JPH10513460A - 血管収縮性の置換２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノピリジン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）の化合物、そのN-オキシド形、医薬的に許容できる酸付加塩および立体化学的異性体に関し、式中、=a₁-a₂=a₃-a₄=は、式（ａ）:=N-CH=CH-CH=、（ｂ）:=CH-N=CH-CH=、（ｃ）:=CH-CH=N-CH=、（ｄ）:=CH-CH=CH-N=の二価の基であり、式中、１個または２個の水素がハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルキルオキシにより置換されることができ；Ｒ¹は水素またはＣ_1-6アルキルであり；Ｒ²は水素またはＣ_1-6アルキルであり；Ｒ³は水素またはＣ_1-6アルキルであり；Ａｌｋ¹はＣ_1-5アルカンジイルであり；Ａｌｋ²はＣ_2-15アルカンジイルであり；Ｑは少なくとも１個の窒素原子を含む５−もしくは６−員の複素環、または式-C(NR⁵R⁶)=C-R⁴(式中、Ｒ⁴は水素、シアノ、アミノカルボニルまたはＣ_1-6アルキルであり；Ｒ⁵は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6アルケニルまたはＣ_3-6アルキニルであり；Ｒ⁶は水素またはＣ_1-6アルキルであるか；あるいはＲ⁵およびＲ⁶は一緒に、式-(CH₂)₄-または-(CH₂)₅-の二価の基を形成できる)の基である。医薬組成物、調製および医薬品としての使用が記載されている。

Description

【発明の詳細な説明】 血管収縮性の置換2,3-ジヒドロ-1,4-ジオキシノピリジン 本発明は、新規の置換2,3-ジヒドロ-1,4-ジオキシノピリジン、その製造法、 それらを含む医薬組成物、および特に過剰な血管拡張が特徴である疾患、特に片 頭痛の予防および処置のための医薬品としての使用に関する。 片頭痛は１０人に１人が罹患している、致命的ではない疾患である。主症状は 、頭痛であり；他の症状には嘔吐および羞光が含まれる。長年、片頭痛に最も広 く使用された処置には、幾つかの悪い副作用を示すが、エルゴタルカロイドの投 与を含む。最近、トリプタミン誘導体、すなわちスマトリプタンが、新しい抗片 頭痛薬として導入された。出願人は今回、驚くべきことに本発明の新規置換2,3- ジヒドロ-1,4-ジオキシノピリジンが5-HT₁様の作用薬活性を示し、そして過剰な 血管拡張が特徴である疾患、特に片頭痛の処置に使用できることを見いだした。 1993年9月8日に公開された欧州特許出願公開第0,559,285号明細書は、1,4-ジ オキシノ[2,3-b]ピリジン誘導体を、抗鬱剤または抗−不安剤として有用な5-HT_{1 A} レセプターに親和性を持つ強いセロトニンリガンドとして開示する。 本発明は、式 を有する化合物、そのN-オキシド形、医薬的に許容できる酸付加塩、および立体 化学的異性体に関し、式中、 =a₁-a₂=a₃-a₄=は、式： ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ （ａ） ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ （ｂ） ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ （ｃ） ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ （ｄ） 式中、１個または２個の水素原子がハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルまた はＣ_1-6アルキルオキシにより置換されることができる； の二価の基であり、 Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、それぞれ独立して水素またはＣ_1-6アルキルであり； Ａｌｋ¹はＣ_1-5アルカンジイルであり； Ａｌｋ²はＣ_2-15アルカンジイルであり； Ｑは式 式中、 Ｒ⁴は水素、シアノ、アミノカルボニルまたはＣ_1-6アルキルであり； Ｒ⁵は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6アルケニルまたはＣ_3-6アルキニルであり； Ｒ⁶は水素またはＣ_1-6アルキルであるか；あるいは Ｒ⁵およびＲ⁶は一緒に、式-(CH₂)₄-または-(CH₂)₅-の二価の基を形成してもよ く； Ｒ⁷およびＲ⁸はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-6アルキル 、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アリールオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、シアノ、アミノ 、モノ−またはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、モノ−またはジ（Ｃ_3-6シクロアル キル）アミノ、アミノカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ_{1 -6} アルキルアミノカルボニルアミノ、ピペリジニル、ピロリジニルであり； Ｒ⁹は水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキ シ、アリールオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ( Ｃ_1-6アルキル)アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_3-6シクロアルキル）アミノ、ア ミノカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ カルボニルアミノ、ピペリジニル、ピロリジニルであり； Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、またはアリールＣ_{1- 6} アルキルであり； Ｒ¹¹およびＲ¹²は水素であるか、またはそれらに結合している炭素原子と一緒 にＣ（Ｏ）を形成し； ｑは１または２であり； Ｒ¹³は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、またはアリールＣ_{1- 6} アルキルであり； Ｒ¹⁴は水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アリ ールオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ(Ｃ_1-6ア