JPH02250896A - ３―ピログルタミル―チアゾリジン―４―カルボン酸誘導体 - Google Patents
３―ピログルタミル―チアゾリジン―４―カルボン酸誘導体Info
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- JPH02250896A JPH02250896A JP2028631A JP2863190A JPH02250896A JP H02250896 A JPH02250896 A JP H02250896A JP 2028631 A JP2028631 A JP 2028631A JP 2863190 A JP2863190 A JP 2863190A JP H02250896 A JPH02250896 A JP H02250896A
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- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（要旨）
３−ピログルタミル−チアゾリジン−４−カルボン酸の
官能性誘導体は、価値のある免疫刺激性、抗毒性、抗炎
症性、抗酸化性および老化防止性を示す。本明細書では
、その合成、その薬理学的性質および治療に使用する九
めの医薬製剤に関して記載する。
官能性誘導体は、価値のある免疫刺激性、抗毒性、抗炎
症性、抗酸化性および老化防止性を示す。本明細書では
、その合成、その薬理学的性質および治療に使用する九
めの医薬製剤に関して記載する。
（発明の説明）
本発明は下記の一般伐Ｉで示さｎる３−ピログルタミル
−チアゾリジン−４−カルボン酸誘導体を包含する： 〔式中、ＸはＣ工〜Ｃ，アルコキシ基ｌ九はアミン基を
表わすか、あるいはＸは炭素原子１〜８個金有し、１個
または２個以上の二重結合および（１次は２三重結合を
有していてもよい第一１友は第二脂肪族アミンの残基、
第一アラルキルアミンの残基ｌ几は炭素原子４〜８個を
有し、散票原子により中断さｎていてもよい、環状脂肪
族アミンの残基全表わし、そしてＲはＨまたはＣ１〜Ｃ
８アルキルであることができる〕。
−チアゾリジン−４−カルボン酸誘導体を包含する： 〔式中、ＸはＣ工〜Ｃ，アルコキシ基ｌ九はアミン基を
表わすか、あるいはＸは炭素原子１〜８個金有し、１個
または２個以上の二重結合および（１次は２三重結合を
有していてもよい第一１友は第二脂肪族アミンの残基、
第一アラルキルアミンの残基ｌ几は炭素原子４〜８個を
有し、散票原子により中断さｎていてもよい、環状脂肪
族アミンの残基全表わし、そしてＲはＨまたはＣ１〜Ｃ
８アルキルであることができる〕。
イタリア国特許１９１６５Ａ／８７として出願され九出
願には、３−ピログルタミル−チアゾリジン−４−カル
ボン酸がその免疫刺激性、抗毒性、抗酸化性、抗炎痙性
および老化防止性とともに記載１詐ている。
願には、３−ピログルタミル−チアゾリジン−４−カル
ボン酸がその免疫刺激性、抗毒性、抗酸化性、抗炎痙性
および老化防止性とともに記載１詐ている。
ここに、上記酸のアミドおよびエステル誘導体がきわ立
った薬理学的性質を有することが見い出された。
った薬理学的性質を有することが見い出された。
本発明の化合物は、反応経路人に従い、この目的に適す
る常法のいずれかを使用して、たとえば６−Ｖ！ログル
タミルーテアデリジン−４−カルボン酸クロライド、そ
の活性エステル１九はその活性アミドを、非プロトン性
溶媒中で、相当するアミンｌたはアルコールと反応させ
、このようにして得られ次生成物を結晶化させるか、ｌ
ｆｔはシリカ含有クロマトグラフィカラムにおいて醇離
し、Ｈ剤を蒸発させ、次いでこのようにしてその元の不
純物から分離されｔ生成物を結晶化させることによって
、製造される。
る常法のいずれかを使用して、たとえば６−Ｖ！ログル
タミルーテアデリジン−４−カルボン酸クロライド、そ
の活性エステル１九はその活性アミドを、非プロトン性
溶媒中で、相当するアミンｌたはアルコールと反応させ
、このようにして得られ次生成物を結晶化させるか、ｌ
ｆｔはシリカ含有クロマトグラフィカラムにおいて醇離
し、Ｈ剤を蒸発させ、次いでこのようにしてその元の不
純物から分離されｔ生成物を結晶化させることによって
、製造される。
好適な活性エステル化合物は、Ｎ−ヒドロキシスクク／
イミド、ペンタクロロフェノール、ペンタフルオロフェ
