JPH0225414A - 持続性経口剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、持続性経口剤に関し、より詳細には、スチブ
ンサイト型フィロケイ酸マグネシウムナトリウムの基本
構造の層間に有機カチオンの形で薬品有効成分を組込む
ことにより、薬品有効成分が消化液中の酸乃至酸アニオ
ンにより徐々に放出される持続性経口剤に関する。

（従来の技術） 従来、持続性経口剤としては、硬セラチンカプセルの中
に脂肪膜のコーティングにより放出時間を調整した顆粒
を数種充填したもの（スミス、クラインアンドフレンチ
社５ｐａｎｓｕｌｅ■）や、内核と外層を有する親子錠
で、消化管内で外層は溶解し、内核は、表面から徐々に
侵食されるものや、薬物をマイクロカプセルで被い、マ
イクロカプセルの膜を通って薬物が徐々に放出されるも
のなどが知られている。

（発明が解決すべき問題点） しかしながら、従来の持続性経口剤は、いずれも、薬の
形状が錠剤またはカプセルがほとんどであり、またその
製造に際しても通常の薬品に比して複雑であるという問
題点を有していた。

また、従来の持続性経口剤は、主として経口投与された
時からの経過時間を基準として、薬品の有効成分が放出
されるように作成されており、必ずしも目的とする器官
で有効成分が持続的に放出されるとは限らないという問
題点をも有していた。

従って本発明の目的は、消化器中で薬品有効成分の徐放
性を有し、薬効の持続性に優れていると共に、矯味・矯
臭性を有し且つ任意の剤形で使用し得る持続性経口剤を
提供するにある。

（問題点を解決するための手段） 本発明によれは、金属成分が実質上マグネシウム、ナト
リウム及びケイ素のみから成るスチブンサイト型フィロ
ケイ酸マグネシウムナトリウムと該フィロケイ酸マグネ
シウムナトリウムの層間に有機カチオンの形て組込まれ
た薬品有効成分とから成ることを特徴とする持続性経口
剤が提供される。

（作用） 本発明の持続性経口剤は金属成分が実質上マグネシウム
、ナトリウム及びケイ素のみから成るスチブンサイト型
フィロケイ酸マグネシウムナトリウム（以下単に合成ス
チブンサイトと呼ぶ）を基剤として用いたことが特徴で
ある。この合成スチブンサイトは、５１０４四面体層−
Ｍｇ（Ｎａ）０６八面体層３１０４四面体層の基本層構
造を有し、この基本層構造がＣ軸方向に積層された層状
構造を有する。

基本層の中間に存在するＭｇ（ｓａ）ｏ６八へ体層とは
、この八面体層におけるＭｇ原子の一部がＮａて置換さ
れると共に、残りの一部が空位となっていることを意味
する。更には、Ｍｇ原子の他の一部が水素原子で置換さ
れていることも有り得る。Ｍｇ原子の部がＮａで置換さ
れていること及びＭｇ原子の残りの一部が空位となって
いることによる価電荷の不足を補う形で、前記基本層構
造の積層層間にはＮａイオンが存在している。このＮａ
イオンは有機カヂオンに対しイオン交換性を有しており
、薬品有効成分は有機カチオンの形で積層層間に容易に
組込まれる。

本発明の持続性経口剤を図式的に示す第１図において、
基剤Ｂは５ｉｎ４四面体層Ｓ、　Ｍｇ（Ｎａ）０．八面
体層Ｍ及び５ｉｎ４四面体層Ｓの三層構造から成り、こ
の基本三層構造間に薬品有効成分りがカヂオンの形で組
込まれている。この持続性経口剤か胃液中に投与される
と薬品有効成分りの一部が塩素イオンとの反応で可溶化
されて溶出すると共に基本三層構造自体も塩酸と反応し
て非晶質シリカ、塩化マグネシウム及び塩化ナトリウム
の形に分解され、その結果としてすべての薬品有効成分
りが胃液中に溶出する。この基本三層構造と塩酸との反
応は、基本三層構造の結晶の大きさにも依存するが一般
に数時間にわたって徐々に進行するので、薬品有効成分
の放出も数時間にわたって徐々に行われる。