ルキル)アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_3-6シクロアルキル）アミノ、アミノカル ボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニ ルアミノ、ピペリジニル、ピロリジニルであり； Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-6アルキ ル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アリールオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、シアノ、アミ ノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_3-6シク ロアルキル）アミノ、アミノカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルアミ ノ、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、ピペリジニル、ピロリジニルであ り ； Ｒ¹⁷およびＲ¹⁸はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-6アルキ ル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アリールオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、シアノ、アミ ノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_3-6シク ロアルキル）アミノ、アミノカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルアミ ノ、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、ピペリジニル、ピロリジニルであ り； Ｒ¹⁹およびＲ²⁰はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-6アルキ ル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アリールオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、シアノ、アミ ノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_3-6シク ロアルキル）アミノ、アミノカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルアミ ノ、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、ピペリジニル、ピロリジニルであ り； Ｒ²¹およびＲ²²はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-6アルキ ル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アリールオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、シアノ、アミ ノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_3-6シク ロアルキル）アミノ、アミノカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルアミ ノ、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、ピペリジニル、ピロリジニルであ り； Ｒ²³およびＲ²⁴はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-6アルキ ル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アリールオキシ、Ｃ_1-6ア ルキルチオ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、モ ノ−もしくはジ（Ｃ_3-6シクロアルキル）アミノ、アミノカルボニル、Ｃ_1-6アル キルオキシカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、ピペリ ジニル、ピロリジニルであり； ｒは１または２であり； Ｒ²⁵およびＲ²⁶は水素であるか、またはそれらに結合している炭素原子と一緒 にＣ（Ｏ）を形成し； Ｒ²⁷は水素、ハロまたはＣ_1-6アルキルであり、そして アリールは、場合によってはハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6ア ルキルオキシで置換されてもよいフェニルである、 の基である。 そして 式（Ｉ）の化合物の幾つかは、それらの互変異性体でも存在すること ができる。そのような形は、上記式中に明示しされていないが、本発明の範囲に 含むことを意図する。 前述の定義に使用したところの、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨー ドと定義し；Ｃ_1-6アルキルは、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペ ンチル、ヘキシル等のような１−６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖の飽 和炭化水素基と定義し；Ｃ_3-6アルケニルは、例えば2-プロペニル、3-ブテニル 、2-ブテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、3-メチル-2-ブテニル等のような １つの二重結合基を含み、そして３−６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖 の炭化水素基であると定義し；そして該Ｃ_3-6アルケニルの炭素原子は、好まし くは飽和の窒素原子に連結し、Ｃ_3-6アルキニルは、例えば2-プロピニル、3-ブ チ ニル、2-ブチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、3-ヘキシニル等のような１つ の三重結合基を含み、そして３−６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖の炭 化水素基であると定義し；そして該Ｃ_3-6アルキニル基の炭素原子は、好ましく は飽和の窒素原子に連結し；Ｃ_3-6シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロ ブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルの一般名であり；Ｃ_1-5アルカン ジイルは、例えばメチレン、1,2-エタンジイル、1,3-プロパンジイル、1,4-ブタ ンジイル、1,5-ペンタンジイルのような１−５個の炭素原子を有する二価の直鎖 および分枝鎖の飽和炭化水素基、およびその分枝異性体と定義し；Ｃ_2-15アルカ ンジイルは、例えば1,2-エタンジイル、1,3-プロパンジイル、1,4-ブタンジイル 、1,5-ペンタンジイル、1,6-ヘキサンジイル、1,7-ヘプタンジイル、1,8-オクタ ンジイル、1,9-ノナンジイル、1,10-デカンジイル、1,11-ウンデカンジイル、1, 12-ドデカンジイル、1,13-トリデカンジイル、1,14-テトラデカンジイル、1,15- ペンタデカンジイルのような２−15個の炭素原子を有する二価の直鎖および分枝 鎖の飽和炭化水素基、およびその分枝異性体と定義する。用語“Ｃ（Ｏ）”は、 カルボニル基を言う。 上記に述べたような薬学的に許容できる酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物の塩基 形を、例えば塩酸または臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のハロ化水素酸を初 めとする無機酸；あるいは例えば酢酸、ヒドロキシ−酢酸、プロピオン酸、乳酸 、ピルビン酸、蓚酸、マロン酸、スクシン酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸 、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン 酸、p-トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、p-アミノサリチル酸、 パモイック(pamoic)酸等の有機酸のような適当な酸を用いて処理することにより 都合よく 得ることができる、酸付加塩を含んで成ることを意味する。逆に、該酸付加塩形 を、適当な塩基を用いて処理することにより遊離塩基形に転換することができる 。 用語、付加塩は式（Ｉ）の化合物が形成できる水和物および溶媒付加形も含ん で成る。そのような形の例は、例えば水和物、アルコラート等である。 これまで使用したような用語“立体化学的異性体”は、式（Ｉ）の化合物が有 することができる、すべての可能な異性体と定義する。特に言及または示さない 限り、化合物の化学名は、すべての可能な立体化学的異性体の混合物を表し、該 混合物は基本の分子構造のすべてのジアステレオマーおよび鏡像異性体を含む。 より詳細には、立体中心はＲ−またはＳ−配置を有してよく；そしてＣ_3-6アル ケニル基は、Ｅ−またはＺ−配置を有してよい。式（Ｉ）の化合物の立体化学的 異性体は、本発明の範囲に包含されることを意図する。 基“=a₁-a₂=a₃-a₄=”は、適当には式（ａ）または（ｄ）の基であり； Ｒ¹は、適当にはメチルまたは水素、好ましくはＲ¹は水素であり； Ｒ²は、適当にはメチルまたは水素、好ましくはＲ²は水素であり； Ｒ³は、適当にはメチルまたは水素、好ましくはＲ³は水素であり； Ａｌｋ¹は適当にはＣ_1-3アルカンジイル、好ましくはＡｌｋ¹はメチレンであ り； Ａｌｋ²は適当にはＣ_2-6アルカンジイル、好ましくはＡｌｋ²は1,3-プロパン ジイルであり； Ｑは好ましくは式（ｂｂ）または（ｈｈ）の基であり； Ｒ⁷およびＲ⁸が、それぞれ独立して適当には水素、ヒドロキシ、ハロ またはメチルであり、そして好ましくはＲ⁷およびＲ⁸の両方が水素であり； Ｒ¹⁹およびＲ²⁰が、それぞれ独立して適当には水素、ヒドロキシ、ハロまたメ チルであり、そして好ましくＲ¹⁹が水素であり、そしてＲ²⁰がクロロである。 興味深い化合物は、Ｒ¹およびＲ²が両方とも水素である式（Ｉ）の化合物であ る。 また興味深い化合物は、=a₁-a₂=a₃-a₄=が式（ａ）の二価の基の式（Ｉ）の化 合物である。 別の興味深い化合物の群は、=a₁-a₂=a₃-a₄=が式（ｄ）の二価の基の式（Ｉ） の化合物である。 特別な化合物は、Ｑが式（ｂｂ）または（ｈｈ）の基であり、特に（ｂｂ）の 基である、式（Ｉ）のこれらの興味深い化合物である。 特に興味深い化合物は、Ｑが式（ｂｂ）の基であり、Ｒ⁷およびＲ⁸が両方とも 水素である、これらの興味深い化合物である。 好適な化合物は： N-[(2,3-ジヒドロ-1,4-ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチル]-N'-2-ピ リミジニル-1,3-プロパンジアミン； N-[(2,3-ジヒドロ-1,4-ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)メチル]-N'-2-ピ リミジニル-1,3-プロパンジアミン； N-(6-クロロ-3-ピリダジニル)-N'-[(2,3-ジヒドロ-1,4-ジオキシノ[2,3-b]ピ リジン-2-イル)メチル]-1,3-プロパンジアミン；その薬学的に許容できる酸付加 塩または立体化学的異性体である。 式（Ｉ）の化合物は一般的に、式（II）のアミンを、式（III）の中間 体（式中、Ｗ²は例えばハロゲン、メタンスルホニルオキシまたはトルエンスル ホニルオキシのような反応性の遊離基である）を用いて、場合によっては例えば 2-ブタノン、テトラヒドロフラン、トルエンまたはN,N-ジメチルホルムアミドの ような適当な溶媒中でN-アルキル化することにより製造できる。 撹拌および加熱は、反応速度を増大できる。場合によっては、反応途中に生成 する酸を取り出すために、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、炭酸水素 ナトリウムまたは炭酸水素カリウム、N,N-ジエチルエタンアミンまたはピリジン のような適当な塩基を加えてもよい。 式（Ｉ）の化合物は、式（IV）のジアミンを式（Ｖ）の試薬と反応させること により製造することもできる。式（IV）、（Ｖ）および以下のすべての式におい て、変記号“=a₁-a₂=a₃-a₄=”、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ａｌｋ¹、Ａｌｋ²およびＱは、 式（Ｉ）下で定義した通りである。式（Ｖ）においてＷ¹は、例えばハロゲン、 メトキシ、エトキシ、フェノキシ、メチルチオ、エチルチオまたはベンゼンチオ のような反応性の遊離基である。 該反応は、式（IV）のジアミンと式（Ｖ）の試薬とを、場合によっては例えば エタノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエンまたはその混合物 のような適当な溶媒中で撹拌することにより行うことができる。