ノール、トリクＱＱフェノール、チオフェノール、グリ
コールニトリルなどとの化合物である。好適なアミド化
合物は、イミダゾール、ぎラデール、１，２．３−トリ
アゾールなどのよ５な複素環状化合物による化合物であ
る。
イミド、ペンタクロロフェノール、ペンタフルオロフェ
ノール、トリクＱＱフェノール、チオフェノール、グリ
コールニトリルなどとの化合物である。好適なアミド化
合物は、イミダゾール、ぎラデール、１，２．３−トリ
アゾールなどのよ５な複素環状化合物による化合物であ
る。
このようにして製造される化合物＋１）は、極めて低い
急性毒性とともに、有用な薬理学的性質を示す。
急性毒性とともに、有用な薬理学的性質を示す。
一例として、本発明の化合物の若干ｋ、５−ｔログルタ
ミルーテアデリジ／−４−カルボ／酸（ＰＧＴ ）と比
較し九、攬々の免疫学的試験で評価し友。
ミルーテアデリジ／−４−カルボ／酸（ＰＧＴ ）と比
較し九、攬々の免疫学的試験で評価し友。
超酸化物アニオン（０２）の生成がマクロファージの殺
微生物活性において重要な役割を演じることを考慮する
と（Ｎ、 Ｆ’、 ｃｕｍｎｉｎｇおよびＭ、、７゜Ｐ
ａｂｓｔによるＪ、 Ｋｘｐ、Ｍｅｄ、 １５２．
１６５９頁。
微生物活性において重要な役割を演じることを考慮する
と（Ｎ、 Ｆ’、 ｃｕｍｎｉｎｇおよびＭ、、７゜Ｐ
ａｂｓｔによるＪ、 Ｋｘｐ、Ｍｅｄ、 １５２．
１６５９頁。
１９８０年）、医薬がマクロファージにおける超酸化物
アニオン生成を刺激するかについて証明することはその
医薬の免疫刺激活性を評価するための非常Ｋｌ要な試験
である。従って、グレドニソロンで免疫抑制されている
動物から単離した腹膜マクロファージを被験化合物で処
置することによって、０２の生成を評価し友。被験マウ
スはグレドニソロンの０．５１Ｒ９／ 峠／日／皮下投
与（ａ−ｃ ）で１１日間処置し、被験化合物は１００
〜／に９／腹膜内投与（１−ｐ）の投薬量で１日２回投
与した。
アニオン生成を刺激するかについて証明することはその
医薬の免疫刺激活性を評価するための非常Ｋｌ要な試験
である。従って、グレドニソロンで免疫抑制されている
動物から単離した腹膜マクロファージを被験化合物で処
置することによって、０２の生成を評価し友。被験マウ
スはグレドニソロンの０．５１Ｒ９／ 峠／日／皮下投
与（ａ−ｃ ）で１１日間処置し、被験化合物は１００
〜／に９／腹膜内投与（１−ｐ）の投薬量で１日２回投
与した。
マウスを犠牲にする朝には、被験化合物だけ全投与した
。次いで、マクロファージを腹膜洗浄によって単離し、
次いでＲＰＭＩ −１６４０中で、１×１０６細胞／ゴ
の濃度および＋６７℃の温度で、１０係牛脂児血清とと
もに培養した。細胞懸濁液の各１ｍｔ１７℃で１５分間
、ウマー心臓チトクロームＣとともにインキユベートシ
、ホルボルｉリステートアセテートで刺激し九（肌Ｎ１
ｅｌｓｅｎによるＥｕｒ、 Ｊ、 Ｃ１１ｎ、 Ｐｈａ
ｒｍａｃｏＬ、 、 ３０ 、９９頁、１９８６年）。
。次いで、マクロファージを腹膜洗浄によって単離し、
次いでＲＰＭＩ −１６４０中で、１×１０６細胞／ゴ
の濃度および＋６７℃の温度で、１０係牛脂児血清とと
もに培養した。細胞懸濁液の各１ｍｔ１７℃で１５分間
、ウマー心臓チトクロームＣとともにインキユベートシ
、ホルボルｉリステートアセテートで刺激し九（肌Ｎ１
ｅｌｓｅｎによるＥｕｒ、 Ｊ、 Ｃ１１ｎ、 Ｐｈａ
ｒｍａｃｏＬ、 、 ３０ 、９９頁、１９８６年）。
次いで、減少し九フェリチトクロームＣの分光測光を、
λ−５５０ｕｍにおいて、吸収力ＩＩ！： （５５０）
−２９，５ｍＭｔ−用いて行なりｔ０ 表ＩＫ見ることができるように、プレドニソロンによる
処置は超酸化物アニオンの生成の減少によってｆｉＥ明
される免疫抑制ｔ−誘発させる。本発明の化合物により
同時的に処置すると、マクロファージが刺激され、０□
が対照動物のものに近い数値１で生成される。本発明の
化合物の中の若干はＰＣ）Ｔの活性よりも大きい活性を
示し、そして他は類似の活性を示す。
λ−５５０ｕｍにおいて、吸収力ＩＩ！： （５５０）
−２９，５ｍＭｔ−用いて行なりｔ０ 表ＩＫ見ることができるように、プレドニソロンによる
処置は超酸化物アニオンの生成の減少によってｆｉＥ明
される免疫抑制ｔ−誘発させる。本発明の化合物により
同時的に処置すると、マクロファージが刺激され、０□
