JPH02243692A - 三環式化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

１ｒＬｙＪ上の利用分野 本発明は極めて優れた抗菌活性を示す新規三環式化合物
すなわち５−ａｌ１インチアゾロキノリ／またはインキ
サゾロキノリ／誘導体およびその塩に関する。 従来の技術 特開昭０２−１８７４７２号公報には種々のインチアゾ
ロキノリンおよびインキサゾロキノリ／誘導体が開示さ
れている。しかしながら、これらの化合物はその５位に
置換基を有しない化合物である。 発明の目的 本発明は優れた抗菌作用を有する析Ｊ３１５−　ｎ換イ
ンチアゾロキノリ／およびインキサゾロキ／す／誘導体
を提供するものである。 発明の構成 本発明の化合物は、下記一般式（Ｉ） 〔式中、ＲＩは低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル
基、低級アルケニル基、シクロアルキル基、または置換
基を有していてもよい）、ニル基を意味し、 Ｒ２は水素絵子、ハロゲンＭ子、シアノ基または低級ア
ルキルオキシ基を意味し、 Ｒ３はハロゲン原子を意味するかまたは下記式で表わさ
れる基 を意味し、ここに Ｒ５およびＲｈｏは水素原子、低級アルキル基またはア
シル基（該アシル基はハロゲン原子で置換されていても
よい）を意味し、Ｒ８，Ｒ７およびＲ１１は同一または
異なって水素原子、低級アルキル基またはハロゲノ低級
アルキル基を意味し、あるいはＲ６とＲ７は結合して、
ｔ１１接合または−（ＣＩ−１ｚ）ｍ−を形成してもよ
く、ここにｍは！または２を意味し、 Ｒ８は水素原子、ハロゲ／原子、低級アルキル基、ヒド
ロキシ低級アルキル基、水ＩＩ基。 アミノ基、モノもしくはジ、低級アルキルアミ７基、ア
ミノ低級アルキル基またはモノもしくはジ低級アルキル
アミノ低級アルキル基を意味し、 Ｒ１＋は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基また
は低級アルキルオキシ基を意味し、ｎは整数へ４または
５を意味し、 Ｒ４は低級アルキル基を意味し、 Ｘは硫黄原子またはａｌｋ原子を意味する。〕で表わさ
れる三環式化合物およびその塩である。 本明細書において、ハロゲン原子としては、例えばフッ
素、塩素または臭素が挙げられる。低級アルキルとして
は、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブ
チル、ｔ−ブチル、べブチル、ネオペンチル等が挙げら
れる。低級アルケニル基としては、例えばビニル、アリ
ル、ｌ−プロペニル、インプロペニル等が挙げられる。 シクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル、シ
クロブチル、シクロベアチル、シクロヘキシル等が挙げ
られる。また置換基を有していてもよいフェニル基にお
ける置換基としては、例えばハロゲン、低級アルキル、
低級アルキルオキシ、ハロゲノ低級アルキル、ヒドロキ
シ、ニトロ、アミ７等が挙げられる。ハロゲン原子で置
換されていてもよいアシル基としては、例えばホルミル
、アセチル、プロピオニル、ブチリル、インブチリル、
ピバロイル、トリフルオロアセチル、クロロアセチル等
が挙げられる。 本発明の化合物の塩は、塩酸、リン酸等の無機酸との塩
；酢酸、乳酸、シュウ酸、コハクｉ’１．　　メタンス
ルホ／酸、マレイン酸、マロン酸、グルコン酸等の有機
酸との塩；アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミ
ノ酸との塩である。 一般式（１）で表わされる化合物は、下記式（式中、　
Ｒ＋、　Ｒｚ、　Ｒ３，Ｒ４およびＸは０ｊ掲と同じ、
） で表わされるエノール型として存在することもあり、こ
