JPH02255687A - 三環式化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は極めて優れた抗菌活性を示す新規三環式化合物
すなわち５−１換インチアゾロキノリンまたはインキサ
ゾロキノリ／誘導体およびその塩に関する。

従来の技術 特開昭０２−１８７４７２号公報には種々のインチアゾ
ロキノリ／およびインキサゾロキノリン誘導体が開示さ
れている。しかしながら、これらの化合物はその５位に
置換基を持たない化合物である。

発明の目的 本発明は優れた抗菌作用を存する新規６−置換インチア
ゾロキノリンおよびインキサゾロキノリン誘導体を提供
するものである。

発明の構成 本発明の化合物は、下記一般式（Ｉ） ［式中、Ｒ＋は低級アルキル基、へロゲノ低級アルキル
基、低級アルケニル基、シクロアルキル基、または置換
基を有していてもよいフェニル基を意味し、 Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基または低級ア
ルキルオキシ基を意味し、 Ｒ３はハロゲン原子を意味するかまたは下記式で表わさ
れる基 を意味し、ここに Ｒ１１およびＲｈｏは水素原子、低級アルキル基または
アシルＩＡ（該アシル基はハロゲン原子で置換されてい
てもよい）を意味し、Ｒｅ、　Ｒ７およびＲＩＩは同一
または異なって水素原子、低級アルキル基またはハロゲ
低級アルキル基基を意味し、あるいはＲ６とＲ７は結合
して、直接結合または−（ＣＨ２）ｍ−を形成してもよ
く、ここにｍは１または２を意味し、 Ｒｓは水素原子、ハロゲン原子、低級ア、、キル基、ヒ
ドロキシ低級アルキル基、水Ｍ　基アミ７基、モノもし
くはジ低級アルキルアミ７基、アミノ低級フルキル基ま
たはモノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基
を意味し、 Ｒ９は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または
低級アルキルオキシ基を意味し、ｎは整数３．４または
５を意味し、 Ｒ４はハロゲン原子、−。Ｒａｔ、　　ＳＲ＋３または
ＮＲ＋ａＲＩｓを意味し、ここに ＲＩＩ１　Ｒ１３およびＲ１４は水素原子、低級アルキ
ル基、ぼ換基を有していてもよいベンジル基またはハロ
ゲン原子で置換されていでもよいアシル基を意味し、 ＲＩＩは水素原子または低級アルキル基を意味し、 Ｘは硫黄原子または酸素原子を意味する。］で表わされ
る三環式化合物およびその塩である。

本明細書において、ハロゲン原子としては、例えばフッ
素、塩素または臭素が挙げられる。低級アルキルとして
は、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、インブ
チル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル等が挙げら
れる。低級アルケニル基としては、例えばビニル、アリ
ル、１−プロペニル、インプロペニル等が挙げられる。

シクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げ
られる。また置換基を有していてもよいフェニル基ある
いはベンジル基における置換基としては、例えばハロゲ
ン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハ１コゲノ低
級アルキル、ヒドロキン。

ニトロ　アミ７等が挙げられる。ハロゲン原子で置換さ
れていてもよいアシル基としては、例えばトルミル、ア
セチル、プロピオニル、ブチリル。

インブチリル、ピバロイル、トリフルオロアセチル、ク
ロロアセチル等が挙げられる。

本発明の化合物の塩は、塩酸、リン酸等の無機酸との塩
；酢酸、乳酸、シュウ酸、コハクｍ、　　メタ／スルホ
７　ｒｌｌ、　マレインＩ！［Ｉ　マロンＷｉ、グルフ
ン酸等の仔ａｍとの塩、アスパラギ／酸、グルタミン酸
等の酸性アミ／ｒＩ＆との塩である。

一般式（りで表わされる化合物は、下記式（式中、Ｒａ
ｔ　Ｒ２１Ｒ３１ＲａおよびＸは前掲と同じ。） で表わされるエノール型として存在することもあり、こ
のような互変異性体も本発明の化合物に包含される。

本発明の化合物はまた、水和物としても存在し得る。従
って、この様な形のものも当然本発明の化合物に包含さ
れる。

本発明の化合物には、不斉炭素ね子を存するものが含ま
れ、それらは光学活性体として存在し得る。従って、こ
れらの光学活性体は本発明の化合物に包含される。

更にまた、本発明化合物の中には、複数の不斉炭素原子
を有するものがあり、それらは異なる立体異性体として
存在し得る。これらの立体異性体もまた本発明の化合物
に包含される。

以下、本発明化合物の製造法について説明する。

（１）Ｘが硫黄原子である本発明の化合物は、下記一般
式（■） （式中、Ｒは低級アルキル基を意味し、Ｒ１゜Ｒ２，Ｒ
３およびＲ４は前掲と同じ。）で表わされる２−メルカ
プトキノロン誘４体を塩基の存在下に求電子性アミノ化
剤と反応させ、生成物を常法により単離することによっ
て製造することができる。