このため本発明の持続性経口剤によると、−回の経口投
与で持続した薬効が得られると共に薬品有効成分が一挙
に溶出する場合に生ずるショックや胃の損傷を生ずるこ
とがないという利点が得られる。また基材として使用さ
れる成分は、従来賦形剤、被覆剤、滑沢剤等として広く
使用されているケイ酸マグネシウムの一部がナトリウム
で置換されたものであることから、実質上無害でしかも
薬品投与時の胃の損傷を軽減する作用を示す。

（発明の好適態様） 合成スチブンサイト 本発明に用いる合成スチブンサイトは、実質上下記式 ％式％（１） 式中、Ｘとｙはｘ　＋　ｙ　＜　３という条件下でＸは
２以上の数であり、 ｙはＯ乃至０１の数であり、 ２はＯより大で１．０までの数である、で表わされる化
学組成を有する。

前記式（１）の化学組成の決定は次のように行われる。

合成鉱物の組成分析からＳｉ４原子当りのＭｇの原子数
（Ｘ）及びＮａの全原子数（ｙ＋ｚ）が求められる。次
いで合成鉱物の陽イオンをアンモニウムイオンでイオン
交換したものの組成分析から層内に存在するＮａの原子
数（ｙ）が求められる。かくして、式（１）の各原子数
（ｘ、　ｙＺ）を求めることができる。ここで、Ｚは層
間に存在する交換性Ｎａの原子数と単に付着しているＮ
ａの原子数（α）の和である。

本発明において、Ｘ＋ｙは３よりも小さく、特に２以上
の範囲が好ましい。Ｘは、この条件を満足する範囲内で
２以上の値であり、２．６乃至２８の範囲が好適である
。ｙも、前記条件を満足する範囲内て０乃至０１の値で
あり、特に０乃至００５の範囲が好適で、ある。乙の値
は一般に０乃至１の範囲である。理論上、陽イオン交換
容量（ｚ−α）の値は、下記式 ％式％（２） ただし、αは単に付着しているＮａの原子数を表わす。

て表わされる。

本発明に用いる合成スチブンサイトの陽イオン交換容量
は、一般に０．２０乃至１．５８ミリイクイバレント（
ｍｅｑ）／ｇ、特に０．２乃至１．ｏ　ｍｅｑ／ｇの範
囲内にある。このイオン交換容量により、種々のカチオ
ン類に対するイ、オン交換材或いはカチオン性物質に対
するイオン的吸着剤としての機能を有しているので、後
述するような薬品の有効成分を有機カチオンの形で、層
間に位置していた交換性のＮａ原子と交換され、薬品の
有効成分が合成スチブンサイトに取込まれるのである。

本発明で用いる合成スチブンサイトは塩基性炭酸マグネ
シウムと、ケイ酸ナトリウム又は非晶質シリカ及び水酸
化ナトリウムの組合せとを含有する水性混合物を水熱処
理に賦することにより得られる。

マグネシウム原料として塩基性炭酸マグネシウムを選択
することにより、スチブンサイトの合成が可能となり、
更に高収率及び高純度での製造が可能となる。塩基性炭
酸マグネシウムとし・では、任意のものを使用し得るが
、炭酸マグネシウムや、水酸化マグネシウム或いはこれ
らの混合物を使用したのではスチブンサイトの高収率及
び高純度での製造は期待できない。塩基性炭酸マグネシ
ウムとしては、ハイドロマグネサイトを使用するのが特
に望ましく、このものは下記式 ４式％（３） で示される化学組成と、ＡＳＴＭ　　Ｎ　ｏ　２５−５
１３に帰属されるＸ−線回折像とを有する。

Ｓｔ及びＮａ成分原料としては、ケイ酸ナトリウム水溶
液が有利に使用されるが、非晶質シリカと水酸化ナトリ
ウム及び非晶質シリカとケイ酸ナトリウムとの組合せを
使用することもできる。ケイ酸ナトリウムとしては式 ％式％（４） 式中、ｎは１乃至５の数、特に２．０乃至３．５の数で
ある、 のケイ酸ナトリウムが使用される。また、非晶質シリカ
としては、シリカのヒドロシル、ヒドロゲル、キセロゲ
ルや、湿式性非晶質シリカ或いは気相法非晶質シリカ等
が使用される。

