JPH0225486A

JPH0225486A - 新規イミダゾキノキサリン化合物、その製造方法並びにその使用

Info

Publication number: JPH0225486A
Application number: JP1137578A
Authority: JP
Inventors: Holger C Hansen; ホルガー・クラウス・ハンセン; Frank Waetjen; フランク・ウエットイエン
Original assignee: Ferrosan ApS
Current assignee: Ferrosan ApS
Priority date: 1988-06-01
Filing date: 1989-06-01
Publication date: 1990-01-26
Also published as: FI892684L; US5075304A; PT90721B; NO173185B; IL90315A0; FI92203B; PH26379A; CA1315786C; NO892204L; FI92203C; NO892204D0; AU3517489A; NZ229346A; AU627181B2; FI892684A0; PT90721A; EP0344943A1; KR900018102A; NO173185C

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、治療学的に活性なイミダゾキノキザリン化合
物、該化合物の製造方法、該化合物からなる薬学的組成
物および該組成物による治療方法に関するものである。

該新規化合物は、神経薬学的適用、例えば、鎮痒剤また
は穏和安定剤等の中枢神経系疾病の治療における精神薬
理学的適用に効果的である。

（従来技術）を椎動物の中枢神経系にける特定の部位が１．４および
１，５−ベンゾジアゼピンを結合するのに高い特異親和
性を示すことは、公知である（ＳｑｕｉｒｅｓＲ，Ｆ、
およびＢｒａｅｓｔｒｕｐ、　Ｃ，、”Ｎａｔｕｒｅ″
（Ｌｏｎｄｏｎ）％瓜（１９７７）　７３２−７３４）
。これらの部位は、ベンゾジアゼピンレセプターと呼ば
れている。

（発明が解決しようする課題）イミダゾキノオキサゾリン化合物の新規の群が精神薬理
学的製剤に役立つベンゾジアゼピンレセプターに強い親
和性を示すことを見出した。

従って、このようなイミダゾキノオキサゾリン化合物を
提供することが本発明の目的である。

（課題を解決するための手段）本発明のイミダゾキノオキサゾリン化合物は、−形式■
：Ｒ６Ｒ５〔式中、Ｒ３は数１〜６のアルコキシ基で置換されたアルコキシカルボ
ニル基、ヘテロアリール基、モルフォリノ基、炭素数１
〜６のシクロアルキル基、炭素数１〜６のアルケニル基
、アリールアシル基、アルキルアシル基、アルコキシア
ルキル基、アルコキシ基、フタルイミドフェニル基、ア
ルアルキル基またはアリール基であり；Ｒ６は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン
原子またはＣＦ３である。１を有する。

本発明はまた、上記の化合物を製造する方法に関するも
のである。この方法は、ａ）式■：またはＣＯ□Ｒ’□
但し、Ｒ’は炭素数３〜７のシクロアルキル基である□
であり；Ｒ５は水素原子またはハロゲン原子で置換されたメチル
基：水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル
基、アミノ基、アジド基、または炭素Ｒ６Ｒ５（式中、Ｒ５およびＲ６は前記のとおりであり、またＹ
は脱離基である。）の化合物を、式■：ＣＮ−Ｃｌ＋２
−Ｒ３（１）（式中、Ｒ３は前記のとおりである。）を示す化合物と
反応させて、上記の化合物を形成するか、あるいはｂ）−形式■：Ｒ６Ｒ５（式中、Ｒ５およびＲ６は前記のとおりである。）を示
す反応性誘導体を、−形式Ｖ：Ｒ’−Ｃ（＝ＮＯ）１）Ｎｉ＋２（Ｖ）（式中、Ｒｏは
前記のとおりである。）を示す化合物と反応させて、（式中、Ｒ３がＨ゛ □但し、Ｒｏは前記のとおりである。□である。

）−形式■の化合物を形成することからなるものである
。

脱離基Ｙは、いかなる好適な脱離基でもよく、例えば、
ハロゲン原子、メチルチオ基等のアルキルチオ基、アラ
ルキルチオ基、Ｎ−ニトロソアルキルチオ基、アルコキ
シ基、メルカプト基、−０Ｐ（０）（ＯＲ）　ｚ　（Ｒ
は、低級アルキル基である）またはｏｐ（０）　（ＮＲ
’　Ｒ”）（Ｒｏ　およびＲｏは、それぞれ低級アルキ
ル基またはフェニル基であるかまたは窒素原子と結合し
て一緒にモルフォリノ基、ピペリジノ基、ピペリジノ基
またはメチルピペリジノ基等の複素環式ラジカルを表す
）等の米国特許第４．０３１，０７．９号または同第４
，３５９，４２０号に開示されたちのあり得る。反応は
、アルカリ条件下、例えば、塩基の存在下において行う
ことが好ましい。

塩基の中でも、カリウムまたはナトリウム等のアルカリ
金属類、アルコキシド類または水素化物類が好ましい。

また、反応は、反応体および反応生成物と反応性のない
有機溶媒、特に無水溶媒、望ましくはジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）等の無水無極性溶媒の存在下で行うこと
が好ましい。利用される反応温度は、適当な速度で、遅
すぎずかつ分解しないで進行する反応に適するいかなる
範囲でもよく、従って、通常、摂氏−４０°Ｃから室温
迄の範囲が特に好適である。

出発原料は、市販の有機化合物から５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｖｏｌ、１０　ｐｐ、６８１−６
８２に記載されたような公知の合成方法を用いて調製す
ることができる。

本発明の化合物の薬理学的性質は、ベンゾジアゼピンレ
セプターを放射線標識されたフルニトラゼパムに置換す
る能力を決定することによって説明することができる。

本発明の化合物の置換活性は、ＥＤ５゜値を決定するこ
とによって見出すことができる。ＥＤ５゜値は、生きた
脳においてベンゾジアゼピンレセプターへのフルニトラ
ゼパムの特異結合を引き起こして対照値の５０％にまで
減少される試験物質の服用量（■／ｋｇ）を表す。