本反応は原料化合物（ＩＩ）をメタノール等のアルコー
ル類、エーテル、１，２−ジェトキシエタン。

テトラヒトａフラ乙　ジオキサ／ｌ　ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン等
の不活性溶媒あるいはこれらと水との混合溶媒中、水酸
化ナトリウムや水酸化カリウム等の水酸化物、炭酸ナト
リウムや炭酸カリウム等の炭酸塩１重炭酸ナトリウムや
重炭酸カリウム等のｍ炭酸塩、７ツ化カリウム、水素化
ナトリウム。

ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド。

ブチルリチウム、トリエチルアミ７．１．８−ジアザビ
シクロ［ａ４．０］−７−ウンデセン（ＤＩＩＵ）の如
き塩基の存在下、好ましくは窒素気流下に、求電子性ア
ミノ化剤と撹拌することにより実施できる０反応温度は
通常−２０〜１５０℃、好ましくは一１０〜菫００℃の
範囲である。

求電子性アミノ化剤としては、例えばＯ−アルキルヒド
ロキシルアミン、０−アリールヒドロキシルアミンＩ　
Ｏ−アンルヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミン−
〇−スルホノ酸、０−ジフェニルホスフィニルヒドロキ
シルアミンの如き公知のヒドロキシルアミン類またはク
ロラミ７等が挙げられる。

本反応で使用される原料化合物（■）は、可能ならば、
反応に関与しないアミ７基を保護した形で用い、反応後
宮法によりその保護基を除去してもよい。保護基として
は、反応によって形成される本発明の化合物の構造を破
壊することなく除去しうるものであれば如何なるもので
もよく、ペプチド、アミノ糖、　ＰＡｍ、あるいはβ−
ラクタム系化合物の化学の分野で保護基として通常用い
られている保ＦＪ！が使用される。好ましい保護基とし
ては、例えばアセチル、トリフルオロアセチル。

エトキシカルボニルの如き易加水分解性基、またはべ／
ジル基の如き易加水分解性基がその例として挙げられる
。

■　Ｘが酸素原子である本発明の化合物は、下記一般式
（Ｉｌｌ） （式中、Ｒ″は低級アルキル基を意味し、ｋは１または
２を意味し、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，ＲａおよびＲは前掲と
同じ。） で表わされるキノ０フ誘４体を塩基の存在下にとドロキ
シ尿素と反応させ、生成物を常法により単離することに
よって製造することができる。

本反応は首記反応（１）と同様の条件下で実施できる。

本反応で使用される原料化合物（ＩＩＩ）は、可能なら
ば、前記（１）で述べたように、反応に関与しないアミ
７基を保護した形で用い、反応完了後常法によりその保
ＦＪ基を除去してもよい。

原料化合物（■）および（ＩＩＩ）は新規化合物であり
、以下の反応式に従って製造できる。

（以下余白） ↓ （式中、２はハロゲン原子を意味し、 Ｒ″は低級アルキル基、低級アルキルオキンメチル基ま
たは置換ベンジル基を意味し、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒａ
、　Ｒ，Ｒ’お上びｋは前掲と同じ、） この反応式によれば、カルボン酸（１）を常法により酸
クロリドとし、塩基の存在下にマロン酸エステルと縮合
させ、得られた化合物を脱エステル化してβ−ケトエス
テル’（２）とする。これを塩基の存在下に置換インチ
オシアナートおよび置換されていてもよいアルキルハラ
イドと反応させてアナミノケトエステル（３）を得る。

次いでこれを塩基の存在下に環化させてキメロン誘導体
（４）とする。Ｒ″が低級アルキルオキシメチル基また
は置換ベンジル基である化合物（４）を酸で処理するこ
とにより、原料化合物（■）を製造することができる。

また、Ｒ″が低級アルキル基である化合物（４）を溶媒
中例えばメタクロロ過安息香酸の如き酸化剤で処理する
ことにより、原料化合物（Ｉ［Ｉ）を製造することがで
きる。

（３１１Ｌ＋がハロゲン原子以外の基である本発明の化
合物は、下記一般式（ｍＶ） （式中、Ｚはハロゲン原子を意味し、Ｒ１，Ｒ２゜Ｒ４
およびＸは前掲と同じ、） で表わされる化合物に下記一般式 ％式％ （式中、Ｒ３゛は前記Ｒ３の定義におけるハロゲン原子
以外の基を意味する。） で表わされる化合物を反応させ、生成物を常法により単
離することによって製造することができる。

本反応は不活性溶媒中、１０〜１８０℃、好ましくは２
０〜１３０℃において、原料化合物（ＩＶ）と（Ｖ）と
を１０分〜２４時間、好ましくは３０分〜１５時間撹拌
することにより実施できる。

溶媒としては、例えばジメチルホルムアミド。

エタノール、メタノール、アセトニトリル、水。

クロロホルム、ピリジン等が挙げられる。これらの溶媒
は単独あるいは混合して使用してもよい。

本反応は酸受容体の存在下に際料化合物（Ｖ）を原料化
合物（ＩＶ）に対して当量ないじゃ一過剰量使用して行
うのが一般的であるが、原料化合物（Ｖ）を過剰に用い
て酸受容体としての役割を兼ねさせてもよい。