場合によっては 、反応途中に生成し得る酸を取り出すために、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸 カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウム、N,N-ジエチルエタンア ミンまたはピリジンのような適当な塩基を加えてもよい。好ましくは反応は、反 応混合物の還流温度で行う。 また式（Ｉ）の化合物は、式（VIII）のアミノ誘導体を、式（VII）の適切な アルデヒド(式中、Ａｌｋ³は直接結合またはＣ_1-4アルカンジイルである)を用い て、還元的N-アルキル化によっても製造できる。 該反応は、反応物を、例えばエタノール、テトラヒドロフラン、トルエンまた はその混合物のような適当な溶媒中で撹拌することにより行う。場合によっては 、分水器を反応途中で生成する水を除去するために使用できる。生成するイミン を次に、例えば硼水素化ナトリウムのような反応性の水素化物試薬により、また は適当な触媒、例えば活性炭担持パラジウム、活性炭担持白金、ラニーニッケル 等を用いた触媒的水素化によ り、例えばメタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチルまたは酢酸のような適 当な溶媒中で還元することができる。場合によっては反応は、高温かつ／または 加圧で行ってもよい。 式（VII）の中間体アルデヒドは、式（VI）のアシル誘導体（式中、Ａｌｋ³は 上記定義の通りであり、そしてＹはハロである）を還元することにより製造でき る。このアシルハリドは、式（VI）の酸（式中、ＹはＯＨである）を、塩化チオ ニル、三塩化リン、三臭化リン、オキサリルクロライド等のようなハロゲン化試 薬と反応させることにより製造できる。後者の反応は、過剰なハロゲン化試薬中 、または例えばジクロロメタン、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサ ンまたはN,N-ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中で行うことができる。 撹拌および高温が、反応速度を増大するために適当であり得る。式（VI）のアシ ルハリドの該還元は、例えば活性炭担持パラジウム、硫酸バリウム担持パラジウ ム、活性炭担持白金等のような触媒を用いて、例えばテトラヒドロフランのよう な適当な溶媒中で、触媒的水素化により行うことができ；好ましくは例えばN,N- ジメチルホルムアミドのような二極性の非プロトン性溶媒との混合物中で行う。 場合によっては、チオフェン、キノリン／硫黄等のような触媒毒を加えることが できる。 式（VI）の中間体から始まり、そして式（Ｉ）の化合物を生成する一連の反応 は、１−ポット法として行うことができる。 式（Ｉ）の化合物は、官能基転移により互いに転換することもできる。例えば 、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｑはピリミジル部分を表し、該化合物は式（IX）に より表される）は、周知技術の触媒的水素化法に従い、式（Ｘ）のテトラヒドロ 類似体に転換できる。 さらに、Ｃ_3-6アルキニル基またはＣ_3-6アルケニル基を持つ式（Ｉ）の化合物 を、周知技術の水素化法に従い、対応するＣ_1-6アルキル基を持つ化合物に転換 できる。 シアノ基を有する式（Ｉ）の化合物は、周知技術の水素化法に従い、アミノメ チル置換基を持つ対応する化合物に転換できる。 アルキルオキシ置換基を持つ化合物は、アルキルオキシ化合物を、例えばハロ 化水素酸（例えば臭化水素酸または三臭化硼素等）のような適当な酸性試薬を用 いて処理することにより、ヒドロキシ基を持つ化合物に転換できる。 アミノ置換基を持つ化合物は、周知技術のN-アシル化法まはたN-アルキル化法 に従い、N-アシル化またはN-アルキル化できる。 式（Ｉ）の化合物のN-オキシド形も、周知技術に従い製造できる。 式（III）の中間体（式中、”=a_1-a₂=a₃-a₄=”は、式（ａ）の二価の基である ）は、欧州特許出願公開第0,559,285号明細書に記載された。 式（III）の中間体（式中、“=a_1-a₂=a₃-a₄=”は式（ｂ）の二価の基であり、 ここでピリジン部分の１個または２個の水素原子はハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6ア ルキルまたはＣ_1-6アルキルオキシにより置換されることができ、該中間体は式 （III−ｂ）により表される）は、新規であると考えられる。 式（III）の中間体（式中、“=a_1-a₂=a₃-a₄=”は式（ｃ）の二価の基であり、 ここでピリジン部分の１個または２個の水素原子はハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6ア ルキルまたはＣ_1-6アルキルオキシにより置換されることができ、該中間体は式 （III−ｃ）により表される）は、新規であると考えられる。 式（III）の中間体（式中、“=a_1-a₂=a₃-a₄=”は式（ｄ）の二価の基である） は、Heterocycles,36(10),2327(1993)に記載された。 本発明の化合物の純粋な立体化学的異性体は、周知技術の応用により得ること ができる。ジアステレオマーは、選択的結晶化法およびクロマトグラフィー法（ 例えば液体クロマトグラフィー）のような物理的分離法により得られる。鏡像異 性体は、光学的に活性な酸を用いて、それらのジアステレオマー塩の選択的結晶 化法により互いに分離できる。該純粋な立体化学的異性体は、反応が立体特異的 に起これば、対応する適切な出発物質の純粋な立体化学的異性体から誘導するこ ともできる。好ましくはもし特別な立体異性体を望むならば、該化合物は立体特 異的製造法により合成されるだろう。これらの方法は、鏡像異性体的に純粋な出 発物質に有利に採用される。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体は、明らかに 本発明の範囲内に含まれるものとする。 式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容できる酸付加塩、および立体化学的異性 体は、それらが5HT₁-様作用薬活性を表すという興味深い薬理学的特性を有する 。本発明の化合物は、注目すべき血管収縮活性を有する。それらは、血管拡張に 関連する症状を予防および処置するために有用である。例えばそれらは、群発性 頭痛および血管の疾患に伴う頭痛、特に片頭痛のような頭痛を特徴とする症状、 またはそれらに付随する症状を処置するのに有用である。またこれらの化合物は 、静脈不全の処置および高血圧症に付随する症状の処置にも有用である。 