JPH0225416A - セロトニン拮抗薬の改良 - Google Patents

セロトニン拮抗薬の改良

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JPH0225416A
JPH0225416A JP1140240A JP14024089A JPH0225416A JP H0225416 A JPH0225416 A JP H0225416A JP 1140240 A JP1140240 A JP 1140240A JP 14024089 A JP14024089 A JP 14024089A JP H0225416 A JPH0225416 A JP H0225416A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 「産業上の利用分野］ 本発明は、選択的な５−ＨＴ　、活性を有し、β受容体
に対しては最小の作用しか有していないプロパツールア
ミン型の化合物を提供するものである。
し従来の技術］ 多数の化合物がセロトニン受容体に影響を及ぼすことか
知られている。しかし、セロトニン受容体に数箇所の認
識部位およびサブタイプが存在することがわかったのは
ごく最近になってであるその概要については、ミドルミ
ス［ＭｉｄｄｌｅｍｉｓｓＡｎｎｕａｌ　Ｒｅｐｏｒｔ
ｓ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｂｅｍｉｓｔｒｙ、
　２］、　４１−５０．　Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓ
ｓ　（１９８６）］、およびグブレノンＧｌｅｎｎｏｎ
、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　＋　３０（１，）＋
　１刊２　（１９８７）］を参照。例えば、５−ＨＴ、
受容体の選択的リガンドであることか知られている化合
物は、心臓血管系、喫食行動、性機能、胃腸機能、およ
び体温に影響を及はすごとがわかっていた。
数種のプロパ／−ルアミノ類、例えばビントロ央 −ルおよびプロプラフ０−ルは、５−ＨＴ　＋拮抗Ｔ。
であることがわかっていた。しかし、これらは、そのβ
−遮断活性の故にセロトニン受容体の選択的薬物ではな
い。
［発明が解決しようとする課題］ 本発明は、以下の式Ｉで示される化合物またはその薬学
的に許容しうる塩の拮抗有効量を哺乳動物に投与するこ
とによって、選択的に５−ＨＴ　、受容体に拮抗させる
方法を提供するものである：日１ （式中、Ａｒは Ｒ，は３個の結合炭素原子のうちの１個に置換されてい
ることもある任意のメチル基でありＲ２は水素、Ｃ，−
Ｃ４アルキノ堕　トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（
Ｃ，−Ｃ４アルキル）−〇（Ｃ５−〇、ｌアルキル−８
（Ｏ）Ｐ−１またはハロゲンであり Ｒ３はＣ３−Ｃ８シクロアルキル、または酸二〇− ［式中、ａおよびＣは独立して１〜５であり、ｂはＯ〜
５であり、（ａ十Ｃ）は２より太きいものとするコ で示されるビシクロアルキル基であり Ｚは直鎖あるいは分岐鎖のＣ，−Ｃ，ｏアルカン、アル
ケンまたはアルキン基、Ｃ，−Ｃ，アルキルあるいはフ
ェニルで置換されていることもある（Ｃ。
−Ｃ，シクロアルキル）−Ｇ−１式： ［式中、ａおよびＣは独立して１〜５であり、ｂはＯ〜
５であり、（ａ＋Ｃ）は２より大きいものとする］ で示されるビシクロアルキル基、フェニル置換されてい
ることもあるＣ、−Ｃ，。アルキル［このフェニル基は
上記定義のＲ６で置換されていてもよい］、または−（
Ｃ，−Ｃ４アルキリデン）−Ｔ−（Ｃ，−Ｃ４アルキル
ンＦここでＴは−０−−−−Ｓ−−５Ｏ−１または−Ｓ
Ｏ，−である］であり；Ｇはそれぞれ独立して単結合ま
たはＣｌ−０４アルキリテンであり Ｘは−１−１，−ＣＯＹ、−ＣＮ、またはＣ，−Ｃ４ア
ルキルであり Ｙは一○ｌ−１１−〇−（Ｃ，−Ｃ，アルキル）、また
は−Ｎ　Ｉ−１、てあり 一一一一は単結合または二重結合でありＲａおよびＲａ
’は独立して水素あるいはＣ１Ｃ，ｌアルキルであるか
、またはそれらが結合している炊素原子と一緒になって
Ｃ３−Ｃ８７クロアルキル環を形成しており； ｐはＯ，ｌ、または２であり： Ａは一○−−６Ｓ−−ＮＩ−１−５または−ＮＣＴ−１
３−てあり；そして ｍは０，１．２、または３である）。
ピンドロールおよびプロプラノロールなどの化合物が５
−ＨＴ　ＩＡおよび５−ｒ−Ｉ　′Ｆ、Ｂ受容体に拮抗
することか知られているが、これらは、β−受容体を遮
断することがわかっている濃度をはるかに越えた濃度で
そのように作用する。従って、５−ＨＴ１受容体に関連