酸受容体としては、例えばトリエチルアミン。

ジメチルアニリ７．Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，Ｏコーマ−ウン
デセン（ＤＩ３Ｕ）、　　ピリジンの如き仔機塩基、水
酸化ナトリウムや水酸化カリウム等の水酸化物、炭酸ナ
トリウムや炭酸カリウム等の炭酸塩、重炭酸ナトリウム
や重炭酸カリウム等の■炭酸塩等が挙げられる。

本反応で使用される原料化・合物（ＩＶ）および／また
は（Ｖ）は、可能ならば、前記反応（１）で述べたよう
に、反応に関与しないアミ７基を保護した形で用い、反
応完了後常法によりその保護基を除去してもよい。

原料化合物（ＩＶ）は前記反応（１）または２）により
製造することができる。

（４）　　Ｒａがハロゲン原子以外の基である本発明化
合物は、下記一般式（Ｖｌ） （式中、Ｚはハロゲン原子を意味し、Ｒ１１Ｒ２゜Ｒ３
およびＸは前掲と同じ、） で表わされる化合物に下記一般式 （式中、Ｒ４゛　は前記Ｒ４の定義におけるハロゲン原
子以外の基を意味する。） で表わされる化合物を反応させ、生成物を常法により単
離することによって製造することができる。

本反応はｆＩ媒中酸受容体としての塩基の存在下または
非存在下に、１０〜１８０℃、好ましくは２０〜１３０
℃において、原料化合物（Ｖｌ）と（■）とを１０９〜
２４時間撹拌することにより実施できる。

溶媒としては、例えばメタノールやエタノールの如きア
ルコール類、トリクレ／、クロロホルム。

トルエ乙キシレ乙　ジオキサン、アセトニトリル、ジメ
チルホルムアミド、水等が挙げられる。

これらの溶媒は単独あるいは混合して使用してもよい。

塩基としては、例えばナトリウム、カリウム。

水素化ナトリウム、その他前記反応（３）で述べた酸受
容体等が挙げられる。また、原料化合物（■）がアミン
類である場合は、これを過剰に用い塩基としての役割を
兼ねさせてもよい。

なお本反応は、原料化合物（■）と塩基が結合した形の
試薬（例えば、ナトリウムメトキシド。

ナトリウムエトキシド、ナトリウムメタンチオラート等
）を用い、化合物（Ｖｌ）と反応させることによっても
実施できる。

本反応で使用される醋科化合物（Ｖｌ）および／または
（■）は、可能ならば、前記反応ｆｌ）で述べたように
、反応に関与しないアミン基を保護した形で用い、反応
完了後常法によりその保Ｎ基を除去してもよい。

この様にして製造される本発明の化合物は、常法に従い
単離、精製される。ｔＩｌｒＩｉ、精製条件によって、
塩の形や遊離の形で得られるが、これらは、目的に応じ
て相互に変換され、目的とする形の本発明の化合物ｆ１
１製造される。

本発明の化合物の立体異性体は通常の方法、例えば分別
結晶、クロマトグラフィ分離等により、互いに分離する
ことができる。なお、特定の立体配置を有する原料化合
物を用い、上記方法によって対応する特定の立体配置を
仔する本発明の化合物を製造することもできる。

本発明の化合物の光学活性体は、公知の方法を適用する
ことによって、分離することが可能である。

発明の効果 かくして得られる化合物（１）およびその塩はいずれも
新規化合物であり、それらは極めて優れた抗菌活性を示
すので、抗菌剤として価値あるものである。化合物（Ｉ
）またはその塩は、ヒト力よび動物用医薬は勿論のこと
、魚病薬、農薬、食品の保存剤等としても使用すること
が可能である。

次に本発明の化合物の抗菌活性について、以下にデータ
を挙げる。

（以下余白） 試験管内における抗菌作用“１ したゆ ０２　　Ａ　：　　スタフイロコツカス・Ｔウレウス　
２０９Ｐ　　ＪＣ−１（Ｓ、　　ａｕｒｅｕｓ　　２０
９Ｐ　　ＪＣ−１）。

Ｂ　：　　エノエリシ７・コリ　ＮＩＩＩＪ　　ＪＣ−
２（Ｅ、　ｃｏ目ＮＩＩＩＪ　ＪＣ−２＞。

Ｃ：　　ニジＩリシ７・］リ　Ｐ−５１２０８（Ｅ、　
　ｃｏｌｔ　　Ｐ−５１２０８）Ｄ　゛　　　シューＦ
ｔナス・エルギｌ−イ　！２（Ｐ、　　ａｅｒｕｇ＋ｎ
ｏｓａ　　＋２＞。

１３　　実施例３の化合物を意味するＣ以下同じ）。

”　　Ｉｔ小発ＷＦｆｌ止１ＧＮ１ｔ　（ＭｒＣ：　ｕ
ｇ　／　ｍｌ）　ＣｔＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　、　
２９（１）　、７６（＋１１１８１）に紀我の方法に準
じて測定し、その結果を上記表中に示本発明の化合物は
、浦ｖｒｔｒｏテストにおいて極めて優れた抗菌活性と
広い抗菌スペクトルを示す。

また、本発明の化合物は、種々の細菌による局所または
全身感染症に対して優れたｉｎ　ＶｉＶＯ感染防御効果
を示すと共に、動物での一般毒性試験において良好な安
全性を示す。