このような生体内試験は、つぎのように行われる。

原理＝３Ｈ−フルニトラゼパム（３Ｈ−ＦＮＭ）の服用
（２００μＣ１／ｋｇ、生体内）の２０分後、脳ヘンゾ
ジアゼビンレセプターに対する特異３Ｈ−ＦＮＭの結合
の量は、最大値に達する。３Ｈ−ＦＮＭの特異結合は、
薬理学的に活性なベンゾジアゼピンの同時投与または予
備投与およびいくつかのヘンゾジアゼピン類似剤によっ
て抑制することができる（Ｃｈａｎｇおよび５ｎｙｄｅ
ｒＥｕｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　４８２１２
−２１８（１９７Ｂ））。

ｍ：試験物質（２ｍｇ／ｍｌ）の懸濁液を、Ｂｒａｎｓ
ｏｎ　Ｂ１５マイクロチツプ超音波震盪器（セツティン
グ７）を用いて１０分間超音波震盪することによって５
ＸＤｕｐｈａｓｏｌ（ＴＭ　Ｄｕｐｈａｒ、オイルおよ
び他の水不溶性物質を乳化および可溶化する面麻子油−
エチレンオキシド誘導体）中において調製した。

３グループのマウス　（雌、ＮＭＲ，１８〜２２グラム
）を試験物質で１００ｍｇ／ｋｇで腹腔内接種する。試
験物質投与１５分後、マウスを、２００μｌ生理食塩水
中における３Ｈ−ＦＮＭ　４μＣ１（７０〜９０Ｃｊ１
モル）により静脈内抗原投与する。”Ｈ−ＦＮＦＩ投与
２投与２０マ後スを、結紮により殺し、前頭葉を、直ち
に切断して（３０秒以内）　、Ｎ　１０シヤフトを付さ
れた旧ｔｒａＴｕｒｒａｘホモジナイザーを用いて氷冷
２５ｍＭＫＨ２ＰＯ４、ｐｌ＋７．１１２ｍ１中で均質
化する。１ｍｌの２アリコートを、直ちにＷｈａｔｍａ
ｎ　ＧＦ／Ｃガラスファイバー濾紙により濾過し、上記
緩衝液５ｍｌで２回洗浄する。濾紙における放射線活性
の量を、従来のシンチレーシオンカウンティングによっ
て決定する。

未処置マウス１グループは、対照としての役割を果たす
。１〜３匹のマウスは、３Ｈ−ＦＮｌ’１３０分前に、
総結合数の８〜１５χの間であるはずである非特異結合
の量を決定するために２５μｇ／ｋｇクロナゼパムで腹
腔内接種する。服用量１００ｍｇ／ｋｇが特異３Ｈ−フ
ルニトラゼパムの結合の５０％以上を抑制する場合、試
験物質は、１００ｍｇ／ｋｇの３．１６分の１である服
用量で投与される。試験物質に対するＥＤ５゜は、特異
３Ｈ−ＦＮＭ結合の５０χを抑制する服用量として定義
される。特異結合は、対照における量マイナスクロナゼ
バム処置されたマウスにおける量である。

持来：　ＥＤｓｏ値は、服用量応答曲線から決定する。

試験物質１服用量のみを投与した場合、値は、次のとお
りに計算される（但し、特異結合の抑制は、２５〜７５
χの範囲内である）。

（式中、Ｇｏは、対照における特異結合であり、報は、
試験物質で処置されたマウスにおける特異結合である。

）本発明のいくつかの化合物を試験することによって得ら
れた結果は、以下の第１表のとおりである。

本発明の化合物は、従来のアジュバント、キャリヤーま
たは希釈剤と一緒に、および所望によりその薬理学的に
適合性の酸付加塩の形態で、薬理学的組成物およびその
単位投薬の形態に配され、錠剤、または充填カプセル等
の固体、溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシルまた
はこれらを充填したカプセル等の液体等の経口投与の形
態、腸管投与用の座薬の形態または非経口（皮下を含む
）使用用の滅菌接種の形態等の形態で利用することがで
きる。このような薬学的組成物およびその単位投薬は、
補足的な活性化合物または活性素とともにまたはこれを
なしで従来の割合で従来の成分よりなることができ、ま
た単位投薬形態は、利用しようとする一日の投与程度の
活性成分の効果的中枢神経病緩和量を含んでもよい。従
って、１錠剤につき活性成分１ｍｇ、より広くは、１〜
３０ｍｇを含有する錠剤は、好適な代表的投与形態であ
る。

従って、本発明の化合物は、例えば、生薬学に従ってヒ
トを含む哺乳動物への経口および非経口投与用の薬理学
的製剤の処方に用いることができる。

従来の賦形剤は、活性化合物と有害な反応を起こさない
非経口または経口的適用に好適な薬理学的に適合する有
機または無機キャリヤーである。

このようなキャリヤーの例としては、水、塩溶液、アル
コール類、ポリエチレングリコール類、ポリヒドロキシ
エトキシ化面麻子油、ゼラチン、ラクトース、アミロー
ス、ステアリン酸マグネシウム、タルク、珪酸、脂肪酸
モノグリセライド、ジグリセライド、ペンタエリスリト
ール脂肪酸エステル類、ヒドロキシメチルセルロースお
よびポリビニルピロリドンがある。

薬学的製剤は、滅菌され、所望により活性化合物と有害
な反応を起こさない潤滑剤、防腐剤、安定化剤、湿潤剤
、乳化剤、浸透圧を影響する塩、緩衝剤および／または
着色物質等と混合される。

非経口的適用に関して、接種可能な溶液または懸濁液が
特に好ましく、望ましくは、ポリヒドロキシエトキシ化
菫麻子油に溶解された活性物質を含有する水溶液である
。

アンプルは、便利な投与形態である。

経口的適用に関して、タルクおよび／または炭水化物キ
ャリヤーまたはバインダーを有する錠剤、糖衣剤または
カプセルが特に好ましく、またキャリヤーは、ラクトー
スおよび／またはコーンスターチおよび／またはポテト
スターチが好ましい。甘味賦形剤を利用することができ
る場合、シロップエリキシル等を用いることができる。

一般に、より広い範囲に関して本発明の化合物は、単位
投薬に対して薬理学的に適合性のキャリヤー中０．０５
〜１００ｍｇｋからなる単位投薬形態に調合される。

従来の錠剤技術によって調製することのできる代表的な
錠剤は、活性化合物　　　　　　　　　１．Ｏｎ＋ｇラクトース
　　　　　　　　　６８．８ｍｇ　　欧州薬局方（Ｐｈ
、　Ｅｕｒ、）Ａｖｉｃｅｌ■　　　　　　　　　　３１．４ｍｇＡｍ
ｂｅｒｌ　ｉ　ｔｅ■ＩＲＰ　８８　　　　　１．０ｍ
ｇステアリン酸マグネシウム　　０．２５ｍｇ欧州薬局
方を含有する。