した疾病状態を治療する際のこれら化合物の有用性は限
られている。
［課題を解決するための手段］ 我々は、これら化合物のイソプロピルアミン置換基を、
アミン機能」＝、もっと長い置換基および／またはもっ
と立体的に阻害されている置換基で置換するか、または
延長すると、５−１−ｆＴ、受容体のさらに選択性の高
い拮抗薬である化合物、即ら５−ＨＴ、Ａ受容体を拮抗
させるｍ度に対するβ−受容体を拮抗させる濃度の比が
少なくとも１０である化合物が得られるという予想外の
知見を得た。
従って、本発明で用いられる化合物は、β−遮断薬で見
られる付随の作用がなく、多種の５−Ｈ′Ｆ受容体関連
の異常を治療するのに有用である。従って、本発明で使
用する化合物で観察される望ましい効果には、性的機能
障害、！病、欲求障害、不安、精神分裂病、胃腸障害、
頭痛、および心臓血管障害の治療が含まれる。
ｒｃ、−ｃ４アルキル チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチ
ル、ｔ−ブチル、およびイソブチルを意味する。
ｒｃ、−ｃ８ンクロアルキル」なる語句は、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル
、およびシクロオクチルを意味する。
Ｃ，−Ｃ。シクロアルキル環上の所望による置換基は、
窒素原子への結合点以外の環」二のとの位置あるいは配
向であってもよい。
「直鎖あるいは分岐鎖のＣ，Ｃ，ｏアルカン」なる語句
には、炭素原子数４〜１０個のアルキル基であって、直
鎖の炭化水素であるか、または１あるいはそれ以上の分
岐点を有するアルキル基か含まれる。同様に、「直鎖あ
るいは分岐鎖のＣ４ＣＩ。アルケンまたはアルキン基」
なる語句は、二重または三重結合をそれぞれ含む同様の
直鎖または分岐鎖炭化水素鎖を意味する。「ハロケン」
は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味す
る。
ｒ−（ｃ、−ｃ４アルキリデン）−Ｔ−（Ｃ，−Ｃ４ア
ルキル）」なる語句は、Ｔの機能によって架橋されてい
る２つの直鎖あるいは分岐鎖Ｃ＝Ｃ，アルキル基を意味
する。ｒｃ、−ｃ、アルキリテン」なる語句は、Ｃ，−
Ｃ４アルカン由来の二価の基を意味する。
Ｒ３および２置換基の一部として定義されているビシク
ロアルキル基には、炭素原子数４〜１７個の二環式の環
か含まれる。これらのビシクロアルキル基には、橋かけ
型および融合型の二環系が含まれる。代表的なＺ置換基
の例は第１表に挙げられている。
Ｒ０任意メチル基は、アリールオキシとアミン官能基の
間の炭素３個の架橋か所望によりメチル基で置換されて
いる基である。即ぢ、このような架橋基には、式■に示
したーＣＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３−架橋に加えて、−Ｃ
Ｉ（（ＣＨ３）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３〜　−ＣＨ２Ｃ（Ｏ
Ｈ）（ＣＨ，）ＣＨ，−１およびＣＨ，ＣＨ（ＯＨ）Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）−も含まれる。
Ｒ１、ヒドロキシ、およびＺ置換基に依存して、１また
はそれ以上の立体異性体および／またはエナンチオマー
が可能であることは理解されるであろう。本発明はいず
れかの特定の異性体に限定されるものではなく、可能な
全ての異性体およびそれらの組合ゼ全てを含んでいる。
本発明で用いられる薬学的に許容しうる付加塩には、無
機酸、例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、
ヨウ化水素酸、亜リン酸などから導かれる塩、並ひに、
有機酸、例えば脂肪族−あるいはニカルホン酸、フェニ
ル置換のアルカン酸、ヒドロキンアルカン酸およびアル
カンニ酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸な
どから導かれる塩か含まれる。
本発明において使用される好ましい化合物は、プロブラ
フ０−ル（へｒ−１−ナフチル）型のもの、特にピンド
ロール（Δｒ＝４−インドリル）型、シ゛ｒノピンＩ・
ロール（Ａｒ＝２−シアノ−４−インドリル）型のもの
、とりわけベンブトロール（Ａｒ−２−シクロペンチル
フェニル）型のものでアル。
好ましいＲ３基は水素であり、好ましいＺ置換基は分岐
型のアルキル基、特に炭素原子数６〜８個のもの、並び
にシクロヘキシル、シクロへブチル、シクロオクチル、
およびビシクロアルキル誘導体である。
本発明において使用される化合物はセロトニン５−ＨＴ