本発明の化合物をヒトに抗菌剤として使用する場合、そ
の投与量は、年令２体面、症吠、投与経路等により異な
るが、１日当り５１１Ｅ〜５ｇ’）１回ないし数回に分
けて投与することが推奨される。

投与経路は経口、非経口のいずれでもよい。

本発明の化合物は原末のままでもよいが、通常製剤用担
体と共に調製された形で投与される。その具体例として
は、錠剤、液剤、カプセル剤、ｔｔ粒剤、細粒剤、散剤
、シロップ剤、注射剤、軟膏剤等が挙げられる。これら
の製剤は常法に従って調製される。ｕ日用製剤担体とし
ては、デンプン。

マンニット、結晶セルロース、ＣＭＣＮａ、水、エタ／
−ル等の製剤分野において常用され、かつ本発明の化合
物と反応しない物質が用いられる。注射用担体としては
、水、生理食塩水、グルコース溶液、輸液剤等の注射剤
の分野で常用される担体が挙げられる。

また、上記の液剤および軟膏剤は、耳鼻咽喉科や眼科に
おける治療においても使用されうる。

実施例 次に実施例彰よび参考例を挙げて本発明化合物の製造法
をさらに具体的に説明する。

参考例　１ ５−（Ｎ−アセチルベンジルアミノ）−１−シクロプロ
ピル−ａ７−ジフルオロ−２−メルカプ）−１，４−ジ
ヒドロ−４〜オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエ
ステル： （１）２，３，４．６−テトラフルオロ安息香酸１９．
４ｇ　。

ジオキサ７２００■１およびベンジルアミン３５．３　
ｍｌの混合物を３時間加ａ還流する１反応液を減圧で濃
縮乾固し、残渣に水を加え塩酸でｐＨ３とした後、酢酸
エチルで抽出する。抽出液を乾燥後、活性炭処理し袋縮
する。残渣にエーテルおよびｎ−へキサ７を加え結晶を
濾取して、２−ベンジルアミノ−＆４．Ｂ−トリフルオ
ロ安息香酸２０．２ｇを得る。　ｍ、　９．１４０〜１
４１”Ｃ。

（２）上記化合物２１．７ｇ　、無水酢酸１Ｂ、８■１
およびクロロホルム２００■１の混合物を９時間加熱還
流する０反応液をｐＨ９〜ＩＯの苛性ソーダ水溶液で抽
出する。抽出液を塩酸でＰＨ３〜４とした後、酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を乾燥後減圧で濃縮し、残渣にイ
ソプロピルエーテルを加工結晶を濾取して、２−（Ｎ−
アセチルベンジルアミノ）−へ４６−ドリフルオリ安息
香酸１７．０ｇを得る。　ｍ、　９．１５０〜１５３℃
。

（３）上記化合物１．６ｇ、　　）リエチルアミ７０．
９９１およびトルエン１０１１の混合物を水冷し、これ
にクロロ炭酸エチル０．６２璽１のトルエン溶液３１を
１０分で滴下する。１時間撹拌した後、析出物を濾去す
る。一方、マロン酸ジエチル１．６７■１のトルエン溶
液に９２％ナトリウムエトキシド７８０■ｇを加えて室
温で１時間撹拌し、生じたエタノールを留去する。これ
に前記の溶液を室温下に滴下し２時間撹拌する０反応液
をｐＨ１０〜Ｈの苛性ソーダ水溶液で抽出し、抽出液を
塩酸でｐＨ３〜４とした後酢酸エチルで抽出する。抽出
液を乾燥後減圧で濃縮乾固し、残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィ（溶出液：クロロホルム）で精製して、２−
（Ｎ−アセチルベンジルアミン）−１４，６−）リフル
オロベンゾイルマロン酸ジエチル２．３ｇを得る。これ
に水ｌＯ■ｌとｐ−トルエンスルホ／ｆｉｌ−永和物４
８０　ｍｇを加え１時間加熱還流する。今後酢酸エチル
で抽出し、抽出液を乾燥後減圧で濃縮して、２−（Ｎ−
アセチルベンジルアミ／）−３，４，８−トリフルオロ
ベンゾイル酢酸エチル１．９ｇを得る。

４）上記化合物２０ｇをジオキサ７２０ｏ■１に溶かし
、これに粉末水酸化カリウム３．８ｇを加えて室温で２
時間撹拌する０反応液を減圧で濃縮し、残渣にｎ−へ牛
サンを加えてガラス状固体を濾取する。これをシクロプ
ロピルインチオシアナート５．３ｇとｐ−メトキシベン
シルクロリド（１，８ｍｌの混液に加え、さらにトルエ
ｙｌＯｍｌを加えテ１５時間撹拌する。この反応液に炭
酸カリウム７．０ｇとジオキサン２００■１を加えて　
東θＯ’Ｃで２時間加熱撹拌する０反応液を減圧で濃縮
し、希塩酸で酸性とした後クロロホルムで抽出する。ク
ロロホルムを留去して、５−（Ｎ−アセチルベンジルア
ミノ）−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−２
−（ｐ−メトキシベンジルチオ）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルＩ１ｇを無
色結晶として得る。