が対照動物のものに近い数値１で生成される。本発明の
化合物の中の若干はＰＣ）Ｔの活性よりも大きい活性を
示し、そして他は類似の活性を示す。
本発明の化合物をまた、マウスの腹膜内感染に関する試
験で評価し友。体重２２〜２５９にそれぞれ有する雄の
Ｃ０ＢＢ ＣＤ −１マウスにそれぞれ＼病原性イー、
コリ（Ｅ、 Ｃｏ１１ ） Ｂ濁液（生理学的ｍ液＋〇
、５４豚胃ムチン）を腹腔的接種した。この懸濁液はほ
ぼ５０４の透過率金有し友。これらのマウスは、感染の
前日と感染の当日の朝の接種前７時間目との２日間、被
験化合物で１日２回、処置した。感染から約７〜８日間
の死亡率を記碌した。
験で評価し友。体重２２〜２５９にそれぞれ有する雄の
Ｃ０ＢＢ ＣＤ −１マウスにそれぞれ＼病原性イー、
コリ（Ｅ、 Ｃｏ１１ ） Ｂ濁液（生理学的ｍ液＋〇
、５４豚胃ムチン）を腹腔的接種した。この懸濁液はほ
ぼ５０４の透過率金有し友。これらのマウスは、感染の
前日と感染の当日の朝の接種前７時間目との２日間、被
験化合物で１日２回、処置した。感染から約７〜８日間
の死亡率を記碌した。
表２に示されているデータは、本発明の化合物が保護活
性を有することを示しており、この活性は感染に対する
免疫系の刺激によるものであることは明白であり、その
活性は、一番目の医薬を経口投与し几場合の活性よりも
大きいことが示された。
性を有することを示しており、この活性は感染に対する
免疫系の刺激によるものであることは明白であり、その
活性は、一番目の医薬を経口投与し几場合の活性よりも
大きいことが示された。
本発明の化合物は、プレドニソロンにより免疫抑制され
ているマウスにおけるジニトロクロロベンゼン−遅延型
過敏症に係る試験（Ａ、 Ｃ。
ているマウスにおけるジニトロクロロベンゼン−遅延型
過敏症に係る試験（Ａ、 Ｃ。
Ｃｏｒｓｔｎｉ等によるＪ、 Ｉｍｍｕｎｏｌ、 Ｍｅ
ｔｈｏｄ、 、 ３ Ｑ 。
ｔｈｏｄ、 、 ３ Ｑ 。
１９５頁、１９７９年）においても活性であることが見
い出された。
い出された。
約３０ｇの体重を有する雄のＣ０ＢＢ ＣＤ −１マウ
スを、２０〜／アセト／１の濃度を有するジニトロクロ
ロベンゼン（ＤＮＣＢ ） ２５μ！で感作した。この
薬物は少なくとも２時間前に毛をそった動物の腹部域に
施用し九。１２日間後に、１０〜／アセトン１の濃度を
有するＤＮＣＢ ５μノによるチャレンジを行なつ友。
スを、２０〜／アセト／１の濃度を有するジニトロクロ
ロベンゼン（ＤＮＣＢ ） ２５μ！で感作した。この
薬物は少なくとも２時間前に毛をそった動物の腹部域に
施用し九。１２日間後に、１０〜／アセトン１の濃度を
有するＤＮＣＢ ５μノによるチャレンジを行なつ友。
このチャレンジは左耳の外９１１表面に対して行なう九
。マウスはエーテルで僅かに麻酔させ九。
。マウスはエーテルで僅かに麻酔させ九。
感作全行なう日の前の２日間、マウス全被験化合物で処
置した。次いで、マウスを、感作後の１０日間、チャレ
ンジの日Ｉで、被験化合物＋プレドニソロン（０，５〜
／に４／日／皮下；［］、０５１１ｊ／１０．１で処置
した。
置した。次いで、マウスを、感作後の１０日間、チャレ
ンジの日Ｉで、被験化合物＋プレドニソロン（０，５〜
／に４／日／皮下；［］、０５１１ｊ／１０．１で処置
した。
チャレンジ後の２４時間目に動物を殺し、両耳を切断し
、その重量ｔ−測測定た。評価値は左耳（感作した方）
の重量と右耳（感作されていない方）の重量との比率と
して表わす。
、その重量ｔ−測測定た。評価値は左耳（感作した方）
の重量と右耳（感作されていない方）の重量との比率と
して表わす。
表６のデータは、本発明の化合物で処置すると、経口投
与の後に、プレドニソロンで免疫抑制さｎている動物に
おける遅延型過敏症の反応（■型）が、比較用薬物によ
って生じる反応金超える様相で増大することを示してい
る。
与の後に、プレドニソロンで免疫抑制さｎている動物に
おける遅延型過敏症の反応（■型）が、比較用薬物によ
って生じる反応金超える様相で増大することを示してい
る。
本発明の化合物を、プレドニソロン免疫抑ＩＮＪマウス
におけるロゼツト形成細胞（ｒｏａｓｔｔｉｎｇｃｅｌ
ｌ ） Ｋ関する試験（−次応答：■型）でも活性であ
つｆｃ、（８，Ｄ、 ＷｉｌｓｏｎによるＩｍｍｕｎｏ
ｌｏｇｙ 。
におけるロゼツト形成細胞（ｒｏａｓｔｔｉｎｇｃｅｌ
ｌ ） Ｋ関する試験（−次応答：■型）でも活性であ