塩基性炭酸マグネシウムとケイ酸ナトリウム或いは非晶
質シリカ及び水酸化ナトリウムとの使用割合は、マグネ
シウム分とケイ酸分とがＭｇ：Ｓｉの原子比で３＝７乃
至５５の範囲で用いるのがよく、またナトリウム分は化
学量論酌量以上に用いるのがよい。ケイ酸ナトリウムを
使用するときには、格別の水酸化ナリウムを添加しなく
ともナトリウム分が系中に過剰に存在することになる。

水熱反応に先立って、用いる原料を可及的に均一に混合
させて、均質化した水性スラリーを形成させることが、
収率及び純度向上の見地から望ましい。この均質混合は
強剪断攪拌下に行なうのがよく、この目的に、高速有段
ミキサー、ボールミル、サンドミル、コロイドミル、超
音波照射等を用いることができる。水性混合物中の固形
分濃度は、一般に１乃至３０重量％、特に５乃至１５重
量％の範囲内にあることが望ましい。

また、少量のケイ酸ナトリウムは、水溶液中で塩基性炭
酸マグネシウムを均一に分散させる効果があるので、原
料としてケイ酸ナトリウムを用いる場合は、あらかじめ
塩基性炭酸マグネシウムをケイ酸ナトリウムで分散させ
た分散スラリーを調合してから残りの原料を加えても、
均一混合の目的を達成できる。この場合に用いるケイ酸
ナトリウムは水性スラリーに対して０．０１乃至１０重
量％の範囲で用いるのが望ましい。

この混合物をオートクレーブに仕込み、水熱処理を行な
う。水熱処理条件は、従来法に比して比較的温和な条件
であってよく、例えば一般に１００乃至３００℃、特に
１５０乃至２００℃の温度で、０乃至１００　ｋｇ／ｃ
ｍ２（ゲージ）、特に６乃至４０　ｋｇ／ｃｍ２Ｇの圧
力下に行なうのがよい。反応時間は一般に０５乃至２０
時間のオーダーで十分である。反応により得られる合成
スチブンサイトは母液から個−液分離し、水洗し、乾燥
して製品とする。

薬品成分 本発明に用いる薬品成分としては、有効成分が有機カチ
オンの形で存在するものであり、一般に塩酸塩、臭酸塩
、硫酸塩等の酸付加塩の形で存在する。その適当な例は
、これに限定されないが次の通りである。

中枢神経系用薬 塩酸クロルプロマジン、塩酸チオリダジン、塩酸イミブ
ラミン、塩酸アミトリブチリン、抹梢神経系用薬 臭化水素酸スコポラミン、臭化メチルベナクチジン、塩
酸パパベリン、塩酸トリへキシフェニジル、 アレルギー用薬（抗ヒスタミン剤） 塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミ
ン、塩酸シブ口へブタジン、酒石酸アリメアジン、塩酸
プロメタシン、 循環器官用薬 塩酸エチレフリン、塩酸プロカインアミド、硫酸キニジ
ン、塩酸プロプラノロール、硫酸グアネチジン、塩酸ヒ
トララジン、硝酸インソルビド、乳酸プレニラミン、塩
酸へラバミル、 呼吸器官用薬 臭化水素酸デキストロメトルファン、塩酸アンプロキソ
ール、塩酸エフェドリン、ｄｉ−塩酸メチルエフェドリ
ン、 消化器官用薬 塩化ベルベリン、硫酸アトロビン、 代謝性医薬品 塩酸ピリドキシン、塩酸ヒドロキソコバラミン、 抗生物質 硫酸カナマイシン、硫酸フラシオマイシン、塩酸オキシ
テトラサイクリン、塩酸リンコマイシン、硫酸ポリキシ
ンＢ、 上記薬品有効成分は、合成スチブンサイト当り０．０１
乃至５０ｗｔ％、特に０，１乃至１０ｗｔ％の範囲で含
有させることができ、薬品有効成分の速効性をも必要と
する場合には、薬品有効成分の一部が層間化合物以外の
遊離の形で含有されていてもよい。

また合成スメクタイトの層間に組込む薬品有効成分は、
単独の成分に限定されず配合禁忌とならない範囲て複数
の有効成分を組込んでも何等差支えない。

製造方法 本発明の持続性経口剤の製造方法としては、合成スチブ
ンサイト粉末を０．１乃至１０ｗｔ％の濃度て水に溶か
し、高剪断の分散機により膨潤させたものに、使用する
薬品によっても異なるが一般に薬品成分の００１乃至４
０ｗｔ％水溶液を加えて２０乃至１００℃で１乃至５時
間攪拌することにより、合成スチブンサイトの層間に薬
品成分が有機カチオンの形で組込まれる。この有機カチ
オンが組込まれた合成スチブンサイトは、膨潤性が失わ
れ沈降するので、これを遠心分離や濾過等の分離操作に
付して、水分を除去し、乾燥することにより本発明の持
続性経口剤を得ることができる。