ｍ、　９．１８８〜１７４℃。

■上記化合物１０．３ｇをトリフルオロ酢酸７゜１に溶
かし、これにアニソール５．２１およびＦリフルオロメ
タ７スルホ７　ｉｌｌ　３．Ｏｍｌを加えて室温で４日
間放置する０反応液を減圧で濃縮し、残渣にエーテルを
加えて５％苛性ソーダ水溶液で抽出する。抽出液を希塩
酸で酸性とした後クロロホルム！抽出する。クロロホル
ムを留去して、目的物８．１ｇを得る。

参考例　２ ５−アミノ−１−シクロプロピル−＆７．８−）リフル
オａ−２−メルカプト−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン醗エチルエステル： （１）公知化合物ペンタフルオロベンソイル酢障エチル
を参考例１（至）と同様に反応処理して、１−シクロプ
ロピル−５，ａ　７．８−テトラフルオロ−２−（ｐ−
メトキシベンジルチオ）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸エチルを得るａ　ｍ−９，
１番６〜１５３℃。

■上記化合物３６．３ｇ、　＆４−ジメトキシベンジル
アミ：／　１８．９ｇおよびトルエン３８０■１の混合
物を２．５時間加ｌ１ｌＡ還流して、１−シクロプロピ
ル−ａ７．８−）リフルオロ−５−（３，４−ジメトキ
シベｌジルアミノ”）−２−（Ｐ−メトキシベンジルチ
オ）−１，４−ジヒドロ−４−オキンキ／す／−３−カ
ルボン酸エチル４４．５ｇを淡黄色結晶として得る。　
ｍ、　Ｐ、　１２０〜１２１℃。

（３）上記化合物を参考例１５）と同様に反応処理して
目的物を得る。　ｍ、　Ｐ、　１０２〜１０４℃。

参考例　３ １−シクロプａビル−５，６，７，８−テトラフルオロ
−２−メルカプト−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸エチルエステル：参考例２（１）
！得た１−シクロプロピル−５，６，７゜８−テトラヒ
ドロｇ−２−（ｐ−メトキシベンジルチオ）−１，４−
ジヒドａ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル
２１．２ｇをトリフルオロ酢酸１００１に溶かし、これ
にアニソール１００４ｇとトリフルオロメタ／スルホ／
酸７．２９ｇを水冷撹拌下に加え、室温で２０時間放置
する。反応液を減圧で濃縮し、残渣にエーテルを加えて
希苛性ソーダ水溶液で抽出する。抽出液を希塩酸で酸性
トした後クロロホルムで抽出し、乾燥後クロロホルムを
留去して、目的物１５．８ｇを得る。

ｍ、　ｆ）、　１２６〜１２８℃。

実施例　１ ５−アミノ−９−シクロプロピル−ａ７−ジフルオロ−
２，１４９−テトラヒドロインチアゾロ［へ４−ｂ］キ
ノリン−３，４−ジオン：（１）炭酸水素ナトリウム９
．５ｇを水３００腸１に溶かし、ヒドロキシルアミン−
〇−スルホン酸５．１ｇを・加える。これに５−（Ｎ−
アセチルベンジルアミノ）−１−シクロプロピル−ａ７
−ジフルオロ−２−メルカプト−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル８．１ｇのテ
トラヒドロフラン溶液８０　ｍｌを窒素気流下に滴下す
る。室温で２時間撹拌した後、反応液を希塩酸で酸性と
し、析出する結晶を濾取して、５−（Ｎ−アセチルベン
ジルアミノ）−９・−シクロプロピル−へ７−ジフルオ
ロ−２，３，４，９−テトラヒドロイソチアゾ”［１ｌ
ｂ４−ｂ］キノリン−へ４−ジオ７５．２ｇをｖ１１掲
色結晶として得る。

ｍ、　９．２７５〜２７Ｂ”Ｃ。

（２）上記化合物４．６ｇをトリフルオロ酢酸４０■１
に溶かし、これにアニソール４．７１およびトリフルオ
ロメタンスルホ／酸３．７　ｍｌを加エテＩ００℃で４
時間加熱還流する６反応液を減圧でｉｇ！縮した後、残
渣に水を加え析出する結晶を濾取して、目的物２．５３
　ｇを微褐色結晶として得る。

ｍ、　９．２７５〜２７６℃（分解） 実施例　２ ５−ベンジルアミノ−９−７クロプａビル−ａ７−シフ
ルオロースト■−テトラヒドロイソチアゾ０　［ａ４−
ｂｌ　＋／！７７−ａ４−ジ＃ｙ：６−（Ｎ−アセチル
ベンジルアミノ）−９−シクロプルピル−ミツ−ジフル
オロ−「Ｉ、９−テトラとドロイソチアゾロ［５，４−
ｂ］キノリン−３，４−ジオンｆ、３５ｇａ、：酢酸−
水−硫酸（８：６：１）混液２０■瞥を加え１００℃で
２時間加熱撹拌する。

