活性化を行
いそして適当な溶媒中における活性化された徨類の溶液
を結合能のあるペプチド樹脂に添加することもできる。
前記活性化剤を用いる式■の化合物およびアミノ酸誘導
体の結合および活性化Ｆｉ、ジメチルおよびアミドまた
はメチレンクロライＰ中、あるいはこれら２種の混合物
中で実施され５る。活性化されたアミノ酸誘導体は通常
１．５〜４倍の適剰忙用いられる。結合が不完全な場合
忙は、次続のアミノ酸の場合に必要なペプチド樹脂のα
−アミノ基を予め脱保護することなく結合反応を反復し
て行う。
結合反応が効果的に進行したか否かは例えばＥ、　Ｋａ
ｉｓｅｒ氏他のＡｎａｌ、　Ｂｔｏｃｈａｍ、　３４　
、５９５（１９７０）に記載されるようなニンヒドリン
反応によって検査できる。この合成は例えばＡｐｐｌｉ
ｅｄ　Ｂｉｏｓｙａ−ｔｅｍａ　社の４３０ＡＪのペプ
チドシンセサイザーを用いて自動的に実施することもで
き、その場合創造者によシ供与された合成プログラムあ
るいは利用者自身が作成したものが使用され５る。
後者は特Ｋ　Ｆｍｏｏ基で保護されたアミノ酸誘導体を
使用する場合に用いられる。
樹脂からペプチドアミＦを解裂させるにはペプチド合成
に慣用に使用される中程度の強さの酸（例えばトリフル
オロ酢酸）で処理することによシ行われ、その場合陽イ
オン捕集剤としてフェノール、クレゾール、チオクレゾ
ール、アニソール、チオアニンール、エタンジチオール
、ジメチルスルフイツト、エチルメチルスルフイツトの
ような物質あるいは固相合成に慣用の類似の陽イオン捕
集剤が単独であるいはこれら助剤の２種またはそれ以上
の混合物として添加される。トリフルオロ酢酸は例えば
メチレンクロライドのような適当な溶媒により希釈して
使用することもできる。
樹脂からのスペーサーの解裂は側鎖保護基の除去と同時
に行われる。
かくして得られた粗製ペプチドはセファデックスでのク
ロマトグラフィー　イオン交換樹脂あるいはＨＰＬＣに
よシ精製される。
以下の実施例により本発明の詳細な説明するが本発明は
それらに限定されるものではない。
実施例　１ メチル　４−フェノキシブチレート 氷冷された乾燥メタノール１６０ｍ６中にチオニルクロ
ライｒ１６ｍｌを滴下しそして次にフェノキシ酪酸５６
９を少しずつ加える。次にこの混合物を４０℃で１時間
攪拌する。過剰のメタノールを真空下に除去しそして残
留物を石油エーテル（−２０℃に冷却）から再結晶する
。
収量：３４．５？、融点２５．５〜２６．５℃実施例　
２ メチル　４（４−（４−メトキシベンゾイル）−フェノ
キシブチレート 無水玉塩化アルミニウム２５．６ｆ’ｉ１．２−ゾクロ
ロエタン６４ｍｔ中に懸濁させそして４−メトキシベン
ゾイルクロライド２＆６ｔを加える。
次に３１ｆのメチル　４−フェノキシブチレートをはげ
しく攪拌しながら徐々に加える。次に反応混合物を５０
℃でさらに４時間攪拌し、冷却しそして氷水に注入する
。油状の有機相と水相とを分離し、有機相を水洗しそし
て少量のメタノールの添加によシ結晶化を誘発させる。
析出した生成物を吸引濾過しそして酢酸エチルから再結
晶する。
収量：　４１　ｆ、融点１１７〜１１８℃実施例　３ ４−［４−（４−メトキシベンゾイル）−フェノキシ〕
酪酸 実施例２のメチル４−（４−（４−メトキシベンゾイル
）−フェノキシブチレート４１ｔをジメトキシエタン／
水（４：１）６００１４中に溶解させそして２Ｎ水酸化
ナトリウム溶液６５Ｌｌを加える。この混合物を室温で
４時間攪拌し、３Ｎ塩酸でｐＨ３に酸性化しそして有機
溶媒を真空下に除去する。析出した酸を一過しそして真
空下に五酸化燐で乾燥する。
収量：３８．７１．融点＝１４１〜１４２℃実施例　４ （４−（３−カルがキシプロピルオキシ）フエ二ｋ〕−
４−）トキシフェニルカルビノール４−（４−（４−メ
トキシベンゾイル）フェノキシ〕酪酸（実施例り１８．