つｆｃ、（８，Ｄ、 ＷｉｌｓｏｎによるＩｍｍｕｎｏ
ｌｏｇｙ 。
２１．２３３頁、１９７１年）。
体Ｎ２５ｇの雄のＣ’ＯＢＢ ＣＤ −１マウスを、７
日間、被験化合物で１日２回処煮し、２日目と３日目と
に、５〜／罐／皮下（０，０５ｊｌｌｊ／１０Ｆ）に相
半する投与量でプレドニソロンで処置した。
日間、被験化合物で１日２回処煮し、２日目と３日目と
に、５〜／罐／皮下（０，０５ｊｌｌｊ／１０Ｆ）に相
半する投与量でプレドニソロンで処置した。
処置開始から４日後に、動物に、ＰＢ８０．２１ｊ中の
５×１０８羊赤血球’ｋｌｆｆｌ膜内投与することによ
り免疫付与した。この赤血球はクエン酸処理し九羊血Ｑ
（Ｍａｓｃｉａ Ｂｒｕｎｅｌｌｉ ） ｆ １５
Ｑ Ｑ ｒ、ｐ、ｍで１５分間遠心処理し、赤血球’１
ＰＢＢ中で、１２００ｒ、ｐ、ｍにおいて１０分間、２
回洗浄することによって調製し、Ｃ０ｕｌｔｅｒカウン
ターで計数し、２．５×１０９赤血球／ｌｊｔ得た。免
疫付与後の６日目に、マウスから牌１ｊｌ ’ｋ ＊り
出し、ロゼツト試験を行なった。
５×１０８羊赤血球’ｋｌｆｆｌ膜内投与することによ
り免疫付与した。この赤血球はクエン酸処理し九羊血Ｑ
（Ｍａｓｃｉａ Ｂｒｕｎｅｌｌｉ ） ｆ １５
Ｑ Ｑ ｒ、ｐ、ｍで１５分間遠心処理し、赤血球’１
ＰＢＢ中で、１２００ｒ、ｐ、ｍにおいて１０分間、２
回洗浄することによって調製し、Ｃ０ｕｌｔｅｒカウン
ターで計数し、２．５×１０９赤血球／ｌｊｔ得た。免
疫付与後の６日目に、マウスから牌１ｊｌ ’ｋ ＊り
出し、ロゼツト試験を行なった。
牌繊を氷中のＨａｎｋの溶液１縦中に入れ、次いで均質
化し、次いでガーゼに通して濾過した。この均質物ｆ
Ｈａｎｋの溶液で２回洗浄し、１２００ｒ、ｐ、ｍで１
０分間遠心処理し、次いで再懸濁しｔｏこの懸濁液を、
赤血球溶解後のＣ０ｕｌｔ１３ｒカウンター計数により
、６Ｘ１０’細胞／Ｉｊにした。牌臓細胞懸濁液（６Ｘ
１０’／１ｄ）１００μ！＋赤血球懸濁液（３Ｘ１０８
／ｄ）１００μｌ ｆ Ｈａｎｋの溶液０．８１！ｊと
、１分間軽く撹拌しながら混合し友。
化し、次いでガーゼに通して濾過した。この均質物ｆ
Ｈａｎｋの溶液で２回洗浄し、１２００ｒ、ｐ、ｍで１
０分間遠心処理し、次いで再懸濁しｔｏこの懸濁液を、
赤血球溶解後のＣ０ｕｌｔ１３ｒカウンター計数により
、６Ｘ１０’細胞／Ｉｊにした。牌臓細胞懸濁液（６Ｘ
１０’／１ｄ）１００μ！＋赤血球懸濁液（３Ｘ１０８
／ｄ）１００μｌ ｆ Ｈａｎｋの溶液０．８１！ｊと
、１分間軽く撹拌しながら混合し友。
この試料を＋４℃で撹拌することなく、２４時間インキ
ュベートした。この時間の後に、試料を撹拌し、ａゼッ
ト形成細胞／就の数ｆ Ｂｕｒｋｅｒチャンバーで測定
し友。
ュベートした。この時間の後に、試料を撹拌し、ａゼッ
ト形成細胞／就の数ｆ Ｂｕｒｋｅｒチャンバーで測定
し友。
本発明の化合物はまた、シクロホスファミドで免疫低下
されているマウスにおける細網内皮系統活性に係る試験
で活性である（ Ｂｉｏｚｚｉ Ｇ、等によるＢｒ１ｔ
、 Ｊ、 Ｐａｔ、′ｈ、 ｅ ３４ ＊ ４４１
頁、１９５３年）。
されているマウスにおける細網内皮系統活性に係る試験
で活性である（ Ｂｉｏｚｚｉ Ｇ、等によるＢｒ１ｔ
、 Ｊ、 Ｐａｔ、′ｈ、 ｅ ３４ ＊ ４４１
頁、１９５３年）。
Ｃ０Ｂ５ ＣＤ −ｊマウスに、コロイド状カーボン（
Ｃｈｉｎａインキ０．３２ｆｆｉｊ／生理学的溶液ＩＩ
Ｌｔ）を静脈注射し、次いで後眼窩の血液１０μｊを、
上記静脈注射の直前および１分後、１０分後および２０
分後に採取し、０−Ｉ Ｎ ＨＣＬ５ｇ中に入れ、吸ｊ
ｔ、全６４０ ｎＩｎで測定し、次いで０分と２０分と
の間の吸光の差を測定した。動物は処置の５８目から５
日目１でシクロホスファミド（１００ｍ９／ｋｇ、腹膜
内投与）で処置し、そしてＩＡ、１０日間の連続期間中
、被験化合物で処置した。この試験は最後の処置の次の
日に行なった。
Ｃｈｉｎａインキ０．３２ｆｆｉｊ／生理学的溶液ＩＩ
Ｌｔ）を静脈注射し、次いで後眼窩の血液１０μｊを、
上記静脈注射の直前および１分後、１０分後および２０
分後に採取し、０−Ｉ Ｎ ＨＣＬ５ｇ中に入れ、吸ｊ
ｔ、全６４０ ｎＩｎで測定し、次いで０分と２０分と
の間の吸光の差を測定した。動物は処置の５８目から５
日目１でシクロホスファミド（１００ｍ９／ｋｇ、腹膜
内投与）で処置し、そしてＩＡ、１０日間の連続期間中
