JPH02256650A - ジカルボン酸モノエステルおよびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

１１上五五月盟１ 本発明は天然物由来の様々な化合物の不斉合成に有用で
あり、さらに詳しくは、光学活性な、プロスタグランジ
ン等の合成に有用なジカルボン酸モノ−エステル類およ
びその製造法に関する。 （以下余白） ｋ米五韮オ 光学的に活性なジカルボン酸モノエステルを得る方法と
してディールス・アルダ−反応、酵素によるジエステル
部分の加水分解法などよく知られているが、立体化学的
に混合物を形成したり、反応が繁雑であったり、特殊な
試薬を用いたりして、純粋な化合物を容易に、大量に、
しかも安価に得ることはなかなか困難であった。 が　　　　る 不斉合成によって光学純度の高い化合物を得ることは天
然有機化合物の合成のみならず、広い意味での医薬品を
始めとする種々の化合物の合成にとって重要な意味をも
つ。 本発明は、立体選択的に反応を進行させ、かつ反応過程
で生じる僅かな副生成物を極めて容易に除去することに
より、きらに光学純度を高め得る不斉合成法を鋭意検討
したものである。尚、本発明は以上の反応を安価な試薬
で、かつ簡便に行ない得る事をも意図している。 （以下余白） 課　を　　する　段 本発明者らは以上の点に鑑み鋭意検討を重ねた結果、σ
対称を有する酸無水物に（Ｒ）−または（Ｓ）−アリー
ル酢酸誘導体を反応させれば所望の立体配置を有するジ
カルボン酸モノエステル類を選択的に得られる事を見出
し、本発明を完成した。詳細は後述するが、本反応にお
いては、反応途中に生じる副生成物を再結晶で容易に除
去できる０本発明が提供する不斉合成法は、種々のび対
称を有する酸無水物に応用可能であり、その結果上じる
ジカルボン酸モノエステル類は、種々のプロスタグラン
ジン、アミン糖、ヌクレオチド、テルペン、アルカロイ
ド、ステロイド、その他の天然物由来の有用化合物の合
成中間体として極めて重要である。 （以下余白） 本発明はこのような重要な中間体である一般式： ［式中、Ｒ１は置換きれていてもよいアルキル、置換さ
れていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリ
ールまたは置換されていてもよいアラルキルを示し、−
Ｘ−は−〇−−５−−（）−（）　−−（ＣＬ）ｔｌｌ
− （式中、ｍは０〜４の整数を示し、Ｒ２は水素、メチル
またはエチル、Ｒｓは水素、メチル、ベンジルオキシカ
ルボニルまたはホルミルを示す）（式中、ｎは０〜３の
整数を示し、Ｒ２は前記と同意義を有し、Ｒ４は水素、
メチルまたはエチルを示す） Ｚは水素、低級アルキルまたはプエニルを示す（ただし
、ｍとｎが同時に０である場合および（ＩＳ。 ２Ｒ，３５，４Ｒ）−７−オキサビシクロ［２，２，１
］へブタン−２，３−ジカルボン酸　２−メチルエステ
ルを除り）］で表わされる光学活性なジカルボン酸モノ
エステル■を提供し、きらに、これを得る方法として一
般式： （式中、Ｘ、Ｙおよび２は前記と同意義を有するで表さ
れる酸無水物１に、一般式： （式中、Ｍ’は水素または金属原子、ＲＭは水素、置換
されていてもよいアルキルまたは置換きれていてもよい
アラルキル、Ａｒは置換されていてもよいアリールを示
す） で表される（Ｒ）−または（Ｓ）−アリール酢酸誘導体
を反応させて、一般式： （式中、Ｒ１，ＸｌＹ％２およびＡｒは前記と同意義を
有する） で表わされるアリール酢酸モノエステルｌとし、ついで
該エステルエをエステル化反応に付してＲ１を導入した
後、アリール酢酸誘導体残基を除去するかまたは該エス
テルｌを一般式：％式％ （式中　Ｒｔは置換きれていてもよいアルキル、置換さ
れていてもよいアルケニル、メンチル、置換されていて
もよいアリールまたは置換されていてもよいアラルキル
を示し、Ｍ２はアルカリ金゛属原子またはアルカリ土類
金属原子を示す）で表わされる化合物里との反応に付す
ことを特徴とする一般式： （式中、Ｒ１％Ｘ％Ｙおよび２は前記と同意義を有する
） で表される光学活性なジカルボン酸モノエステル亘を得
る不斉合成法を提供し、その反応工程で経由する合成中
間体として、一般式： （式中、ＲＢ、Ｘ、Ｙ％２およびＡ「は前記と同意義を
有する） で表諮れる光学活性なアリール酢酸誘導体モノエステル
エをも高純度なものとして提供している。 以下に、反応工程図を示し、本発明をさらに詳しく説明
する。 （以下余白） トランスのジカルボン酸モノエステルの製造法［Ａ法コ （Ｒ）−アリール酢酸誘導体を用いる方法厘−Ｄ （式中、Ｒ１、Ｒ’、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＡｒおよびＭ’は前
記と同意義を有する。） １ニエ１ 前記化合物上で示きれる、σ対称性のあるブロキラルな
環状無水物に、（Ｒ）−アリール酢酸誘導体を溶媒中反
応芒せることにより目的物１ｆ−Ｄが得られる。 反応は約−１００〜約５０℃、より好ましくは約−７８
〜約Ｏ″Ｃで約数十分〜数時間行なえば経了する。 溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル
、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、１．２−ジメ
トキシエタン、ｎ−ヘキサン、ＤＭＳＯ，）ルエン、Ｈ
ＭＰＡなどが挙げられる。 この時、用いるアリール酢酸誘導体により、目的物に１
が２種でき、遊離カルボン酸タイプをｌ二旦ｍｓエステ
ルタイプをｌ二重立（扉表わすことにする。化合物ｌ二
重ｍは容易に結晶化し、単離が可能であり、不純物が分
離できるので、次反応に付すことができる。化合物１ｔ
−Ｄむ」は、所望により、脱保護反応に付し、化合物Ｉ
Ｉ−Ｄ　　ａｌにし、次反応に付すことができる。 脱保護反応としては、中性〜酸性条件下で行なう反応が
推奨される。即ち、アリール酢酸残基と環に結合したカ
ルボニルとのエステル結合を保持したまま、脱保護する
必要があるが、アルカリ性条件下では該エステル結合が
切れてしまうので適さないからである０通常はパラジウ
ム−炭素による中性条件下での還元的脱保護反応を行な
う、しかし、他に還元されやすい官能基を有するような
場合や、ＸおよびＹが２重結合を有するような場合には
、水素化されて単結合になることがある。 もし、該官能基や２重結合等を保持したまま、脱保護し
たければ、トリフルオロ酢酸、塩化アルミニウム、塩酸
、亜鉛−酢酸などの試薬を用いて酸性条件下で脱保護を
行なえば良い、またＬｉＩ。 Ｌ（Ｃ！またはＮａＣｌなどを用いて熱分解反応に付す
ことにより、所望の保護基を切ることができる。 第二二１程 目的化合物ｍ−Ｄは、化合物ｌ二重を一般式：％式％ （式中、Ｒ１またはＭ２は前記と同意義を有する）で表
わされる化合物でエステル交換反応および立体選択的異
性化反応に付すことにより得ることができる。 上記一般式で表わされた化合物ヱとしては、アルカリ金
属またはアルカリ土類金属のアルコキシド、アリールオ
キシド、アルケニルオキシド、メンチルオキシド、アラ
ルキルオキシドなどが挙げられる。 アルカリ金属またはアルカリ土類金属アルフキシトとし
ては、ナトリウムメトキシド、リチウムメトキシド、マ
グネシウムエトキシドなどが挙げられる。 アルカリ金属またはアルカリ土類金属アリールオキシド
としては、ナトリウムフェノキシト、リチウムフェノキ
シト、マグネシウムフェノキシド、ナトリウム−α−ナ
フトキシド、リブラム−β−ナツトキシドなどが挙げら
れる。 アルカリ金属またはアルカリ土類金属アルケニルオキシ
ドとしては、ナトリウムアリルオキシド、リチウムアリ
ルオキシド、マグネシウムアリルオキシドなどが挙げら
れる。 アルカリ金属メンチルオキシドとしては、ナトリウムア
リルオキシド、リチウムメンチルオキシドなどが挙げら
れる。 アルカリ金属アラルキルオキシドとしては、ナトリウム
ベンジルオキシド、リチウムベンジルオキシドなどが挙
げられる。 溶媒としては、メタノール、エタノール、アリルアルコ
ール、フェノールなどヲ用い、要すれば、メンデルアル
コール、ピリジン、テトラヒドロフランなどを加えて用
いてもよい。 反応温度は約−３０℃〜約１５０”ｃで、より好ましく
は、約００Ｃ〜約８０℃で行ない、約−１〜約１０時間
で反応は終了する。 上記第一工場において、僅かではあるが、副生成物とし
て下記一般式： （式中、ＲＢ％Ｘ、Ｙ％２およびＡｒは前記と同。 意義・を有する。） で表わξれる化合物Ｌ−Ｄが生成するが、これは、要す
れば、脱保護反応に付してジカルボン酸、Ｌニー１ｊｕ
（式中、Ｒ１は水素）とした時、母液に残るので、副生
成物Ｌ−Ｄを１００％除去でき、純粋な目的物夏−〇を
次の第二工程に用いることができる。Ｉ−Ｄと１’−Ｄ
はクロマトグラフィーを用いて分離精製することができ
る。 また、第１工程のＩ−ＤとＩ’−Ｄは分離せずに混合物
のまま次の反応に付すこともできる。 （以下金白） ［Ｂ法］ （Ｓ）−アリール酢酸誘導体を用いる方法（式中、Ｒ１
、Ｒ’、Ｘ、Ｙ％Ｚ％ＡｒおよびＭｌは前記と同意義を
有する。） １ニエ１ 化合物１に（Ｓ）−アリール酢酸誘導体を、先に述べた
（Ｒ）−アリール酢酸誘導体の第一工程と同様にして反
応させることにより、目的物ｌ二１が得られる。得られ
た目的物１−Ｌは用いるアリール酢酸誘導体により、２
種でき、遊離カルボン酸タイプをに旦り己、エステルタ
イプをに」ム℃と表わすことにする。化合物ｌ二重す口
は結晶化し、容易に単離することができる。 １ニエ１ 上記第一工程で得られた化合物Ｍ−Ｌを先に述べたＤ体
の第二工程と同様に反応させることにより、目的物見二
重が得られる。 （以下余白） 上記第一工程において、わずかではあるが、生成物とし
て下記一般式： シス−ジカルボン酸モノエステルの製造［化合物、ｌ［
−Ｄ−２の製造］ 前記トランス−ジカルボン酸モノエステル製造のＡ法お