ベンゾジアゼピンに対して高い親和性であるため、本発
明の化合物は、その緩和、回復または除去に有効な量投
与された際に、　中枢神経症または疾患の治療に非常に
有効である。本発明の化合物の重要な中枢神経系活性は
、低毒性であるとともに鎮痙性および穏和安定であり、
さらには、有効な治療指数を表す。従って、本発明の化
合物は、例えば、特に痙彎および／または不安状態等の
精神薬理学的治療を必要とする中枢神経症と関連した徴
候およびいわゆるベンゾジアゼピンレセプターに関連す
る徴候の治療、緩和、回復または除去に対して同様の必
要がある、例えば、ヒト等の被治療体に、所望によりそ
の薬学的に適合性の酸付加塩（例えば、酸と一緒に溶液
における遊離塩基の蒸発乾固等の通常の従来方法により
調製された臭酸塩、塩酸塩、または硫酸塩等）の形態で
、通常同時に、または薬学的に適合性のキャリヤーまた
は希釈剤と一緒に、特に好ましくは経口、腸管または非
経口（皮下を含む）経路のいずれかにより薬学的組成物
の形態で、有効薬理学中枢神経症緩和量、例えば、鎮痙
および／または緩和量、および場合により、そのヘンゾ
ジアゼピンレセブター親和性によりこのような中枢神経
症の緩和に有効な量で投与される。好適な投薬範囲は、
通常、投与の過酷性、投与される形態、投与が導かれる
徴候、関係する被治療体の体重および担当の内科医また
は獣医の選択および経験によって、−日に１〜２００ｍ
ｇ　、−日に１〜１０１００ＩＩ１特に−日に１〜３０
ｍｇである。

（実施例）以下、本発明を実施例に基づきさらに詳しく説明する。

ＤＭＳ（１５０，ｄ）中の１−フルオロ−２−二トロベ
ンゼン（１４，１ｇ、　０．１モル）とトリエチルアミ
ン（１４ｍＮ、０．１モル）との攪拌溶液に、フェネチ
ルアミン（１２，１ｇ、　０．１モル）を加えた。次い
で、この混合物を、１００　’Ｃに加熱し、反応を、Ｔ
ＬＣで監視した。反応終了後（２時間）、この溶媒を、
減圧蒸留により除いた。残留物を、０．５規定ＨＣＩ水
溶液（１００ｍ）とエーテル（１００ｍ）とに分配した
。有機相を、水洗し、乾燥し、次いで蒸発させ、黄色オ
イルとしてタイトル化合物を得た。

同様な方法により、１〜フルオロ−２−ニトロベンゼン
と好適なアミンとの反応によって、以下の化合物を、調
製した。

Ｎ−（２−モルフォリノエチル）−２−ニトロアニリン
融点４２〜４４°ＣＮ−（２−クロロヘンシル）−２−ニトロアニリン融点
１０６〜１０７°ＣＮ−（２−メトキシベンジル）−２−ニトロアニリン融
点１１４〜１１５°ＣＮ−（４−メトキシベンジル）−２−ニトロアニリン融
点　９２〜９３°ＣＮ−（２−ピリジニルメチル）−２−ニトロアニリン融
点　９２〜９３°ＣＮ−（２−クロロベンジル）−２−クロロ−６−ニトロ
アニＩＪ　ン（融点６９〜７１°Ｃ）　ヲ、２．３−ジ
クロロニトロヘンゼンおよび２−クロロベンジルクロリ
ドから調製した。

ＳｉＯ□上精製（ペンタン／エーテル１５：１）ｂ：Ｎ
−エトキサ１ルー２−二　ロー６−メチルアニリンＴＨ
Ｆ（８０ｍ）中の２−ニトロ−６−メチルアニリン（１
０ｇ、６５ｍモル）とトリエチルアミン（１１戚、８０
ｍモル）との攪拌溶液に、エトキサリルクロリド（９ｍ
２．８０ｍモル）を加えた。添加終了後、この混合物を
、外部加熱により還流させた。３時間後、該混合物を、
室温まで冷却し、沈降トリエチレンアンモミラムを、濾
別した。濾液を、蒸発させてオイルとして粗生成物を得
た。精製して（Ｓｉ０２／ペンタン：エーテル１：１）
純粋なタイトル化合物をオイルとして得た。

同様な方法により、エトキサリルクロリドと相当するア
ニリン類との反応によって、以下のＮ−エトキサ１ルア
ニリンを得た。

Ｎ−エトキサリルーＮ−（２−メトキシベンジル）−２
−ニトロアニリン：オイルＮ−エトキサリルーＮ−（４−メトキシベンジル）−２
−ニトロアニリン：オイルＮ−エトキサリル−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−２
−ニトロアニリン：オイルＮ−（２−クロロベンジル）−Ｎ−エトキササル−２−
ニトロアニリン：　融点９８〜９９°ＣＯＮ−エトキサリル−Ｎ−（２−モルフォリノエチル）−
２−ニトロアニリン：　融点７５〜７６°ＣＮ−ベンジル−Ｎ−エトキササル−２−ニトロアニリン
：　融点１７０〜１７５°ＣＮ−（２−クロロベンジル）−２−クロロ−Ｎ−エトキ
サジル−６〜ニトロアニリン：　　融点１０１〜１０２
°ＣＮ−エトキサリルーＮ−フェネチル−２−ニトロア
ニリン：オイルＮ−シクロプロピルメチル−Ｎ−工トキサリルー２−ニ
トロアニリン：オイルｃ：Ｎ−エトキサゾル−Ｎ−メチル−２−ニトロ−６−
メチルアニリン：ＮａＨ（Ｉｇ、　２２　ｍモル）を、数回に分けてＤＭ
Ｓ（５０ｄ）中のＮ−エトキサリルー２−二トロー６−
メチルアニリン（５ｇ　、２０　ｍモル）の攪拌溶液に
加えた。その後、沃化メチル（２ｍ、２２　ｍモル）を
、加えた。この混合物を、室温にて一晩放置し、その後
、溶媒を、減圧蒸留により除いた。残留物を、エーテル
と水とに分配した。有機相を、水洗し、ＮａＳＯ４にて
乾燥し、次いで蒸発させ、オイルとしてタイトル化合物
を得た。