、受容体の拮抗薬であり、β−受容体に対しては最小の
作用を有している。以下の試験系で本発明の化合物を評
価した。
放射性リガンド受容体検定の方法・・・体重１１０〜１
５０ｇの雄性スプラーグードウレイ　ラフＩ・を１頭し
、直ちに脳を取り出した。畜殺場のウシからウシ脳を素
早く取り出した。大脳皮１貫を４°Ｃで細断し、０．３
２Ｍスクロース中でホモジナイズした。１０００ｘｉ＋
で１０分間、続いて１７，０００ｘｇで２０分間遠心し
た後、粗製のシナプトソーム分画を沈澱さぜた。このペ
レットを、ｐ　Ｉ−（７，４に緩衝化した５　０　ｍＭ
　ｌ−リス州ＣＣ（＋００容量）に懸濁させ、３７°Ｃ
で１０分間インキュベートし、５０，０００Ｘ９で１０
分間遠心した。この操作を繰り返し、最後のベレツトを
ｐ８７．４に緩衝化した水冷の５０ｍＭトリス州ＣＱに
懸濁さぜた。
’Ｈ−８−ヒドロキシー２−（ジーｎ−プロピルアミン
）テＩ・ラワン（３１−１−３０ＨＤＰＡＴ）のセロト
ニン−１Δ受容体・＼の結合は、ウオン等［Ｗｏｎｇｅ
Ｌ　ａｌ、　　Ｊ、Ｎｃｕｒａｌ、Ｔｒａｎｓｍ６　７
１．２０７　（１９８８）］の方法に従って行った。ラ
ットの脳から単離した皮質メンプラン（３００μ９タン
パク質）を、５０ｍＭトリス−］（ＩＣｌ！（ｐｉ−１
７、４に緩衝化）、１０ＨＭノ〈ルギリン、０．６ｍＭ
アスコルビン酸、５ｍＭ塩化カルンウム、０．４ｎＭ　
３Ｈ−８０ＨＤＰＡＴ、および種々／ｌ↓度の被験化合
物を含有する培地（２祿）中、２８°Ｃで３０分間イン
キュベートした。減圧下、カラスファイバー（ＧＦＢ）
フィルターで試料ヲ濾過することによって結合を測定し
た。このフィルターを水冷の緩衝液仰Ｒので２回洗浄し
、ＰＣ８Ｌアマ−ジャム／ファール（Ａｍｅｒｓｈａｍ
／　５ｅａｒｌｅ）コシンチレーンヨンｉ＆（１０ｘＣ
）とトモにンンチレーションバイアルに入れた。放射活
性を液体／ンチレーンヨン分光討て測定した。３Ｈ−８
０１−ＩＤＰＡ′ｒ゛の特異的な結合は、１０ＨＭスピ
ペロンの存在下および非存在下で結合した放射活性の差
として定義される。３Ｈ−８０ＨＤ　Ｐ　Ａ　Ｔ結合の
５０％阻害を引き起こすのに必要な化合物濃度（ＩＣ５
゜値）を直線回帰分析によってコンピューター処理し、
第１表に５−ＨＴＩＡＩＣ５ｏとして挙げた。
３Ｈ−ジヒドロアルプレノロールのβ−アドレナリン作
動性受容体への結合は、ウォン等［Ｗｏｎｇ　ｃＬａｌ
６　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ
ｙ＋　３２（７）、　１２８７（１９８３）］の方法に
従って行った。ウシ脳の皮質メンプラン（５００μ９タ
ンパク質）を、５０　ｍＭ　ｌ−リス−ＨＣｌ２（ｐＨ
７，４に緩衝化）、２ｎＭ３Ｈ−ジヒドロアルプレノロ
ール、および種々濃度の被験化合物を含有する培地（２
〃ρ）中、２０°Ｃて２０分間インキュベートした。ガ
ラスファイバー（ＧＦＣ）フィルターで試料を濾過する
ことによって結合を１１ｔ１１　定した。１０ＨＭのし
一プロプラノロールを別の試料に含有させて非特異的な
結合を行わせた。その他の条件は３Ｈ−８０ＨＤＰＡＴ
の結合について説明したものと同じであった。この試験
の結果を、β　ＩＣ５ｏとして第１表に挙げた。
これらの試験系で評価した本発明の例示化合物を第１表
、第２表、および第３表に挙げる。比較のため、フロブ
ラフ０−ル、即ちＺかイソプロピルである類似化合物の
試験結果も挙げた。さらに、それぞれのＩＣ５ｏ値の比
も挙げた。
（以下、余白） 第１表５−ＨＴ＋Ａおよびβ受容体に拮抗する式ｒの化
合物の作用 ＋ｃｓｏ（ｎＭ） ５ＪＩＴ、Ａ　　　β −Ｃ（ＣＨ３）、ＣＨ＝ＣＨ。
ＣＨ（ＣＨ，）Ｃ＝＝ＣＨ −Ｃ（ＣＨ３）、Ｃ三〇ＣＨ。
Ｃ（ＣＨ，）、ＣＥＣＨ −Ｃ（ＣＨ，）、ＣＨ，ＣＨ３ ＣＨ，ＣＨ，ＣＨ，ＣＨ。
ＣＨ，ＣＨ，ＣＨ，ＣＨ，ＣＨ。
ＣＨ，ＣＨ（ＣＨ３）２ −Ｃ（ＣＨ，）、Ｃ（ＣＨ３）３ 第１表（続き） 箪２１＋　５−＋−ｒＴ６ｔａよびβ受容体に拮抗する
式Ｉの化合物のＣＩ−Ｉ　（ＣＩ−１、）　Ｃ（ＣＩ（
３）３Ｃ（ＣＩ−（３）２ＣＨ３ＣＨ３ＣＨ３ （２−メチルシクロヘキシル） ＣＨ（ＣＩ−１３）ＣＩ−１２ＣＨ３ （Ｅ−４−フェニルンクロへ＋／ル） （Ｚ−４−フェニルシクロヘキシル） （／クロオクチル） （シクロペンチル） （シクロヘプチル） Ｃ（Ｃ１（６）３ ＣＨ（Ｃ１１３）ＣＨ３ＯＣＲ，。
ＣＩ−Ｉ、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５ Ｃｔｌ　（ＣＨ３）　、（プロプラフ０−ル）５−ＨＴ
、Ａ Ｃｓｏ（ｎＭ） βＩＣ６゜／ β　　５−１１Ｔ、Ａ　ＩＣ５゜ の比 １２０５　　７．９ １７４　　５．２ １０４　　１、．４ ２６４　　　＜０２６ １０００　　２２．２ １３８　　２．８ ９７．３　１．３ ３１３　　４．８ 作用 シクロへブチル シクロオクチル シクロペンチル ＣＨ（ＣＨ，）Ｃ（ＣＨ，）３ ＣＨ（ＣＨ，）２ＣＨ２ＣＨ３ＣＨ。
＋ｃ５ｏ（ｎＭ） ５−ＩＩＴ＋Ａ　　β βＩＣ６゜１ ５−１１Ｔ１Ａ Ｃ５ｏ噌 の比 １３嚢５−ＨＴ、郡よびβ受容体に拮抗する式■の化合
物の作用 ＩＣ，。（ｎＭ） ５−１１Ｔ、Ａ　　β βＩＣ５ｏ　１ ５−１汀ＩＡ　ＩＣＡＯ シクロヘキシル １０．３ ５．４ 上記の試験結果かられかるように、より長い、そして／
またはより分岐したアミノ置換基を有する誘導体は、５
−ＨＴ、Ａ受容体に対してより高い親和性を有する傾向
にあり、β−受容体に対するよりも高い選択性を有する
傾向にある。例えば、シクロアルキルのシリーズでは、
環の大きさか炭素原子数５から６、次いで７に増加する
と、比がそれぞれ２，８．４０４、そして９９に増加す
る結果になる。同様に、多数の分岐を有する脂環式置換
基、即ち直鎖の炭化水素から離れて多数のメチル基を含
有する置換基はさらにその傾向が強く、非分岐型の同種
化合物に比べさらに高い選択性を有している。上記の５
ｅｅ−ブチルおよびイソブチル誘導体が、イソプロピル
誘導体であるプロプラノロールよりそれぞれ２８倍およ
びほぼ２００倍選択性が高いことは興味あることである
。
５−ＨＴ　、Ａ受容体に対する選択的な親和性の故に、
本発明で使用される化合物は、肥満、病的飢餓、衝病、
高血圧、老化、記憶損失、性機能障害、不安、精神分裂
病、胃腸障害、頭痛、および心臓血管障害なとの種々の
状態を治療するのに有用である。このような状態を治療
するため、通常、１０あたりの用量には、薬学的有効量
の式Ｉの化合物のいずれかが含有されている。本明細書
中で用いる「薬学四組」なる語句は、哺乳動物において
５−ＩＩ　′Ｆ、Ａ受容体に影響を及はしうる式Ｉの化
合物の量を意味する。投与される化合物の特定の用量か
、その使用を取り巻く特定の状況（特定の投与化合物、
投与経路、治療される特定の状態、および同様の条件を
含む）によって決定されるのは勿論のことである。通常
の１日あたり用量は、約０　、　Ｏ］、　ｙｎｙ／　ｋ
ｙ　〜約２０　ｍＷ／　ｋｇの式１の化合物を含有して
いる。
経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、あるいは鼻
内経路を含む多種経路によって化合物を投与することか
できる。弐Ｉの化合物上、そのＩまたはそれ以」二の薬
学的に許容しうる賦形剤、希釈剤、または担体を含有す
る医薬製剤の形で化合物を投与することができる。その
ような製剤は当分野ではよく知られており、これにより
、投与経路および上記の他の因子に依存して単位投与形
を得ることができる。
本発明は前記に示した型の新規化合物をも提供するもの
である。この化合物は、以下の式Ｊａで示される化合物
およびその薬学的に許容しうる塩である Ａｒ−０−ＣＨｔＣＨＣＨｔＮＨ２ａ ＯＨＩａ ［式中、Ｚａは（Ｃ，−Ｃ８シクロアルキル）−ＧＣ，
Ｃ，ｏアルキル、フェニル置換されたＣ１−〇　１０ア
ルキル、−（Ｃ，−Ｃ，アルキリデン）−Ｔ（ｃ、−ｃ
、アルキル）、または Ａｒは ｂ）Ａｒが ここで、 ＸＩは−Ｈまたは一〇Ｎであり、そしてＧ、Ｔ、ａＳｂ
Ｓｃ、およびｍは前記定義に同じである ただし、 ａ）Ａｒが１−ナフチルであるときには、Ｚａはシクロ
ヘキシル、ＣｇＣ＋ｏアルキル、フェニル置換のｃ、−
ｃ、。アルキル、あるいは（Ｃ，−Ｃ４アルキリデン）
−Ｔ−（Ｃ，−Ｃ。
アルキル）であることはなく、また であるときには、Ｚａはフェニル置換のＣ３−ＣＯＯア
ルキル、（ＣＩ　　Ｃ４アルキリデン）−Ｔ−（Ｃ，−
Ｃ，アルキル）、あるいはであることはないコ。
本発明方法において用いられる化合物は当分野で知られ
ているか、または当分野で既知の方法によって製造する
ことができる。この化学の参考文献例には、クロウサー
等［Ｃｒｏｗｔｈｅｒ　ｅｔ　ａｌ、　、　Ｊ、　Ｍｅ
ｄＣｈｅｍ６　１１．１００９　（１９６８）］（プロ
プラノロールおよび誘導体）、米国特許Ｎ　ｏ、　３．
５５１．４９３（ペンブトロールおよび誘導体）、およ
び米国特許Ｎｏ、　３．４７１．５１５（ピンドロール 本発明の別の態様には、本発明の新規化合物の製造方法
か含まれる。通常、本化合物は以下の反応式に従って製
造するのか最もよい。
■ ＩＩ ■ ↓　Ｈ３Ｎ２ １（Ｒ，−水素） 反応式に従い、ヒドロキシ芳香族中間体■を、エビクロ
ロヒドリン■またはそのハロゲン同族体と反応さゼてエ
ポキシ誘導体■を得る。この化学は当分野でよく知られ
ており、多数の方法で行うことかできるが、通常は不活