のような互変異性体も本発明の化合物に包含される。 本発明の化合物はまた、水和物としても存在し得る。従
って、この様な形のものも当然本発明の化合物に包含さ
れる。 本発明の化合物には、不斉炭素原子を有するものが含ま
れ、それらは光学活性体として存在し得る。従って、こ
れらの光学活性体は本発明の化合物に包含される。 更にまた、本発明化合物の中には、複数の不斉炭素原子
を有するものがあり、それらは異なる立体異性体として
存在し得る。これらの立体異性体もまた本発明の化合物
に包含される。 以下、本発明化合物の製造法について説明する。 （１）　Ｘが硫黄原子である本発明の化合物は、下記一
般式（ＩＩ） （式中、Ｒは低級アルキル基を意味し、Ｒ１゜Ｒｚ、　
Ｒ３およびＲ４は前掲と同じ、）で表わされる２−メル
カプトキノロン誘４体を塩基の存在下に求電子性アミノ
化剤と反応させ、生成物を常法により単離することによ
って製造することができる。 本反応は原料化合物（■）をメタノール等のアルコール
ｗ１１　エーテル、１，２−ジエトキシエタ／ｌテトラ
ヒトａフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、Ｎ−メチルビロリド７等の不活性
溶媒あるいはこれらと水との混合溶媒中、水酸化ナトリ
ウムや水酸化カリウム等の水酸化物、炭酸ナトリウム□
や炭酸カリウム等の炭酸塩１重炭酸ナトリウムやｍ炭酸
カリウム等の重炭酸塩、フフ化カリウム、水素化ナトリ
ウム。 ナトリウムエトキシド、カリウム

【−ブトキシド。 ブチルリチウム、トリエチルアミン、１．８−ジアザビ
シクロ［ａ４．０］−７−ウンデセン（Ｄ　ＢＵ　）の
如き塩基の存在下、好ましくは窒素気流下に、求電子性
アミ／化剤と撹拌することにより実施できる０反応！！
ｆ１Ｆは通常−２０〜１５０℃、好ましくは一１０〜１
００℃の範囲である。 求電子性アミノ化剤としては、例えば０−フルキルヒト
ミキシルアミン、０−アリールヒドロキシルアミ７、Ｑ
−アシルヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミン−〇
−スルホ／酸、０−ジフェニル本スフイニルヒドロキシ
ルアミンの如き公知のヒドロ牛ジルアミ７類またはクロ
ラミ７等が挙げられる。 本反応で使用される原料化合物（■）は、可能ならば、
反応に閏与しないアミ７基を保護した形で用い、反応後
常法によりその保護基を除去してもよい、保Ｍ基として
は、反応によって形成される本発明の化合物の構造を破
壊することなく除去しうるものであれば如何なるもので
もよく、ペプチド、アミノ糖、核酸、あるいはβ−ラク
タム系化合物の化学の分野で保護基として通常用いられ
ている保護基が使用される。好ましい保＃１基としては
、例えばアセチル、トリフルオロアセチル。 エトキンカルボニルの如き易加水分解性基、またはべ／
ジル基がその例として挙げられる。 あり、以下の反応式に従っ−ｄ造できる。 ■Ｘが酸素原子である本発明の化合物は、下記一般式（
Ｉｎ） （式中、Ｒ”は低級アルキル基を意味し、ｋは１または
２を意味し、Ｒ１，Ｒ１，Ｒ，Ｉ、　ＲａおよびＲは＠
掲と同じ、） で表わされるキノロン誘導体を塩基の存在下にヒドロキ
シ尿素と反応させ、生成物を常法により単離することに
よって！ｌｉ造することができる。 本反応は前記反応（１）と同様の条件下で実施できる。 本反応で使用される原料化合物（ｒｆｌ）は、可能なら
ば、前記（１）で述べたように、反応に関与しないアミ
７基を保護した形で用い、反応完了後常法によりその保
護基を除去してもよい。 原料化合物（■）および（Ｉｌｌ）は新ｎ化合物で↓ （式中、２はハロゲン原子を意味し、 Ｒ′は低級アルキル基、低級アルキルオキンメチル基ま
たは置換ベンジル基を意味し、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒａ
、　Ｒ，Ｒ”　およびｋは前掲と同じ、） この反応式によれば、カルボ／１９１（１）を常法によ
り酸クロリドとし、塩基の存在下にマロ／ミニステルと
縮合させ、得られた化合物を脱エステル化してβ−ケト
エステル（２）とする、これを塩基の存在下に置換イン
チオシアナートおよび置換されていてもよいアルキルハ
ライドと反応させて工すミノケトエステル（３）を得る
０次いでこれを塩基の存在下に環化させてキノロン誘４
体（４）とする。Ｒ′が低級アルキルオキジメチル基ま
たは置換ベアジル基である化合物（４）を酸で処理する
ことにより、原料化合物（ＩＩ）を製造することができ
る。あるいは化合物（４）を溶媒中例えばメタクロロ過
安息香酸の如き酸化剤で処理することにより、原料化合
物（Ｉｌｌ）を製造することができる。 （２）Ｒ３がハロゲン原子以外の基である本発明の化合
物は、下記一般式（ＩＶ） （式中、２はハロゲン原子を意味し、Ｒｂ　Ｒ２゜Ｒ４
およびＸは前掲と同じａ） で表わされる化合物に下記一般式 （式中、Ｒ３′は前記Ｒ３の定義におけるハロゲン原子
以外の基を意味する。） で表わされる化合物を反応させ、生成物を常法により単
離することによって製造することができる。 本反応は不活性溶媒中、１０〜１８０℃、好ましくは２
０〜１３０℃において、原料化合物（■）と（Ｖ）とを
１０分〜２４時間、好ましくは３０分〜１５時間撹拌す
ることにより実施できる。 溶媒としては、例えばジメチルホルムアミド。 エタノール、メタノール、アセトニトリル、水。 クロロホルム、ピリジン等が挙げられる。これらの溶媒
は単独あるいは混合して使用してもよい。 本反応は酸受容体の存在下に原料化合物（Ｖ）を原料化
合物（ＩＶ）に対して当量ないじゃ一過剰量使用して行
うのが一般的であるが、原料化合物（Ｖ）を過剰に用い
て酸受容体としての役割を兼ねさせてもよい。 酸受容体としては、例えばトリエチルアミ／ｌジメチル
アニリン、Ｎ、Ｎ−ジインプロピルエチルアミ７．１．
８−ジアザビシクロ［ａ４０］　−７−ウ／デセン（Ｄ
ＩＩＵ）、　　ピリジンの如き有機塩基、水酸化ナトリ
ウムや水酸化カリウム等の水酸化物、炭酸ナトリウムや
炭酸カリウム等の炭酸塩、重炭酸ナトリウムや重炭酸カ
リウム等の重炭酸塩等が挙げられる。 本反応で使用される原料化合物（ｖ）は、可能ならば、
前記＋１）で述べたように、反応に関与しないアミ７基
を保護した形で用い、反応完了後常法によりその保護基
を除去してもよい。 原料化合物（ＩＶ）は前記反応（１）または■により製
造することができる。 この様にして製造される本発明の化合物は、常法に従い
！Ｊｉ濯、精製される。単離、精製条件によって、塩の
形や遊離の形で得られるが、これらは、目的に応じて相
互に変換され、目的とする形の本発明の化合物が製造さ
れる。 本発明の化合物の立体異性体は通常の方法、例えば分別
結晶、クロマトグラフィ分離等により、互いに分離する
ことができる。なお、特定の立体配置を有する原料化合
物を用い、上記方法によって対応する特定の立体配置を
仔する本発明の化合物を製造することもマきる。 本発明の化合物の゛光学活性体は、公知の方法を連用す
ることによって、分離することが可能である。 発明の効果 かくして得られる化合物（り右よびその塩はいずれも新
規化合物であり、それらは極めて優れた抗菌活性を示す
ので、抗菌剤として価値あるものである。化合物（夏）
またはその塩は、ヒトおよび動物用医薬は勿論のこと、
魚病薬、農薬、食品の保存剤等としても使用することが
可能である。 次に本発明の化合物の抗菌活性について、以下にデータ
を挙げる。 （以下余白） 試験管内における抗菌作用“１ ″Ｉｌｌ小発育阻止濃度（ＭＩＣ：μｇ／■１）はＣｂ
ｅｍｏｔｈｅｒｍｐｙ、２９（１）、７６（１９♂重）
に記θの方法に準じて測定し、その結果を上記表中に示