よびＢ法の第１工程と同様にしで得られた化合物Ｉ（化
合物ｌ二重、Ｉ’−Ｄ、ｌ二１またはＩ　’−Ｌ）を用
いる。 （式中、 およびＡｒは前記と で表わ゛される化合物１’−Ｌが生成きれるが、′これ
は゛、Ｄ体のアリール酢酸誘導体を用いた時と同と１か
らは目的物ＩＩ−Ｌ、副生成物１’−Ｌからは目的物Ｉ
Ｉ−Ｄをそれぞれ得ることもできる。 （以下余白） （式中、Ｒ１％ｘ、多および２は前記と同、意義を有し
、Ｒｉ゛は置換されてい、てもよいアルキル、置換され
ていてもよいアルケニル、メンチル、置換されていても
よいアリールまたは置換されていてもよいアラルキルを
意味する。） 亀土工１ 本工程は化合物Ｉ−ＤまたはＩｆ’−Ｌの遊離のカルボ
ン酸をエステル化し、Ｒ１を導入する工程である。 エステル化反応はアリール酢酸誘導体と環結合カルボニ
ルとのエステル結合および２位の立体配置を保持したま
ま行なう、所望のＲ１形成基を有するジアゾアルカン（
例えば、ジアゾメタン、ジアゾエタン、ジフェニルジア
ゾメタン、フエニルジアゾメタンなど）、アルコール（
メタノール、エタノール、プロパツール、インプロパツ
ール、ｔａｒｔ−ブタノール、ベンジルアルコール、フ
ェネチルアルコール、ナフチルメチルアルコール、メン
トール、フェノール、ニトロフェノール、メチルフェノ
ール、クロロフェノール、メトキシフェノール、アミノ
フェノールなど）によりエステル化反応を常法に従って
行なえばよい。 反応を促進きせるために、ギ酸、ｐ−トルエンスルホン
醸、硫酸、塩酸などの酸を用いてもよい。 第」≦

【拐 本工程はアリール酢酸誘導体と環結合カルボニルとのエ
ステル結合を開裂きせ、シスタイプの本発明化合物］Ｉ
−Ｄ−２を得る工程である。 脱エステル化反応は立体配置を保持したまま行なう必要
があるので、通常、パラジウム−炭素による中性条件下
での還元的に行なうとよい。 （以下余白） ［化合物１−Ｌ−２の製造コ （式中、Ｒ１，Ｒ５’、Ｘ、Ｙおよび２は前記と同意義
を有する。） 化合物１を二りまたはＩＩ’−Ｄを用いて、化合物ＩＩ
−Ｄ−２を得た上記第１工程および第２工程と同様に反
応きせることにより、化合物ＤＩ−Ｌ−２を得るこ七が
できる。 一般式１で表わされる本発明化合物のアリール酢酸誘導
体モノエステルには前に示したように、１１−Ｄ、　Ｉ
Ｉ’−Ｄ％Ｉ−ＬおよびＩＩ’−Ｌの４種の立体異性体
が含まれている。 一般式且で表わされる本発明化合物のジカルボン酸モノ
エステルは、４個の不斉炭素原子を有しており、合計８
種の立体異性体および光学異性体を有している０本発明
にはそれらすべての異性体が含まれる。具体的には、下
記一般式の立体配置を有する化合物 （以下余白） （以下余白） （式中、Ｒ’％　Ｘ％　Ｙおよび２は前記と同意義を有
する。）ならびにこれらの鏡像異性体が含まれる。 （以下条内） 上記定義で用いる用語について説明する。 アルキルとしては、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ
−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、Ｓ
ｅ５−ブチル、ペンチル、ネオペンチルなどが例示され
る。 アルケニルとしては、２−プロペニル、２−ブテニル、
３−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル、３−メチ
ル−３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、
４−ペンテニル、プレニルなどが挙げられる。 アリールとしては、フェニル、α−またはβ−ナフチル
などが挙げられる。 アラルキルとしては、ベンジル、フェネチル、ナフチル
メチルなどが挙げられる。 金属原子としては、主として、アルカリ金属原子、アル
カリ土類金属原子を示し、アルカリ金属原子としては、
リチウム、ナトリウム、カリウムなど、アルカリ土類金
属原子としては、マグネシウム、カルシウムなどが挙げ
られ、その他に亜鉛なども用いられる。 ビシクロ環としては、ノルボルナン型（ビシクロ［２，
２，１１へブタン、ビシクロ［Ｃ２，１］へ］ブター５
−エなど）または７−オキサビシクロ［２，２，１］へ
ブタン、７−オキサビシクロ〔２，２，１１へブタ−５
−エン、７−アザビシクロ［２，２，１］へブタン、７
−アザビシクロ［２゜２．１］へブタン−５−エン、７
−テアビシクロ［２，２，１］へブタン、７−チアビシ
クロ［２゜２．１１へブタン−５−エンなどが挙げられ
る。 用いる酸無水物としては、σ対称性のある２環性もしく
は３環性の環状無水物に適用可能である・ 前記アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル上に
賽在してもよい置換基としては、上記のアルキルおよび
２ルコキシ、ハロゲン、アミノ、アミノ誘導体またはニ
トロなどが挙げられる。 アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ
、インプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシなどが例
示諮れる。 ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げ
られる。 アミノ誘導体としては、ヒドロキシアミノ、アルキルア
ミノなどが挙げられる。 以下に実施例および参考例を示し、本発明をきらに詳し
く説明するが、これらは本発明を何ら限定するものでは
ない。 表、実施例および参考例で用いる略号について以下に説
明する。 Ｍｃ：メチル　　Ｃ１ｔ、Ｐｈ　：ベンジルＥｔ：エチ
ル　　Ｃ１１Ｐｈ、　：ベンズヒドリルＢｕニブチル　
　　Ｐｈ　：フェニル ＴＨＦ：テトラヒドロフラン ＤＭＦニジメチルホルムアミド ＨＭＰＡ：ヘキサメチルホスホラミド ｐ　−Ｍａｎｄ＠：　Ｄ−マンデル酸およびそのエステ
ル Ｌ　−Ｍａｔ＋ｄ＠：　Ｌ−マンデル酸およびそのエス
テル ＰＣＣ：ピリジニウムクロロクロメートＰＭＢ：ｐ−メ
トキシベンジル 烹Ｊｕ艷１ （Ｉｓ、２Ｒ，３Ｓ、４Ｒ）−ビシクロ［２゜２．１］
ヘプタ−５−エン−２，３−ジカルボン酸　２−（ベン
ジル　Ｄ−マンプレート）エステ窒素雰囲気下、Ｄ−マ
ンデル酸ベンジルエステル（５，３３ｇ、２２　、０　
ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶かした後、−７８
℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（１，６Ｍヘキサン溶液１３
．１３ｍ１．２１．Ｏｎ＋ｍ。 １）を滴下し、１５分間攪拌する０反応液にビシクロ［
２，２，１コヘブタ−５−エン−２−エンド、３−エン
ド−ジカルボン酸無水物ｌ−１（３，３２ｇ、　２０．
０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍｌ）を加える。−７
８℃で１時間攪拌後、２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽
出する。水、食塩水で洗浄後濃縮すると、目的物１ｆ−
１−Ｄｅｌ　　および副生成物１゛−１−Ｄｅｌ　　が
得られる（Ｈ−１−Ｄ（ｅｌ　　＋Ｉ［’−１−Ｄ　　
ｅｌ　　−９゜３３ｇ）、化合物１ｔ−１−Ｄｅｌ　　
はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン璽酢
酸エチル）に付して精製する。 ＩＲ（液膜）　：３６００−２４００．１７４８．１７
１０．１４９８゜１４５６、１３４２．１２５７．１２
０８．１１６５゜１０８４、１０７２．９１２．７３２
．６９６’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ−ＴＭＳ）Ｓｐｐｍ
：　１．３３（ＡＢｑ、　Ａｐａｒｔ。 Ｊ＝８．９Ｈｚ；　ＩＨ）、　　１．４８（ＡＢｑ、　
　Ｂｐａｒｔ、　　Ｊ＝８．９Ｈｚ、　　１８）。 ３．１６（ｂｒ、　　ｓ、　　ＩＨ）、　　３．２１（
ｂｒ、　　ｓ、　　ＬＨ）、　　３．３０（ｄＡＢｑ。 Ａｐａｒｔ、　Ｊ＝３．２．　１０．２Ｈｚ、　　１８
）、　　３．４７（ｄＡＢｑ、　Ｂｐａｒｔ。 Ｊ＝３．４Ｈｚ、　　１０．’２ｔ（ｚ、　　１８）、
　　５．１３（ｓ、　　２）１）、　　５．９７（ｓ、
　ＩＨ）、　　６．１１（ｄＡＢｑ、　　Ａｐａｒｔ、
　　Ｊ＝２．９）１ｚ、　　５．９Ｈｚ、　　１）１）
。 ６．２８（ｄＡＢｑ、　　Ｂｐａｒｔ、　　Ｊ：２．８
．　５．９）１ｚ、　　ＬＨ）、　　７．１３−７．５
２（ｍ、ＩＯＨ＞ 衷ｍ虹二ヱ 実施例１と同様にして下記反応式に示すように反応許せ
て、目的化合物−りニーＤＬ＝Ｌ、Ｉ［−Ｄ立Ｕまたは
ｍ−旦及ヱｌを得る。 反応条件を表１に示す。 （以下余白） （式中、 Ｒ５、 ＹおよびＺは前記と同意義を 有する。 なお、前記表１中、実施例５で得られた目的物ｌ−２−
Ｄｅｌ　　と副生成物Ｍニー２二ｎ上ｌの混合物は、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付してトルエン−
酢酸エチルで精製すると目的物ｌｌ−２−Ｄｅｌ　　の
みが得られる（７５ｇ、単離収率ニア８．６％） 元素分析ＣＣｒａＨｍ＊Ｏａ・０．２Ｈ，Ｏとして）計
算値（％）　：　Ｃ，６４，３５；　Ｈ，６，１３実測
値（Ｘ）　：　Ｃ，６４，３７；　Ｈ，６，４９’Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ−ＴＭＳ）＆　ｐｐｍ：　１．３７
〜２．００（ｍ、　６Ｈ）。 ２．６２（ｂｒ、　ｓ、　２８）、　３．０６（ｄＡＢ
ｑ、　Ａｐａｒｔ、　Ｊ＝３．０゜１２．０Ｈｚ、　Ｉ
Ｈ）、　３．２２（ｄＡＢｑ、　Ｂｐａｒｔ、　Ｊ＝３
