JPH02258717A

JPH02258717A - 活性物質の作用を遅延及び制御する形の皮膚経由又は粘膜経由投与のための治療薬

Info

Publication number: JPH02258717A
Application number: JP2031656A
Authority: JP
Inventors: Walter Mueller; ヴァルター　ミューラー; Heinrich Kindel; ハインリッヒ　キンデル
Original assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Current assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Priority date: 1989-02-18
Filing date: 1990-02-14
Publication date: 1990-10-19
Anticipated expiration: 2011-09-25
Also published as: EP0384267A2; EP0384267B1; DE3905051A1; DE3905051C2; ES2058627T3; ATE89756T1; DK0384267T3; CA2010225A1; DE59001522D1; CA2010225C; JP2538372B2; EP0384267A3; US5215751A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〈発明の技術分野〉本発明は医療システムの形の活性物質の遅延及び制御さ
れた皮膚経由又は粘液経由投与の為のデバイスに関する
。

〈従来技術〉医療システムとは、連続的に１又はそれ以上の医薬を所
定の割合で固定した時間に亘って固定した投与場所に放
出する薬品含有デバイス（ｄｅｖｉｃｅ）又は投与の形
態である（バイルマン、ｒテラビューテ１′ツシエジス
テーメ」エンケ出版、スタットガルト、１９８４年、第
２４頁参照）。皮膚経由医療システムは皮膚を経由して
活性物質が放出され、従って皮膚の上に、即ち、局所的
に投与される。

活性物質を使用する対象物は活性物質を、−面において
、出来るだけ少ない全投与すべきであるし、他面におい
て最大の確実さで所望の医療効果を約束するように投与
すべきである。この目的の為に、システムパラメータで
予め定められている制御要領によって活性物質が放出さ
れるいわゆる医療システムが多数開発された。多数の全
身的に有効な活性物質に対しては一日全体に亘って一様
に高い血漿レベルを達成する必要も要望もない。

例えば、ある種の活性物質に対しては、活性物質レベル
が就寝中極力低く、睡眠期間の終期のみに治療の為に必
要なレベルに増加する、と言う事が有利である。

これは特に狭心症予防用のニトロ化合物に適用される、
と言うのは、第１に狭心症の発作は夜中には希であるが
、早朝の時間に比較的頻繁に発生するのと、第２に、こ
れらのニトロ化合物に関する耐性の発生の可能性が数時
間の医薬品の投与の中断によって既に防止できるからで
ある。この必要性に適合する投薬は同様にニコチン、食
欲抑制剤、血圧に影響を与える薬剤（β−ブロッカα−
交感神経作用薬）、又は抗喘息薬（β−交感神経作用薬
）にも好ましいであろう。

これを実行する為の投薬形態は睡眠期間の終末近くの医
療的に必要とされる血漿レベルが患者のそれ以外の活動
無しに増加する様に夕刻の投薬後約４−１０時間遅延さ
せなければならない。

活性物質の皮膚経由又は粘液経由投与はこの様な比較的
長い遅延時間に特に適している。浸透の原理を基礎とす
る皮膚経由システムはＵＳ−ＰＳ４８５５７６６に記載
されているし、ＥＰ−ＡＯ２４９４７５は拡散行程を基
礎とするシステムを記載しているし、又、ＥＰ−ＡＯ２
４９３４３は液体、例えば皮膚の液体、によってのみ活
性化されるシステムを記載している。

ＥＰ−Ａ　０２４９４７５に記載のシステムは、原理的
には、２個の別々の部材、実際の活性物質リザーバーと
、面積を有する無薬剤の部材とから成る。薬品の無い層
は投与の前にリザーバーの全放出面に施され、それから
、システムはこの薬物の無い層の反対側の面で皮膚に施
される。即ち、活性物質に就いての濃度勾配がシステム
の両部材の間に存在する。

フィック（Ｐｉｃｋ）の法則によれば、その結果、活性
物質が活性物質の無いこの層内に拡散侵入して、システ
ムパラメータによって定められた時間の間に皮膚に到着
する事となる。即ち、遅延時間は、投与の前には分離さ
れていたシステムの２部分が組合わされた瞬間から、医
療目的に十分な全皮膚に活性物質が放出される瞬間まで
に経過した時間に対応する。