９Ｆをメタノール６００ｖ中に４０℃で溶解させ、ＩＮ
水酸化ナトリウム溶液６Ｑｍｌおよび水素化硼素ナトリ
ウム３．４２を少しずつ加える。この混合物を４０℃で
さらに１時間攪拌し、次に少量となるまで濃縮しそして
３Ｎ塩酸を用いてｐＨ２，８に調整する。次に回転蒸発
器でメタノールを除去し、水性混合物を酢酸エチルで抽
出しそして有機溶液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗う。
硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を除去する。無定形物質１
８．２１が残り、これを直ちに次の反応に用いる。
カルビノール誘導体へのＦｍｏ　ｃアミド（９−フルオ
レニルメチルカルバメート）の結合に関する一般的操作 ｐ’ｍｏａ−アミド２０建り七ルおよび新たに調製され
たカルビノール２０ミリそルを熱水酢酸５０ｍ１中に溶
解させる。次に５滴の濃硫酸を加え、室温または４０℃
でこの混合物を攪拌する。反応の経過は薄層クロマトグ
ラフィーにより検査する。反応終了後氷酢酸溶液を氷水
に注ぎ、析出した生成物を吸引炉遇しそして再結晶する
。
実施例　５ Ｎ　−Ｆｍｏｃ−（４−（５−カル？キシプロピルオキ
シ）フェニル〕−４−メトキシフェニルメチルアミＰ 実施例４で調整された（４−（３−カルゲキシゾロビル
オキシ）フェニルツー４−メトキシフェニルカルビノー
ルを前記操作に従い反応させる。
収ｉ：９１憾、融点１８６〜１８７℃ 元素分析値Ｃ５５Ｈ３１ＮＯ４として 計算値：　７５．７５　５．８１　２．６１実測値：　
７３．６　　６．０　　２．６実施例　６ Ｎ−Ｆｍｏｃ　−（４−（３−カル−キシメチルオキシ
）フェニル〕−４−メトキシフェニルメチルアミ西Ｐイ
ツ特許出願Ｐ　５７１１８６６．８号実施例６に記載の
（４−（３−カルＭ−＃ジメチルオキシ）−フェニルツ
ー４−メトキシフェニルカルビノールを前記操作に従い
反応させる。
収量＝６０係、融点：１７６〜１７９Ｃ元素分析値　Ｃ
ｓ　１Ｈ２ｙＮＯ６としてＣ憾　　　　　Ｈ係　　　　
　Ｎ幅 計算値：　７３．１５　５．３５　２．７５実測値＝７
五３　　５．３　　２．９５実施例　７ Ｈ−Ｌｓｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｉｎ−Ｇｌｙ
−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＨ２の合成 実施例５に記載のアンカーを使用。合成はＬａｂｏｔｅ
ｃ社のベプチドシノセサイザーで行った。
はじめにメチレンクロライＰ中のトリフルオロ酢酸を用
いてＢｏ　ｏ　−Ｖａ　ｌ樹脂（負荷０．７６　ミリモ
ル／ｆ）１．５ｆから保護基を除去した。ジクロロメタ
／およびエチルジイソプロピルアミンそして再びジクロ
ロメタンで洗浄したのち、樹脂を乾燥する。次に実施例
５で調製されたアンカー２．１ミリモルを、五１５ミリ
モルのＨＯＢｔを乾燥ＤＭＦ　２０　ｊｌｊに溶解した
ものと一緒に樹脂に加え、これに次に２．３ミリモルの
ジイソプロピルカル♂ジイミＰを加える。この混合物を
ゆつ〈シと混合しながら室温で一夜反応せしめる。反応
が完結したかどうかけニンヒドリン反応（カイザー（ｋ
ａｉｓｅｒ）テスト）で検査した。次に樹脂を吸引ｐ過
しそしてＤＭＦで洗い、この樹脂上で以下の工程を循環
的に用いてペプチＰを合成した（前記調製された樹脂１
ｔを合成に使用）。
−ＤＭＦ中の２０係ピペリジンを用いてＦｍｏ　ｃ保護
基の除去、 −ＤＭＰで樹脂を洗浄、 一活性化剤としてジイソプロピルカルボジイミドを使用
してＨＯＢｔ−エステルとしてその場で活性化してＦｍ
ｏｃ−アミノ酸を結合（アミノ酸１．５ミリモル、ＨＯ
Ｂｔ２．２５ミリモル、ジイソゾロピルカルがジイミド
１．６ミリ七を）。