．０．１２．０Ｈｚ、　ＬＨ）、３．７４（ｓ、　３Ｈ
）、　６．０１（ｓ、　１１１）、　７．３３〜７．５
５（ｍ、　５Ｈ） ［α］二’　　＝　　−７０，２±０．６°　（ＣＨＣ
Ｉｓ、　　Ｃ＝１．９６５　　％）その他の化合物につ
いても同様にして、ｌｌ−１大ＪＪＬ互 （ＩＲ，２Ｒ，３Ｓ、４Ｓ）−ビシクロ［２゜２．１］
ヘプタン−２，３−ジカルボン酸　２−（Ｄ−マンデル
Ｗａ）エステルｌｌ−２−Ｄａｌの製造 立上１１は単離した。 １０％パラジウム炭素（０，４ｇ　）に粗生成物に１−
ＤΩＬ上ｕ（４−０６ｇ、１０　、０　ｍｍｏｌ）のメ
タノール溶液（３０ｍｌ）を加え、常圧、水素雰囲気下
、室温で１．５時間攪拌後、触媒を濾過して除き、濃縮
する０反応混合物に酢酸エチル、５％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加え、水層を分取する。有機層をもう一度水
洗し、最初の水層を合わせて酢酸エチルで洗浄する。２
Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄
し、濃縮すると粗生成物Ｉ［−２−Ｄ（ａｌ　　が得ら
れる［３．１４ｇ、酸無水物からの収率：９９％、Ｍ−
２−Ｄ（ａｌ）：Ｉｆ’−２−Ｄ（ａｌ　　＝８ａ　：
　１４（ＨＰＬＣによる）コ。 酢酸エチルより再結晶することにより目的化合物ｌｌ−
２−Ｄａｌ　　を単離する（２．０５ｇ。 収率：６４％）。 母液を濃縮後、塩化メチレンより再結晶することにより
副生成物としてのＩ［’−２−Ｄ（ａｌを得る。 （以下余白） ｎ−２−Ｄ（ａｌ） 融点＝１６４〜１６６℃ 元素分析（ｃ　＋　？　Ｈｌ　−０−とじて）計算値（
Ｘ）　：　Ｃ，６４，１３Ｆ　Ｈ，５，７１実測値（Ｘ
）　：　ｃ、ｓ３．ｓ３；　Ｈ，５，７３’Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣ１，、ｒＭＳ）Ｓｐｐｍ：　１．４６（ｂｒ、
　ｓ、　４Ｈ）。 １．５７−１．７５（ｍ、　ＩＨ）、　１．８４〜２．
０８（ｍ、　１８）、　２．４０〜２．６２（ｍ、　２
Ｈ）、　３．０２（ｄＡＢｑ、　Ａｐａｒｔ、　Ｊ：３
．６．１１．６Ｈｚ、　ＩＨ）、　３．２９（ｄＡＢｑ
、　Ｂｐａｒｔ、　Ｊ：４．４．１１．６Ｈｚ。 ＩＨ）、５．８６（ｓ、　ＩＨ）、　７．３３〜７．６
５（ａ＋、　５Ｈ）［α　コ　ニ″＝　　−１１７，１
±０．８　°　（ＭｅＯＨ，Ｃ＝１．９３４％＞１１’
−２−Ｄ（ａｌ 融点：１５７〜１５８℃ 元素分析（Ｃ＋ｔＨ８＊Ｏ＊として） 計算値（Ｘ）　：　Ｃ，６４，１３ｉ　Ｈ，５，７１実
測値（Ｘ）　：　Ｃ，６４，０２；　Ｈ，５，５７’Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ（ＭＳ）ｆｆ　ｐｐｍ：　１．３
０−１．６６（ｍ、　４Ｈ）。 １．６９−１．８７（ｍ、　１８）、　１．９６〜２．
１３（ｍ、　ＬＨ）、　２．６０（ｂｒ。 ｓ、　２）１）、　３．０４（ｄＡＢｑ、　Ａｐａｒｔ
、　Ｊ＝２．８．１２．１Ｈｚ。 ＩＨ）、　　３．１３（ｄＡＢｑ、　　Ｂｐａｒｔ、　
　Ｊ＝３．８．　１２．１Ｈｚ、　　ＩＨ）。 ５．８４（ｓ、　　ＩＨ）、　　７．３３−７．５８（
ｍ、　　５Ｈ）［α　コ　；＝　−８１，８＊０．６”
　　（ＭｅＯ）１．　　Ｃ＝２．００５％＞太１１１１
ユ 実施例７で得られた化身物ｌｌ−２−Ｌ（ｅｌを実施例
８と同様の反応に付して、下記ジカルポ実施例８と同様
の反応に付して、下記ジカルボン酸１［−２−Ｄ（ａｌ
）を得る。 融点：１６２〜１６４℃ ［αコニｌ　″　＝　　４１１３゜２ｆ１．５°　（Ｍ
ｅＯＨ，Ｃ−１，００７５Ｘ）（以下余白） 実施例４および５で得られた化合物ｎ−１−Ｄ（Ｃ３）
およびＩ［−２−Ｄ（ｅ　１　）はＤＭＳＯ中、ＬｉＩ
を反応きせれば、上記ジカルボン酸■−２−Ｄ（ａｌ）
を与える。 （以下余白） 大ｉＬＬ又 （Ｉｓ、２Ｒ，３９，４Ｒ）−ビシクロ［２゜２．１］
へブタ−５−エン−２，３−ジカルボン酸　２−（Ｄ−
マンデル酸）エステルｌｔ−１−Ｄ、（」工ＩＱ−の製
造 粗生成化合物ｌｔ−１−Ｄ　　ｅ２　　（４３ｇ）の塩
化メチレン溶液（６０ｍｌ）を０℃に冷却し、アニソー
ル（１８ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）を
加え、１時間攪拌する０反応液を濃縮した後、酢酸エチ
ルと５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加える。水層を分
取し、酢酸エチルで洗浄し、２Ｎ塩酸を加えて酸性にす
る。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、濃縮し
、乾燥すると粗生成物、Ｌ二」ニー重ｍ−が得られる［
Ｉ［二重二重ヱ」」Ｑメｎ’−１−Ｄ　　ａｔ　　＝７
４：２６　（ＨＰＬＣによる）］、酢酸エチルより再結
晶することにより目的化合物、Ｌ：」ニー１３−Ｌ１つ
。 のみが得られる（１３．３７ｇ、収率４７％）。 融点：１６９〜１７１℃ 元素分析（Ｃ＋ｙＨ＋ｓＯｓとして） 計算値（Ｘ）　：　Ｃ，６４，５５ｉ　Ｈ，５，１０実
測値（％）　：　Ｃ，６４，４６；　Ｈ，５，１２Ｉ　
Ｒ（ＣＨＣＬ３）　：　３５００−２４００．１７３４
．１４３８．１３７５゜１３４２、１２５６．１１６８
．１１４６．１０７２’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ−ＴＭ
Ｓ）Ｓｐｐｍ：　１．３６（ＡＢｑ、　Ａｐａｒｔ。 Ｊ＝７．２Ｈｚ：　ＩＨ）、　１．５１（ＡＢｑ、　Ｂ
ｐａｒｔ、　Ｊ＝７．２Ｈｚ、　ＬＨ＞。 ３．１５（ｂｒ、　ｓ、　２Ｈ）、　３．４３（ｄＡＢ
ｑ、　Ａｐａｒｔ、　Ｊ：２．９゜１０．４Ｈｚ、　　
１Ｍ）、　　３．５３（ｄＡＢｑ、　　Ｂｐａｒｔ、　
　Ｊ＝３．１．　１０．４Ｈｚ、　　１１）、　　５．
８６（ｓ、　　２Ｈ）、　　６．１４＝６．３３（ｍ、
　　２Ｈ）。 ７．３２〜７．６２（ｍｓ、　　５）１）［α］二’：
　−１５９，５Ｇ、０’　　（ＭｅＯＨ，Ｃ＝１．９９
３　　χ）（゛以下余白） 東ｍ 実施例１および実施例８と同様にして反応を行ない目的
物ｌ−２−Ｄａｌ　　を得る。 （以下余白） ビシクロ［２，２，１］へ］ブタンー２−エンド３−エ
ンド−ジカルボン酸無水物ｌ−２（１，６６ｇ、１０．
Ｏｍｍｏｌ）、ｐ−７ンデル酸ベンジルエステル（２，
６６ｇ、１１．Ｏｍｍｏｌ）およびｎ−ＢｕＬｉ　（６
、４０ｍｌ、１０．２ｍｍｏｌ）を汚い、中間体Ｉ［−
２−Ｄｅ２　　を精製せず、加水素分解反応を続けて行
ない、粗目的物Ｉ［−２−Ｄａｌ２．６４ｇが得られる
。［収率：８３％／■−２二旦亙」」ＱμＭ’−２−Ｄ
　　ａｌ　　−８０：２０］　酢酸エチルより再結晶す
れば目的物、Ｌ二」。 ：」とぶ」Ｌｌつ−１，４７ｇが得られる。（単離収率
：４６％） 中間体ｌｌ−２−Ｄｅ２　　はシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより精製できる。 ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，−ｒＭｓ）　Ｓ　ｐｐｍ　：
　１．３２〜１．９７（ｍ、　６Ｈ）。 ２．５５（ｂｒ、　ｓ、　ＬＨ）、　２．６０（ｂｒ、
　ｓ、　ＬＨ）、　２．９８（ｄＡＢｑ。 Ａｐａｒｔ、　Ｊ＝３．７．１１．６Ｈｚ、　ＩＨ）、
　３．１８（ｄＡＢｑ、　Ｂｐａｒｔ。 Ｊ＝３．９．１１．６Ｈｚ、　ＬＨ＞、　５．１４（ｓ
、　２Ｈ）、　６．０３（ｓ、　ＬＨ＞、　７．１５−
７．５２（ｍ、　ｌ０Ｈ）犬Ｗ工（−１亙 実施例１３と同様にして反応を行ない、目的物ｌｌ−２
−Ｄａｌ　　を得る６反応条件を表２に示す、　　　　
　　　　　　　　　　　（以下余白）（以下余白） 大ｍ（ｍｌヱ （ＩＲ，２９，３Ｓ、４Ｓ）−ビシクロ［２゜２．１１
へブタン−２，３−ジカルボン酸　２−メチルエステル
ｌｌｌ−２−Ｄ−１の製造Ｍ＠ＯＨ＋　ＴＨＦ 窒素雰囲気下、化合物１［−２−Ｄａｌ（５，５１１％
１７．３ｍｍ＋ｏｌ）にＴＨＦ（４０ｍｌ）、メタノー
ル（５０ｍｌ）、ナトリウムメチラート（２Ｍ／メタノ
ール、２２．０ｍｌ、４４　０ｍｍｏｌ）を加え、４時
間還流する。２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出後、水
および飽和食塩水で洗浄し濃縮する。得られた混合物に
塩化メチレンを加え、水で３回洗浄後濃縮すると、目的
物ｍ−２−Ｄ−１が３．２２　ｇ得られる（収率：９４
％）。 融点＝５９〜６０°Ｃ 元素分析（Ｃｒ　＊　Ｈｌ−Ｏａとして）計算値（Ｘ）
　：　ｃ、ｓｏ、ｓｇ＋　Ｈ，７，１３実測値（１）　
：　Ｃ，６０，６６ｉ　１４．７．０８’Ｈ−ＮＭＲ（
ＣＤＣＩｓ−ＴＭＳ）ｉ！ｉ　ｐｐｍ：　１．２０〜１
．７４（ｍ、　６Ｈ）。 ２．５９（ｂｒ、　ｓ、　ＬＨ）、　２．６９（ｂｒ、
　ｓ、　ＩＨ）、　２．７９（ｄ。 Ｊ＝５．４Ｈｚ、　ＩＨ）、　３．２７（ｄｄ、　Ｊ＝
３．８．５．４Ｈｚ、　１Ｂ）。 ３．６９（ｓ、　３Ｈ） ［α］二’　＝　＋３ｓ、ｔ＊ｏ、４°（ＭｅＯＨ，Ｃ
＝２．００２％）（以下余白） 衷ｉＬＬ互 （１！Ｓ、２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ［２゜２．１
］へブタン−２，３−ジカルボン酸　２−メチルエステ
ル１［−２−Ｌ−１の製造二１を７．４６　ｇ得る。（
収率ニア８％）融点：５９〜６０°Ｃ 〔α］二’　　＝　　−３８゜３±０．４″　（ＭａＯ
Ｈ，Ｃ＝２．０１３％）大ＪＩＬＬ且 （Ｉｓ、２Ｓ、３Ｓ、４Ｒ）−ビシクロ［２゜２．１］
ヘプタ−５−エン−２，３−ジカルボン酸　２−メチル
エステルＩ［−１−Ｄ−１の製造実施例１７と同様にし
て反応を行ない一出発物質は実施例１，７の化合物のエ
ナンチオマーのにｌユエエ。ユｌとする。化合物にｌ二