ＥＰ−Ａ　０２４９４７５にこの遅延を計算する２式が
記載されている。式（１）は膜制御の無いリザーバーに
対して有効であり、Ｔ−Ｌ２／６Ｄ　　　　　　　　　　　　　（１）又、
式（２）は膜によって制御されるリザーバ、即ち一定フ
ラックス（ｆｌｕｘ）リザーバーに応用される。

Ｔ−（ＬｘＣ）／　（６ＸＪ）　　　　　　（２）Ｔ　
（ｈ）　　　　遅延時間Ｌ（ｃＩＩ）　　　　減速層の厚みＤ（ｃＩＩ１２／ｈ）減速層内での活性物質の拡散係数
Ｃ（μｇ／ｃｍ３）減速層内での活性物質の飽和濃度Ｊ（μｇ／ｈ）　　リザーバーからの活性物質放出（１
）によれば、減速層の厚みと活性物質の拡散係数が遅延
時間に影響するパラメータとして得られる。遅延時間の
延長は層の厚みの増加と拡散係数の減少によって達成さ
れる。

最大流れ容量は次式によって計算されるので、Ｊ　＜ｍ
ａｘ＞　　−（Ｄ　Ｘ　Ｃ）　　／　Ｌ　　　　　　　
　（３）リザーバーの放出能力が減速層の流れ容量より
も大きい時には遅延時間を長くすると自動的に活性物質
フラックスを制限する事が証明される。

これはこの種のシステムの利用を制限する大きな欠点で
ある。

この欠点はＥＰ−＾０２４９３４３によるシステムには
存在しない。

この場合、リザーバーからの活性物質放出は、システム
の投与後一定の時間が経過した後に活性化液を吸収して
その流れ容量を大きく増加させ、その為に不透過膜から
活性物質透過膜に事実上切替わる膜によって制御される
。活性化液は皮膚の湿気それ自体、使用の前にシステム
を漬けた液、又は別のリザーバーの中に含有されている
もので補助的な操作によってのみ放出される液、のどれ
かである。

しかし、このシステムの一つの欠点は、プログラムされ
た要領で必要な時間に対して膜の透過性を制御する事が
困難である、と言う事である。これは特に、皮膚からの
液体が活性化用に使用されている場合に当てはまる。こ
の場合、大きな個々の差及び制御困難なパラメータ、例
えば室温と衣類とが重要な役割を持っており、これらは
遅延時間の長さ及びシステムからの活性物質フラックス
に制御不可能に影響している。

（発明の開示〉従って、活性物質の遅延した皮膚経由又は粘液経由投与
の為のシステムを開発する事が本発明の目的であるが、
このシステムはＣＰ−八〇２４９４７５の高信頓性の機
能にＲＰ−Ａ　０２４．９３４３にょるシステムの遅延
素子によって極僅か影響される活性物質フラックスの長
所を組合わせたものである。

驚くべきことに、この目的は、補助剤を無薬品遅延層の
中へ採用する事によって達成されるが、この補助剤はこ
れが無くなるまで、或いは平衡状態になるまで活性物質
を生物的に利用出来ない形に変換するものである。

実際には、この無薬品遅延層は投与の直前又はその後に
活性物質リザーバーと接触させるが、これは投与に当っ
てリザーバーと皮膚又は粘膜との間に位置させる。

これは例えば、最初に、遅延層を投与場所に設置し次に
そこにリザーバーを置くか、或いはＥＰ−Ａ０２４９４
７５に記載の様に、投与の直前に完全なシステムを作る
か、によって、実行し得る。

式１と２とは、遅延時間が層の厚みの二乗に比例する、
或いは層の厚みに直接に比例する事を夫々示している。

反対に、式３は層の最大流れ容量が層の厚みに反比例し
ている事を明らかに示している。

この事は流れ容量が遅延時間が長くなるほど低くなる事
を意味している。

遅延層に侵入する活性物質の一部が生物的に利用出来な
い形に変換され、そしてこれは、実際問題として最初に
拡散したものであると言う事からして、低い流れ容量を
伴う比較的厚い遅延層を使用しないで長い遅延時間を得
る。

本発明のシステムは原則として非生物学的吸収可能形の
活性物質を含有する２種の可能性が存在する。即ち：ａ、活性物質が不動化されている、ｂ、活性物質が塩として存在する、活性物質はこれがそれ自身では拡散不能のポリマと結合
されると不動化される。これは、活性物質が酸又は塩基
であり、遅延層内のポリメリックな多塩基又は多価酸の
塩と結合した場合がこの状態である。この場合に、活性
物質は単純な酸−塩基反応でポリメリック塩に変換され
、この形ではシステムを離れる事は出来ない。