同様な方法で、好適な出発原料のアルキル化よって、以
下の化合物を得た。

Ｎ−エトキサジル−Ｎ−エチル−２−ニトロ−６−メチ
ルアニリン（オイル）を、Ｎ−エトキニトロー２−二ト
ロ６−メチルアニリンおよび沃化エチルから調製した。

ｄ：Ｎ−エトキサツルー４−クロロ−２−トリフルオロ
メチルアユ１ン２−アミノ−５−クロロトリフロリド＜１４．４ｍｌ。

０、１ｎ＋モル）とトリエチルアミン（１４，Ｏｒｄ、
　０．１ｍモル）との混合物を、ドライテトラヒドロフ
ラン（Ｔ）ＩＰ）　（２５０ｍｆｌ＞　に溶かした。こ
の溶液に、エトキサリルクロリドのＴ肝（５０ｍｆ）溶
液を攪拌しながら加えた。添加終了後（３０分）、この
混合物を周囲温度にて３時間攪拌し、沈降したトリメチ
ルアンモニウムクロリドを、濾別し、濾液を、減圧蒸発
させた。これにより、淡青色の結晶として粗タイトル化
合物（２４ｇ）を得た。融点は、５５〜５８°Ｃであっ
た。

ｅ：Ｎ−エトキサゾル−４−クロロ−６−ニトロ−２−
トリフルオロメチルアユ１ンＮ−エトキサゾル−４−クロロ−６−ニトロ−２−１−
ＩＪフルオロメチルアニリンの濃硫酸（１２５ｍｊり溶
液を、攪拌しながら１００χ硝酸（１２０ｍｇ、）と濃
硫酸（２４０ｄ）の混合物に加えた。添加の際に、温度
を、８〜１０°Ｃに保った。添加終了後、この溶液を、
外部冷却なしに更に２０分間攪拌し、その後、氷水に注
いだ。これによりオイルとしてタイトル化合物の沈降を
与え、放置すると淡黄色の結晶として結晶化した。この
結晶を、濾別して、水でよ（洗浄した。融点は、１００
〜１０１°Ｃであった。

ｆ：Ｎ−エトキサリルーＮ−メチル４−クロロ−６−ニ
トロ２−トリフルオロメチルアニリンＮ−エトキサゾル−４−クロロ−６−ニトロ−２−トリ
フルオロメチルアニリン（１１ｇ、３２．３ｍモル）と
沃化メチル（３，０ｍ、４８ｍモル）とのドライジメチ
ルホルムアミド（ＤＭＦ、５０　ｍｌ　）攪拌溶液に少
しづつ水素化ナトリウム（総量１．７ｇ、３９　ｍモル
）を加えた。外部冷却を用いて、反応温度を、２５°Ｃ
以下に保った。３時間室温にて攪拌を続け、その後、溶
媒を、減圧蒸発によって除いた。次いで、残留物を、エ
ーテルと水とに分配した。有機相を、２度水洗し、Ｎａ
２５Ｏ，上で乾燥し、蒸発させた。この処理によりオイ
ルとしてタイトル化合物が残り、これをさらに精製する
ことなしに加工した。

ｇ：３，４−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−３−オキソ−
４−メチル−５−トリフルオロメチルキノキサリン−１
−オキシ９６％エタノール（１５０ｄ）中のＮ−エトキ
サジル−Ｎメチル−４−クロロ−６−ニトロ−２−）Ｉ
Ｊフルオロアニリン（１２ｇ、　　３２ｍモル）とトリ
エチルアミン（５、６ｍｌ、３２ｍモル）との溶液を、
触媒として５％Ｐｄ／Ｃ（Ｉｇ）により標準状態で水素
化した。反応終了後、触媒を、濾別し、溶媒を、蒸発に
より除いた。水／酢酸エチル（１５０ｄ／　５０ｄ）に
よる残留物の処理により白色結晶として生成物が残り、
これを濾過により回収した。

融点は、１９６〜１９８　’Ｃであった。

同様な方法で、以下のキノキサリン−１−オキシド類を
得た。

Ｎ〜エトキサリルーＮ−ベンジル−２〜ニトロアニリン
の水素化による４−ベンジル−３，４−ジヒドロ−２−
ヒドロキシ−３−オキソ−キノキサリン−１−オキシド
（融点１７０〜１７５°Ｃ）：Ｎ−エトキサリルーＮ、　（２−モルフォリノエチル）
−２−ニトロアニリンの水素化による３、４−ジヒドロ
−２−ヒドロキシ−４−（２−モルフォリノエチル）−
３−オキソ−キノキサリン−１−オキシド（融点１７０
〜１７２°ｃ）：Ｎ−エトキサジル−Ｎ−フェニル−２
−ニトロアニリンの水素化による３、４−ジヒドロ−２
−ヒドロキシ−３−オキソ−４−フェネチル−キノキサ
リン−１−オキシド（融点２００〜２０１°Ｃ）：Ｎ−エトキサリルーＮ−（２−クロロベンジル）〜２−
ニトロアニリンの水素化による４−（２−クロロベンジ
ル）−３，４ジヒドロ−２−ヒドロキシ−３−オキソ−
４−フェネチルキノキサリン−１−オキシド（融点２５
０〜２６０’Ｃ。

分解）。触媒としてＲａＮｉを使用。：Ｎ−エトキサリ
ルーＮ−（４−メトキシベンジル）−２−ニトロアニリ
ンの水素化による３、４−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−
４−（４−メトキシベンジル）−３−オキソ−キノキサ
リン−１−オキシド（融点１９３〜１９４°Ｃ）：Ｎ−
エトキサリルーＮ−（２−ピリジルメチル）−２−ニト
ロアニリンの水素化による３、４−ジヒドロ−２−ヒド
ロキシ４−（２−ピリジルメチル）−３−オキソ−キノ
キサリン１−オキシド（融点２２０’Ｃ１分解）：Ｎ−
エトキサリル−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−６−ニ
トロアニリンの水素化による３、４−ジヒドロ−２−ヒ
ドロキシ−４−（２−メトキシベンジル）−３−オキソ
−キノキサリン−１−オキシド（融点２４３〜２４４°
Ｃ）：２−クロロ−Ｎ−（２−クロロベンジル）−Ｎ−
エトキサジル６−ニトロアニリンの水素化による５−ク
ロロ−４−（２クロロベンジル）−３，４−ジヒドロ−
２−ヒドロキシ−３オキソ−キノキサリン−１−オキシ
ド（融点２２２〜２２３°Ｃ）。触媒としてＲａＮ　ｉ
を使用。：４−シクロプロピルメチル−３，４−ジヒド
ロ−２−ヒドロキシ−３−オキソ−キノキサリン−１−
オキシド（融点２０５〜２０６°Ｃ）：数例において、水素化は、キノキサリン−１−オキシド
で終了せず、アミノまたはキノキサリン酸化状態で終了
させた。