性溶媒と非反応性酸スカベンジャーを用いる。次に、エ
ボキント■を１級゛ｒミン１−Ｉ２ＮＺと反応させて本
発明で用いる化合物を得る。繰り返すか、この反応は、
非反応性溶媒の存在下、反応混合物の還流１品度までの
高温で行うのが普通である。−１−記反応式は、適切に
置換されたハロゲン化エポキシド誘導体Ｉｌｌを用いる
ことにより、Ｒ１が水素である化合物を念頭において記
されているが、本発明で用いる他の化合物も同様の方法
で製造することができる。また、本発明において所望に
より使用される薬学的に許容しうる塩も、当業者には既
知の常法によって製造することができる。
以下に実施例を挙げて、本発明の新規かつ特に好ましい
化合物を説明する。
実施例１．１−（］−ナフタレンオキシ）−３−（シク
ロオクチルアミノ）−２−プロパノールエタンジオエー
ト ３−（１−ナフタレンオキシ）−１．２〜エポキシプロ
パン（３．］、７７ｇおよびシクロオクチルアミン（２
．０１９）の混合物をメタノール中で一夜、加熱還流し
た。この混合物を冷却し、真空下−ｃｍ縮し、酢酸エチ
ルで希釈し、酢酸エチル中のシュウ酸溶液で処理した。
得られた沈澱を濾過して回収し、酢酸エチル／ジエチル
エーテルから結晶化して、４，３ｇの標記化合物を得た
。融点１４７〜１／１８°ｃ。
同様にして次の化合物を適切なアリールオキシエボ＋７
プロパンおよび対応するアミンから製造した。
］−（］−ナフタレンオキシ）−３−（シクロヘプチル
アミノ）−　２−プロパノールエタンシオエート．収率
／１７％，融点　１６１〜１６２°Ｃ。
１−＜４−インドリルオキシ）−１（エンド２−フルホ
ルナニルアミノ）−２−フロパノールエタンジオエート
。
１（２−７クロベンチルフエノキシ）−３−（シクロヘ
プチルアミノ）−２−プロパンールエタン／オエート；
収率４７％，融点　１９２〜１９４°Ｃ０ １−（２−シクロペンチルフェノキン）−３−（シクロ
オクチルアミノ）−２−プロパノールエタンジオエート
；収率　１０％。
１（２−シクロペンチルフェノキシ）−３−（］２、２
−ジメチル−２−プロピルアミン）−フロパノールエタ
ンジオエート；１１９％。
］−（２−シクロペンチルフェノキシ）−３−（］］１
１ージメチルブチルアミノ−２−プロパノールエタンジ
オエート、収率２１％。
１−（２−シクロペンチルフェノキシ）−３−（ミルク
ニルアミノｌ−２ープロパノールエタンジＡエート。
１−（４−インドリルオキシ）−：３−（シクロへキシ
ルアミノ）−２−プロパノールマレニー１・収率５５％
，融点１３４〜１３５°Ｃ０１、−（２−シクロペンチ
ルフェノキン）−３−シクロへキシルアミノ−２−プロ
パノールエタンジオエート：収率７７％，融点２１４〜
２１５°Ｃ０ 本発明のさらに別の態様は、式Ｉａの化合物とその１ま
たはそれ以」二の薬学的に許容しうる賦形剤、希釈剤、
または担体を含有する医薬組成物を提供するものである
。
本発明の化合物あるいは製剤は、経口および直腸経路に
より、局所的に、非経口的に、例えば注射および持続あ
るいは非持続動脈内注入により、例えば、錠剤、ロセン
ン、舌下錠、サンエ、カシェ、エリキシル、ケル、懸濁
液、エーロツル、軟膏（例えば、適当な基剤中に１〜１
０重量％の活性化合物を含む）、軟および硬セラチンカ
プセル、原剤、生理学的に許容しうる媒体中の注射溶液
および！凹濁液、並ひに注射溶液調製用の支持物質に吸
着させた滅菌包装粉末の形態で投与することかできる。
この目的に好都合なように、組成物を投”ｉ中位形、好
ましくは各投与単位か式Ｉａの化合物を約５〜約５００
ｍｇ（非経口あるいは吸入投与の場合は約５〜５０ｘ９
．経口あるいは直腸投与の場合は約２５〜５００　ｗｒ
９）含んでいるようにしてもよい。活性成分、１日あた
り約０５〜約３００　ｒｈｇ／　ｋｇ、好ましくは０．
５〜２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与されてよいが、実際に
投与される式Ｉａの化合物あるいは化合物群の量は、治
療ずへき状態、投与すべき化合物のｊ巽択、および投与
経路の選択を含む関連の状況すへてに照らして医師か決
めるものであり、従って」二記の好ましい用量範囲はい
かなる意味においても本発明の範囲を限定しようとする
ものではないことは勿論容易に理解されることであろう
。
通常、本発明の製剤は、担体と混合されたか、または担
体で希釈されたか、またはカプセル、サシエ、カシェ、
紙、あるいはその他の容器の形態の摂取型の担体により
、あるいはアンプルなとの使い捨て容器により封入ある
いはカプセル化された少なくとも１種の式Ｉａの化合物
からなる。担体あるいは希釈剤は、活性な治療物質の媒
体、賦形剤あるいは溶媒として作用する、固体、半固体