結合が不完全である場合は（カイザーテスト）、結合工
程を反復した。最後のアミノ酸とじてＢＯＣ−Ｌｅｕ−
ＯＨが用いられた。
合成完了後樹脂をＤＭＦおよびインプロペノールで洗い
、高：Ｊｊｃ空下に乾燥する。解裂はトリフルオロ酢酸
２０α／ジクロロメタン１５ｍ１／チオアニソール５　
ｒｎｌ　／エタンジチオール０．５　ｍｌからなる混合
物を用い室温で２．５時間かかつて行われた。次にこの
混合物をジエチルエーテル中に吸引濾過しそしてジクロ
ロメタン中の５０嗟トリフルオロ酢酸を用いて洗浄した
。析出した粗製ペプチＰを吸引濾過し、ジエチルエーテ
ルで３回洗いそして高真窒下に乾燥した。
収量：粗製ペプチド９１憾 アミノ酸分析：　Ｇｌｙ　５．１　：　Ｇｌｕ　Ｏ，９
８：　Ｌｅｕ　１．７８　：Ｖａｌ　Ｏ，８１：　Ｌｙ
ｓ　１．０１実施例　８ エチル　２．４−ジメトキシシンナメート２．４−ノメ
トキシペンズアルデヒｒｅ３ｔおよびモノエチルマロネ
ー）６６ｆを乾燥ピリジン１００１中忙溶解させそして
ピペリジン１　ｍｇおよびモレキュラーシーブ４０Ｆを
添加したのちＣＯ２の発生が止むまで還流加熱する。反
応混合物を冷却後砕氷上に注ぎ、そして攪拌下に濃塩酸
を用いてｐＨ１〜２に調整する。さらに２０分間攪拌し
、析出した生成物を吸引濾過し、１Ｎ塩酸および水で洗
いそしてデシケータ−中で乾燥する。
収量：ＩＧｏ、２℃％融点：５８℃ 実施例　９ エチル　２．４−ジメトキシヒＰロシンナメートエチル
　２，４−ジメトキシシンナメー）１００．２Ｆをメタ
ノール４００１中に溶解させそしてパラジウム／木炭を
用い常圧で水素添加する。触媒を吸引濾過しそしてＦ液
を真空下に濃縮する。
収量：帯黄色油状物　９４．７を 実施例　１０ エチル３−（２，４−ジメトキシ−５−（４−メトキシ
ベンゾイル）−フェニル〕プロピオネート 三塩化アルミニウム５２９を１，２−ジクロロエタン２
００酎中に懸濁させ、０℃に冷却する。
次にこの温度で６６．５ｆの４−メトキシベンゾイルク
ロライド、続いて１．２−ジクロロエタン５０ｒｎｌ中
の９４．７　ｔのエチル２，４−ジメトキシヒＰロシン
ナメートを滴下する。
次に水分を遮断して反応が完結するまでこの混合物を５
０℃に加熱する。反応混合物を氷水に注ぎ、有機相を分
離しそしてメチレンクロライド２００１で希釈したのち
炭酸水素す）　ＩＪウム溶液および水で抽出する。硫酸
マグネシウムで乾燥し濃縮する。灰褐色固形物が残存し
、これは以後の反応に直接用いられる。
収量：１２８．９ｆ、融点＝８９℃ 実施例　１１ ３−　（２，４−ジメトキシ−５−（４−メトキシベン
ゾイル）フェニルクープロピオン酸 エチル　３−［２，４−ジメトキシ−５−（４−メトキ
シベンゾイル）−フェニル〕プロピオネート５５．８９
に２Ｎ水酸化ナトリウム溶液３００　ｔｎｌおよびジオ
キサン３００ｍ１を加え、−夜攪拌する。次にジオキサ
ンを真空下に除去しそしてアルカリ性水溶液を酢酸エチ
ル１ｏｏｍｚで１回抽出する。
水相を濃塩酸を用いて−２に調整すると生成物の一部分
が析出する。各２ｏｏｍｔずつの酢酸エチルを用いて３
回抽出し、有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥しそ
して濃縮する。残留物を酢Ｈｓ　チル／アセトン／ヘキ
サンから再結晶する。
収量：３７Ｆ？、融点＝１７７〜１８０℃実施例　１２ メチル　２．４−ジメトキシシンナメート２．４−ジメ
トキシベンズアルデヒド１０５．６Ｆ。
カリウムメチルマロネート９３．６　ｆ　、　ピリジン
（ＫＯＨで乾燥）２００ｍｚ、ピペリジン１．２１＋１
ｊ。
酢酸３６１および３Ｘモレキユラーシーブ４８ｔからな
る混合物をＣＯ２の発生が止むまで１５０℃で加熱する
。この溶液を熱時氷上に注ぎ、濃廖酸を用いてｐ）１１
〜２に酸性化しそして水浴上さらに２０分間攪拌する。