ｈ：４−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−
メチル２．３−ジオキソ−キノキサ１ン：標準状態においてＮ−エトキサジル−Ｎ−エチル−６−
メチル−２−ニトロアニリンの水素化によりＮ−エトキ
サリルーＮ−エチルー２−アミノ−６−メチルアニリン
をオイルとして得た。タイトル化合物の閉環を、１０分
間還流によってエタノール／１規定ＨＣＩ　（５０ｍｌ
／２５　ｍｌ＞中で行った。生成物は、冷却後に沈降し
、濾過によって回収した。融点は、３００°Ｃ以下であ
った。

ｉ：４−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２
，３−ジオキソ−キノキサリン：ジメチルホルムアミド（２００ｄ）中の４−ベンジル−
１゜２．３．４−テトラヒドロ−２，３−ジオキソ−キ
ノキサリン１−オキシド（１４，６ｇ、　５４　ｍモル
）とトリフェニルホスフィン（２１ｇ、８０　ｍモル）
との溶液を、１１０°Ｃにて２４時間攪拌した。この溶
液を、減圧上蒸発させて、その後、残留物を、メチレン
クロリド（Ｌｏｏｍ）中にて攪拌した。この処理により
、結晶沈降物としてタイトル化合物が残った。

生成物を、エタノールからの再結晶により精製した。融
点は、２７３〜２７４　”Ｃであった。

同様な方法で、これらの１−オキシドから以下のキノキ
サリンを８周製した。

１．２，３．４−テトラヒドロ−２，３−ジオキソ−４
−フェニル−キノキサリン：融点１０５〜１０６°Ｃ０
４−（２−クロロベンジル）−Ｌ２，３．４−テトラヒ
ドロ−２３−ジオキソ−キノキサリン：融点３００°Ｃ
以下。

１．２，３．４−テトラヒドロ−４−（４−メトキシベ
ンジル）２．３−ジオキソ−キノキサリン：融点２４６
〜２４７°ＣＯ３−クロロ−４−（２−クロロベンジル
）−Ｌ２，３．４−テトラヒドロ−２，３−ジオキソ−
キノキサリン：融点２３４〜２３６°Ｃ０１，２，３，４−テトラヒドロ−４−（２−メトキシベ
ンジル）２．３−ジオキソ−キノキサリン：融点２７１
〜２７２°Ｃ０Ｌ２，３．４−テトラヒドロ−４−（２
−モルフォリノエチル）−２，３−ジオキソ−４−フェ
ニル−キノキサリン：融点２３３〜２３６°Ｃ０１，２，３，４−テトラヒドロ−４−（２−ビリジルメ
エチル）２．３−ジオキソ−４−フェニル−キノキサリ
ン：融点２９５〜２９７°Ｃ０４−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
２，３ジオキソ−４−フェニル−キノキサリン：融点２
１１〜２１３°Ｃ０ｊ：５−ベンジル−３−（５−シクロプロピル−Ｌ２．
４−オキサジアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ
−４−オキソ［１５−ａ　　キノキサ１ン（人　■）ド
ライＤＭＦ（２０ｍｎ）中の４−ベンジル−Ｌ２，３．
４−テトラヒドロ−２，３−ジオキソ−キノキサリン（
Ｉｇ　、　４ｍモル）の水冷攪拌溶液にカリウムｔ−ブ
チレート（０，５６ｇ、５ｍモル）を加えた。カリウム
ｔ−ブチレートが溶解するまで攪拌を続けた。数例にお
いて、カリウムキノキサリンの重質沈降物が観察された
。

次に、この混合物にジエチルクロロホスフェート（０，
７ｄ、５ｍモル）を加え、３０分間、室温にて攪拌を続
け、ドライＤＭＦ（１５成）中のｔ−ブチレート（０，
５６ｇ、５ｍモル）と５−シクロプロピル−３−イソシ
アノメチル−Ｌ２，４−オキサジアゾール（０，８ｇ　
、　５ｍモル）の−４０°Ｃ冷却溶液を加えた。

粗生成物を、水（２５ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｎ
）との混合物で処理することによってオイル状残留物か
ら結晶した。この結晶を、濾過により回収し、カラムク
ロマトグラフィー（ＳｉＯｚ／酢酸エチル）により精製
した。融点は、２５０〜２５５°Ｃであった。