、被験化合物で処置した。この試験は最後の処置の次の
日に行なった。
表５のデータは、本発明の対象化合物で処置すると、シ
クロホスファミド免疫低下させたマウスにおける細網内
皮系統活性（血液からのコロイド状カーボンの消失）が
ＰＧＴの腹膜内投与後のものより大きいか１几はこれに
等しい程度に１で増大さ扛ることを示している。
クロホスファミド免疫低下させたマウスにおける細網内
皮系統活性（血液からのコロイド状カーボンの消失）が
ＰＧＴの腹膜内投与後のものより大きいか１几はこれに
等しい程度に１で増大さ扛ることを示している。
本発明の化合物はまた、ＰＧ’ｌ’と同様の投薬量で、
ラットにおけるバラセタモール中毒に対しても活性であ
る。
ラットにおけるバラセタモール中毒に対しても活性であ
る。
さらに、これらの化合物はイオン性照射１１に対して、
ＰＧＴと同様の放射線防謹活性を有する。
ＰＧＴと同様の放射線防謹活性を有する。
−殺伐（Ｉ）で示さ扛る化合物はまた脳神経系機能を改
善し、”ＲＬ性的行動がその潜在意識および頻度に関し
て減低している老令のラットの性的挙動を増大させる。
善し、”ＲＬ性的行動がその潜在意識および頻度に関し
て減低している老令のラットの性的挙動を増大させる。
さらにまた、これらの化合物は慢性的炎促プロセスｌた
はイオン性照射線露光から生じるもののような、過度の
酸化プロセスに対して使用することができる。
はイオン性照射線露光から生じるもののような、過度の
酸化プロセスに対して使用することができる。
化合？！７（［）の経口投与および腹膜内投与による急
性毒性はマウスおよびラットにおいて、ＰＣ）Ｔと同様
に非常に低い。七〇らの急性毒性は６０００〜／に９よ
り大きい。
性毒性はマウスおよびラットにおいて、ＰＣ）Ｔと同様
に非常に低い。七〇らの急性毒性は６０００〜／に９よ
り大きい。
結論として、式１１）で示嘔ｎる化合物は、檀々の病的
状態の治療に、友とえは免疫防御不全、自己免疫障害お
よび老化進行の処置に使用することができる。
状態の治療に、友とえは免疫防御不全、自己免疫障害お
よび老化進行の処置に使用することができる。
本発明はｌた、経口投与用に適当に処方されている医薬
組成物、たとえば硬質および軟質のゼラチンカプセル剤
、塘衣錠、錠剤、サシエ剤、滴剤、シロップ剤および徐
放性製剤、ならびに非経口投与用に適当に処方されてい
る医薬組成物、たとえば溶液を含有するバイアルまたは
凍結乾燥バイアルに関する。
組成物、たとえば硬質および軟質のゼラチンカプセル剤
、塘衣錠、錠剤、サシエ剤、滴剤、シロップ剤および徐
放性製剤、ならびに非経口投与用に適当に処方されてい
る医薬組成物、たとえば溶液を含有するバイアルまたは
凍結乾燥バイアルに関する。
本発明の医薬組成物は、慣用の技術により、適合性の医
薬的に許容される賦形剤およびベヒクルを使用しｖＩ４
ｇされ、補助的活性を有するか、１友は有用な活性を有
する他の活性成分全組合ゼて含有することができる。本
発明はまた、特別に記述されていないが、この分野の当
業者にとって知られている製剤を包含するものと理解さ
ｎるべきでおる。
薬的に許容される賦形剤およびベヒクルを使用しｖＩ４
ｇされ、補助的活性を有するか、１友は有用な活性を有
する他の活性成分全組合ゼて含有することができる。本
発明はまた、特別に記述されていないが、この分野の当
業者にとって知られている製剤を包含するものと理解さ
ｎるべきでおる。
次側は本発明の化合物の一部の製造全例示するものであ
り、本発明の特徴を如何なる点でも制限するものではな
い。
り、本発明の特徴を如何なる点でも制限するものではな
い。
例 １
３−ピログルタミル−チアゾリジン−４−カルボキシア
ミド （工、Ｘ−ＮＨ２、Ｒ−Ｈ）（１ｋ） ３−ぎログシタミル−チアゾリジン−４−カルボン酸４
．８４ ｇ（０，０２モル）ｌＤＭＦ２５ｊｌｊ中に溶
解し、この溶液に、カルボニルジイミダゾール３．２５
＆（０，０２モル）を加え、次いでガスの発生が止む１
で撹拌する。このようにして得られた溶ｆＦ！Ｌを濃縮
させ（ｓ、ｖ、 ）、残留物にエーテル管加え、結晶固
形Ｗｔ濾取し、塩化カルシウム上で乾燥させ、次いで１
０℃以下に冷却しながら、メチルアルコール中の１０４
気体状アンモニアの撹拌溶液に加える。１時間撹拌し、
洗穀し几生成物を濾取し、次いで水から結晶化させ、生
成物４．１ｇ（８５釜）を得る。融点：２３９〜２４０
℃。