した。 ｌｌ　２　　Ａ　：　　スタフイロコツカス・Ｙ９レウ
ス　２０９Ｐ　　ＪＣ−１（Ｓ、　　１Ｌｕｒｅｕｓ　
　２０９Ｐ　　ＪＣ−１）。 Ｂ：　　　Ｘ’ｔｘ９シＴ−］リ　ＮＩＨＪ　　ＪＣ−
２（Ｅ、ｃｏｌｌ　　ＮＩ＋ＩＪ　　ＪＣ−２）。 Ｃ：　　ｘシＩリシ７−：ｌ替　Ｐ−５１２０８（Ｅ、
ｃｏｌｌ　　Ｐ−５１２０８） Ｄ　：　　シトロバククー・７０インデイ　Ｐ−８８０
１（Ｃ，ｆｒｅｕｎｄ！Ｉ　　Ｐ−８８０１）Ｅ　：　
　シｘ−Ｆｔナス・Ｘｈ零／−１１２（Ｐ、　　ａｅｒ
ｕｇ＋ｎｏｓａ　　１２）。 ′３　′Ａ施例３の化合物を意味する（以下同じ）。 本発明の化合物は、ｉｎ　ｖＨｒｏテストにおいて極め
て優れた抗菌活性と広い抗菌スペクトルを示す。 また、本発明の化合物は、種々の細菌による局ｍまたは
全身感染症に対して優れたｉｎ　ｖ＋ｖｏ感染防御効果
を示すと共に、動物での一般毒性試験において良好な安
全性を示す。 本発明の化合物をヒト仁抗菌剤として使用する場合、そ
の投与量は、年令９体ｍ、症状、投与経路等により異な
るが、１日当り５轄〜５ｇを１回ないし数回に分けて投
与することが推奨される。 投与経路は経口、非経口のいずれでもよい。 本発明の化合物はｇ末のままでもよいが、顛１′製剤用
担体と共に調製された形で投与される。その具体例とし
ては、錠剤、液剤、カプセル剤、顆粒剤、１１粒剤、＠
剤、シロブプ剤、注射剤、軟青剤等が挙げられる。これ
らの製剤は常法に従ってｇｇａされる。　ＩＩ口用製剤
担体としては、デンゾ／。 マノニット、　ｔＡＪ＆セルロース＋ＣＭＣＮａ＋　水
、　エタノール等の製剤分野において常用され、かつ本
発明の化合物と反応しない物質が用いられる。１ｔＱ＃
用ｍ体としては、水、生理食塩水、グルコース溶液、輸
液剤等の注射剤の分野で常用される担体が挙げられる。 また、上記の液剤右よび軟膏剤は、耳鼻咽喉科や眼科に
お番夕る治療においても使用されうる。 実施例 次に実施例および参考例を挙げて本発明化合物の製造法
をさらに具体的に説明する。 参考例　１ １−７クロプロビルーａ７−ジフルオロ−２−メルカプ
ト−５−メチル−１，４−ジヒド０−４−オキソキノリ
７−３−カルボ／ｌｌＩエチルエステル：（１）公知化
合物２．４．５．６−チトラフルオロインフタロニトリ
ル２００ｇを７フ化カリウムの存在下にマロン酸ジエチ
ルｌ１３０ｇと反応させて、　２．５．６−ドリフルオ
０−４−Ｃジェトキシカルボニルメチル）イソフタロニ
トリル３３２ｇを油仕切として得る。 ■上記化合物１８１ｇを００％硫酸で加水分解して４−
カルボキシメチル−２，５，６−）リフルオロイア７タ
ルＦＩＩ２５ｇを得る。　ｍ、　９．２１２〜２１４℃
。 ■上記化合物２８ｇをトリエチルアミンの存在下、ジメ
チルスルホキシド中１４０℃に加熱して、２４．８−ト
＋）ｙルｔａ−２−ｆｉｆル安息香ａ　１３ｇを得る。 　ｍ、　ｐ、　１１４〜１１５℃。 ［４）上記化合物２４ｇを塩化チオニルで処理して＆４
．ロートリフルオロー２−メチル安息香酸クロリドを得
る。ｂ、９．９８〜１００℃（４０ｍｍｍｍ１ｌ　。 これを無水トルエフ申でナトリウムマロン１１１９エチ
ルと反応さ皆て、（３，４，８−）リフルオ０−２−メ
チルベンゾイル）マロ／ｌ！ＩＩジエチルヲ得る。 これに水および触媒量のｐ−）ルエンスルホン酸を加え
、４時間加熱還流して、（３，４，Ｂ−トリフルオロ−
２−メチルベンゾイル）酢酸エチル１５．２ｇを油仕切
として得る。 ｂ、　　ｐ、　　１１２〜　目６℃　（３１１８ｇ）　
　。 ■上記化合物２０ｇをジオキサ７２００　ｍｌに溶かし
、粉末水酸化カリウム５．Ｏｇを加えて室温で２時ｒＲ
Ｆ５１拌する０反応液を減圧で濃縮し、残渣にｎ−ヘキ
サンを加えてガラス吠の固体をｉａｍする。 こレヲ７クロプロビルインチオ７アナート８ｇとｐ−メ