沈澱を吸引濾過し、ＩＮＨＣｔおよび水で洗いそして乾
燥する。
収量：１１３．８Ｆ、融点ニア８℃ 実施例　１３ ２．４−ジメトキシ桂皮酸 マグネチツクスターラー、還流冷却器および内部温度計
を備えた１Ｊの三ケイフラスコ中に乾燥ピリジン１８０
威を加え、その中に１２４．１のマロン酸を攪拌下に溶
解させる。次に１６６．１８ｆの２，４−ジメトキシベ
ンズアルデヒドを少しずつ加えると、内部温度が２５℃
に低下する。得られる混合物に９．９　ｙｎｌの乾燥ピ
ペリノンを加えそして次にゆっくりと加温する。浴温を
１３０ｔｌＫ調整する。１．５時間後ｃｏ２の発生が止
み、この混合物は１０７℃で沸騰する。次にこの熱混合
物を氷１神に注ぐ。攪拌下に＠塩酸を用いてＰＨ１に酸
性化し、氷冷下にさらに２ｏ分間攪拌しそして沈澱を吸
引濾過する。それぞれ２００ｍ１ずつの２Ｎ　ＨＣｌお
よび水で３回ずつ洗い、乾燥する。なお残留するアルデ
ヒＰは沈澱を熱シクロヘキサン６００ｇ中に懸濁させそ
して再び吸引濾過することによシ除去する。次に生成物
を熱シクロヘキサン１００ｍ１を用いて洗いそしてデシ
ケータ−中で乾燥する。Ｆ液からは冷却するとアルデヒ
ドが晶出する。
もう一つの可能な精製済はメタノール／水からの再結晶
である。この目的には生成物をできるだけ少量の熱メタ
ノール中に溶解させ、そして混濁が生ずるまで水を加え
る。冷却すると桂皮酸が析出し、一方アルデヒＰは溶液
中に残存する。
収量：桂皮酸１８１．４Ｆ（シクロヘキサン処理）、ア
ルデヒ）’１４．５ｆ（シクロヘキサンから析出）、 融点＝１８２〜１８４℃ 実施例　１４ メチｋ　　３−（２，４−ジメトキシフェニル）−ゾロ
ビオネート ２．４−　ジメトキシ桂皮酸２０．８　ｔをメタノール
５００継および酢酸エチル１００ｉｔからなる混合物中
に熱時溶解させそして触媒（１０幅Ｐｄ／Ｃ）　１　ｔ
を添加したのち常圧で水素添加する。
水素の吸収は３時間後に終了する筈である。水素添加が
完了しない場合は新たな触媒をさらに添加する０反応終
了後触媒を除去し・約２００ａｇとなるまで溶液を濃縮
しそして約２．４Ｍメタノール性塩酸２０ｍを加え、こ
の混合物を室温で２日間放置する。そこでエステル化が
完結する。メタノールを真空下に除去し、残留物を酢酸
エチル２００Ｍ中にとυ、有機相をＮａＨＣＯｓ溶液お
よび飽和ＮａＣ２溶液（５０１ずつ各３回）で洗い、Ｎ
５Ｌ２ＳＯ４で乾燥しそして濃縮する。
収量：油状物２Ｑ、Ｏｆ 実施例　１５ ）ｆｋ　　３−（２，４−ジメトキシフェニル）フロビ
オネート メチル　２．４−ジメトキシシンナメート１１３．８Ｆ
をメタノール１．５ｊ中に加温下に溶解させそして触媒
（１０１Ｐｄ／Ｃ！　）　５　ｆ上で水素添加する。
触媒を炉去したのちＦ液を濃縮する。油状物１１３？が
残シ、これは下記フリーデル−クラフッアシル化に直接
用いられる。
収量：油状物１１３を 実施例　１６ メチル　３−［２，４−ジメトキシ−５−（４−メトキ
シベンゾイル）−フェニル］プロピオネート三塩化アル
ミニウム３６６ｆを１．２−ジクロロエタン１３０１中
に懸濁させ、０℃に冷却した混合物に４２．６５ｔの４
−メトキシベンゾイルクロライドを加える。１．２−ジ
クロロエタン３゜ｔｎｌ中に溶解したメチル　３−（２
，４−ジメトキシフェニル）プロピオネート（実施例１
５）５６？をこの温度で滴下しそして次に水分を遮断し
て反応が完結するまで（約３６時間）この混合物を５０
℃で攪拌する。冷却した反応混合物に水２００１を加え
、ＣＨ２Ｃ２２４００ａｕで希釈し、炭酸水素塩および
水で抽出し、硫酸す）　ＩＪウムで乾燥しそして濃縮す
る。残留物をジイソプロピルエーテル中に溶解させそし
てヘキサンで沈澱させる。吸引濾過すると生成物６２．
１　ｆが得られそして母液からさらに１０．５Ｆの生成
物が得られる。