冷後反応液に水を加え、析出する結晶を線取し水洗して
、目的物１．０ｇを得る。

ｍ、９．２２７〜２３０℃ 実施例　３ ５−アミノ−７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−
９−シクロプロピル−６−フルオ。−スａ　４．９−テ
トラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂｌキノリン−ａ４
−ジオ／： ５−アミノ−９−シクロプロピル−ａ７−ジフルオロ−
２，３，４，９−テトラヒドロイソチアゾロ［へ４−ｂ
］キノリン−へ４−ジオン３０９閣ｇ、　　３−アミノ
ピロリジ７４３０　ｍｇおよびピリジ７１５１の混合物
を９０℃で１５時間加熱撹拌する１反応液を減圧で濃縮
し、残渣にエーテルを加えて析出する結晶を濾取する。

この結晶を２８％アンモニア水に懸濁し、室温で１時間
撹拌する。結晶を濾取し、水およびエタノールで順次洗
浄後乾燥して、目的物３２３■ｇを得る。

ｍ、　９．２５０〜２５５℃（分解）。

対応する原料化合物を用い、実施例３と同様にして次の
実施例４〜８の化合物を得る。

実施例　４ ５−アミノ−７−（トランス−３−アミノ−４−メチル
−１−ピロリジニル）−９−シクロプロピル−６−フル
オロース３．４．９−テトラヒドロインチアゾロ［５，
４−ｂｌキノリ／−λ４−ジオン：ｍ、　Ｐ、　２７０
〜２７番℃（分解）。

実施例　５ ５−アミノ−９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−
（１−ピペラジニル）−２，＆４９−テトラヒドロイン
チアゾロ［ａ４−　ｂ］キノリン−へ４−ジオン：　ｍ
、　ｐ、　２６９〜２７３℃（分解）。

実施例　６ ５−アミノ−９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−
（３−メチル−１−ピペラジニル）−４＆４９−テトラ
ヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−へ４−ジ
オ７： ｍ、　９．２７０〜２７３℃（分解）。

実施例　７ ５−アミノ−８−シクロプロピル−６−フルオロ−７−
（シスー＆５−ジメチルー１−ピペラジニル）−１Ｌ４
．９−テトラヒドロインチアゾロ［５，４−ｂｌキノリ
ン−３，４−ジオン：ｍ、　ｐ、　３００℃以上。

実施例　８ ５−７ミノー９−シクロプロピル−６−フルオＣ１−７
−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−λ１４，９
−テトラヒドロインチアゾロ［へ４−ｂ］キ／す７−３
．４−？）オフ　：　ｍ、　９．３００℃以上。

実施例　９ ５−アミノ−９−シクロプロピル−ａ７．８−）リフル
オ”−２，３，４，９−テトラヒドロイソチアゾロ［５
，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン：５−アミノ−１
−シクロプロピル−６、７，８−トリフルオ０−２−メ
ルカプト−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボ／酸エチルを実施例１と同様に反応処理して目
的物を得る。

ｍ、　９．２７５〜２８０℃（分解）。

実施例　１０ ５−ベンジルアミノ−９−シクロプロピル−ａ７．８−
トリフルオ’　−２−３，４，９−ｆ　）ラヒドａイン
チアゾロｃへ４−ｂ］キノリ７−３．４−ジオン：（鳳
）参考例２■において、＆４−ジメトキシベンジルアミ
ンは代えてベンジルアミンを用いることにより、５−べ
／ジルアミ／−１−シクロプロピル−ａ７．８−）リフ
ルオロ−２−メルカプト−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボ／酸エチルを得る。　ｍ、　ｐ
、　１０２〜１０４℃。

■上記化合物を実施例１と同様に反応処理して目的物を
得る。

実施例　１１ ５−アミノ−８−シクロプロピル−ａ８−ジフルｔｏ−
７−（１−ピベ５ジ＝ル）−Ｚ３，４．０−テトラしド
ロインチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−＆４−ジオン
二 ５−７ミノー８−シクロプロピル−＆７．８−）リフル
オロ−２Ｔλ４９−テトラヒドロインチアゾロ［翫４−
ｂ］キノリンー３．４−ジオン３００■１無水ピペラジ
ン３９４■ｇおよびピリジン３■１の混合物を９０℃で
６時間加熱撹拌する。冷後エーテルロ■１毫加え析出す
る結晶を濾取する。この結晶を２８％アンモニア水１ｏ
−１に懸濁し、室温で１時間撹拌する。結晶を濾取し、
水およびエタノールで順次洗浄して、目的物３０５　ｍ
ｇを得る。

ｍ、　Ｐ、　２９５〜２９６℃（分解）。

対応するη料化合物を用い、実施例１１と同様にして次
の実施例１２〜１３の化合物を得る。

実施例　１２ ５−アミノ−９−シクロプロピル−ａ８−ジフルオロ−
７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−Ｚ３，４．９
−テトラヒドロインチアゾｏｃ５．４−ｂ］キノリン−
３，４−ジオン： ｍ、　ｐ、　２９４〜２９６℃（分解）。

実施例　１３ ５−アミノ−９−シクロプロピル−ａ８−ジフルオロ−
７−（シス−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−
２，３，４，９−テトラヒドロインチアゾロ［へ４−ｂ
］キノリン−ａ４−ジオ／：ｍ、　ｐ、　２７４〜２７
７℃（分解）。