同様な方法により好適なキノキサリンおよびイソニトリ
ルからつぎの化合物を、調製した。

５−シクロプロピル−３−イソシアノメチル−Ｌ２，４
−オキサジアゾールとＬ２，３．４−テトラヒドロ−４
−メチル２．３−ジオキソ−５−トリフルオロメチル−
キノキサリンとの反応による３−（５−シクロプロピル
−１，２，４オキサジアゾール−３−イル）−４，５〜
ジヒドロ−５−メチル−４−オキ゛へ６−ドリフルオロ
メチルーイミダゾ［１゜５−ａｌ　キノキサリン：融点
２３１〜２３４°Ｃ（化合物５−シクロプロピル−３−
イソシアノメチル−Ｌ２，４オキサジアゾールと１．２
，３．４−テトラヒドロ−２，３＝ジオキソ−４−フェ
ネチル−５−トリフルオロメチル−キノキサリンとの反
応による３−（５−シクロプロピル−１゜２．４−オキ
サジアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ５−フェ
ネチル−４−オキソ−６−ドリフルオロメチルーイミダ
ゾｒｌ、５−　ａｌ　キノキサリン：融点２００〜２０
１°Ｃ（化合物３）５−シクロプロピル−３−イソシアノメチル−Ｌ２，４
オキサジアゾールと４−（２−クロロベンジル）１．２
，３．４−テトラヒドロ−４−（４−メトキシベンジル
）２．３−ジオキソ−キノキサリンとの反応による５−
（２クロロベンジル）−３−（５−シクロプロピル−１
，２，４−、オキサジアゾール−３−イル）−４，５−
ジヒドロ−４−オキソイミダヅ［Ｌ５−　ａｌ　キノキ
サリン：融点２４３〜２４４°Ｃ（化合物４）５−シクロプロピル−３−イソシアノメチル−１，２，
４オキサジアゾールと１．２，３．４−テトラヒドロ−
４−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジオキソ−キ
ノキサリンとの反応による３−（５−シクロプロピル−
Ｌ２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，５−ジ
ヒドロ−５−（４−メトキシベンジル）−４−オキソ−
６−イミダゾ［１，５−ａｌ　キノキサリン：融点２０
０〜２０３°Ｃ（化合物５）３−シクロプロピル−５−
イソシアノメチル−Ｌ２，４オキサジアゾールと１．２
，３．４−テトラヒドロ−４−メチル−２，３−ジオキ
ソ−５−トリフルオロメチル−キノキサリンとの反応に
よる３−（３−シクロプロピルＬ２，４−オキサジアゾ
ール−５−イル）−４，５−ジヒドロ５−メチル−４−
オキソ−６−ドリフルオロメチルーイミダゾ［Ｌ５−　
ａｌ　キノキサリン：融点２３２〜２３３°Ｃ（化合物
６）５−シクロプロピル−３−イソシアノメチル−Ｌ２，４
オキサジアゾールと５−クロロ−４−（２−クロロベン
ジル）４，２，３．４−テトラヒドロ−４−（４−メト
キシベンジル）−２，３−ジオキソ−キノキサリンとの
反応による６−クロロ−５−（２−クロロベンジル）−
３−（５−シクロプロピル−Ｌ２，４−オキサジアゾー
ル−３−イル）−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−イミ
ダゾ［１，５−ａｌ　キノキサリン：融点２４４〜２４
５°Ｃ（化合物７）５−シクロプロピル−３−イソシアノメチル−Ｌ２，４
オキサジアゾールと１．２，３．４−テトラヒドロ−４
−（２−ピリジルメチル）−２，３−ジオキソー−キノ
キサリンとの反応による３−（５−シクロプロピル−Ｌ
２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，５−ジヒ
ドロ−４−オキソ−５（２−ピリジルメチル）−イミダ
ゾ［Ｌ５−　ａｌ　キノキサリン：融点１９７〜１９８
°Ｃ（化合物８）５−シクロプロピル−３−イソシアノ
メチル−１，２，４オキサジアゾールとＬ２．３．４−
テトラヒドロ−４−（２−メトキシベンジル）−２，３
−ジオキソ−キノキサリンとの反応による３−（５−シ
クロプロピル−Ｌ２，４−オキサジアゾール−３−イル
）−４，５−ジヒドロ−５−（２−メトキシベンジル）
−４−オキソ−６−イミダゾ［Ｌ５−　ａｌ　キノキサ
リン：融点２０１〜２０３°Ｃ（化合物９）５−シクロ
プロピル−３−イソシアノメチル−１２，４−オキサジ
アゾールとＬ２，３．４−テトラヒドロ−４−（２−モ
ルフォリノエチル）−２，３−ジオキソ−キノキサリン
との反応による３−（５−シクロプロピルＬ２，４−オ
キサジアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ５−（
２−モルフォリノエチル）−４−オキソ−６−イミダゾ
［Ｌ５−　ａｌ　キノキサリン：融点１８７〜１８８°
Ｃ（化合物１０）４−シクロプロピルメチル−Ｌ２，３．４−テトラヒド
ロ−２，３−ジオキソ−キノキサリンと５−シクロプロ
ピル−３−イソシアノメチル−Ｌ２，４−オキサジアゾ
ールとの反応による３−（５−シクロプロピル−Ｌ２，
４−オキサジアゾール−３−イル）−５−シクロプロピ
ルメチル−４５−ジヒドロ−４−オキソ−６−イミダゾ
［Ｌ５−　ａｌ　キノキサリン：融点２１３〜２１５°
Ｃ（化合物１１）１．２，３．４−テトラヒドロ−４，
５−ジメチル−２，３−ジオキ゛へキノキサリンとシア
ノ酢酸エチルとの反応によるエチル−４，５−ジヒドロ
−５，６−シメチルー４−オキソ−イミダゾ［１，，５
−ａｌ　キノキサリン−３−カルボキシレート：融点１
９０〜１９１°Ｃ（化合物１２）４−エチル−１，２，
３，４−テトラヒドロ−５−メチル２３−ジオキ゛へキ
ノキサリンとシアノ酢酸エチルとの反応によるエチル−
５−エチル−４，５−ジヒドロ６−メチル−４−オキソ
−イミダゾ［Ｌ５−　ａｌ　キノキサリン−３−カルボ
キシレート：融点１５９〜１６０°Ｃ（化合物１３）１．２，３．４−テトラヒドロ−２，３−ジオキソ−４
−フェニル−キノキサリンとシアノ酢酸エチルとの反応
によるエチル−４，５−ジヒドロ−５−フェニル−４−
オキソイミダゾ［Ｌ５−　ａｌ　キノキサリン−３−カ
ルボキシレート：融点１７９〜１８０°Ｃ（化合物１４
）１．２，３．４−テトラヒドロ−４−（４−メトキシ
ベンジル）２３−ジオキソ−キノキサリンとシアノ酢酸
エチルとの反応によるエチル−４，５−ジヒドロ−５−
（４−メトキシベンジル）−４−オキソ−イミダゾ［１
，５−ａｌ　キノキサリン−３−カルボキシレート：融
点１９４〜１９５°Ｃ（化合物１５）４−（２−クロロベンジル）−Ｌ２，３．４−テトラヒ
ドロ４−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジオキソ
−キノキサリンとシアノ酢酸エチルとの反応によるエチ
ル−５（２−クロロベンジル）−４，５−ジヒドロ−４
−オキソ−イミダゾ［１，５−ａｌ　キノキサリン−３
−カルボキシレート：融点２０３〜２０９°Ｃ（化合物
１６）尖施拠」３−（３−シクロプロピル−Ｌ　２．４−オキサジアゾ
ール５−イル）−４，５−ジヒドロ−５，６−シメチル
ー４−オキソ６−イミ　ゾ［Ｌ５−　ａ　　キノキサリ
ン（入　１７エチル４５−ジヒドロ−５，６−シメチル
ー４−オキソイミダゾ［Ｌ５−　ａｌ　キノキサリン−
３−カルボキシレート（４５０ｍｇ）　、シクロプロパ
ンカルボキシアミド（５００■）および粉砕分子篩４人
（５ｇ）の混合物を、ナトリウム（７０■）のドライエ
タノール（５０ｍｌ）溶液に投入した。攪拌混合物を、
３時間還流・し、冷却し、濾過助剤の充填物により濾過
した。濾液を、減圧蒸発により１０ｍまで濃縮すること
によってタイトル化合物が部分的に沈降した。水（５０
ｍｌ）の添加によりタイトル化合物の補足的沈降を得た
。結晶を、濾過により回収し、水洗した。融点は、２２
３〜２２４°Ｃであった。