収量ニア２．６ｔ、融点＝１１４〜１１７℃実施例　１
７ ３−　（２，４−ジメトキシ−５−（４−メトキシペン
ソイル）フェニルツーゾロピオン酸 メチル３−（２，４−ジメトキシ−５−（４−メトキシ
ベンゾイル）−フェニル〕−フロビオ＄−）６０．９？
に２Ｎ水酸化ナトリウム溶液３００ｔｎｌおよびジオキ
サン３００１を加え一夜攪拌する。次にジオキサンを真
空下に除去しそしてアルカリ性水溶液を酢酸エチル１０
０１ｆｉｊで１回抽出する。水相を濃塩酸を用いてＰ）
Ｉ　２に調整すると生成物の一部分が沈澱する。これを
２００ｍｅずつの酢酸エチルを用いて６回抽出し、有機
相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥しそして濃縮する。
残留物を酢酸エチル／アセトン／ヘキサンから再結晶す
る。
収量：５１．３ｒ、融点＝１７７〜１８０Ｃ実施例　１
８ ５−カルボキシエチル−２，４−＆メトキシー４′−メ
トキシペンゾフエノンオキシム ３−　［２，４−ジメトキシ−５−（４−メトキシベン
ソイル）フェニル］フロピオン８５７　ｆ１ヒドロキシ
ルアミン塩酸塩２２．４　ｆおよび酢酸ナトリウム（無
水）２１ｔを無水エタノール３００ｄ中に加え、そして
水分を遮断してこの混合物を還流下に２４時間加熱する
。不溶物を吸引して除去し、Ｆ液を濃縮し、残留物に水
を加える。次に１Ｎ塩酸を用いてｐＨ２に調整し、酢酸
エチルで抽出する。有機相を水洗し、硫酸マグネシウム
で乾燥しそして濃縮する。残留物を酢酸エチル／ヘキサ
ンから再結晶する。
収Ｊｌ：３４．３ｆ、融点＝１２４〜１２８℃実施例　
１９ Ｎ−Ｃ９−ｙルオレニルメトキシ力ルボニル）−（５−
カルボキシエチル−２，４−ジメトキシフェニル）−４
−メトキシフェニルメチルアミン５−カルゲキシエチル
ー２．４−ジメトキシ−４′−メトキシベンゾフェノン
オキシム３４′？をエタノール１００Ｍおよび２５憾ア
ンモニア溶液５００ｍ／からなる混合物中に加え、次に
亜鉛末２９．５　ｆを加えそしてこの混合物を５０℃で
一夜攪拌する。次にさらに３０Ｆの亜鉛および２５％ア
ンモニア２６ＯＮを加えてさらに２４時間５０℃で攪拌
する。熱時亜鉛を吸引濾過して除去し、エタノールを真
空下に除去する。冷却した水相を濃塩酸を用いて中和し
そして酢酸エチルで１回抽出する。
得られるアミンは単離せずに水溶液を直接次の反応に用
いる。この目的には、溶液を固形炭酸水素ナトリウムを
用いてｐＨ８に調整し、テトラヒドロフラン２５ＯＮで
希釈しそしてこれに９−フルオレニルメチルスクシンイ
ミジルカルがネー）３１　ｆを加えて一夜攪拌する。次
に不溶物を炉去し、テトラヒドロフランを真空下に除去
しセして水相を１Ｎ硫酸を用いて酸性化する。
これを酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥しそして濃縮す
る。残留物を酢酸エチル中に熱時溶解させ、少時冷却後
エーテルを加えそして次に混濁が生ずるまでヘキサンを
加える。この混合物を冷却室に一夜放置し、析出した生
成物を吸引濾過しそして前記した方法でもう一度結晶化
させる。
収量：３７．１Ｆ、融点＝１４９〜１５１℃あるいはま
たこの生成物はオキシムをアンモニア性エタノール中１
０ｔＩＩＪＰｄ／Ｃで接触水素添加し続いて前記したよ
うにして９−フルオレニルメチルスクシンイミジルカル
−ネートと反応させることによっても得られ５る。
実施例　２０ Ｆｍｏｃ−アミド樹脂の調製 アミノメチル化ポリスチレン樹脂（負荷ＮＨ２１６０４
ミリモル／　ｔ　）　５０．７　ｔおよびＮ−（９−フ
ルオレニルメチルオキシカル？ニル”）−Ｃ５−カルが
キシエチル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−４’−
メトキシフェニルメチルアミン２８ｔＣ４９，５ミリモ