実施例　１４ ５−アミノ−９−シクロプロピル−ａ８−ジフルオロ−
７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２，３，４，
９−テトラヒドロインチアゾロ［５，４−ｂ］キ／リン
−へ４−ジオン： ５−アミノ−９−シクロプロピル−６，７，８−）リフ
ルオロ−＆　３．４．９−テトラヒドロインチアゾＯ［
５，４−ｂｌ　＋／！Ｊンー３．４−シｔｙ　３００ｍ
ｇ。

Ｎ−メチルビペラジン９１７■ｇおよびアセトニトリル
３薦１の混合物を１１時間加熱還流する。今後結晶を濾
取しアセトニトリルで洗浄する。クロロホルム−エタノ
ール−アセトニトリルの混合溶媒から再結晶して、目的
物２０４−ｇを微黄緑色プリズム品として得る。　ｍ、
　９．２２５〜２２７℃。

実施例　１５ ５−アミノ−７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−
９−シクロプロピル−ａ８−ジフルオロ−２，ａ４９−
テトラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］＋７リンーへ
４−ジオン： ５−アミノ−９−シクロプロピル−へ７．８−）ジフル
オロ−２，ａ４，９−テトラヒドロインチアゾ’　［ａ
４−　ｂｌ　＋／す／−’ａ、４−ジオン３００　ｍｇ
。

３−７ミノピロリジン３９６層ｇおよびピリジン３１の
混合物を８０℃で番、５時間加熱撹拌する０反応液を減
圧で濃縮し、残渣にエーテル１０■１を加えて結晶をｊ
！ｌ砲する。２８％アンモニア水、水およびエタノール
で順次洗浄して、目的物３２５■ｇを淡黄色粉末として
得る。

ｍ、　９．２５０〜２５３℃（分解）。

対応する原料化合物を用い、実施例１５と同様にして次
の実施例１６〜２０の化合物を得る。

実施例　１６ ５−アミノ−７−（トランス−３−アミ／−４−メチル
−１−ピロリジニル）−９−シクロプロピル−ａ８〜ジ
フルオロ−２，＆４９−テトラヒドロイソチアゾロ［５
，４−ｂｌキノリン−３，４−ジオン：　ｍ、　９．２
５７〜２５９℃（分解）。

実施例　１７ ５−アミノ−７−（３−アミノメチル−１−ピロリジニ
ル）−９−シクロプロピル−ａ８−ジフルオロ−２，３
，４，９−テトラヒドロインチアゾロ［翫４−ｂ］キノ
リノー１４−ジオン： ｍ、　Ｐ、　２（１４〜２６６℃（分解）。

実施例　１８ ５−アミノ−９−７クロブロビルーａ８−ジフルオロ−
７−（２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチルモルホリ／）
〜２．３．４．９−テトラヒドロインチアゾＩ：＋［へ
４−ｂ］キノリン−３，４−９オ／二ｍ、　Ｐ、　１７
３〜１７５℃。

実施Ｆ４１９ ５−アミノ−９−シクロプロピル−ａ８−ジフルオ０−
７−　（１−ピロリジニル）−４３，４，９−テトラヒ
ドロインチアゾＥｊ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−
ジオｙ　：　ｍ、　ｐ、　２３７〜２３８℃。

実施例　２０ ５−アミノ−ｅ−シクＵブａピルーａ８−ジフルオロ−
７−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−２，３，
４，９−テトラヒドロインチアゾＤ［ａ４−ｂ］キ／り
ン−ａ４−ジオン： ｍ、　ｐ、　２７６〜２７８℃（分解）。

実施例　２１ ９−シクロプロピル−５，８，７，８−テトラスルオｏ
−２，ａ４，９−テトラヒドロイソチアゾ１１　［５，
４−ｂ］キノリン−３，４−ジオ／： １−シクロプロピル−５，８，７，８−テトラヒドロｏ
−２−（ｐ−メトキンベｙジルチオ）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボ／酸エチルを実施
例１と同様に反応処理して目的物を得る。　ｍ、　９．
２２２〜２２４℃（分解）。

実施例　２２ ９−シクロプロピル−５，８，８−）リフルオロ−７−
（１−ピロリジニル）−’２＆４９−テトラヒドロイン
チアゾロ［５，４−ｂ］キノリｙ−３，４−ジオ／： ９−シクロプロピル−％　ｆｌｌ、　７．８−テトラフ
ルオロ−４へ４９−テトラヒドロインチアゾロ［５，４
−ｂｌキノリン−３，４−ジオン　１．Ｏｇ、　　ピロ
リシフ５３８−ｇおよびピリジン１０　ｍｌの混合物を
９０℃で２時間加熱撹拌する０反応液を減圧で濃縮し、
残渣にアセトニトリルを加えて結晶を濾取する。