または液体の物質であってよい。
本発明の医薬組成物において用いることかできる希釈剤
あるいは担体の例をいくつか挙げると、ラクトース、デ
キストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトー
ル、プロピレングリ２−ル、液体パラフィン、白色軟パ
ラフィン、カオリン、溶融二酸化ケイ素、微結晶セルロ
ース、ケイ酸カルシウム、シリカ、ポリビニルピロリド
ン、セトステアリールアルコール、テンプン、改良テン
フリ、アカシアコム、リン酸カルシウム、カカオバター
、工］・キシ化エステル、テオブロマ油、アラキス浦、
アルキネ−１・、トラガカント、セラチン、／ロノフ、
メチルセルロース、ポリオキシエチレンソルビタンモノ
ラウレート、エチルラクテート、ヒＩ・ロキン安息香酸
メチルおよびプロピル、ソルビタン　ｌ・リオレエート
、ソルビタンセスキオレエ−１・およびオレイルアルフ
ールおよびプロペラント（Ｉ・リクロロモノフルオロメ
タン、ノクロロンフルオロメタンおよびジクロロテトラ
フルオロエタンなど）かある。錠剤の場合、粉末成分か
打錠機の型および打抜装置に粘着および結合するのを防
止するために潤滑剤を加えてもよい。
このためには、例えば、ステアリン酸アルミニウム、マ
グネシウムあるいはカルシウム、タルク、または鉱／１
１］を用いることができる。
本発明の製剤の好ましい形態は、カプセル、錠剤、原剤
、注射溶液、クリームおよび軟膏である。
特に好ましいのは、エーロゾルなとの吸入用の製剤、お
よび経口用の製剤である。
以下に製剤の例を挙げるか、これらは活性化合物として
本発明化合物のいずれを用いてもよい。
これら実施例は説明のために挙げたものであって、いか
なる意味においても本発明の範囲を限定しようとするも
のではない。
実施例２ 以下の成分を用いて硬ゼラチンカプセルを製造した・ 月’ｌ（１１ｇ／カプセル） １〜（１−ナフタレンオキシ）−３ （シクロオクチルアミノ）−２ プロパツールエタンジオエート　　　２５０デンプン　
　　　　　　　　　　　　　　２００ステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　　　１０上記成分を混合し、４６０
　ｍｇ量で硬ゼラチンカプセルに充填した。
実施例３ 以下の成分を用いて錠剤を製造した 量（２ｇ／錠） １−（１−リーフタレンオキン）−３ （シクロヘプチルアミノ）−２ プロパノールエタンシオエート　　　２５０微結晶セル
ロース　　　　　　　　　　４．００溶融二酸化ケイ素
　　　　　　　　　　　１０ステアリン酸マグネ／ウム
　　　　　　　　５各成分を混合し、打錠してそれぞれ
か６６５１１ｇの錠剤を得た。
実施例４ 以下の成分を含むエーロゾル溶液を製造した重重％ ■−（２−シクロペンチルフェノ キシ）−１（シクロへブチルア ミノ）−２−プロパノールエタ ンジオエート エタノール ３０．００ 活性化合物をエタノールに溶解し、この溶液をプロペラ
ント１１に加え、−３０’Ｃまで冷却し、そして充填装
置に移した。次に、必要量を容器に入れ、予め混合して
おいたプロペランＩ・１２および１１４を冷却充填法ま
たは圧力充填法により充填した。次いで、この容器にバ
ルブユニットを取り付けた。
火穐皿互 それぞれか６０ｍｙの活性成分を含む錠剤を次のように
して製造した： １−（２−シクロペンチルフェノ キン）−３−（１，２２１メチ ル−２−プロピルアミノ）−プロ パノールエタンジオニー＋−６０ｍｇ テンプン　ラン　　　　　　　　　　　４５１ｇ微結晶
セルロース　　　　　　　　　３５１１ｇポリビニポリ
ビニルピロリドン０％水溶液とじ−Ｃ）　　　　　　　
　　　　　　　　４１カルポキンメチルテンプンプ川・
リウム　４．５ｘｆＩステアリン酸マグネシウム　　　
　　　０．５ｍｇタルク　　　　　　　　　　　　　　
−１ｍｙ−合　　計　　　　　　　　　　　　　　　　
　１５０１活性成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ
、４５メノンユのＵ　Ｓ、シーブのふるいにかけ、十分
に混合した。得られた粉末とポリビニルピロリドンの溶
液を混合し、次いてこれをＮｏ、１４メツシユのＵ　Ｓ
、シーブのふるいにかけた。このようにして得た顆粒を
５０〜６０°Ｃで乾燥し、Ｎｏ、１８メツシユのＵ、Ｓ
、シーブのふるいにかけた。次に、予めＮｏ、６０メツ
シユのＵ、Ｓ　　シーブのふるいにかけておいたカルボ
キシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシ
ウムおよびタルクをこの顆粒に加え、これを混合した後
、打錠機で打錠してそれぞれが１５０ｍｇの錠剤を得た