ル）をジメチルホルムアミド２１０ゴおよびジクロロメ
タン９Ｑｍｌからなる混合物中に懸濁させた。これにＨ
ＯＯｂｔ　６．４　ｔおよびジイソプロピルカルがジイ
ミｌ’　２３　ｍｌを加え、この混合物を一夜振盪した
。然るのち反応が完結しておシ、樹脂を吸引濾過し、Ｄ
ＭＦ　。
ＤＣＭお工びＭＴＢ−エーテルで洗った。高真空下に乾
燥後に０．５７ミリモル／ｌＣ元素分析によシ測定）ま
たはα５４ミリモル／　ｔ　（Ｆｍｏｃ−ＮＨ２を試験
的に解裂させそしてＨＰＬＣによシ定量することにより
測定）の負荷を有する生成物４＆５ｆが得られた。
ペプチド合成 下記反応操作をペプチド合成に用いた。
ＤＭＦ中の２０係ピペリジンを用いてＦｍｏｃ基を除去
し、ＮＭＰで洗浄し、後続のＦｍｏｃ−ア建ノ酸をＮＭ
Ｐ中に溶解したＨｏｏｂｔエステルとしであるいはＤＭ
ＦまたはＮＭＰ中ジ中ソインプロピルカルイミドを用い
てその場で予備活性化したＨＯＯｂｔ−エステルとして
結合させ、ＮＭＰで洗浄する。
このサイクルをペプチドが樹脂上に合成されるまで続け
た。結合の効率は二ンヒＰリンテストによシ追跡した。
実施例　２１ ｐＧｌｕ−Ｈｌｓ−Ｔｒｐ−８ｅｒ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−
Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｈ２ このペプチドは前記調製された樹脂８７７岬上で合成し
た。粗製ペプチドはＴＦＡ／エタンジチオール／チオア
ニソール　９０１５１５を用いて室温で１時間内で解裂
させた。４５０ｑの粗製物が得られ、これはＨＰＬＣに
よれば真正試料と同一であった。ＦＡＢ　Ｍ８　（Ｔｇ
、　’Ｉ’ＦＡ）　：　１１８２（Ｍ＋Ｈ＋）実施例　
２２ Ｈ−Ｌａｕ−Ｌａｕ−Ｇｉｎ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ
　−ＮＨ２仁のペプチＰは前記調製された樹脂８７７ｗ
Ｉ上で合成した。粗製ペプチドはＴＦＡ　／水（９５：
５）を用い室温で１時間内で解裂させた。樹脂１００岬
から粗製物３８ｑが得られ、このものは真正試料と同一
であった。ＦＡＢ　Ｍ８　（３−ＮＢＡ）　：　６４１
（Ｍ＋Ｈ”） 実施例　２３ Ｈ−１１ｓ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｉｎ
−ＯＨこのペプチドの合成は前記と同様にして樹脂８７
７η上で行われた。第一番目のアミノ酸としてＦｍｏｃ
　−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕが結合された。９５係ＴＦＡ／水
を用いて樹脂から解裂させたのち、Ｃ−末端グルタミン
を有するペプチドが得られた。
特許出願人　　ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト外
２名

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） を有する化合物、ここで式中、 Ｒ＾１は（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキルであり、Ｒ＾２
    は弱酸または塩基により除去されうるウレタン保護基に
    より保護されたアミノ酸残基であるか、または弱酸また
    は塩基により除去されうるアミノ保護基であり、 Ｒ＾３は水素または（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルであ
    り、Ｙ＾１、Ｙ＾２、Ｙ＾３、Ｙ＾４、Ｙ＾５、Ｙ＾６
    、Ｙ＾７、Ｙ＾８およびＹ＾９は１個の基が−Ｏ−（Ｃ
    Ｈ＿２）＿ｎ−ＣＯＯＨである以外は同一または相異な