同様な方法で、シクロプロパンカルボキシアミドオキシ
ムと相当するエチルエステルとの反応により以下のオキ
サジアゾールを調製した。化合物の精製は、イソプロパ
ツールからの再結晶によってなされた。

３−（３−シクロプロピル−Ｌ２，４−オキサジアゾー
ル５−イル）−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−５−フ
ェニルイミダゾ［１，５−ａｌ　キノキサリン：融点２
３５〜２３６’Ｃ（化合物１８）５−（２−クロロベンジル）−３−（３−シクロプロピ
ル−１２４−オキサジアゾール−５−イル）−４，５−
ジヒドロ４−オキソ−イミダゾ［Ｌ５−　ａｌ　キノキ
サリン：融点２７６〜２７７°Ｃ（化合物１９）３−（３−シクロプロピル−Ｌ２，４−オキサジアゾー
ル５−イル）−４，５−ジヒドロ５−（４−メトキシベ
ンジル）４−オキソ−イミダゾ［Ｌ５−　ａｌ　キノキ
サリン：融点２６０〜２６１°Ｃ（化合物２０）３−（３〜シクロプロピル−Ｌ２，４−オキサジアゾー
ル５−イル）−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−６−メ
チル−イミダゾ［Ｌ５−　ａｌ　キノキサリン：融点２
１１〜２１２°Ｃ（化合物２１）災旌桝」３−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾ
ール５−イル）−４，５−ジヒドロ−５−エトキシカル
ボニルメチル−４−オキソ−イミダゾ［１，５−ａｌ　
キノキサリン（人　　２１）ＤＭＦ（１０ｍｆｆｉ）中の３−（５−シクロプロピル
−Ｌ２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４，５−
ジヒドロ−４−オキソイミダゾ［１，，５−ａｌ　キノ
キサリン（２００ｍｇ）の攪拌溶液に水素化ナトリウム
（５０■）を加え、１０分後に、モノクロロ酢酸エチル
（１成）を加えた。混合物を、さらに２時間攪拌し、溶
媒を、減圧蒸発により除去した。残留物を、水（２５ｍ
ｌ）とエーテル（２０ｍρ）とに分配し、結晶生成物を
、濾別した。ゆうてんは、２４５〜２４６°Ｃであった
。

３−（５−シクロプロピル−Ｌ２，４−オキサジアゾー
ル５−イル）−４，５−ジヒドロ−５−（３，３−ジメ
チルアリル）−４−オキソ−イミダゾ［１，５−ａｌ　
キノキサリンおよび好適なハリドを出発原料としてまた
ＤＭＦを溶媒として、以下の化合物を調製した。

３−（５−シクロプロピル−Ｌ２，４−オキサジアゾー
ル３−イル）−４，５−ジヒドロ−５−（３，３−ジメ
チルアリル）４−オキソ−イミダゾ［Ｌ５−　ａｌ　キ
ノキサリン：融点１３３〜１３４°Ｃ（化合物２３）５−アリル−３−（５−シクロプロピル−Ｌ２，４−オ
キサジアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−４−
オキソ−イミダゾ［Ｌ５−　ａｌ　キノキサリン：融点
１８８〜１８９°Ｃ（化合物２４）フェナシルプロミドでのアルキル化による３−（５シク
ロプロピル−Ｌ２，４−オキサジアゾール−３−イル）
−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−５−フェナシル−イ
ミダゾ［１，５−ａｌ　キノキサリン：融点２５８〜２
５９°Ｃ（化合物２５）クロロアセトンでのアルキル化による５−アセトニル−
３−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾ
ール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−イ
ミダゾ［１゜５−ａｌ　キノキサリン：融点２８０〜２
８２°Ｃ０メタノールから再結晶（化合物２６）２−フロロベンジルクロリドでのベンジル化による３−
（５−シクロプロピル−Ｌ２，４−オキサジアゾール３
−イル）−５−（２−フロロヘンシル）−４，５−ジヒ
ドロ４−オキソ−イミダゾ［Ｌ５−　ａｌ　キノキサリ
ン：融点２２９〜２３０°Ｃ，）ルエンから再結晶（化
合物２７）２−メチル−ベンジルクロリドでのベンジル
化による３−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキ
サジアゾール３−イル）−５−（２−メチル−ベンジル
）−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−イミダゾ［Ｌ５−
　　ａｌ　キノキサリン：融点２２９〜２３０°Ｃ０メ
タノールから再結晶（化合物２−ブロモヘンシルクロリ
ドでのベンジル化による５−（２−フロモベンジル）−
３−（５−シクロプロピル−１＋２゜４−オキサジアゾ
ール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−４オキソ−イミ
ダゾ［Ｌ５−　ａｌ　キノキサリン：融点２３６〜２３
７°Ｃ（化合物２９）ｍ−メトキシベンジルクロリドでのベンジル化による３
−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾー
ル３−イル）−５−（３−メトキシベンジル”）−４，
５−ジヒドロ−４−オキソ−イミダゾ［Ｌ５−　ａｌ　
キノキサリン：融点１８８〜１９０°Ｃ０トルエンから
再結晶（化合物２−ブロモ−エチルエチルエーテルでの
アルキル化による３−（５−シクロプロピル−１，２，
４−オキサジアゾール−３−イル）−５−（２−エトキ
シエチル）−４５−ジヒドロ−４−オキソ−イミダゾ［
Ｌ５−　ａｌ　キノキサリン：融点１６１〜１６２°Ｃ
０エタノールから再結晶（化合物３１）３−（５−シクロプロピル−Ｌ２，４−オキサジアゾー
ル３−イル）−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−５−（
４−フタルイミドベンジル）−イミダゾ［Ｌ５−　ａｌ
　キノキサリン：４−（フタルイミド）ベンジルクロリ
ドでのベンジル化により融点２８０〜２８２°Ｃを有す
る結晶に転移。