トキシベンジルクロリド１０１重の混液に加え、さらに
トルエ：／ｆｌｏａｔを加えて１５時間撹拌する。この
反応液に炭酸カリウムＩＯ，６ｇとジオキす７１５０　
ｍｌを加え、１００℃で１７　ｎ間加熱撹拌する６反応
液を減圧で濃縮した後、粉塩酸で酸性としクロロホルム
で抽出する。抽出液を濃縮して、１−シクロプロピル−
６，７−ジフルオロ−２−（ｐ−メトキシベンジルチオ
）−５−メチル−１゜４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸エチル１０．１ｇを得るａ　ｍ、　
ｐ、　１１１〜Ｉ蓋２℃。 （６）上記化合物０．５ｇをトリフルオロ酢酸５０１に
溶かし、これにア二ンール３．４１およびトリフルオロ
メタンスルホ７１１１．４■１を加えて室温で５日間放
置する０反応液を減圧で濃縮し、残渣にエーテルを加え
た後５％水酸化ナトリウム水溶液で抽出する。抽出液を
２０％塩酸で酸性としクロロホルムで抽出する。抽出液
を濃縮して、目的物４．５ｇを赤橙色結晶として得る。 参考例　２ １−シクロプロピル−Ｑ　７．８−トリフルオロ−２−
メルカプト−５−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリフ−３−カルボン酸エチルエステル： （１）公知化合物２．３．４．５−テトラフルオａ−（
１−メチル安息香１１３２ｇを塩化チオニル２７．５ｇ
とジメチルホルムアミド０．５■１で処理して、１２．
３．４５−テトラフルオロ−６−メチル安息香酸りａリ
ド３０．８ｇを得る。ｂ、ｐ、７７〜８０℃（１９ｍｍ
ｍｍ１ｌ　。 ■上記化合物３０．８ｇを無水トルエフ中、エトキシマ
グネシウムマＣ１７ｍジエチルと反応させて、２．３，
４．５−テトラフルオロ−６−メチルベ７ゾイルマロン
酸ジエチル４：１．９［を得る。これに水番００１とｐ
−）ルエ／スルホ／酸−水和物０．４０ｇを加えて２時
間加熱還流する。冷後反応液を飽・和ｍＷ水で中和し、
りＯＯ，ｔ、ｌｖムで抽出する。抽出液を乾燥後減圧で
濃縮し、残渣を・シリカゲルクロマトグラフィで精製し
て、２．３，４．５−テトラフルオロ−８−メチルベ／
ゾイル酢酸エチル２３．５ｇを得る。　　ｂ、　ｐ、　
１２２〜１２８℃（５ｍｍｍｍ１ｌ、■上記化合物を参
考例１５）と同様に反応処理してｌ−シクロプロピル−
０，７，８−）リフルオロ−２−（ｐ−メトキシベンジ
ルチオ）−５−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン醗エチルを得るｅ　ｍ、ρ、１
３０〜１３７℃。 （イ）上記化合物を参考例１　（６）と同様に反応処理
して目的物を得る。　ｍ、　９．１３５〜１３７℃。 実施例　！ ９−シクロプロピル−８，７−ジフルオロ−５−メチル
−２，’：＆４，９−テトラヒドロインチアゾロ［へ４
−ｂ］キノリン−３，４−ジオン：炭酸水素ナトリウム
４．５ｇを水２５０■１に溶カシ、これにヒトａキシル
アミ７−Ｑ−スルホン酸３．７ｇを加える。この溶液に
１−シクロプロピル−へ７−ジフルオロ−２−メルカプ
ト−５−メチル−１，４−ジヒド０−４−オ牛ンキ／リ
ン−３−カルボ／１１１１エチル番、５ｇのテトラヒド
ロフラノ溶液（（１０１）をｖｌ素気流下に滴下する。 室温で１．５時１ｒｌＩ撹拌した後、反応液を塩酸で酸
性とする。析出する結晶を濾増して、目的物３．０８ｇ
　８微温色結晶として得る。　ｍ、　ｆ）、　２０７〜
２７０’Ｃ。 実施例　２ ９−シクロプロピル−８，７，８−）　ＩＪ　フルオロ
−５−メチル−４３，／１．　（１−テトラヒドロイン
チアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−へ４−ジオン：ｌ−
７クロプａビル−ａ７．８−）リフルオロ−２−メルカ
プト−５−メチル−１，４−ジヒドロ４−オキソキノリ