    つて水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１〜
    Ｃ＿４）−アルコキシまたは−Ｏ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−
    ＣＯＯＨであるか、またはＹ＾１、Ｙ＾２、Ｙ＾５、Ｙ
    ＾６、Ｙ＾７、Ｙ＾８およびＹ＾９が同一または相異な
    つて水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルまたは（Ｃ＿
    １〜Ｃ＿４）−アルコキシであり、Ｙ＾３は（Ｃ＿１〜
    Ｃ＿８）−アルコキシまたは水素でありそしてＹ＾４は
    −（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＣＯＯＨまたは−ＮＨ−ＣＯ−（
    ＣＨ＿２）＿ｎ−ＣＯＯＨであり、そしてｎは１〜６の
    整数である。 ２）Ｒ＾１がメチルであり、そしてｎが１〜３の整数で
    ある請求項１記載の式 I を有する化合物。 ３）Ｒ＾２がＦｍｏｃにより保護されたアミノ酸残基で
    あるかあるいはウレタン保護基であり、そしてＲ＾３が
    水素である請求項１または２記載の式 I を有する化合
    物。 ４）Ｙ＾１〜Ｙ＾９はそのうちの１個の基が−Ｏ−（Ｃ
    Ｈ＿２）＿ｎ−ＣＯＯＨでありそして少くとも４個が水
    素である以外はメチルまたはメトキシを表わすか、ある
    いはＹ＾１、Ｙ＾２およびＹ＾５〜Ｙ＾９のうちの少く
    とも４個が水素である以外はメチルまたはメトキシを表
    わし、Ｙ＾３がメトキシでありそしてＹ＾４が−（ＣＨ
    ＿２）＿ｎ−ＣＯＯＨである、請求項１〜３のいずれか
    に記載の式　 I を有する化合物。 ５）基Ｙ＾１、Ｙ＾３、Ｙ＾５、Ｙ＾７またはＹ＾８が
    −Ｏ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＣＯＯＨである請求項１〜４
    のいずれかに記載の式 I を有する化合物。 ６）Ｙ＾４が−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＣＯＯＨであり、Ｙ
    ＾３が（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシであり、そして
    ｎ＝２であるか、あるいはＹ＾４が−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ
    Ｈ＿２）＿ｎ−ＣＯＯＨを表わし、Ｙ＾１およびＹ＾３
    がメトキシでありそしてｎ＝２である請求項１〜４のい
    ずれかに記載の式 I を有する化合物。 ７）請求項１〜６のいずれかに記載の式 I を有する化
    合物を製造するにあたり、 ａ）式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、 Ｒ＾１は（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキルであり、Ｙ＾１
    、Ｙ＾２、Ｙ＾３、Ｙ＾４、Ｙ＾５、Ｙ＾６、Ｙ＾７、
    Ｙ＾８およびＹ＾９は１個の基が−Ｏ−（ＣＨ＿２）＿
    ｎ−ＣＯＯＨである以外は同一または相異なつて水素、
    （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−
    アルコキシまたは−Ｏ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＣＯＯＨで
    あるか、あるいはＹ＾１、Ｙ＾２、Ｙ＾５、Ｙ＾６、Ｙ
    ＾７、Ｙ＾８およびＹ＾９が同一または相異なつて水素