ジクロロメタン−アセトン（４：１）（化合物３２）尖
施開」５−（４−アミノベンジル）−３−（５−シクロプロピ
ル−１，２４−オキサジアゾール−３−イル）−４，５
−ジヒドロ−４オキソ−イミダゾ［Ｌ５−　ａｌ　キノ
キサリン（化合物エタノール（２５ｍｌり中の３−（５
−シクロプロピル−１゜４−オキサジアゾール−３−イ
ル）−４，５−ジヒドロ−４オキソ−５−（４−フタル
イミドヘンシル）−イミダゾ［１５−ａｌ　キノキサリ
ン（０，４６ｇ、　０．８７　ｍモル）とヒドラジン（
２緘）との混合物を、室温にて１．５時間攪拌した。沈
降物を、濾過により回収し、エタノールで洗浄し、乾燥
して融点２４６〜２４８°Ｃのタイトル化合物を得た。

災詣拠」５−（４−アジドヘンシル）−３−（５−シクロプロピ
ル−１，２゜４−オキサジアゾール−３−イル）−４５
−ジヒドロ−４オキソ−イミダゾ［Ｌ５−　ａｌ　キノ
キサリン（化合物０°Ｃにおけるトリフロロ酢酸（３ｍ
Ｎ）中の５−（４−アミノベンジル）−３−（５−シク
ロプロピル−Ｌ２，４−オキサジアゾール−３−イル）
−４，５−ジヒドロ−４−オキソイミダゾ［Ｌ５−　ａ
ｌ　キノキサリン（０，１ｇ　、０．８７　ｍモル）に
硝酸ナトリウム（０，１ｇ　、１．４ｍモル）を加えた
。

１時間攪拌を続けた。次いで、水を（２０ｍＲ）を加え
、この混合物を、ジクロロメタン（２０ｒｄ）で２度抽
出した。化合抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発
して、融点２４６〜２４８°Ｃ（分解）の淡黄色固体と
してタイトル化合物を得た。クロマトグラフィー精製（
ＳｉＯ□）／−ＣＨｚＣｌｇ−アセトン４：１）により
融点１９４〜１９７℃　（分解）を有する結晶を得た。

Claims

【特許請求の範囲】１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒ＾３は ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼ またはＣＯ＿２Ｒ’−但し、Ｒ’は炭素数３〜７のシク
ロアルキル基である−であり；Ｒ＾５は水素原子で置換されたメチル基、水素原子、ハ
ロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、アミノ基、ア
ジド基、または炭素数１〜６のアルコキシ基で置換され
たアルコキシカルボニル基、ヘテロアリール基、モルフ
ォリノ基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、炭素数１
〜６のアルケニル基、アリールアシル基、アルキルアシ
ル基、アルコキシアルキル基、アルコキシ基、フタルイ
ミドフェニル基、アルアルキル基またはアリール基であ
り；Ｒ＾６は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲ
ン原子またはＣＦ＿３である。］を有するイミダゾキノ
キサリン化合物。２）５−ベンジル−３−（５−シクロプロピル−１，２
，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，５−ジヒド
ロ−４−オキソ−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン
である請求項１に記載の化合物。３）３−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジ
アゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル
−４−オキソ−６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１
，５−ａ］キノキサリンである請求項１に記載の化合物
。４）５−シクロプロピル−３−（５−シクロプロピル−
１，２，４−オキサジゾアール−３−イル）−４，５−
ジヒドロ−４−オキソ−イミダゾ［１，５−ａ］キノキ
サリンである請求項１に記載の化合物。５）３−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジ
アゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−５−（３，
３−ジメチルアリル）−４−オキソ−イミダゾ［１，５
−ａ］キノキサリンである請求項１に記載の化合物。６）３−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジ
アゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−５−（４−
メトキシベンジル）−４−オキソ−イミダゾ［１，５−
ａ］キノキサリンである請求項１に記載の化合物。７）薬学的に適合性のキャリヤーまたは希釈剤と一緒に
、中枢神経症の緩和に有効な量の請求項１に記載の化合
物からなる該中枢神経症の治療の使用に適する薬学的組
成物。８）該活性物質１〜１００ｍｇを含有する経口投薬単位
の形態である請求項７に記載の薬学的組成物。９）中枢神経症の治療を必要とする被治療体に、該疾病
に有効である量の請求項１に記載の化合物を投与する段
階からなる該被治療体における中枢神経症の治療方法。１０）製薬学的に適合性のキャリヤーまたは希釈剤と一
緒に存在する薬学的組成物の形態で中枢神経症の緩和に
有効である量の請求項１に記載の化合物を治療を必要と
する被治療体に投与する段階からなる該被治療体におけ
る中枢神経症の治療方法。１１）ａ）式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、Ｒ＾５およびＲ＾６は前記のとおりであり、ま
たＹは脱離基である。）の化合物を、式III：ＣＮ−ＣＨ＿２−Ｒ＾３（III）（式中、Ｒ＾３は前記のとおりである。）を示す化合物
と反応させて、請求項１に記載の化合物を形成するか、
あるいはｂ）一般式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）（式中、Ｒ＾５およびＲ＾６は前記のとおりである。）
を示す反応性誘導体を、一般式Ｖ：Ｒ’−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ＿２（Ｖ）（式中、Ｒ’は前記のとおりである。）を示す化合物と
反応させて、（式中、Ｒ’が ▲数式、化学式、表等があります▼ −但し、Ｒ’は前記のとおりである。−である。）一般
式 I の化合物を形成することを特徴とする請求項１に
記載の化合物の製造方法。１２）段階ａ）の反応をアルカリ条件下で行う請求項１
１に記載の方法。