フ−３−カルボ／ｆｉｌエチルを実施例１と同様に反応
処理して目的物を得る。 ｍ、　ｐ、　２４８〜２５＋”Ｃ。 実施例　３ ９−シクロプロピル−８−フルオロ−５−メチル−７−
（ｌ−ピペラジニル）−卸Ｌ　４．９−テトラヒドロイ
ンチアゾ０［ａ４−ｂ］キノリン−λ４−ジオン： ９−シクロプロピル−８，７−ジフルオロ−５−メチル
−２，１４９−テトラヒドロインチアゾロ［ａ４−ｂズ
キノリンーへ４−ジオ７３７０　ｍｇ、無水ピペラジン
５１０■ｇおよびピリジ／＋５■１の混合物を９０℃で
６時間加熱Ｆｊｌ拌する０反応液を減圧で濃縮乾固し、
残渣にエーテルを加え結晶を濾取する。この結晶を２８
％ア／モニア水１５１中室温で１ｖＩＩＸ１撹拌した後
、濾砲し水洗する。さらにこの結晶をエタノール３０１
に加えて１０分間煮沸した４Ｒｊ！！取して、目的物３
５７　ｍｇを得る。 ｍ、　ｐ、　２８２〜２８４℃（分解）対応する原料化
合物を用い、実施例１〜３とＶ４様にして次の実施例４
〜９の化合物を得る。 実施例４ ９−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メチル−７−
（３−メチル−１−ピペラジニル）−４３、４，０−テ
トラヒドロインチアゾロ［５，４−ｂｌキノリン−３，
４−ジオン：　ｍ、　９．２４５〜２４９℃。 実施例５ ９−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メチル−７−
（トランス−３，５−：）メチル−１−ピペラジニル）
−２，３，４，９−テトラヒドロインチアゾロ【へ４−
ｂ】キノリン−３，４−ジオン：ｍ、　ｐ、　２９５〜
３００℃（分解）。 実施例６ ９−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メチル−７−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−ａ＆４．９−テト
ラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂｌキノリｙ−３，４
−ジオン：　ｍ、　９．２５５〜２５９℃。 実施例７ ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−〇−シク１１
ゾ１ビル−６−フルオロ−５−メチル−４３、４，９−
テトラヒドロインチアゾロ［５，４−ｂｌキノリ／−へ
４−ジオ：／　：　ｍ、　ｐ、　２５９〜２６４℃。 実施例８ ７−（３−７ミ／メチル−１−ピロリジニル）−９−７
りロプロピルー６−フルオロー５−メチルースへ４．９
−テトラヒドロインチアゾロ［５，４−ｂ］キノリｙ−
３，４−ジオン： ｍ、　９．２４１〜２４７℃。 実施例９ ９−７クロプロビルー６−フルオ０−７−　（４−ヒド
ロキシ−１−ピロリジニル）−５−メチル−２Ｂ４ｏ−
テトラヒドロインチアゾロ［５，４ｂ］キノリ／−ａ４
−ジオン： ｍ、　　Ｐ、２８１〜２８番℃　。 実施例　１０ ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−９シクロプロ
ピル−ａ８−ジフルオロ−５−メチル−２，３，４９−
テトラヒドロイソチアゾロ［５，４ｂ］キ／す７−ａ４
−ジオン： ９−シクロプロピル−ａ７．８−）リフルオロ−５−メ
チル−Ｑ、１４．９−テトラヒドロインチアゾロ［５，
４−ｂｌキノリン−へ４−ジオ／３２６曹ｇ。 ３−アミノピロリジン４３０１ｇおよびピリジ７１２■
１の混合物を９０℃で２時間加熱撹拌する０反、発液を
減圧で濃縮し、残渣にインプロピルエーテルを加え、析
出する結晶を濾阜し水洗する。この結晶をエタノール中
で１０分加熱還流した後濾取し乾燥して、目的物３７２
腸ｇを得る。 ｍ、　ｐ、　２４９〜２５２℃ 対応する原料化合物を用い、実施例１０と同様にして次