上記方法は、−例でありこれ以外にも、例えば、合成ス
チブンサイトは分散液でなくスラリー状で用いることも
できるし、薬品成分は水溶液でなく粉末のまま加えても
、本発明の持続性経口剤の優れた効果を損なうことなく
、本発明の持続性経口剤を得ることができる。

添付図面第２図は、合成スチブンサイトのＸ線回折図で
あり、第３図は、実施例１により、塩化ベルベリンを合
成スチブンサイトの層間に組み込んだ持続性経口剤のＸ
線回折像である。

これらのＸ線回折像の比較から、合成スチブンサイトの
面指数［００１］はスメクタイトに共通する性質として
９〜１１人の面間隔であり、ピーク強度は弱い。一方、
本発明のベルベリン含有持続性経口剤においては、面指
数［００１］の間隔が増大しており、且つピーク強度が
明瞭であることから、相関に有機カチオンが導入されて
いることか明かである。

反与迭 本発明の持続性経口剤は、それ自体公知の剤形、例えば
カプセル剤、顆粒剤、丸剤、散剤、錠剤、トローチ剤等
の固体経口投与剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤等の液体
経口投与剤の形で経口投与できる。勿論、製剤に際して
は、それ自体公知の添加剤、賦形剤、結合剤、粘稠剤、
滑沢剤、崩壊剤、湿潤剤、溶剤、溶解補助剤、界面活性
剤、乳化剤、懸濁剤、安定剤、保存剤、着色剤、甘味剤
、芳香剤、等張化剤、緩衝剤の一種または種以上を配合
することができる。

経口投与量は、薬品有効成分の種類によっても著しく相
違するが、薬品有効成分か一般に投与されているそれ自
体公知の投与量が投与されるように投与されればよい。

（発明の効果） 本発明の持続性経口剤によれば、薬品の有効成分が、合
成スチブンサイトの層間に化学的に担持されているので
、消化液等のアニオン成分によらなければほとんど放出
されず、優れた持続性が発揮される。更に用いる合成ス
チブンサイトは、不純物が少なく、薬品の担持量も天然
品を用いるのに比して優れているので少量で有効成分の
多いものを得ることができる。更にまた粉末形状で得る
ことができ自由な形状に成型することも可能である。

（実施例） 実施例１ 市販塩基性炭酸マグネシウム（徳山曹達製ＴＴ）１４．
５ｇ　（マグネシア分６ｇ）を約１５０ｍ１の水に入れ
、３号珪酸ナトリウム５４ｇ（シリカ分１２ｇ）を加え
て攪拌し、分散スラリーを調合する。

この分散スラリーを、内容積１℃のオートクレーブに入
れる。攪拌しながら１７０℃で５時間水熱処理をする。

途中発生ずる気体を時々排気する。反応終了後、放冷し
てから内容物を取り出し、濾過、乾燥し、４６ｇの生成
物を得た。

この生成物をサンプルミルで粉砕して得られた合成スチ
ブンサイト粉末の陽イオン交換容量（Ｃ，Ｅ、Ｃ）は０
．３８ｍｅｑ　／　ｇで、Ｂ、Ｅ、Ｔ比表面積は４６８
ｍ２／ｇであった。

次いてこの基剤としての合成スヂブンサイト粉末１．０
　ｇを蒸留水５００ｍ１に分散させ、５０’Ｃの温度て
加熱攪拌し、膨潤させる。これに塩化ベルへリン０．１
ｇを加えて、さらに３時間、９０℃で加熱攪拌する。減
圧下９０℃で水を留去して黄色固形物を得、これを乳鉢
で粉砕し３２５メツシユ以下の粉末とし、本発明による
製剤を得た。

この製剤は、塩化ベルベリン特有の苦みが感じられなか
った。更らに図４に示す持続性試験の結果から、この製
剤は、時間が経つに連れ・て塩化へルベリンの人工胃液
への放出量が増すことから経口剤として投与した場合に
、薬品有効成分が持続性のある作用効果を示すことが理
解される。