ミド （工、Ｘ−ＮＨ２、Ｒ−Ｈ）（１ｋ） ３−ぎログシタミル−チアゾリジン−４−カルボン酸４
．８４ ｇ（０，０２モル）ｌＤＭＦ２５ｊｌｊ中に溶
解し、この溶液に、カルボニルジイミダゾール３．２５
＆（０，０２モル）を加え、次いでガスの発生が止む１
で撹拌する。このようにして得られた溶ｆＦ！Ｌを濃縮
させ（ｓ、ｖ、 ）、残留物にエーテル管加え、結晶固
形Ｗｔ濾取し、塩化カルシウム上で乾燥させ、次いで１
０℃以下に冷却しながら、メチルアルコール中の１０４
気体状アンモニアの撹拌溶液に加える。１時間撹拌し、
洗穀し几生成物を濾取し、次いで水から結晶化させ、生
成物４．１ｇ（８５釜）を得る。融点：２３９〜２４０
℃。
元素分析： Ｃ９Ｆ１１３Ｎ！５０！！８ Ｋ対し、計
算値：０幅：４４．４４、Ｈ係：５．３９、Ｎ％：１７
．２８ 実測値：＋１：４４．３２、Ｈ４：５．２５、Ｎ俤：
１６．９２ 例 ２ ３−ぎログルタミルーチアデリジンー４−カルボニルモ
ルホリン ３−ぎログルタミルーテアゾリジンー４−カルボン酸４
−８４１ （０−０２モｋ ） ｋＤＭＰ ２０ｍｌ中
に懸濁し、次いでカルボニルジイミダゾール３．２５Ｅ
ｌ （０，０２モル）で処理する。ガスの発生が終了し
た後に、ＤＭＦ １０−に溶解したモルホリ／１．７２
、！９ （０，０２モル）の溶液を加え、この溶液を
次いで１時間撹拌する。２倍容量のエチルエーテルで稀
釈し、固形物を濾増し、次いで水から結晶化させ、生成
物４．３５９ （７０係） を得る。融点：１８７〜１
８８℃。
算値：０幅：４４．４４、Ｈ係：５．３９、Ｎ％：１７
．２８ 実測値：＋１：４４．３２、Ｈ４：５．２５、Ｎ俤：
１６．９２ 例 ２ ３−ぎログルタミルーチアデリジンー４−カルボニルモ
ルホリン ３−ぎログルタミルーテアゾリジンー４−カルボン酸４
−８４１ （０−０２モｋ ） ｋＤＭＰ ２０ｍｌ中
に懸濁し、次いでカルボニルジイミダゾール３．２５Ｅ
ｌ （０，０２モル）で処理する。ガスの発生が終了し
た後に、ＤＭＦ １０−に溶解したモルホリ／１．７２
、！９ （０，０２モル）の溶液を加え、この溶液を
次いで１時間撹拌する。２倍容量のエチルエーテルで稀
釈し、固形物を濾増し、次いで水から結晶化させ、生成
物４．３５９ （７０係） を得る。融点：１８７〜１
８８℃。
元素分析： Ｃｘ５ＦｌｘｏＮｓＯ４Ｂに対し、計算値
：０％：４９．８４、Ｅ（憾： ６．１１、Ｎ４：１３
．４１ 実測値＝Ｃ嗟：４９．８６、Ｈ噛：５．９３、Ｎ優：
１３．２４ 例 ３ Ｎ−（３−ピログルタミル−チアゾリジン−４−カルボ
ニル）エチルアミン （工、Ｘ −” ＮＨＣ２Ｈ５、Ｒ−Ｈ）（ｌｃ）ＤＭ
Ｆ ２ Ｑ Ｒ６中の３−Ｖ！ログルタミルーテアゾリ
ジン−４−カルボン＃２．４２ ｇ （０，０１モル）
ｋｓガスの発生が終了するｌで、カルボニルジイミダ
ゾール１．６２ｇ（０，０１モル）で処理する。このよ
うにして得られ九溶液に、７０幅エチルアミン水溶液０
．４５ ｇ（０，０１モル）を加え、この溶液を次いで
、室温で１時間撹拌する。溶媒を蒸発させ（ｓ、ｖ、
） 、油状残留物を少量のアセトン中に取り、４倍容量
のエーテルで処理する。沈殿した油状物全デカンテーシ
ョンにより採取し、少量のクロロホルムに溶解し、次い
でシリカｓｏｇ’ｅ含有するカラムに入れ、クロロホル
ムで溶出する。
：０％：４９．８４、Ｅ（憾： ６．１１、Ｎ４：１３
．４１ 実測値＝Ｃ嗟：４９．８６、Ｈ噛：５．９３、Ｎ優：
１３．２４ 例 ３ Ｎ−（３−ピログルタミル−チアゾリジン−４−カルボ
ニル）エチルアミン （工、Ｘ −” ＮＨＣ２Ｈ５、Ｒ−Ｈ）（ｌｃ）ＤＭ
Ｆ ２ Ｑ Ｒ６中の３−Ｖ！ログルタミルーテアゾリ
ジン−４−カルボン＃２．４２ ｇ （０，０１モル）
ｋｓガスの発生が終了するｌで、カルボニルジイミダ
ゾール１．６２ｇ（０，０１モル）で処理する。このよ
うにして得られ九溶液に、７０幅エチルアミン水溶液０
．４５ ｇ（０，０１モル）を加え、この溶液を次いで
、室温で１時間撹拌する。溶媒を蒸発させ（ｓ、ｖ、
） 、油状残留物を少量のアセトン中に取り、４倍容量
のエーテルで処理する。沈殿した油状物全デカンテーシ
ョンにより採取し、少量のクロロホルムに溶解し、次い
でシリカｓｏｇ’ｅ含有するカラムに入れ、クロロホル
ムで溶出する。
純粋な生成物を含有する留分（Ｒｆ −０，７： ＣＦ
ＩＣＩ４５０／アセトン２０／メチルアルコール１０、
ヨー素で検出）を採取し、蒸発名ゼ、固形残留Ｗｔエチ