二重１ユλ（１ｓ、２７ｇ、４８．０關ｏ１）に対し、
メタゝノール（’５５ａ＋１）、Ｔ　ＨＦ−’（６０ｍ
ｌ）、ナトリウムメチラート（２Ｍ／メタノール、６０
ｍ１．１２０ｍａｅｏｌ）を用いて反応を行なうと目的
物１１１−２−Ｌ実施例１７と同様にして反応を行ない
、化合物ｎ−１−Ｄ　　　ｉｆ　　　、（１５ｇ、　　
４７．４ａ＋１）ｊ、、メタノール（５０ｍｌ）、ＴＨ
Ｆ（１００ｍｌ）、ナトリウムメチラート（２Ｍ／メタ
ノール、７１．１ｍｌ、１４２ｍｍｏｌ）を用いて反応
を行なうと、目的物Ｉ［［−１−Ｄ−１を７．９６ｇ得
る（収率：９３゜２％）。 融点ニア８〜７９℃ 元素分析（Ｃ＋−Ｈ＋＊Ｏｓとして） 計算値（χ）：　Ｃ，６１，２ＣＨ，６，１７実測値（
Ｘ）　：　ｃ、ａｏ、ａｏ；　Ｈ，６，１３ＩＲ（ＣＨ
ＣＬｓ）　：　３４００−２４００．１７２９．１７０
８．１４３ｇ。 １４２２、１３３５．１３１１．１２７１．１２４５゜
１１９０、１１７５．１１６２．１１１４．１０２２’
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ−ＴＭＳ）Ｓｐｐｍ：　１．４
８（ＡＢｑ、　Ａｐａｒｔ。 Ｊ＝８．０Ｈｚ、　ＬＨ）、　１．６３（ＡＢｑ、　Ｂ
ｐａｒｔ、　Ｊ＝８．０Ｈｚ、　ＩＨ）。 ２．６６（ｄｄ、　Ｊ＝１．６．４．６Ｈｚ、　ＬＨ）
、　３．１４（ｂｒ、　ｓ、　ＩＨ）。 ３．３０（ｂｒ、　ｓ、　ＬＨ）、　３．４３（ｄｄ、
　Ｊ：３．６．４．６Ｈｚ、　ＬＨ＞３．７３（ｓ、　
３Ｈ）、　６．１４（ｄＡＢｑ、　Ａｐａｒｔ、　Ｊ−
２，９，５，５Ｈｚ。 ＬＨ）、　６．２９（ｄＡＢｑ、　Ｂｐａｒｔ、　Ｊ＝
３．１５．５Ｈｚ、　ＬＨ）［α］二’　　＝　　＋１
３８．１＊０．９’　　（ＭｅＯＨ，Ｃ−２，００５％
　　）（以下余白） 叉１己１Ｌ旦 （ＩＲ，２Ｒ，３Ｓ、４Ｓ）−ビシクロ［２゜２．１］
ヘプタン−２，３−ジカルボン酸　２−（Ｄ−マンデル
酸）エステルｌ二主二重工１ユｌの製造 ＋ 窒素気流下、水素化ナトリウム（６０％、０．４４７ｇ
、１１．１ｍｍｏｌ）をヘキサンで洗浄した後、ＴＨＦ
（１０ｍｌ）を加える。この懸濁液に室温でＤ−マンデ
ル酸ベンジルエステル（２，６９ｇ、１１　、１　ｍｍ
ｏｌ）のＴＨＦ溶液（３０ｍｌ）を加え、３０分間攪拌
する０反応液を一７８℃に冷却し、ビシクロ［２，２，
１コヘブタ−５−エン−２−エンド、３−エンド−ジカ
ルボン酸無水物１ニユ（１，６４ｇ、　　１０．Ｏｍｍ
ｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）を加える０滴下終了後
、攪拌を続は反応温度を０℃まであげる。常法の後処理
を行ない、実施例８と同様に、脱保護反応に付して粗目
的物ｌｌ−２−Ｄ　　ａｌ　　２．０４ｇ（収率：６４
％）を得る。 （ＩＩ−２−Ｄ　　ａｌ　　：Ｔｉ’−２−Ｄ　　ａｌ
　　−５９：４１） （以下余白） 大１■ＬＬ上 （ＩＲ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２゜２．１］
へブタ−５−エン−２，３−’；カルボン酸　２−メチ
ルエステルｌｌｌ−１−Ｌ−１の製造（以下余白） １−１−Ｌ（ａｌ　） 実施９１１１のＤ−マンデル酸ベンジルエステルの代わ
りにＬ−マンデル酸バラメトキシベンジルエステルを用
いて同様に反応させ化合物ｌ−１−Ｌ、（」二１つ−を
主生成物とする粗生成物を得る。これを単離することな
く次の反応に付す。 上記粗生成物（３０，６ｇ、７０ｍｍｏｌ）をアセトニ
トリル１６０ｍ１を溶解し、濃塩酸３５．９ｍｌ（７０
ｍｍｏ　ｌＸ６）を加えて、室温にて１６時間攪拌する
。４ＮＮａＯＨ水溶液でｐＨ４とし、これにＮ　ａ　Ｈ
ＣＯｓ水溶液を水冷下に加えてアルカリ性とし、酢酸エ
チルにて洗う、有機層をさらに水で抽出し、水溶液を合
し、濃塩酸にてｐＨ２としてから酢酸エチルにて抽出す
る。これを水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
濃縮し、結晶性の残渣を得る。この粗生成物（に１−Ｌ
ａａｌ：　Ｉ’−１−Ｌ　　ａｌ　　＝８５　：１５の
混合物（ＨＰＬＣによる））を酢酸エチルから再結晶し
、化合物Ｈ−１−Ｌ　　ａｌ　　　１１゜１２ｇ（収率
５０．２％）を得る。融点１６８〜１７０℃。 Ｉ　Ｒ，’Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤＣ１ｍ）はｌｔ−１−ＤΩ
工１１と一致する。 ［α］。：◆１６０．５±１．０°（Ｍ＠ａ１．２３℃
、　ｃ＝２．００２％）実施例１７と同様にして化合物
１ニエニ１工１Ｊｉ　　（６０１ｍ　ｇ　）より化合物
ｌｌ−１−Ｌ−１，３４５ｍｇ（収率９２．７％）を得
る。融点７８〜７９℃、ＩＲ％ＮＭＲは化合物１［−１
−Ｄ−１と一致する。 ［ｆｆ］ｅ　　＝−１４０，８±０．９＠（Ｍａｉｌ、
　２３℃、　ｃ＝２．０１８Ｘ）ｍｐ、７８〜７９℃。 （以下余白） 火Ｊｕｌ主 （ＩＲ，２Ｓ、３Ｒ，４８）−７−オキサビシクロ［２
，２，１１へブタン−２，３−ジカルボン酸　２−Ｄ−
マンデル酸エステル１ニエニ旦工１エユの製造 ｌ−３−Ｄ（ａｌ） 化合物！−３，１０，５ｇ（６２ｍｍｏｌ）より実施例
１および実施例８と同様にして化合物ｌユエユ旦工１ユ
ｌおよびＩ’−３−Ｄａｌ　　の混合物を得る。　（１
−３−Ｄ　　ａｌ　　：Ｉ’−３二旦工１ユｌ−７３：
　２７（ＨＰＬＣ））この混合物より化合物Ｎ−３−Ｄ
　　ａｌ　　、７．１ｇ（収率３５．８％）およびＩ’
−３−Ｄ　　ａｌ　　　１．５ｇ（収率７．６％）を各
々再結晶法で単離する。 化合物Ｉ−ｌ−３−Ｄ（ ａｌ、１７５〜１７７℃。 （以下余白） 元素分析（Ｃ＋　ｓＨ＋　＊Ｏｔとして）計算値Ｃ％’
）：　Ｃ，５９，９９ｉ　Ｈ，ｓ、ｏ４；実測値（１）
：Ｃ，５９，８５：　Ｈ，５，０４゜’ＨＮＭＲ（ＣＤ
ｓＯＤ−ＴＭＳ）　Ｅ　ｐｐｍ＝１．５５〜１．８８（
ｍ、　４Ｈ）。 ３．１３（ＡＢｑ、　Ａ−ｐａｒｔ、　Ｊ＝９．６Ｈｚ
、　ＩＨ）、　３．１９（ＡＢｑ、　Ｂ−ｐａｒｔ、　
Ｊ＝９．６Ｈｚ、　１）１）、　４．８３〜４．９０（
ｍ、２Ｈ）、　５．８５（ｓ。 ＩＨ）、　７．３５〜７．６５（ａ＋、５）１）。 ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）νｍａｘ：　３４８０〜２２００．
１７３３．１７１２゜１６５９、１２２９．１２２０．
１１８５．１０１１．９６９．９３６．７６６゜７３５
、６９６　ｃｌｌ ［αコｏ　　（１１，９＊１．５°　（ＭｅＯＨ，２３
℃、　　Ｃ＝１．０１３％＞化合物Ｉ’−３−Ｄａ１ ｍｐ、１３３〜１３５℃。 元素分析（Ｃ＊　、Ｈ＋　＊Ｏｔ・０．５Ｈ□Ｏとして
）計算値（Ｘ）：　Ｃ，５ｇ、３５；　Ｈ，ｓ、ｚｔ；
実測値（Ｘ）ｊ　Ｃ，５ｇ、３３ｊ　Ｈ，５，４ｇ。 ’　ＨＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ−ＴＭＳ）８　　ｐｐｍ：　
　　１．５５〜１．９０（ｍ、４８）。 ３．１２（ＡＢｑ、　Ａ−ｐａｒｔ、　Ｊ＝９．６Ｈｚ
、　ＩＨ）、　３．２２（ＡＢｑ、　Ｂ−ｐａｒｔ、　
Ｊ＝９．６Ｈｚ、　ＩＨ）、　４．７５＝４．９０（ｍ
、２Ｈ）、　５．７４（ｓ。 ＩＨ）、　７．３５’７．６５（ａ＋、５Ｈ）。 ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）νｍａｘ：　　３６８０〜２２００
．　１７３３．　１７１（１（ｓｈ）。 １２３０．１１７７．１０４４．９９４，９２５，８１
９．７２４　ｃｍ−’［ａ］Ｉ、−９２，Ｏ±１．３’
　　（Ｍ＠ｉｌ、　　２３℃、　　Ｃ＝１．０１４％＞
。 火ＪＬＬＬユ （ＩＲ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−７−オキサビシクロ［２
，２，１コヘブタン−２，３−ジカルボン酸　２−メチ
ルエステルＩＩ［−３−Ｄ−１の製造■−３−Ｄ（ａｌ
　）　　　　Ｍ＠ＯＨ化合物１［−３−Ｄ（ａｌ　　　
６１０ｍｇ（１゜９ｍｍｏｌ）より実施例１７に従って
化合物ｌ二３−Ｄ−１，１９０ｍｇ（収率５０．０％）
を得る。 融点　１３４〜１３５℃ 元素分析（Ｃ＊Ｈ＋＊Ｏｉとして） 計算値Ｃ％’）：　Ｃ，５４，ＯＯｉ　ｌ（、ｓ、ｏｓ
；実測値＜Ｘ’）：　Ｃ，５３，９８；　Ｈ，５，９７
゜’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｊ（ＭＳ）εｐｐｍ：　　１．
４５〜１．９５（ｍ、４Ｍ）。 ３．１４（ｄ、　　Ｊ＝５．１Ｈｚ、　　ＩＨ）、　　
３．５０（ｔ−ｄ、　　Ｊ＝５．５．　１．５Ｈｚ、　
　ＩＨ）、　　３．７４（ｓ、３Ｈ）、　　４．８４（
ｔ、　　Ｊ＝５．０Ｈｚ、　　ＩＨ）。 ４．９２（ｄ、　　Ｊ’５．０１（ｚ、　　１）１）。 ＩＲ（Ｎｕ　ｊｏｌ　）νｌ１１ａｘ：　　３４００〜
２４８０．　１７３６．　１７２５゜１２５５、　１２
１５．１２０１．　１１８４．　１１７３．９２１．８
１６Ｃ■−１ ｒ　（１ｌＤ＋７３．３＊０．６＠（ＭｅＯＨ，２４℃
、　Ｃ＝２．００９％）。 大ＪＩＬ玉 （Ｉｓ、２８，３Ｓ、４Ｒ）−７−オキサビシクロ［２
，２，１］へブタン−２，３−ジカルボン酸　２−メチ
ルエステルｌｌ−３−Ｌ−１の製造（収率２７，５％）
。 融点　１３３〜１３４℃ 元素分析（ＣＪ＋ｓＯｓとして） 計算値＜’Ｘ）：　Ｃ，５ｔｏｏ； 実測値＜’Ｘ’）：　Ｃ，５４，０３ｉｌ　ＨＮＭＲと
ＩＲは化合物１１１−３［αコＤ　　　−７３，５＊０
．６＠　（ＭｅＯＨ。 Ｈ，ａ、ｏｓ； Ｈ，６，０６゜ Ｄ−１と一致。 ２３℃、　　Ｃ＝２．０１３１＞。 （以下余白） 化合物１１１−３−Ｄ−１のエナンチオマ〜Ｉ［［−３
−Ｌ−１を開裂反応の副生成物、化合物■゛−３二且立
上１１より上記方法に準じて製造する。 Ｘ」己ｑ （Ｉｓ、２Ｒ，３Ｓ、４Ｒ）−７−オキサビシクロ［２