。
実施例６ それぞれが８０肩９の薬物を含何するカプセルを次のよ
うにして製造した １−（４−インドリルオキシ）−３ （エンド−２−フルボルナニル アミノ）−２−プロパノールエタ ンジオエート　　　　　　　　　　　　　８０π９デン
プン　　　　　　　　　　　　　　　５９屑？微結晶セ
ルロース　　　　　　　　′−５９ｍｇステアリン酸マ
グネシウム　　　　　−λ−叩合　　　　計　　　　　
　　　　　　　　　　２００ｍｇ活性成分、セルロース
、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、
Ｎｏ、４５メッシュのＵ　Ｓ　／−ブのふるいにかけ、
２００ｍｑ量で硬ゼラチンカプセルに充填した。
来施俗Ｊ それぞれか２２５ａｒｙの活性成分を含有する原剤を次
のようにして製造した； １−（２−シクロペンチルフェ ノ牛シ）−３−シクロへ牛ンル アミノー２−フロパノールエ タン／オニ−ｒ−２２５１１ｇ 不飽和または飽和の脂肪酸グリ セリド　　　　　　　　　　２０００７Ｉｇになるまで 活性成分をＮｏ、（３Ｑメツ／ユのＵ、Ｓ　　ンーブの
ふるいにかけ、あらかじめ必要最小限の加熱によって溶
融しておいた脂肪酸グリセリド中に懸濁させた。次いて
、この混合物を正味２４となる廃剤型に注き入れ、冷却
した。
実施例８ ５酎の用量あたり５０ｍｇの薬物をそれぞれ含有してい
る懸濁液を次のようにして製造した］−（２−７クロペ
ンチルフエ ノキシ）−３−シクロヘキシル アミノ−２−プロパノールエ タンジオニー＋−５０１１ｇ カルボキシメチルセルロース

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、以下の式 I で示される化合物またはその薬学的に
    許容しうる塩を、１またはそれ以上の薬学的に許容しう
    る担体、希釈剤または賦形剤とともに含有することを特
    徴とする、哺乳動物において５−ＨＴ＿１受容体に選択
    的に拮抗する医薬製剤：▲数式、化学式、表等がありま
    す▼ I ｛式中、Ａｒは ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
    、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
    、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼であり； Ｒ＿１は３個の結合炭素原子のうちの１個に置換されて
    いることもある任意のメチル基であり；Ｒ＿２は水素、
    Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロ
    キシ、（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）−Ｏ−、（Ｃ＿１−
    Ｃ＿４アルキル）−Ｓ（Ｏ）＿Ｐ−、またはハロゲンで
    あり； Ｒ＿３はＣ＿３−Ｃ＿６シクロアルキル、または式：▲
    数式、化学式、表等があります▼［式中、ａおよびｃは
    独立して１〜５であり、ｂは０〜５であり、（ａ＋ｃ）
    は２より大きいものとする］ で示されるビシクロアルキル基であり； Ｚは直鎖あるいは分岐鎖のＣ＿４−Ｃ＿１＿０アルカン
    、アルケンまたはアルキン基、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル
    あるいはフェニルで置換されていることもある（Ｃ＿４
    −Ｃ＿８シクロアルキル）−Ｇ−、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ａおよびｃは独立して１〜５であり、ｂは０〜
    ５であり、（ａ＋ｃ）は２より大きいものとする］ で示されるビシクロアルキル基、フェニル置換されてい
    ることもあるＣ＿２−Ｃ＿１＿０アルキル［このフェニ
    ル基は上記定義のＲ＿２で置換されていてもよい］、ま
    たは−（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキリデン）−Ｔ−（Ｃ＿１
    −Ｃ＿４アルキル）［ここでＴは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ
    Ｏ−、または−ＳＯ＿２−である］であり；Ｇはそれぞ
    れ独立して単結合またはＣ＿１−Ｃ＿４アルキリデンで
    あり； Ｘは−Ｈ、−ＣＯＹ、−ＣＮ、またはＣ＿１−Ｃ＿４ア
    ルキルであり； Ｙは−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）、また