ルアルコールから結晶化させ、生成物１．７Ｉ（６３，
２優）ｔ−得る。融点：１４８〜１５０℃。
ＩＣＩ４５０／アセトン２０／メチルアルコール１０、
ヨー素で検出）を採取し、蒸発名ゼ、固形残留Ｗｔエチ
ルアルコールから結晶化させ、生成物１．７Ｉ（６３，
２優）ｔ−得る。融点：１４８〜１５０℃。
元素分析： ＣｘｘＨｘマＮ、０．８に対し、計算値：
Ｃ嘩： ４８．６５、Ｈ憾： ６．３７、Ｎ ％ ：
１ ５．４８ 実測値＝Ｃ憾：４８．６１、Ｈ優： ６．！１２、Ｎ優
： １ ５．６３ 同様の方法により、下記衣Ｉにあげた化合物が得られる
。
Ｃ嘩： ４８．６５、Ｈ憾： ６．３７、Ｎ ％ ：
１ ５．４８ 実測値＝Ｃ憾：４８．６１、Ｈ優： ６．！１２、Ｎ優
： １ ５．６３ 同様の方法により、下記衣Ｉにあげた化合物が得られる
。
Claims (3)
- （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、ＸはＣ＿１〜Ｃ＿７アルコキシ基またはアミノ
基を表わすか、あるいはＸは炭素原子１〜８個を有し、
１個または２個以上の二重結合または三重結合を含有し
ていてもよい、第一または第二脂肪族アミンの残基、第
一アラルキルアミンの残基または炭素原子４〜８個を有
し、酸素原子が介在していてもよい環状脂肪族アミンの
残基を表わし、ＲはＨまたはＣ＿１〜Ｃ＿８アルキルで
あることができる〕 で示される化合物。 - （２）それらの活性成分として、請求項１に記載の化合
物を、医薬的に許容される担体と混合して含有する医薬
組成物。 - （３）錠剤、ゼラチンカプセル剤、サシエ剤、シロツプ
剤、滴剤、徐放性製剤、あるいは活性成分の溶液を含有
するバイアルまたは凍結乾燥したバイアルの形態である
、請求項２に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8919401A IT1230706B (it) | 1989-02-10 | 1989-02-10 | Derivati dell'acido 3 piroglutamoil tiazolidin 4 carbossilico e loro proprieta' farmacologiche. |
| IT19401A/89 | 1989-02-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02250896A true JPH02250896A (ja) | 1990-10-08 |
Family
ID=11157390
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2028631A Pending JPH02250896A (ja) | 1989-02-10 | 1990-02-09 | ３―ピログルタミル―チアゾリジン―４―カルボン酸誘導体 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0382180B1 (ja) |
| JP (1) | JPH02250896A (ja) |
| KR (1) | KR910015574A (ja) |
| AT (1) | ATE106407T1 (ja) |
| AU (1) | AU630661B2 (ja) |
| CA (1) | CA2009709A1 (ja) |
| DE (2) | DE382180T1 (ja) |
| ES (1) | ES2017900T3 (ja) |
| FI (1) | FI900665A7 (ja) |
| GR (1) | GR900300167T1 (ja) |
| HU (1) | HU209602B (ja) |
| IE (1) | IE900261L (ja) |
| IL (1) | IL93197A (ja) |
| IT (1) | IT1230706B (ja) |
| NO (1) | NO900644L (ja) |
| NZ (1) | NZ232437A (ja) |
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| IT1244548B (it) * | 1991-02-06 | 1994-07-15 | Poli Ind Chimica Spa | Derivati della 5-oxo-l-prolina e loro applicazioni farmaceutiche |