，２，１コヘブタン−２，３−ジカルボン酸　２−メチ
ルエステルｌｌ−３−Ｄ−２の製造化合物に１−１工１
ユｌ、４．５ｇ（１４゜ｏｓｍｍｏｌ）を常法通りジア
ゾメタンのエーテル溶液で処理し、化合物にに旦Ｗ ４．７７ｇ（収率９７．５％）を得る。 ジメチルエステルにに旦Ｗ 融点　１３１〜１３２℃ 元素分析（Ｃ＋ａＨ＊＊Ｏｔとして） 計算値Ｃ％”）：　Ｃ，６２，０５ｉ　Ｈ，ｓ、ｓｏ；
実測値（Ｘ）：　Ｃ，６１，８７ｉ　Ｈ，５，７ｇ。 ’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，−ＸＭＳ）δｐｐｒａ：　１
．４５〜１．７０（ｍ、２）１）。 １．７７〜１．９３（ｍ、２Ｈ）、　２．９９（ＡＢｑ
、、　Ａ−ｐａｒｔ、　Ｊ＝９．６Ｈｚ。 ＩＨ）、　３．１５（ＡＢｑ、　Ｂ−ｐａｒｔ、　Ｊ＝
９．６Ｈｚ、ＩＨ）、　３．５３（ｓ。 ３Ｈ）、　３．７０（ｓ、３Ｈ）、　４．８５〜４．９
３（ａ＋、ＩＨ）、　４．９５〜５．０３（ａ、ＩＨ）
、　５．９３（ｓ、ｌＨ）、　７．３４＝７．５５（ｍ
、５Ｈ）。 ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）νｍａｘ！　１７４２．１？３２．
１１９８．１１４３゜１０５５、１００９．９３６．７
２５．６９５　ａｍ−’［（！１ｅ−１０３，２＊１．
４°（ＣＩＣＩｓ、２３．５℃、Ｃ＝１．００９％）。 ジメチルエステルｌ二に旦エエ１１．４　、１ｅｇ（１
２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル３０ｍ１に溶解し、１０％Ｐ
ｄ−Ｃ，４００ｍｇを加えて水素ガス中にて１時間攪拌
後、触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮する。残渣をエーテ
ルから再結晶し、シスハーフエステルｌｌ−３−Ｄ−２
，２，０２ｇ（収率：８４．２％）を得る。 融点　１０４〜１０６℃ （以下余白） 元素分析（ＣｅＨ＋＊Ｏａとして） 計算値（％）＋　ｃ、　Ｃ４，ｏｏ；　ｎ、　ｅ、ｏｓ
；実測値（Ｘ）Ｆ　Ｃ，５３，８３ｉ　１（、６，０４
゜’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ−ＴＭＳ）Ｓｐｐｍ＋＋　１
．４５〜１．６０（ｓ、２Ｈ）。 １．７３〜１．９３（ａ＋、２Ｈ）、　３．０１（ＡＢ
ｑ、　Ａ−ｐａｒｔ、　Ｊ＝ｐ、６Ｈｚ。 ＩＨ）、　３．０３（ＡＢｑ、　Ｂ−ｐａｒｔ、　Ｊ＝
９゜６Ｈｚ、　ＩＨ）　＋　３．６６（ｓ。 ３８）、　４．８７〜５．０３（ｍ、２Ｈ）、　６．５
６（ｂｒ、ｓ、　１１）。 ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｌ／ａ＋ａｘ：　３４００”２４８
０．１７３６．１７３１゜１２２８、１１９８．１１６
９．１０１０．９９６．９２４．９００゜８２１Ｃ■−
１ ［α］ｏ−４，９±０．２°（ＭａＯＨ，２３，５℃、
　Ｃ＝２．０１０Ｘ）。 ［（！　］ｓｓｉ　−７，９＊０．２”　（ＭｅＯＨ，
２３，５℃、Ｃ＝２．０ＩＯＸ＞。 このものは、Ｒ，Ｂｌｏｃｈらにより報告諮れている化
合物１１１−３−Ｄ−２と［α］Ｄ値がほぼ一致する。 　［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、第２６
巻、　Ｎｏ、３４゜４０８７頁−４０９０頁、　１９８
５年（［α１ｅ−３，ｓｏ（ＭａＯＨ。 ２０℃、　Ｃ＝２Ｘ）、融点１０４℃）］（以下余白） ゑＪＩＬ互 （ＩＲ，２Ｓ、３Ｒ，４３）−７−オキサビシクロＣ２
，２，１１へブタン−２，３−ジカルボン酸　２−メチ
ルエステルｍ−３−Ｌ−２の製造開裂反応の副生成物Ｉ
’　−３−Ｄ　　ａｌ　　、７２０ｍｇ（７，２５ｍｍ
ｏｌ）を用い、化合物工：ヨシ二」し立」工りつ、より
エニ」二ｍを得た方法に準じて、化合物Ｉ’　−３−Ｄ
、Ｃ５６７８ｍｇ（収率８６．６％）を得る。 ジメチルエステルＷ”−３−Ｄ（ｅ５ 融点　１１５〜１１６℃ 元素分析（Ｃ＋ｓＨ＊。０．として） 計算値（％）：　Ｃ，６２，０５；　Ｈ，ｓ、ｓｏ；実
測値（Ｘ）”Ｃ，６１，８５ｉ　Ｈ，５，７４゜’　Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、−ＴＭＳ　）δｐｐｍ：　１．４
５〜１．７０（ｍ、２Ｈ）。 １．７４〜１．９５（ｍ、２Ｈ）、　２．９７（ＡＢｑ
、　Ａ−ｐａｒｔ、　、Ｃ９，６Ｈｚ。 ＩＨ）、　３．１７（ＡＢｑ、　Ｂ−ｐａｒｔ、　Ｊ＝
９．６Ｈｚ、ＩＨ）、　３．３６（ｓ。 ３Ｈ）、　３．７１（ｓ、３Ｈ）、　４．８４〜４．９
５（ｍ、ＩＨ）、　５．００〜５．１０（ｍ、ＩＨ）、
　５．８９（ｓ、ＩＨ）、　７．３３〜７．５０（ｍ、
５Ｈ）。 ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｌ／　ｍａｘ：　１７５３．１７３
７．１７２５．１２２０゜１１９０、１１６４．１１４
５．１０５６．１０２８．１００４．８１７゜７３５、
６９３　ａｍ” ［αＩＤ　−８４，７＊１．２＠（ＣＨＣＩ−、２３℃
、　Ｃ＝１．００８％）。 ジメチルエステルＭ”−３−Ｄ　　ｅ５　．５２３ｍｇ
（１，５ｍｍｏｌ）を用い、化合物１［二３二Ｄ　　ｅ
５１より化合物１１１−３−Ｄ−２を製造した方法によ
りシスハーフエステルＩ［−３−Ｌ−主、２７１ｍｇ（
収率：９０．３％）を得る。 融点　１０３〜１０５℃ 元素分析（ＣｓＨ＋　＊０１０．　ＩＨｓＯとして）計
算値＜”Ｘ）：　Ｃ，５３，５１ｉ　Ｈ，６，１０ｉ実
測値Ｃ％＞：　Ｃ，５３，６７；　Ｈ，５，９０゜ｌ　
ＨＮＭＲとＩＲは化合物ｌｌｌ−３−Ｄ−２と完全に一
致する。 ［αコ、＋４．４±０．２°　（Ｍｅａｌ、　　２４℃
、　　Ｃ＝２．００６％）［α１ｓｓｉ　”７．０±０
．２＠（ＭｅＯＨ，２４°Ｃ，Ｃ＝２．００６％）。 （以下余白） 実施例２７ （ＩＲ，２Ｒ，３Ｓ、４８）−２−（メチル−Ｄ−マン
デルオキシカルボニル）−３−メトキシカルボニルビシ
クロ［２，２，１］へブタン１［ニーＬ：」１人」Ｌ旦
Ｑ−の製造 化合物に主二重亙１ユｌ　（２２、７２ｇ　、　７１．
３ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸・１水和物
（２，７３ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）をメタノール（３７
５ｍｌ）中２４時間還流する。 濃縮後、５％炭酸水素ナトリウム溶液および酢酸エチル
で分液する。有機層を水洗後、乾燥、濃縮すると粗目的
物ｌ−２−Ｄ（ｅ５）が２６．０６ｇ得られる。エーテ
ル／石油エーテルから再結晶すると目的物Ｉ［−２−Ｄ
（ｅ５　　が、第１晶＝１８．５９ｇ（５３，７ｍｍｏ
ｌ）、第２晶二〇。 ｓ２ｇ（１，８ｍｍｏｌ）、第３晶：０．５３ｇ（１，
５ｍｍｏｌ）得られる。（合計単離収量・収率：１９．
７４ｇ、７９．９％）。 融点：６１．５〜６３．５℃。 元素分析（ＣＩＪ＊ｔＯ＊として）： 計算値Ｃ％）’　Ｃ６５，８８，Ｈ６，４０ｉ実測値Ｃ
％’）：　Ｃ６５，７２，Ｈ６，４２゜ＩＲ（ＫＢｒ）
νｗａｘ：　３７００〜３１６０．２９７０．２８８５
．１７５８゜１７４５、１７３０．１４５？、　１３６
５．１３４５．１１９８．１１６５゜１１２２、１０８
２．１０６０．１０５５．１０４２．１０２２．７４８
゜６９８　ａｍ” ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ−ＴＭＳ）　ｌ；　ｐｐｍ：　
Ｌ、２０−２．００（ｍ、６Ｈ）。 ２．５０〜２．６５（ｂｒｍ、２Ｈ）、　２．９６（ｄ
ＡＢｑ、　Ａ−ｐａｒｔ、　Ｊ＝３．８゜１１．８Ｈｚ
）、　３．２１（ｄＡＢｑ、　Ｂ−ｐａｒｔ、　Ｊ＝４
．３．１１．８Ｈｚ）。 ３．５４（ｓ、３Ｈ）、　３．７０（ｍ、３Ｈ）、　５
．９４（ｓ、ＩＨ）、　７．３０〜７、５２（ｍ、　５
Ｈ）。 ［αＩＤ−７７，８±１．２°（ＣＨＣＬ３．２３．５
℃、　Ｃ＝１．０ＯＸ）。 （以下余白） 実施例２８ （Ｉｓ、２８，３Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ［２゜２．１］
ヘプタン−２，３−ジカルボン酸　２−メチルエステル
ｌｌ−２−Ｄ−２の製造１０％パラジウム炭素（１，７
７ｇ）に化合物Ｍ−２−Ｄ　　ｅ５　　（１７，７９ｇ
、５１．４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（２００ｍｌ）
を加え、常圧、水素雰囲気下、室温で５０分間攪拌後、
触媒を濾過して除き、濃縮する０反応混合物にトルエン
、５％次酸水素ナトリウム溶液を加え、水層を分取する
。有機層をもう一度水洗し、それぞれをトルエンで洗浄
後、合わせる。２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出後、
水で洗浄し、乾燥、濃縮すると目的物１１１−２−Ｄ−
２（１０，２ｇ：定量的）が得られる。 元素分析（Ｃ＋Ｊｓ４０ｍとして）： 計算値（Ｘ）：　Ｃ６０，５９，Ｈ７，１２ｉ実測値Ｃ
％）：　Ｃ６０，４２，Ｈ７，０５゜ＩＲ（ＫＢｒ）ｌ
／ｗａｘ：　３４００−２４００．２９６０．２８ｇ０
．１７３５゜１７０８、１４３５．１３５６．１２９５
．１２８８．１１３２．１１２２゜１０８２、１０５８
　ｃｍ＋−’ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｎ−ＴＭＳ）Ｓｐｐｍ：　１．３
５〜１．５３（ｍ、　４８）。 １．６５〜１．８８（ｍ、２Ｈ）、　２．４８”２．６
４（ｂｒｍ、２Ｈ）、　２．９６（ｄＡＢｑ、　Ａ−ｐ
ａｒｔ、　Ｊ＝３．４．１１．７Ｈｚ、　ＩＨ）、　３
．０３（ｄＡＢｑ、　Ｂ−ｐａｒｔ、　Ｊ＝４．４．１
１．７１１ｚ、　１１）、　３．６４（ｓ、３１１）。 ［αコｏ　　＋１７．１１．３°　（ＭｅＯＨ，２３，