    、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルまたは（Ｃ＿１〜Ｃ＿
    ４）−アルコキシであり、Ｙ＾３は（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）
    −アルコキシまたは水素でありそしてＹ＾４は−（ＣＨ
    ＿２）＿ｎ−ＣＯＯＨまたは−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ＿２
    ）＿ｎ−ＣＯＯＨであり、そしてｎは１〜６の整数であ
    る〕を有する化合物を式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、 Ｒ＾２は弱酸または塩基によ、除去されうるウレタン保
    護基により保護されたアミノ酸残基であるか、あるいは
    弱酸または塩基により除去されうるアミノ保護基であり
    、 Ｒ＾３は水素または（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルであ
    る）を有する化合物と反応させるか、あるいは ｂ）式IV ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） を有する化合物をヒドロキシルアミンと反応させた式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （これら式中、Ｒ＾１、Ｙ＾１、Ｙ＾２、Ｙ＾３、Ｙ＾
    ４、Ｙ＾５、Ｙ＾６、Ｙ＾７、Ｙ＾８およびＹ＾９は前
    記定義のとおりである）を有する化合物となし、次にこ
    の オキシムをアミンに還元し、そしてこのアミンを場合に
    より式 I （式中Ｒ＾２は弱酸または塩基により除去されうるア
    ミノ保護基でありそしてＲ＾３は水素である）を有する
    化合物に変換する、ことからなる方法。 ８）式Ｘ I Ｐ−Ｒ＾２−ＮＨ−Ｒ＾３（Ｘ I ） （式中Ｐはｑ≦ｐ＋１個のα−アミノ酸からなるペプチ
    ド残基を表わし、そしてＲ＾２およびＲ＾３は請求項１
    に定義されたとおりである）を有する化合物の固相合成
    において、請求項１〜６のいずれかに記載の式 I の化
    合物を使用すること。 ９）固相合成により式Ｘ I （式中Ｐ、Ｒ＾２およびＲ
    ＾３は請求項８に定義されたとおりである）を有するペ
    プチドを製造するにあたり、式 I の化合物をペプチド
    化学に慣用の結合試薬を用い、−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ＿
    ２）＿ｎ−ＣＯＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＣＯＯ
    Ｈまたは−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＣＯＯＨ基を介して樹脂
    に結合させ、アミノ酸残基Ｒ＾２の保護基または保護基
    Ｒ＾２を除去し、塩基に不安定かまたは弱酸に対して不
    安定なアミノ保護基によつて一時的に保護されているｑ
    〜ｐ個のα−アミノ酸を場合によりその活性化された誘
    導体の形で段階的に結合させ、そして合成完了後中程度
    の強さの酸で処理することにより式Ｘ I を有するペプ
    チドを樹脂から遊離させ、一時的に導入された側鎖保護
    基がその際同時に除去されるかまたはそれに続く適当な
    措置により除去されることからなる方法。
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