| US5369127A (en) * | 1993-04-21 | 1994-11-29 | Allergan, Inc. | 1,3-benzodioxole and 1,2-dialkoxybenzene derivatives as ocular hypotensive agents |
| US5710288A (en) * | 1993-04-21 | 1998-01-20 | Allergan | 1,3-benzodioxole and 1,2-dialkoxybenzene derivatives as ocular hypotensive agents |
| WO2015036009A1 (en) * | 2013-09-10 | 2015-03-19 | Polichem S.A. | Pidotimod for use in the treatment of inflammation-associated diseases |
| CN111233854A (zh) * | 2019-12-30 | 2020-06-05 | 常州寅盛药业有限公司 | 一种匹多莫德杂质的制备方法 |
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| IT1196485B (it) * | 1986-07-14 | 1988-11-16 | Zambon Spa | Derivati dell'acido tiazolidin-4-carbossilico ad attivita' farmaceutica |
| IT1202426B (it) * | 1987-01-26 | 1989-02-09 | Poli Ind Chimica Spa | Derivato di acido tiazolidin-4-carbossilico,sua preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono |
| IT1223565B (it) * | 1987-12-21 | 1990-09-19 | Zambon Spa | Derivati dell'acido tiazolidin 4 carbossilico ad attivita' farmaceutica |
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| IT1237998B (it) * | 1990-01-23 | 1993-06-21 | Poli Ind Chimica Spa | Acido 3-l-(5-tioxo-l-prolil)tiazolidin-4-carbossilico e derivati, loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
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- 1989-02-10 IT IT8919401A patent/IT1230706B/it active
-
1990
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- 1990-01-29 ZA ZA90645A patent/ZA90645B/xx unknown
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- 1990-02-09 NO NO90900644A patent/NO900644L/no unknown
- 1990-02-09 US US07/477,507 patent/US5066644A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-10 KR KR1019900001615A patent/KR910015574A/ko not_active Withdrawn
-
1991
- 1991-09-27 GR GR90300167T patent/GR900300167T1/el unknown
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