０℃、　　Ｃ，２，０５９％）。 （以下余白） 実施例２９ （ＩＳ、２Ｓ、３Ｒ，４Ｒ）−２−（メチル−Ｌ−マン
デルオキシカルボニル）−３−メトキシカルボニルビシ
クロ［２，２，１］へブタンＩ−Ｌ二１エヱ１１の製造 実施例２８と同様にして反応を行ない目的物ｌ−２−Ｌ
−２を得る。（収率：定量的）［α］ｅ−１７．４＊ｏ
、３°（ｌＩｅＯＨ，Ｃａ２．０５２Ｘ、　２４℃）。 （以下余白） 実施例２７と同様の反応に付して、化合物１−に二にニ
ーＬ１つ−を得る。（収率：８７．５％）融点：６１．
５　＃６２．５℃。 ［ｆｆ　１ｍ　”７６、３Ｇ、　２＠（ＣＨＣＩｇ、２
４℃、　１．００５Ｘ）。 実施例３０ （ＩＲ，２Ｒ，３Ｓ、４Ｓ）−ビシクロ【２゜２．１】
ヘプタン−２，３−ジカルボン−謙　２−メチルエステ
ルＵ二重二１の製造 （以下余白） 奎」１１１ アリール酢酸誘導体の製造方法 （１）　Ｄ−マンデル酸ベンジルエステル実測値（Ｘ）
　：　Ｃ，７４，５３；　Ｈ，５，９０’Ｈ−ＮＭＲ（
ＣＤＣＩｓ　−ＴＭＳ）　Ｓ　ｐｐｍ　：　３．４４（
ｄ、　　Ｊ４５．６Ｈｚ。 ＬＨ）、　　５．１４（ＡＢｑ、　　Ａｐａｒｔ、　　
Ｊ＝１２．３Ｈｚ、　　ＩＨ）、　　５．２２（ｄ。 、Ｃ５，６Ｈｚ、　　ＩＨ）、　　５．２４（ＡＢｑ、
　　Ｂｐａｒｔ、　　Ｊ：１２．３Ｈｚ、　　ＩＨ）７
．１５〜７．５０（ｍ、　　ｌ０Ｈ）［（Ｚ］＋’−５
５，７＊　ｌ、Ｑｏ（ＣＨＣＩｓ、　Ｃ＝１．００３Ｘ
）（２）　Ｄ−マンデル酸　４−メトキシベンジルエス
テル Ｄ−マンデル酸（８５，１ｇ、　５５９ｍｍｏｌ）、ベ
ンジルアルコール（６５ｍｌ、６２　Ｏｍｍｏｌ）およ
びり−トルエンスルホン酸（１，０１ｇｘ　ｓ、ａ　５
ｍｍｏ１）をベンゼン（７００ｍｌ）中６．５時間還流
後、水洗し、濃縮する。エーテルから再結晶し、目的物
ユニ１を１２３．５　ｇ得る。 収率：９１％ 融点：　１０３．５〜１０５℃ 元素分析（Ｃ１，Ｈ１４０，として） 計算値（Ｘ）　：　Ｃ，７４，３６ｉ　Ｈ，５，８２ｐ
−マンデル酸（１５，３ｇ、　　ｌ　ＯＯｍｍｏｌ）、
４−メトキシベンジルアルコール（１５，２ｇ。 １１０　ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０
，１９７ｇ、　　１．０１ｍｍｏｌ）をベンゼン（３０
０ＩＩ＋１）中７時間還流後、反応液を４回水洗し、濃
縮する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、トルエン−酢酸エチルで精製し、エ
ーテル−石油エーテルから再結晶すると目的物Ｄ−３を
６．５８　ｇ得る。 収率：２４％ 融点ニア０．５〜７３．５℃ 元素分析（Ｃ８ＩＨ０Ｏ＝として） 計算値（Ｘ）　：　Ｃ，７０，５８；　Ｈ，５，９２実
測値（Ｘ）　：　Ｃ，７０，５５ｉ　Ｈ，６，ＯＯ’Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，−ＴＭＳ＞８ｐｐｒｔｒ：　３．
８０（ｓ、　３Ｈ）、　５．０５（ＡＢｑ、　Ａｐａｒ
ｔ、　Ｊ＝１１．８Ｈｚ、　ＩＨ）、　５．１９（ｓ、
　ＩＨ）、　５．１９（ＡＢｑ、　Ｂｐａｒｔ、　Ｊ＝
１１．８Ｈｚ、　ＩＨ）、　６．８４（ｄ、　Ｊ＝８．
７Ｈｚ、　２Ｈ）、　７．１７（ｄ、　Ｊ＝８．７Ｈｚ
、　２Ｈ）、　７．３０＝７．４５（ｍ、　５Ｈ） （以下余白） ［α］二’＝−３６．０　　＊　　０．８°　（ＣＨＣ
ＩＡ、　　Ｃ＝１．０１７　　％）（３）　Ｄ−マンデ
ル酸−４−ニトロベンジルエステル ＤＭＦ（３００ｍ１）にｐ−マンデル酸（１５゜２　ｇ
、　　１０　Ｏｍｍｏｌ）、４−ニトロベンジルブロマ
イド（２１，６ｇ、　　１０　Ｏｍｍｏｌ）およびトリ
エチルアミン（１４，０ｍｌ、１００　ｍｍｏｌ）を加
え、室温で８時間攪拌する０反応液に水を加え、酢酸エ
チルで抽出し、希塩酸、水で洗浄後、エーテルー石油エ
ーテルから再結晶すると目的物Ｄ−４１９，６ｇが得ら
れる。 収率：６８％ 融点＝１４３〜１４５℃ 元素分析（Ｃｌ＊　Ｈｒ　ｓ　Ｎ　Ｏｓとして）計算値
（Ｘ）　：　Ｃ，６２，７２＋　Ｈ，４，５６；Ｎ、４
．８８実測値（χ’）：　ｃ、ｃｚ、７ｓ；　Ｈ，４，
６１；　Ｎ、４．９９’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，−丁Ｍ
Ｓ）εｐｐＩ１１：　３．２６＝３．５２（ｂｒ、　ｓ
。 １８）、　５．２５（ＡＢｑ、　Ａｐａｒｔ、　Ｊ＝１
３．５Ｈｚ、　ＬＨ）、　５．２８（ｓ。 ＬＨ）、　５．３２（ＡＢｑ、　Ｂｐａｒｔ、　Ｊ＝１
３．５Ｈｚ、　ＬＨ）、　７．２７（ｄ。 Ｊ＝８．４Ｈｚ、　２Ｈ）、　７．３４−７．４８（ｂ
ｒ、　ｓ、　５１）、　８．１４（ｄ。 Ｊ＝８．４Ｈｚ、　２Ｈ） ［α］二’＝−４０．０　　＊　　０．８°　（ＣＨＣ
Ｉｓ、　　Ｃ’０．９９５　　％）（以下余白） （４）　Ｄ−マンデル酸ベンズヒドリルエステルＤ−マ
ンデル酸（２５，０ｇ、　　１６４ｍ＋５ｏｌ）を酢酸
エチル（２００ｍｌ）に溶かし、室温で攪拌しながらジ
フェニルジアゾメタン（３８，９ｇ、１６４ｍｍｏｌ）
を加える。ＴＬＣで反応が完結したことを確認して濃縮
する。エーテル−石油エーテルから再結晶することによ
り目的物Ｄ−５を４７゜７ｇ得る。 収率：９１％ 融点＝９１〜９１．５℃ 元素分析（Ｃ□Ｈｒ　＊　０−とじて）計算値（Ｘ）　
：　Ｃ，７９，２２：　Ｈ，５，７１実測値（Ｘ）　：
　Ｃ，７９，４４；　Ｈ，５，６７’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
ＣＩｓ　−ＴＭＳ）δｐｐｍ：　３．４７（ｄ、　Ｊ＝
５．３Ｈｚ。 ＩＨ）、　５．２８（ｄ、　Ｊ＝５．３Ｈｚ、　１Ｍ＞
、　６．８７（ｓ、　１８）、　６．８７−７、４６（
ｍ、　　１５Ｈ） ［α］二’　　＝−５７，４±　１．０°　（ＣＨＣＩ
ｓ、　　Ｃ＝１．０２３Ｘ）（５）　Ｌ−マンデル酸ベ
ンズヒドリルエステル差」目１呈 本発明が提供する化合物（ＩＩ）の用途の一例を以下に
記す。 参考例１−（４）と同様にして反応を行ない、Ｌ−マン
デル酸（３Ｇ、４　Ｋ、２００ｍＩＩＩｏｌ）、酢酸エ
チル（２００ｍｌ）およびジフェニルジアゾメタン（３
８，９ｇ、　２００ｍｍｏｌ）を用い目的物り二重を　
５４．７　ｇ　（１７２ｍｍｏｌ）得る。 収率：８６％ ゛融点：　９１．５〜９２．０℃ ［α］二’　　”　　＋５５．７　　＊　　Ｑ、９°　
（ＣＨＣＩｓ、　　ｃ＝ｔ、ｏｔｓ　　Ｘ）窒素雰囲気
下、化合物１ｆ−２−Ｄ−１（２，８０ｇ、　　１４．
１ａａ＋ｏｌ）のアセトン溶液（２４ｍｌ）を０℃に冷
却し、トリエチルアミン（２，５４１１１１，１８，３
ｍｍｏｌ）とクロロ次酸エチル（１，７Ｓ園１．１８．
３ｇｍｏｌ）を加える。すぐに白色沈殿が生じるが、こ
の状態のまま１５分間攪拌を続け、アジ化ナトリウム（
２，７５ｇ、　４２．３ｍｍｏｌ）の水溶液（８ｍｌ）
を加える。水冷下で３０分間攪拌した後、２Ｎ塩酸を加
え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および食塩水で洗
浄後濃縮する。酢酸エチルを完全に除去するためにベン
ゼンを加えてもう一度濃縮する。 得られた油状物質をベンゼン（２０ｍｌ）に溶かし、８
０℃に加熱し、熱転位を行なう、窒素の発生が終わった
時点でトリエチルアミン（２，５４ｍ１．１８　、３　
ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（１，７５ｍ１．１６
　、９　ｍｅａｌ）を加え、１．５時間還流する０反応
終了後、２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、水およ
び食塩水で洗浄した後、濃縮する。粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーおよび再結晶により精製す
ると化合物上を得る（　３．０３　ｇ、収率ニア１％）
。 融点＝６１〜６２℃ 元素分析（Ｃ＋ｙＨ□Ｎ　Ｏａとして）計算値（Ｘ）　
：　Ｃ，６７，３０；　Ｈ，６，９９ｉ　Ｎ、４．６２
実測値（Ｘ）　：　Ｃ，６７，４６；　Ｈ，７，０４；
　Ｎ、４．７３’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，−ＴＭＳ　
）δｐｐｍ：　１．２２〜１．８６（ｍ、　　６Ｈ）。 １．９２（ｄｄ、　　Ｊ＝２．０．　５．０Ｈｚ、　　
ＩＨ）、　　２．５０（ｂｒ、　　ｓ、　　２Ｈ）。 ３．７０（ｂｒ、　　ｓ、　　３Ｈ）、　　４．２３（
ｂｒ、　　ｓ、　　１）１）、　　４．９０（ｂｒ。 ｓ、　　ＩＨ）、　　５．０９（ｂｒ、　　ｓ、　　２
Ｍ＞、　　７．２２〜７．４５（ｍ、　　５１）［αコ
ニ’　　＝　　＋４０．１　　±　０．４°　（ＣＨＣ
ｌ、、　　Ｃ＝２．００６Ｘ）１０％パラジウム−炭素
（０，１３０ｇ）に化合物１（ｘ、＜２ｇ、４．６７關
ｏ１）のメタノール溶液（１３ｍｌ）を加え常圧、水素
雰囲気下、室温で３０分間攪拌して加水素分解を行なう
０反応後、触媒を濾過して除き濃縮する。 窒素雰囲気下で得られた粗生成物に塩化メチレン（１０
ｍｌ）を加え０℃に冷却する。これにトリエチルアミン
（１，９４ｍ１．１４．０ｍｍｏｌ）と塩化ベンゼンス
ルホニル（０，６６ｍ１．５．１７ｍｍｏｌ）を加え、
３０分間攪拌する。２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出
し、水および食塩水で洗浄後濃縮する。シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製すると目的物主を得る
。（１，１７ｇ、収率：８１％） 融点＝１２９〜１３０℃ 元素分析（Ｃ，ｌＨ，、ＮＯ，ｓとして）計算値（Ｘ）
　：　Ｃ，５８，２２；　Ｈ，６，２０＋　Ｎ、４．５