の実施例１１〜１０の化合物を得る。 実施ｖ４１１ ７−（トランス−３−アミノ−４−メチル−１−ピロリ
ジニル）−９−シクロプロピル−ａ８−ジフルオｏ−５
−メチル−２，３，４，０−テトラヒドロイソチアゾ０
［翫４−ｂ］キ、ノリ７−３．４−ジオｙ　：　ｍ、　
９．２３１〜２３５℃。 実施例　１２ ９−シクロプロピル−ａ８−ジフルオロ−５−メチル−
７−（１−ピペラジニルχ−４３．／１．０−テトラヒ
ドロインチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−＆４−ジオ
７　：　ｍ、　ｐ、３００℃以上。 実施例　１３ ９−７りロプロビルーへ８−ジフルオロ−５＝メチル−
７−（シスーａ５−ジメチルー１−ピペラジニル）−２
，＆４，９−テトラヒドロインチアゾＯ［へ４−ｂ］キ
ノリン−３，４−ジオン：ｍ、　ｐ、　２７２〜２７５
℃（分解）。 実施例　！４ ９−シクロプロピル−ａ８−ジフルオロ−５−メチル−
７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２，３，４０
−テトラヒドロインチアゾｒｊ［５，，４−ｂ］キノリ
／−１４−ジオン： ｍ、　　９．２５２〜２５番℃　。 実施例　１５ ９−シクロプロピル−へ８−ジフルオロ−７−（３−ヒ
ドロキシ−１−ピロリジニル）−５−メチル〜２．３．
４．９−テトラヒドロインチアゾＯ［へ４−ｂ］キノリ
７−３．４−ジオ／： ｍ、　ｐ、　２０５〜２７０℃。 実施例　１６ ９−シクロプロピル−ａ８−ジフルオロ−５＝メチル−
７−（２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミ／メチルモルホリノ）
−２１へ４，９−テトラヒドロインチアゾロ［５，４−
ｂ］キ／す７−３．４−ジオン：ｍ、　ｐ、　１９３〜
１９６℃。 特許出願人　　大日本製薬株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は低級アルキル基、ハロゲン低級アルキ
   ル基、低級アルケニル基、シクロア ルキル基、または置換基を有していてもよ いフェニル基を意味し、 Ｒ＿２は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基または低級
   アルキルオキシ基を意味し、 Ｒ＿３はハロゲン原子を意味するかまたは下記式で表わ
   される基 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼ を意味し、ここに Ｒ＿５およびＲ＿１＿０は水素原子、低級アルキル基ま
   たはアシル基（該アシル基はハロゲン原 子で置換されでいでもよい）を意味し、 Ｒ＿６、Ｒ＿７およびＲ＿１＿１または異なって水素原
   子、低級アルキル基またはハロゲン低 級アルキル基を意味し、あるいはＲ＿６とＲ＿７は結合
   して、直接結合またが−（ＣＨ＿２）ｍ−を形成しても
   よく、ここにｍは１または２を 意味し、 Ｒ＿８は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒ
   ドロキシ低級アルキル基、水酸基、アミノ基、モノもし
   くはジ低級アルキルア ミノ基、アミノ低級アルキル基またはモノ もしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキ ル基を意味し、 Ｒ＿９は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基また
   は低級アルキルオキシ基を意味し、ｎは３、４または５
   を意味し、 Ｒ＿４は低級アルキル基を意味し、 Ｘは硫黄原子または酸素原子を意味する。］で表わされ
   る三環式化合物およびその塩。