なお本発明で用いた各種の試験方法を下記に示す。

１、Ｘ線回折 理学電気（株）製４０３６ＡＩ型Ｘ線回折装置を用いて
、１０５℃で乾燥した試料粉末を下記の条件で測定した
。

ａ、Ｘ線回折の条件 ターゲット　　　　　　Ｃｕ フィルター　　　　　　旧 検出器　　　　　　　　ＳＣ 電圧　　　　　　　　　４０ｋＶＰ 電流　　　　　　　　　２０ｍＡ カウント・フルスケール　４０００Ｇ／Ｓ時定数　　　
　　　　　　１　ｓｅｃ 走査速度　　　　　　　　１°／ｍｉｎチャート速度　
　　　　　１　ｃｍ／ｍｉｎ放射角　　　　　　　　　
１／６゜ スリット巾　　　　　　　０．３ｍｍ 照角　　　　　　　　　　　６゜ 測定回折角範囲　　　　　１°〜１２゜（２θ） 面間隔（ｄ）は、半価幅の中点から求めた回折角度（２
θ）から下記式によって算出した。

ｄ　＝　　（−）　５ｉｎ−’　（θ）ま ただしλはＸ線波長１．５４２人 ２、ＢＥＴ比表面積 自動ＢＥＴ（比表面積）測定装置（ＣＡＲＬＯＥＲＢＡ
社製Ｓｏｒｐｔｏｍａｔｉｃ　５ｅｒｉｅｓ　１８００
）により測定した。

３、持続性試験 製剤０．２０ｇ秤り取り、温度を３７℃一定に調節した
人工胃液（°゛第１１改正日本薬局方°゛ｐ９０．１９
８３）法用書店記載の試験液第１液）１００ｍｌ中に入
れる。電磁攪拌下、所定時間経過後の溶液を１０ｍｍの
石英セルにサンプリングし、日本分光（株）製υＶＩＤ
ＥＣ６５０型分光光度計を用いて表１に示した測定条件
で製剤から人工胃液中へ放出された薬品有効成分の温度
を測定する。

４、陽イオン交換容量（Ｃ，Ｅ、Ｃ） 日本鋳物協会、東海支部、無機砂型研究部会発行の試験
方法ＴｌにＳ−４１３に準拠した。

実施例２ 基剤の合成スチブンサイトに担持させる塩化ベルベリン
の使用量を０．２　ｇ、　２．０　ｇに各々変量した以
外は実施例１と同様にして得た製剤のそれぞれ試料Ｎｏ
、２−１及び２−２について、その結果を図４に示した
。

第４図から明らかなように塩化ベルベリンの担持量を増
加させることにより、速効性と持続性とを合わせ持った
製剤を得られることが理解される。

実施例３ 薬品有効成分として塩化ベルベリンの代わりに、塩酸パ
パベリンＯ，］５ｇ、塩酸ヒドララジン０．０８ｇの各
々を基剤の合成スチブンサイトに担持させた以外は実施
例１と同様にして得た製剤のそれぞれ試料Ｎｏ、　３〜
１及びＮｏ、３−２について、その結果を図５に示した
。図５から明らかなように塩化ベルベリンと同様に持続
性を示すことがわかった。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明の持続性経口剤を図式的に示したもの
であり、Ｓは５ｉｎ４四面体層、ＭはＭｇ（Ｎａ）Ｏｓ
八面体層、Ｂは５−Ｍ−５の三層構造を成す合成スチブ
ンサイト、Ｄは薬品有効成分を各々示す。 第２図は、合成スチブンサイトのＸ線回折像てあり、第
３図は、実施例１により、塩化ベルベリンを合成スチブ
ンサイトの層間に組み込んだ持続性経口剤のＸ線回折像
である。 第４，５図は、各実施例で得られた本発明による持続性
経口剤の持続性試験の結果を示したもので、図中の数字
は各製剤の試料Ｎｏ、を示す。 特許出願人　水澤化学工業株式会社

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）金属成分が実質上マグネシウム、ナトリウム及び
   ケイ素のみから成るスチブンサイト型フイロケイ酸マグ
   ネシウムナトリウムと該フイロケイ酸マグネシウムナト
   リウムの層間に有機カチオンの形で組込まれた、それ自
   体公知の薬品有効成分とから成ることを特徴とする持続
   性経口剤。