２ｉＳ、１０．３６ 実測値（１）　：　ｃ、ｓｓ、ｉｉ：　Ｈ，６，０７；
　Ｎ、４．５３ＦＳ、１０．０９ （以下余白） ［α］コニ’　＝　　−０，４＊　　０．４°　（ＣＨ
Ｃｌ、、　　Ｃ＝０．９９２Ｘ）［α］：：３＝−３６
．２±０．８°（ＣＨＣＩＡ、　Ｃ＝０．９９２％）窒
素雰囲気下、化合物２（１，１２ｇ、３．６２ｍｍｏｌ
　）のＴＨＦ溶液（１５ｍｌ）に室温で水素化リチウム
アルミニウム（０，４１２ｇ、　　１０．９ｍｍ。１）
を加える。３０分間攪拌後、反応液に酢酸エチルおよび
水をこの順に加え、過剰の水素化リチウムアルミニウム
をつぶす、酢酸エチルで３回抽出して濃縮すると目的物
３を得る（１．００ｇ、９８．２％）。 融点＝１２１〜１２２℃ 元素分析（ＣＩ　４１（Ｉｍ　Ｎ　Ｏｓ　Ｓとして）計
算値（Ｘ）　：　Ｃ，５９，７５ｉ　Ｈ，６，８２ｉ　
Ｎ、４．９８ｉＳ、１１．３９ 実測値（Ｘ）　：　Ｃ，５９，８３；　Ｈ，６，９１ｉ
　Ｎ、５．０２；５．１１．３３ ［α］二’　　＝　　４６．８　　＊　　０．５＠　（
ＣＨＣｌ、、　　Ｃ＝１．０００　　Ｘ）窒素雰囲気下
、化合物３（８，０１ｇ、２Ｂ、５ａ＋ｍｏｌ）の塩化
メチレン溶液（６００ｍｌ）にＦＣＣ（１８，４ｇ、　
　８５．４ｍｍｏｌ）とモレキュラーシープ（４Ａ粉末
、２５．１ｇ）を加え、室温で攪拌する。ＴＬＣで反応
が終了したことを確認してから、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより無機物を除き、濃縮すると中間生
成物玉が得られる。化合物土はあまり安定でないのでこ
れ以上の精製は行なわずに次の操作へ進む。 窒素雰囲気下、塩化メトキシメチルトリフェニルホスホ
ニウム（３１，２０ｇ、９１．６市ｏ１）のＴＨＦ溶液
（１６０ｍｌ）を−７８°Ｃに冷却し、ｎ−ブチルリチ
ウム（１，６Ｍヘキサン溶液、５６゜０＋ａｌ、８４．
Ｏｍｍｏｌ）を加える０滴下終了後、ドライアイス−ア
セトンバスから水浴に変えて、０℃で２５分間攪拌する
。再び、ドライアイス−アセトンバスにかえて反応液を
一７８℃に冷却してから、先程得られた中間生成物玉（
７，２７ｇ）のＴＨＦ溶液（８０ｍｌ）を加える０滴下
終了後、アイスバスをはずし３５分間攪拌する。氷水を
加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を水および食塩
水で洗浄後濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより中間生成物五を得るが、この化合物もあまり
安定でないのでこれ以上の精製は行なわずに次の操作に
進む。 窒素雰囲気下、化合物互（５，８６ｇ　）に９０％ぎ酸
（５，０ｍ１）を加え室温で１時間攪拌する。ＴＬＣで
反応が終了したことを確認してから炭酸水素ナトリウム
および５％炭酸水素ナトリウム水溶液で中和する。水を
加えて酢酸エチルで抽出したのち、水および食塩水で洗
浄後濃縮する。 シリカゲルカラムクマドグラフィーで精製すると目的物
１を得る（３．３０ｇ、化合物１からの収率：　４０％
）。 化合物６ 融点：１ＧＧ　〜１０３°Ｃ 元素分析（Ｃ＋ｓＨ，、Ｎ０ｓＳ　として）計算値（１
）　：　Ｃ，６１，４０：　Ｈ，６，５４＋　Ｎ、４．
７７；Ｓ、　１０．９３ 実測値（Ｘ）　：　Ｃ，６１，３９ｉ　Ｈ，６，５１ｉ
　Ｎ、４．９０：Ｓ、１１．０２ ［α］二”’　　：　　＋３６．５　　＊　　０．８°
　（ＣＨＣｌｊ、　　Ｃ＝０．９９４　　Ｎ’）窒素雰
囲気下、４−カルボキシブチルトリフェニルホスホニウ
ムブロマイド（１４，８ｇ、３３゜３　ｍｍｏｌ　）に
ＴＨＦ（８０ｍｌ）を加えた懸濁液にカリウムｔ−ブチ
レート（７，５５息、６７．３ｍｍ＋ｏｌ）を室温で加
える。室温のまま１時間攪拌した後、−２０°Ｃに冷却
して化合物６（３，２５ｇ。 １１　、１　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍｌ）をゆ
っくり加える。−２０°Ｃで約１時間半攪拌を続けた後
、アイスバスを除き、もう１時間攪拌をする。 反応液に２Ｎ塩酸を加え酢酸エチルで抽出し、水および
食塩水で洗浄後濃縮する。得られた粗生成物にトルエン
とＩＮ水酸化ナトリウム溶液を加えて水層を分取する。 有機層をもう一度水洗し、先程の水層と合わせた後、２
Ｎ塩酸を加える。酢酸エチルで抽出後、水および食塩水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮する。シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的物７を
得る（　３．２９　ｇ、収率７９％）。 融点二６２℃ 元素分析（Ｃ，。Ｈ，ｔＮＯ，Ｓとして）計算値（Ｘ）
　：　Ｃ，６３，６３；　ｕ、７．ｚｔ；　Ｎ、３．７
１；Ｓ、８．４９ 実測値（％）　：　Ｃ，６３，５６；　Ｈ，７，２１；
　Ｎ、３．ｓｓ；Ｓ、８．４３ ［α］ｏ”　”　”５．３　ｆ　Ｏ，５＠（ＣＨＣＩｓ
、　Ｃ＝１．００３％）［α］二’　＝　＋２７．１±
０．７°（ＭｅＯＨ，Ｃ＝１．０１５Ｘ）参２目ｉユ ０　ｇ、　　２５．２ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（２５
ｍｌ）を０°Ｃに冷却し、トリエチルアミン（３，９０
ｍ１．２８゜Ｑｍｍｏｌ）とクロロ炭酸エチル（２，６
５ｍ１．２７　、７　ｍｍｏｌ）を加える。すぐに白色
沈殿が生じるが、この状態のまま３０分間攪拌を続け、
アジ化ナトリウム（１，７２ｇ、　２６．５ｍｍｏｌ）
の水溶液（６ｍｌ）を加える。水冷下で４５分間攪拌し
た後、２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を
５％炭酸水素ナトリウム溶液、水および食塩水で洗浄後
、乾燥、濃縮する。酢酸エチルを完全に除去するために
ベンゼンを加えてもう一度濃縮する。 得られた油状物質をベンゼン（２５ｍｌ）に溶かした後
、加熱し、熱転位を行なう、窒素の発生が終わった時点
でベンジルアルコール（２，７４＋ａ１．２６．５ｍｍ
ｏｌ））リエチルアミン（３，９０ｍｌ、２８．Ｑｍｍ
ｏｌ）、を加え、７５分間還流する。 反応終了後、２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、５
％炭酸水素ナトリウム溶液、水および食塩水で洗浄した
後、乾燥、濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにイ寸して、トルエン−酢酸エチルで精
製すると目的物８（３゜９９　ｇ、　　１３．２ｍｍｏ
ｌ）が得られる。（収率二５２．１％）。 元素分析（ＣＩ？Ｈ，、ＮＯ，とじて）計算値（Ｘ）　
：　Ｃ，６７，３１ｉ　Ｈ，６，９８；Ｎ、４．６２ｉ
実測値（Ｘ）　：　Ｃ，６７，１２；　Ｈ，６，９６；
　Ｎ、４．６３゜ＩＲ（ＣＨＣｌ、　’）νｍａｘ：　
　３４００．　２９５０．　２８８０．　１７１８゜１
５０５．１４５３．１４３８．１３５８．１３２５，１
３１６，１１６３゜１１５２．１０８０．１０６２，１
０３５．１０２８　ａｍ−’’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ
−ＴＭＳ）＆　ｐｐｍ　：　１．３２〜１．７０（ｍ、
　６Ｈ）。 ２．４９（ｂｒ、　　ｓ、　　２Ｈ）、　　２．９３（
ｄｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、　　に１１．１Ｈｚ。 ＬＨ）、　　３．６３（ｓ、　　３Ｈ）、　　３．９７
〜４．１８（ｍ、　　ＩＨ）、　　５．０８（ｓ。 ２Ｈ）、　　６．６５〜６．８３（ｂｒ、ｍ、　　ＩＨ
）、　　７．２８〜７．４４（ｍ、　　５Ｈ）［（Ｚ］
Ｄ＝＋６．１　＊　０．５＠（ＣＨＣｌｓ、Ｃ＝１．０
１０％、２３．５℃）［Ｃ１］　ｓｓｓ　ｓ”２８．　
ｓｈｏ、　７°　（ＣＨＣｌ、、Ｃ＝Ｌ、　０ＩＯＸ、
　２３．５°Ｃ）（以下余白） １０％パラジウム−炭素（０，６０２ｇ　）に化合物８
　（３，８７ｇ、　　１２．８龍ｏ１）のメタノール溶
液（１５ｍｌ）を加え常圧、水素雰囲気下、室温で１０
０分間攪拌して加水素分解を行なう６反応後、触媒を濾
過して除き濃縮する。 窒素雰囲気下で得られた粗生成物に塩化メチレン（１０
ｍｌ）を加え０℃に冷却する。これにトリエチルアミン
（３，６０ｍ１．２５．８關ｏ１）と塩化フェニルスル
ホニル（１，６６＋ａｌ、１３．Ｏｍｍｏｌ）を加え、
３０分間攪拌する。２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出
し、５％炭酸水素ナトリウム溶液、水および食塩水で洗
浄後、乾燥、濃縮する。 シリカゲルカラムクロマトグラフィーおよび再結晶によ
り精製すると目的物９（３，２０ｇ、１０゜３　ｍｍｏ
ｌ　）を得る。（収率：　８１．０％）融点：　１１２
．５〜１１３．５℃。 元素分析（Ｃ，ＡＨ，＃ＮＯ，Ｓとして）計算値（１）
　：　ｃ、ｓｓ、２ｓ；　Ｈ，６，１９；　Ｎ、４．５
３ｊＳ、　１０．３６ 実測値（Ｘ）　：　Ｃ，５ｇ、３３ｉ　Ｈ，６，１９ｉ
　Ｎ、４．４５ｉ５．１０．０ｇ。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｌ／ｗａｘ：　３３３５．３２７０．２
９６５．２８８Ｇ。 １７０５、１４４５．１４３５．１３６８．１３５２．
１３３０．１２０２゜１１６５、１０９２．９０５．７
５８．７３２．７２５．６９０．６６７゜５８６、５５
２ｃｍ−’ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，−丁ＭＳ）εｐｐｍ　：　１
．２２〜１．７６（ｍ、　６８）。 ２．３０（ｂｒ、　ｓ、　ＩＨ）、　２．４３（ｂｒ、
　ｓ、　１１）、　２．６４（ｄｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、