クロロホルム−エタン−ルから再結晶して、目的物１９
２−ｇを無色針状晶として得る。

ｍ、　９．２８８〜２８９℃。

実施例　２３ ５−アミノ−９−シクロプロピル−８，７，８−）リフ
ルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロインチアゾロ［
へ４−ｂ］牛ノリンー＆４−ジオン：（１）９−シクロ
プａビル−５，６，７，８−テトラフルオロ−２，３，
４９−テトラヒト０インチアゾロ［へ４−ｂ］キノリン
−へ４−ジオ７２．３５ｇ、　３゜４−ジメトキシベン
ジルアミン　１．３１ｇ、無水炭酸カリウム　１．Ｏｆ
およびトルエン５０■ｌのＵ合物を１２０℃で３時間加
熱撹拌する０反応液を減圧で濃縮し、残渣にエタノール
を加え析出する結晶を濾取し水洗して、９−７クロプロ
ビルーａ７，８−トリフルオロ−５−１４−ジメトキシ
ベンジルアミノ）−２１４，９−テトラヒドロイソチア
ゾａ［へ４−ｂ］キノリ７−へ４−ジオン１．２ｇを得
る。

（２）この化合物９００■ｇをトリフルオロ酢１！ｌ　
１０■１に溶かし、これにアニソール０．４　ｍｌ　ｂ
よびトリフルオロメタンスルホ／酸０．２１を加えて室
温で１７時間撹拌する０反応液を減圧で濃縮し、残渣に
水を加えて析出する結晶を濾取し水洗して、目的物本２
３−ｇを得る。

ｍ、　ｐ、　２７５〜２８０℃（分解）。

実施例　２４ ５−７ミノー９−シクロプロピル−ａ８−ジフルオロ−
７−（１−ピロリジニル）−２，＆４，９−テトラヒド
ロインチアゾロＣ５，４−ｂ］キノリ／−＆４−ジオン
： （１）９−シクロプリピル−１１−トリフルオＣｌ−７
−（１−ピロリジニル）−１亀４９−テトラヒドロイン
チアゾロ［ａ４−　ｂ］キノリ／−λ４−ジオ／２．４
２ｇ、＆４−ジメトキシベ７ジルアミン番、２５ｇおよ
びトルエン２４１の混合物を２１時間加熱還流する。冷
浸不溶物を濾去し、濾液にクロロホルムを加え、希塩酸
で洗浄した浚減圧で濃縮する。残渣にインプロピルエー
テルおよびクロロホルムを加えて温しんし、結晶を濾取
して、９−シクロプロピル−６＆−ジフルオロ−５＝（
＆４−ツメトキシベンジルアミノ）−７−（１−ピロリ
ジニル）−２，＆４，９−テトラヒドロインチアゾロ［
へ４−ｂ］キノリｙ−３，４−ジオ／Ｂ４３−ｇを淡黄
色針状晶として得る。クロロホルム−エタノールから再
結晶する。

ｍ、　９．１７８＝　１７７℃。

■上記化合物６１６　ｍｇをトリフルオロ酢酸５．０１
に溶かし、これにアニソール４１３■ｇおよびトリフル
オロメタ／スルホ７８０．１８５　ｍｌを加えて室温で
５時間撹拌する０反応液を減圧で濃縮し、残渣に氷水を
加え、１０％苛性ソーダ水溶液でアルカリ性とした後希
塩酸で酸性とする。水層を捨て、残渣を水で洗った後エ
タノールを加えて撹拌する。

生成する結晶を濾取し、エタノールおよびインプロピル
エーテルで順次洗浄しで、目的１１１３０２　ｍｇを淡
黄色針状晶として得る。クロロホルム−エタン−ルから
再結晶する。　ｍ、　Ｉ）、　２３５〜２３７℃。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 　一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１は低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキ
   ル基、低級アルケニル基、シクロア ルキル基、または置換基を有していてもよ いフェニル基を意味し、 Ｒ＿２は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基または低級
   アルキルオキシ基を意味し、 Ｒ＿３はハロゲン原子を意味するかまたは下記式で表わ
   される基 ▲数式、化学式、表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼ を意味し、ここに Ｒ＿５およびＲ＿１＿０は水素原子、低級アルキル基ま
   たはアシル基（該アシル基はハロゲン原 子で置換されていてもよい）を意味し、 Ｒ＿６、Ｒ＿７およびＲ＿１＿１は同一または異なって
   水素原子、低級アルキル基またはハロゲノ低 級アルキル基を意味し、あるいはＲ＿６とＲ＿７は結合
   して、直接結合または−（ＣＨ＿２）＿ｍ−を形成して
   もよく、ここにｍは１または２を 意味し、 Ｒ＿８は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒ
   ドロキシ低級アルキル基、水酸基、アミノ基、モノもし
   くはジ低級アルキルア ミノ基、アミノ低級アルキル基またはモノ もしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキ ル基を意味し、 Ｒ＿９は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基また
   は低級アルキルオキシ基を意味し、ｎは３、４または５
   を意味し、 Ｒ＿４はハロゲン原子、−ＯＲ＿１＿２、−ＳＲ＿１＿
   ３または−ＮＲ＿１＿４Ｒ＿１＿５を意味し、ここにＲ
   ＿１＿２、Ｒ＿１＿３およびＲ＿１＿４は水素原子、低
   級アルキル基、置換基を有していてもよいベンジ ル基またはハロゲン原子で置換されていて もよいアシル基を意味し、 Ｒ＿１＿５は水素原子または低級アルキル基を意味し、 Ｘは硫黄原子または酸素原子を意味する。］で表わされ
   る三環式化合物およびその塩。