式（Ｉ）の化合物の血管収縮活性は、アメリカン ジャーナル オブ フィジオ ロジー 234(4)、H330-H337、1978の“イヌの皮静脈を対象とした、緩和な冷却に より引き起こされるアルファ−アドレノレセプターアフィニティーの瞬時の変化 (Instantaneous changes of alpha-adrenoreceptor affinity caused by modera te cooling in canine cutaneousveins)”に記載されているようなインビトロ− 試験を使用して；あるいは本発明の化合物のセロトニン−様応答が、ブタの脳底 動脈について試験されている薬理学的実施例に記載の試験で測定できる。 本発明の化合物の有用な薬理学的特性の観点において、本化合物は投与を目的 とする種々の製剤形態に配合することができる。本発明の医薬組成物を調製する ために、特定化合物の有効量が、有効成分として塩基形または酸付加塩の状態で 、薬学的に許容できるキャリアーと完全な混合物に合わせられ、このキャリアー は投与に望ましい調製形態に応じて、広範囲な種々の形態をとることができる。 これらの医薬的組成物は、好 ましくは経口に、直腸に、経皮に、または非経口的注入に適する単位投与形態で あることが望ましい。例えば経口投与形態の組成物の調製において、懸濁液、シ ロップ、エリキシルおよび溶剤のような経口液体調製物の場合には、例えば水、 グリコール、油、アルコール等の任意の有用な医薬的媒質を使用でき；あるいは 粒剤、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には、澱粉、糖、カオリン、潤滑剤、結 合剤、分解剤のような固体キャリアーを使用できる。投与の容易さから、錠剤お よびカプセルは最も有利な経口投与単位形態を表し、この場合、固体の医薬用キ ャリアーが明らかに使用される。非経口組成物には、キャリアーは通常、少なく とも大部分の滅菌水を含んで成るが、例えば溶解性を補助するために、、他の成 分を含むこともできる。例えば注入用の溶剤を調製でき、その中のキャリアーは 、塩溶液、グルコース溶液または塩水およびグルコース溶液の混合物を含んで成 る。注入用の懸濁液も調製でき、この場合は適当な液体キャリアー、懸濁化剤等 を使用できる。経皮的投与に適する組成物では、キャリアーは場合によっては、 浸透増強剤および／または適当な湿潤剤を、場合によっては少ない比率の任意の 種類の適切な添加剤と組み合わせて含んで成り、この添加剤は皮膚に対して重要 な悪い作用を引き起こさない。該添加剤は皮膚への投与を容易にし、かつ／また は所望の組成物の調製に役立つことができる。これらの組成物は例えば経皮的パ ッチとして、スポット−塗布(spot-on)として、軟膏として、種々の様式で投与 できる。前述の医薬組成物は、投与の容易さ、および投与量の均一性のために、 単位投与形態に配合することが特に有利である。本明細書および請求の範囲で使 用する単位投与量形態は、単位投与量として適切な、物理的に分離された単位で あり、各単位は必要とされる医 薬キャリアーと共同して望ましい治療効果を生じると算出された、予め定めた量 の有効成分を含む。そのような単位投与量形態は、錠剤（刻み目がついた、また はコート錠剤を含む）、カプセル、ピル、粒剤小包、カシェ剤、注入溶剤または 懸濁剤、茶サジ山盛り一杯、大サジ山盛り一杯等、およびそれらの分離された集 合(multiple)である。 したがって本発明の化合物は、血管拡張、より詳細には高血圧症、静脈不全症 、そして特に中でも片頭痛のような頭痛に関連する症状に医薬品として使用でき る。また本発明の化合物は、有効量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容でき る酸付加塩または立体異性体を投与することにより、高血圧症、静脈不全症、そ して特に頭痛、中でも片頭痛のような血管拡張に関連する症状に罹患している温 血動物を処置するための方法を提供する。当業者は、これから与える試験結果か ら有効量を容易に決定できる。一般的に、１日の有効量は１μg/kg−１mg/kg体 重、そして特に２μg/kg−200μg/kg体重である。必要な投与量を２、３、４ま たはそれ以上の副投与量として、適切な間隔で１日を通して投与することが適切 であり得る。そのような副投与量は、単位投与形態あたり、例えば0.005−20mg 、そして特に0.1mg−10mgの有効成分を含有する単位投与形態として配合できる 。 以下の実施例は説明を意図し、そして本発明の範囲をどのような観点からも制 限するものではない。実施例の部 Ａ）中間体の製造 実施例１ 2-クロロ-ピリミジン(24.3g)を、数部に分けてトルエン(240mL)中の1, 3-プロパンジアミン(85g)混合物に撹拌しながら還流温度で加えた。反応混合物 を撹拌し、そして３時間還流した。反応混合物を冷却し、沈殿を濾過し、そして 濾液を蒸発させた。残渣を真空で蒸留し、53g(65.7％)のN-2-ピリミジニル-1,3- プロパンジアミン（中間体Ｉ）を得た。実施例２ 3,6-ジクロロピリダジン(25g)、1,3-プロパンジアミン(62g)および炭酸ナトリ ウム(18g)の混合物(エタノール、500mL中)を、撹拌し、そして一晩還流した。反 応混合物をデカライト上で濾過し、そして濾液を蒸発させた。残渣をアセトニト リルから晶出させた。結晶を濾過し、そして乾燥して、20.7gのN-(6-クロロ-3- ピリダジニル)-1,3-プロパンジアミンを得た；融点 124.9℃（中間体２）。実施例３ ジクロロメタン (10mL)中のメタンスルホニルクロライド(1.7mL)を、Heterocy cles,36(10),2327(1993)に記載されたように製造した(±)-2-(ヒドロキシメチル )-2,3-ジヒドロ-1,4-ジオキシノ-[2,3-b]-ピリジン(2.4g)、およびジクロロメタ ン (45mL)中のN,N-ジエチルエタンアミン(4mL)の氷浴上で冷却した混合物に滴下 し、そして混合物を５℃で１時間撹拌した。沈殿を濾過し、そして濾液を水で抽 出した。有機層をNa₂SO₄上で乾燥し、濾過し、そして蒸発させ、3.54gの(±)-2, 3-ジヒドロ-1,4-ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-メタノールメタンスルホン酸(エ ステル)(中間体３)を得た。 同様にして： (±)-2,3-ジヒドロ-1,4-ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-メタノールメタンスルホ ン酸(エステル)(中間体４)を製造した。Ｂ）最終化合物の製造 実施例４ 中間体３(3.68g)および中間体２(6.22g)を、100℃で１時間撹拌した。混合物 を最初に、シリカゲル上でオープンカラムクロマトグラフィーにより(溶出液：C H₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃)96/4)、そして次にHPLC(溶出液:ヘキサン/CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃ )10/9/1)により精製した。