    は−ＮＨ＿２であり； ■は単結合または二重結合であり； ＲａおよびＲａ’は独立して水素あるいはＣ＿１−Ｃ＿
    ３アルキルであるか、またはそれらが結合している炭素
    原子と一緒になってＣ＿３−Ｃ＿６シクロアルキル環を
    形成しており； ｐは０、１、または２であり； Ａは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＮＣＨ＿３−
    であり；そして ｍは０、１、２、または３である｝。 ２、Ａｒが１−ナフチル、４−インドリル、２−シアノ
    −４−インドリル、または２−シクロペンチルフェニル
    である化合物を用いる請求項１記載の製剤。 ３、Ｚがシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオク
    チル、またはＣ＿６−Ｃ＿８アルキルである化合物を用
    いる請求項１記載の製剤。 ４、１−（２−シクロペンチルフェノキシ）−３−（シ
    クロヘプチルアミノ）−２−プロパノールまたはその薬
    学的に許容しうる塩を用いる請求項２記載の製剤。 ５、１−（２−シクロペンチルフェノキシ）−３−（シ
    クロオクチルアミノ）−２−プロパノールまたはその薬
    学的に許容しうる塩を用いる請求項２記載の製剤。 ６、以下の式 I ａで示される化合物およびその薬学的
    に許容しうる塩： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ａ ［式中、Ｚａは（Ｃ＿６−Ｃ＿８シクロアルキル）−Ｇ
    −、Ｃ＿６−Ｃ＿１＿０アルキル、フェニル置換された
    Ｃ＿２−Ｃ＿１＿０アルキル、−（Ｃ＿１−Ｃ＿４アル
    キリデン）−Ｔ−（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）、または ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、 Ａｒは ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 または▲数式、化学式、表等があります▼である； ここで、 Ｘ＾１は−Ｈまたは−ＣＮであり、 Ｇはそれぞれ独立して単結合またはＣ＿１−Ｃ＿４アル
    キリデンであり、 Ｔは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ＿２−であ
    り、 ａおよびｃは独立して１〜５、ｂは０〜５、そして（ａ
    ＋ｃ）は２より大きいものとし、ｍは０、１、２、また
    は３である； ただし、 ａ）Ａｒが１−ナフチルであるときには、Ｚａはシクロ
    ヘキシル、Ｃ＿６−Ｃ＿１＿０アルキル、フェニル置換
    のＣ＿２−Ｃ＿１＿０アルキル、あるいは−（Ｃ＿１−
    Ｃ＿４アルキリデン）−Ｔ−（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル
    ）であることはなく、また ｂ）Ａｒが ▲数式、化学式、表等があります▼ であるときには、Ｚａはフェニル置換のＣ＿２−Ｃ＿１
    ＿０アルキル、（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキリデン）−Ｔ−
    （Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）、あるいは▲数式、化学式
    、表等があります▼ であることはない］。 ７、１−（２−シクロペンチルフェノキシ）−３−（シ
    クロオクチルアミノ）−２−プロパノールまたはその薬
    学的に許容しうる塩。 ８、１−（２−シクロペンチルフェノキシ）−３−（シ
    クロヘプチルアミノ）−２−プロパノールまたはその薬
    学的に許容しうる塩。 ９、請求項６、７、または８のいずれかに記載の化合物
    を、１またはそれ以上の薬学的に許容しうる賦形剤、希
    釈剤、または担体とともに含有する医薬組成物。 １０、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるエポキシド化合物を、式：Ｈ＿２ＮＺａで示
    されるアミンと反応させ、所望により、得られた生成物
    を薬学的に許容しうる塩に変換することを特徴とする、
    請求項６、７、または８のいずれかに記載の化合物の製
    造方法。
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