　Ｊ＝１０．６Ｈｚ、ＩＨ）、　３．５１（ｓ、　３Ｈ
）、　３．６１１ｒ３．８２（ｍ、　１１）、　６．７
４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、ＩＨ）、　７．４２〜７．５
１（ｍ。 ３Ｈ）、　　７．７７〜７．９０（ｍ、　　２Ｈ）。 ［αコＤ＝−４２．１＊０．８°　（ＣＨＣｌ、、Ｃ＝
１．００２％、２４℃）。 窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（１，５４
ｇ）のＴＨＦｆｌｉＩＩｌｌ液（３０ｍｌ）に化合物且
（３，００ｇ、　９．７　Ｏｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（
３０ａ＋１）を加える。２時間攪拌後、反応液に酢酸エ
チルおよび水を順次加え、過剰の水素化リチウムアルミ
ニウムを分解する。酢酸エチルで３回抽出して乾燥、濃
縮後、シリカゲルクロマトグラフィーで精製すると目的
物１０（２，７０ｇ　）を得る。（収率：９９．０％） 融点：９７．５〜９９．５℃。 元素分析（Ｃ１４ＨＩＩＮＯｓＳとして）計算値（Ｘ）
　：　Ｃ，５９，７６ｉ　Ｈ，６，８１；　Ｎ、４．９
８：５．１１゜３９； 実測値（Ｘ）　：　Ｃ，５９，６１Ｈ，６，７７；　Ｎ
、　４．９２；Ｓ、　１１．１４゜ ＩＲ（ＫＢｒ）ｌ／ａ＋ａｘ：　３８４０〜３３６０．
３２６０．２９６０．２８９０゜１４８２、１４６３．
１４４ｇ、　１３４０．１３１０．１１６５．１１５５
゜１０９２、１０４６．９５５．７５５．７１８．６８
８．５９５．５７５゜５４９　ｃ＋＋＋−’ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｎ−’ｒＭｓ）εｐｐｍ　：　
１．１６〜２．２７（ｍ、　ｌ０Ｈ）。 ３．４０＝３．５６（ｍ、　ＩＨ）、　３．６２（ｄＡ
Ｂｑ、　Ａｐａｒｔ、　Ｊ＝５．０゜１１．０Ｈｚ、Ｉ
Ｈ）、　３．８１（ｄＡＢｑ、　Ｂｐａｒｔ、　Ｊ＝９
．０．１１．ＯＨｚ。 ＩＨ）、　５．５１＝５．７８（ｂｒ、ｍ、　ＩＨ）、
　７．４６−７．７０（ｍ、　３Ｈ）。 ７．８５〜８．００（ｍ、　２Ｈ）。 Ｃα］　ｏ＝＋３５．　ｔｏｏ、Ｂｏ（ＣＨＣＩｓ、Ｃ
＝１．００５％、　２４．０℃）化合物用のラセミ体は
カイラルカラム（ＵＬＴＲＯＮＥＳ−ＯＶＭ　）を用い
たＨＰＬＣにより（＋）体ト（−）体が分離できる。 （以下余白） （以下余白） 合鉤掛は不安定で単離操作中に化合物史に徐々に変化す
る。 ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、−ｒＭｓ）Ｓｐｐｍ　：　２
．５８〜２．６６（ｂｒ、　ｍ。 ＬＨ）、　２．７４〜２．８８（ｍ、　ＩＨ）、　３．
６４〜３．７８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ。 ＬＨ）、　９．４９（ｓ、　１８）、　（化合物１１ａ
に特徴的なシグナルのみ記載） 窒素雰囲気下、ＦＣＣ（０，７００ｇ、３．２５ｍｍｏ
ｌ）とモレキュラーシーブ（４Ａ粉末、０．７０３ｇ）
の塩化メチレン溶液（１５ｍｌ）に化合物１０（０，３
０４ｇ、　　１．０８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（
５ｍｌ）を水冷下で加える。０℃で４５分間攪拌後、３
０℃できらに４５分間攪拌する。ＴＬＣで反応が終了し
たことを確認してから、シリカゲルを用いて無機物を除
き、濃縮すると化合物Ｕμと化合物ｍの混合物が得られ
る。（０，３０１ｇ、定量的）化合鉤虫：化合物１１ｂ
−９：１．化窒素雰囲気下、化合鉤虫と化合鉤掛の混合
物（０，５５１ｇ、　１．９７ｍｍｏｌ）のメタノール
溶液（３，０ｍ１）にナトリウムメチラート（０，２Ｎ
／メタノール、１　、０　ｍｌ、０．２００ｍｍｏｌ）
を加える。室温で６０分間攪拌した後、ＴＬＣで反応が
終了したことを確認する０反応液を一旦濃縮し、２Ｎ塩
酸および酢酸エチルで分液後、水洗、乾燥、濃縮すると
目的物１１ｂ（０，５３７ｇ）が得られる。（収率：　
９７．５％） 融点：１００〜１０３℃ 元素分析（ＣＩ４Ｈｌｙ　Ｎ　Ｏｓ　Ｓとして）計算値
（Ｘ）　：　Ｃ，６０，１１Ｈ，６，１３；　Ｎ、５．
０１；Ｓ、１１．４８； 実測値（Ｘ）　：　Ｃ，６０，０８；　Ｈ，６，０１Ｎ
、５．１１ｉＳ、　１１．４１゜ ＩＲ（ＫＢｒ）ｌ／ｍａｘ：　３２５０．２９６０．２
９４０．１７１２゜１４６２、１４４８．１３３８．１
３２５．１１５８．１１４５．１１２８゜１０９０、１
０８０．７５３．７２０．６８２．６５５．５９０．５
４２ｃｍ−’ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、−ＴＭＳ）＆　ｐｐｍ　：　
１．０５〜１．８５（ｍ、　　６８）。 ２．１８〜２．３１（ｍ、　　２Ｈ）、　　２．４５（
ｄ、　　Ｊ＝３．６Ｈｚ、ＬＨ＞、　　３．８１〜３．
９４（ｍ、ＬＨ）、　　４．９０〜５．０５（ｂｒ、ｍ
、ＬＨ＞、　　７．４０〜７．６７（ｍ。 ３Ｈ）、　　７．７６−７．９７（ｍ、　　２Ｈ）、　
　９．５５（ｓ、ＬＨ）。 ［αコ、＝−４７．６＊０．９°　（ＣＨＣｌ、、　　
Ｃ＝１．００９％、　　２４．０”Ｃ）化合物ｍは化合
物玉（参考例２（４）で製造される中間体）と一致する
ので、以下参考例２（４）および（５）に従って反応さ
せ化合物７を得ることができる。 化合物７はトロンボキサンＡ、レセプターアンタゴニス
トとして強い作用を有しており、火傷、外傷、急性膵炎
、心機能障害、失血、敗血症、エンドトキシンなどによ
るショツク、血液再潅流後の冠動脈または消化器系動脈
などにおける虚血性ショック、各種の炎症、心筋便室、
脳梗璽、肺栓室、腎不全、狭心症、血栓症、末梢血管閉
室性循環不全、心不全などの各種臓器の虚血性疾患、ク
モ膜下出血後の血管寧縮、癌転移などの防止および治療
、臓器移植手術後もしくは血液透析、人工心肺などの体
外循環中の血栓発生防止、冠動脈再形成手術後の再狭窄
妨止などや高血圧、動脈硬化、喘息、アレルギー疾患の
予防および治療に用いることができる。 特許出願人　　塩野義製薬株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼￥III￥ ［式中、Ｒ＾１は置換されていてもよいアルキル、置換
   されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいア
   リールまたは置換されていてもよいアラルキルを示し、
   −Ｘ−は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｏ−Ｏ−、−（ＣＨ＿２）
   ｍ−、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ （式中、ｍは０〜４の整数を示し、Ｒ＾２は水素、メチ
   ルまたはエチル、Ｒ＾３は水素、メチル、ベンジルオキ
   シカルボニルまたはホルミルを示す）Ｙは（ＣＨ＿２）
   ｎ、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、
   化学式、表等があります▼ （式中、ｎは０〜３の整数を示し、Ｒ＾２は前記と同意
   義を有し、Ｒ＾４は水素、メチルまたはエチルを示す） Ｚは水素、低級アルキルまたはフェニルを示す（ただし
   、ｍとｎが同時に０である場合を除く）］で表わされる
   光学活性なジカルボン酸モノエステルIII。 ２、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼￥ I ￥ （式中、Ｘ、ＹおよびＺは前記と同意義を有するで表さ
   れる酸無水物￥ I ￥に、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｍ＾１は水素または金属原子、Ｒ＾５は水素、
   置換されていてもよいアルキルまたは置換されていても
   よいアラルキル、Ａｒは置換されていてもよいアリール
   を示す） で表される（Ｒ）−または（Ｓ）−アリール酢酸誘導体
   を反応させて、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼￥II￥ （式中、Ｒ＾５、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＡｒは前記と同意義
   を有する） で表わされるアリール酢酸モノエステル￥II￥とし、つ
   いで該エステル￥II￥をエステル化反応に付してＲ＾１
   を導入した後、アリール酢酸誘導体残基を除去するかま
   たは該エステル￥II￥を一般式：Ｒ＾１ＯＭ＾２￥IV￥ （式中、Ｒ＾１は置換されていてもよいアルキル、置換
   されていてもよいアルケニル、メンチル、置換されてい
   てもよいアリールまたは置換されていてもよいアラルキ
   ルを示し、Ｍ＾２はアルカリ金属原子またはアルカリ土
   類金属原子を示す）で表わされる化合物￥IV￥との反応
   に付すことを特徴とする一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼￥III￥ （式中、Ｒ＾１、Ｘ、ＹおよびＺは前記と同意義を有す
   る） で表される光学活性なジカルボン酸モノエステル￥III
   ￥を得る不斉合成法。 ３、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼￥II￥ （式中、Ｒ＾５、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＡｒは前記と同意義
   を有する） で表される光学活性なアリール酢酸誘導体モノエステル
   ￥II￥。