純粋な画分を集め、蒸発させ、そして残渣をCH₃CNか ら再結晶して、0.77g(12％)の(±)-N-(6-クロロ-3-ピリダジニル)-N'-[(2,3-ジ ヒドロ-1,4-ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)メチル]-1,3-プロパンジアミン を得た(融点 100.8℃；化合物１)。実施例５ 中間体４(1.98g)および中間体１(2.46g)を、100℃で１時間撹拌した。混合物 を最初にシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより(溶出液：CH₂Cl₂/ CH₃OH 96/4、94/6および90/10)、そして次に別のフラッシュクロマトグラフィ ー(溶出液:CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃)96/4)により精製した。純粋な画分を集め、蒸発 させ、そして残渣をエタノール中で蓚酸塩(1:1)に転換し、1.26g(40％)の(±)-N -[(2,3-ジヒドロ-1,4-ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチル]-N'-2-ピリミ ジニル-1,3-プロパンジアミン 蓚酸塩(1:1)を得た(融点 193.6℃；化合物２)。 同様にして： (±)-N-[(2,3-ジヒドロ-1,4-ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)メチル]-N'-2- ピリミジニル-1,3-プロパンジアミン 蓚酸塩(1:1)を製造した（融点 181.2℃； 化合物３）。薬理学的実施例 実施例６ ブタ（ペントバルビタールナトリウムで麻酔をかけた）から摘出した脳底動脈 のセグメントを、器官浴中で等長張力を記録するために取り付けた。調製物を、 Krebs-Hanseleit溶液に浸した。溶液を37℃に維持し、そして95％ Ｏ₂−５％ CO₂ の混合物を通気した。調製物は２グラムの安定な基底張力が得られるまで伸ば した。 調製物は、セロトニン（３×10^-7Ｍ）用いて収縮させた。セロトニンの添加に 対する反応を測定し、そして続いてセロトニンを洗い流した。この手順を、安定 な反応が得られるまで繰り返した。続いて試験化合物を器官浴に加え、そして調 製物の収縮を測定した。この収縮反応は、すでに測定したセロトニンに対する割 合で表した。最低の活性濃度は、セロトニンの反応に対して50％の反応が得られ る濃度と定義した。 表１は、式（Ｉ）の化合物の最低活性濃度を表す。 Ｅ．組成物実施例 この実施例を通して使用するような“有効成分”(Active ingredient：A.I.) は、式(Ｉ)の化合物、その薬学的に許容し得る酸付加塩または立体化学的異性体 に関する。実施例７：経口ドロップ 500グラムのA.I.を、0.5リットルの2-ヒドロキシプロピオン酸および 1.5リットルのポリエチレングリコールに60−80℃の温度で溶解した。30−40℃ に冷却した後、35リットルのポリエチレングリコールを加え、そして混合物をよ く撹拌した。次に1750グラムのサッカリンナトリウム(2.5リットルの精製水中) 水溶液を加え、そして撹拌しながら2.5リットルのカカオ香料を加え、そしてポ リエチレングリコールを加えて50リットル容量とし、10mg/mlのA.I.を含んで成 る経口ドロップ溶液を提供した。生成した溶液は、適当な容器に満たした。実施例８：経口用溶剤 ９グラムのメチル4-ヒドロキシベンゾエートおよび１グラムのプロピル4-ヒド ロキシベンゾエートを、４リットルの沸騰精製水に溶解した。３リットルのこの 溶液中に、初に10グラムの2,3-ジヒドロキシコハク酸に溶解し、その後に20グラ ムのA.I.を溶解した。後者の溶液を、残りの前者の溶液と合わせ、そして12リッ トルの1,2,3-プロパントリオールおよび３リットルのソルビトール70％溶液をそ れに加えた。40グラムのサッカリンナトリウムを、0.5リットルの水に溶解し、 そして２mlのキイチゴおよび２mlのスグリのエキスを加えた。後者の溶液を前者 の溶液と合わせ、水を加えて20リットル容量とし、茶サジ山盛り一杯(５ml)あた り５mgの有効成分を含有する経口用溶剤を提供した。生成した溶剤を適当な容器 に満たした。実施例９：カプセル 20グラムのA.I.、６グラムのラウリル硫酸ナトリウム、56グラムの澱粉、56グ ラムのラクトース、0.8グラムのコロイド状二酸化珪素および1.2グラムのステア リン酸マグネシウムを、一緒に激しく撹拌した。生成した混合物を、続いて1000 個の適当な硬化ゼラチンカプセルに満たし、 各々が20mgの有効成分を含んで成った。実施例１０：フィルム−コート錠剤 錠剤芯の調製 100グラムのA.I.、570グラムのラクトースおよび200グラムの澱粉混合物をよ く混合し、そしてその後、５グラムのドデシル硫酸ナトリウムおよび10グラムの ポリビニルピロリドン溶液(200mlの水中)を用いて湿潤化した。湿潤粉末混合物 を、ふるいにかけ、乾燥し、そして再度ふるいにかけた。次に100グラムの微結 晶化セルロースおよび15グラムの水素化植物油を加えた。全体をよく混合し、そ して錠剤に圧縮し、10,000個の錠剤を生成し、各々10mgの有効成分を含んだ。コーティング 10グラムのメチルセルロース溶液(75mlの変性エタノール中)に、５グラムのエ チルセルロース(150mlのジクロロメタン中)を加えた。次に75mlのジクロロメタ ンおよび2.5mlの1,2,3-プロパントリオールを加えた。10グラムのポリエチレン グリコールを溶融し、そして75mlのジクロロメタンに溶解した。後者の溶液を前 者の溶液に加え、そして次に2.5グラムのオクタデカン酸マグネシウム、５グラ ムのポリビニルピロリドンおよび30mlの濃着色懸濁液を加え、そして全体を均一 化した。錠剤芯を、このように得られた混合物を用いて、コーティング装置中で 被覆した。実施例１１：注入用溶液 1.8グラムのメチル4-ヒドロキシベンゾエートおよび0.2グラムのプロピル4-ヒ ドロキシベンゾエートを、約0.5リットルの注入用の沸騰水に溶解した。約50℃ に冷却した後、撹拌しながら４グラムの乳酸、0.05グラムのプロピレングリコー ルおよび４グラムのA.I.を加えた。この溶液 を室温に冷却し、そして注入用の水を補充して１リットルとし、4mg/mlのA.I.を 含んで成る溶液を生成した。この溶液を濾過により滅菌し(U.S.P.ＸVII p811)、 そして滅菌容器に満たした。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＵＡ(ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ )，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ， ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 フエルナンデス−ガデア，フランシスコ・ ハビエル スペイン・45593トレド・セロデラスペル デイセス（バルガス）・サグラヌメロ20 (72)発明者 マテサンズ−バレステロス，マリア・エン カルナシオン スペイン・45005トレド・ロンダブエナビ スタヌメロ24・１−エイ・ブロケ８

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式 式中、 =a₁-a₂=a₃-a₄=は、式： ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ （ａ） ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ （ｂ） ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ （ｃ） ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ （ｄ） 式中、１個または２個の水素原子がハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルまた はＣ_1-6アルキルオキシにより置換されることができる； の二価の基であり、 Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、それぞれ独立して水素またはＣ_1-6アルキルであり； Ａｌｋ¹はＣ_1-5アルカンジイルであり； Ａｌｋ²はＣ_2-15アルカンジイルであり； Ｑは式 式中、 Ｒ⁴は水素、シアノ、アミノカルボニルまたはＣ_1-6アルキルであり； Ｒ⁵は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6アルケニルまたはＣ_3-6アルキニルであり； Ｒ⁶は水素またはＣ_1-6アルキルであるか；あるいは Ｒ⁵およびＲ⁶は一緒に、式-(CH₂)₄-または-(CH₂)₅-の二価の基を形成してもよ く； Ｒ⁷およびＲ⁸はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-6アルキル 、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アリールオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、シアノ、アミノ 、モノ−またはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、 モノ−またはジ（Ｃ_3-6シクロアルキル）アミノ、アミノカルボニル、Ｃ_1-6アル キルオキシカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、ピペリ ジニル、ピロリジニルであり； Ｒ⁹は水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アリ ールオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ(Ｃ_1-6ア ルキル)アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_3-6シクロアルキル）アミノ、アミノカル ボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニ ルアミノ、ピペリジニル、ピロリジニルであり； Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、またはアリールＣ_{1- 6} アルキルであり； Ｒ¹¹およびＲ¹²は水素であるか、またはそれらに結合している炭素原子と一緒 にＣ（Ｏ）を形成し； ｑは１または２であり； Ｒ¹³は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、またはアリールＣ_{1- 6} アルキルであり； Ｒ¹⁴は水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アリ ールオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ(Ｃ_1-6ア ルキル)アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_3-6シクロアルキル）アミノ、アミノカル ボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニ ルアミノ、ピペリジニル、ピロリジニルであり； Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-6アルキ ル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アリールオキシ、Ｃ_1-6ア ルキルチオ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、モ ノ−もしくはジ（Ｃ_3-6シクロアルキル）アミノ、アミノカルボニル、Ｃ_1-6アル キルオキシカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、ピペリ ジニル、ピロリジニルであり； Ｒ¹⁷およびＲ¹⁸はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-6アルキ ル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アリールオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、シアノ、アミ ノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_3-6シク ロアルキル）アミノ、アミノカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルアミ ノ、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、ピペリジニル、ピロリジニルであ り； Ｒ¹⁹およびＲ²⁰はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-6アルキ ル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アリールオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、シアノ、アミ ノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_3-6シク ロアルキル）アミノ、アミノカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルアミ ノ、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、ピペリジニル、ピロリジニルであ り； Ｒ²¹およびＲ²²はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-6アルキ ル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アリールオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、シアノ、アミ ノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_3-6シク ロアルキル）アミノ、アミノカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルアミ ノ、Ｃ_1-6アル キルアミノカルボニルアミノ、ピペリジニル、ピロリジニルであり； Ｒ²³およびＲ²⁴はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-6アルキ ル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アリールオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、シアノ、アミ ノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_3-6シク ロアルキル）アミノ、アミノカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルアミ ノ、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、ピペリジニル、ピロリジニルであ り； ｒは１または２であり； Ｒ²⁵およびＲ²⁶は水素であるか、またはそれらに結合している炭素原子と一緒 にＣ（Ｏ）を形成し； Ｒ²⁷は水素、ハロまたはＣ_1-6アルキルであり、そして アリールは、場合によってはハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6ア ルキルオキシで置換されてもよいフェニルである、 の基である、 を有する化合物、その薬学的に許容できる酸付加塩または立体化学的異性体。 ２．Ｒ¹およびＲ²の両方が水素であり、そしてＡｌｋ²が1,3-プロパンジイルで ある、請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３．“=a₁-a₂=a₃-a₄=”が式(a)または(d)の二価の基である、請求の範囲第２項 に記載の化合物。 ４．Ｑが式(bb)または(hh)の基である、請求の範囲第１ないし第３項のいずれか １項に記載の化合物。 ５．化合物が、 N-[(2,3-ジヒドロ-1,4-ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチル]-N'-2-ピ リミジニル-1,3-プロパンジアミン； N-[(2,3-ジヒドロ-1,4-ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)メチル]-N'-2-ピ リミジニル-1,3-プロパンジアミン； N-(6-クロロ-3-ピリダジニル)-N'-[(2,3-ジヒドロ-1,4-ジオキシノ[2,3-b]ピ リジン-2-イル)メチル]-1,3-プロパンジアミン；その医薬的に許容できる酸付加 塩、または立体化学的異性体である、請求の範囲第１項に記載の化合物。 ６．医薬的に許容できるキャリアー、および有効成分として治療に有効量の請求 の範囲第１ないし第５項のいずれか１項に記載の化合物を含んで成る医薬組成物 。 ７．治療に有効な量の請求の範囲第１ないし第５項のいずれか１項に記載の化合 物を、医薬的に許容できるキャリアーと完全に混合することを特徴とする、請求 の範囲第６項に記載の医薬組成物の調製法。 ８．医薬品として使用するための、請求の範囲第１ないし第５項のいずれか１項 に記載の化合物。 ９．式 式中、ピリジン部分の１個または２個の水素原子が、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_{1- 6} アルキルまたはＣ_1-6アルキルオキシにより置換されることができ：Ｒ³および Ａｌｋ¹は請求の範囲第１項に定義した通りであり、 そしてＷ²は反応性の遊離基である、 の中間体、その酸付加塩またはその立体化学異性体。 １０．式 式中、ピリジン部分の１個または２個の水素原子が、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_{1- 6} アルキルまたはＣ_1-6アルキルオキシにより置換されることができ：Ｒ³および Ａｌｋ¹は請求の範囲第１項に定義した通りであり、そしてＷ²は反応性の遊離基 である、 の中間体、その酸付加塩またはその立体化学異性体。 １１．請求の範囲第１項に記載の化合物の製造法であって、 ａ）式（III）の中間体（式中、“=a₁-a₂=a₃-a₄=”、Ｒ³およびＡｌｋ¹は請求の 範囲第１項に定義の通りであり、そしてＷ²は反応性の遊離基である）を、式（I I）の中間体（式中、Ｒ¹，Ｒ²、Ａｌｋ²およびＱは請求の範囲第１項に定義の通 りである）と反応させ； ｂ）式（IV）の中間体（式中、“=a₁-a₂=a₃-a₄=”、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ａｌｋ¹お よびＡｌｋ²は請求の範囲第１項に定義の通りである）を、式（Ｖ）の中間体（ 式中、Ｑは請求の範囲第１項に定義の通りであり、そしてＷ¹は反応性の遊離基 である）と反応させ； ｃ）式（VIII）の中間体（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ａｌｋ²およびＱは請求の範囲第１ 項に定義の通りである）を、式（VII）のアルデヒド（式中、“=a₁-a₂=a₃-a₄=” およびＲ³は請求の範囲第１項に定義の通りであり、そしてＡｌｋ³は直接結合ま たはＣ_1-4アルカンジイルである）を用いて還元的にN-アルキル化し； あるいは、式（Ｉ）の化合物を既知の官能基転移反応に従い互いに転換し、そし てさらに所望により、式（Ｉ）の化合物を医薬的に許容できる酸を用いて処理す ることにより塩に転換するか、あるいは逆に塩の形をアルカリを用いて処理する ことにより遊離塩基に転換し；かつ／またはその立体化学的異性体を調製する、 ことを特徴とする、上記製造法。