Ｂ＋ポリメリック多価酸１゛１゛Ｂ−活性物質塩基Ｈ５＋ポリメリック多塩基−−→ １゛１゛Ｓ−活性物質酸しかし、活性物質自体が皮膚内に浸透可能な塩の形で存
在していたとしても、有効イオンがイオン交換基によっ
て無効のイオンに変換されるならば、不動化し得る。

これらの補助剤は、その表面での物理的な相互作用で物
質を吸収するものであるが、これは不特定な相手と反応
する。これらの物質は、例えば、これらの特徴のために
クロマトグラフィにしばしば使用されるシリカゲル又は
酸化アルミニウムである。

特に、活性物質の皮膚経由投与の場合、角質層の脂肪親
和性障壁を通過しなければならない。これは当然、極性
又はイオン性の性質の物質に対しては特に困難である。

元来殆どの活性物質はそれ自体酸又は塩基のいずれかな
ので、これらを塩の形成によって親水性となるのでイオ
ン化合物としてシステムの中に拡散可能であるとも考え
られるが、これらは最早角質層を通過出来ず、従って生
物学的吸収可能の形ではない。

これらの反応の全てにおいて特徴的な事は、遅延層内に
おいて活性物質と反応する補助剤は、これらが無くなる
か、或いは平衡状態になるまでしかこれを行わない、と
言う事である。この瞬間まで以外では活性物質は生物的
吸収可能のものであれば、投与場所、即ち皮膚又は粘膜
に到達する。

即ち、遅延時間は一方で活性物質リザーバーの放出能力
によって、又、他面では、遅延層内での活性物質との補
助剤の反応量とで定まる。層の厚みを一定に保ったまま
、補助剤の濃度を増加する事によって遅延時間を長くす
る事は極めて容易である。実際問題としては、リザーバ
ーと遅延層とを所望に応じて複雑に、例えば多層に、作
ることも可能である。例えば、活性物質束制御膜を活性
物質リザーバーと遅延層との間に、及び／又は遅延層と
投与位置との間に挿入する事は有利であろう。

なお又、補助的自己接着性フィルムを設ける必要のある
非接着性の、或いは僅かに接着する層を必要に応じて使
用する事も適当であろう。

皮膚経由及び粘液経由システムの製造に普通に使用され
、当業者に周知の全ての物質が１１ザーバー又はバッキ
ング層、及び取り外し可能保護層として使用されよう。

バッキング層として適当な材料は例えばポリエステル、
ｐｖｃ、ポリアミド、ポリエチレン、又はポリプロピレ
ンのフォイルである。同様に又使用されるのがこれらの
材料の複合フォイルであるが、この場合付加的なアルミ
ニウム層が活性物質を不透過にする為に設けられる。

バッキング層に使用されるものと同一の材料が原則とし
て保護層として適当する材料であるが、しかし、これら
は更に、非接着性（ｄｅｈｅｓｌｖｅ）が必要である。

リザーバーに対する基本的な材料としては以下に示す材
料が例示される：ポリイソブチレン、スチｌノンイソブ
チレンブロックコポリマ、ポリシロキサン、ポリメタア
クリレート、ポリウレタン、ポリエステル、ポリアミド
、及び例えば酢酸ビニル又はアクリル酸誘導体とエチレ
ンとのコポリマ。

〈実施例〉本発明は更に第１図及び以下の例によって図示説明され
るが、ここで、第１図中（１）は非透過性バッキング層
を、（２）は活性物質含有リザーバー層を、又、（３）
は無薬品遅延層を示している。

例活性物質リザーバーの製造３００ｇのオツパノール（Ｏｐｐａｎｏｌ）　Ｂ　１０
０　（中間分子ｍ　１２７００００のポリイソブチレン
）の２０％溶液１０８ｇのアビト−ル（Ａｂｌｔｏｌ）　（水素化アビ
−チールアルコール）、及び、１０８ｇのビッコタック（Ｐｌｃｃｏｔａｃ）　Ｃ−Ｂ
　ＨＴ　（ハイドロカーボン樹脂）のベンジン５０％溶
液、及び、１．２ｇのミグリオール（Ｍｌｇｌｙｏｌ）　　８１２
を混合、均質化して次に１０％のニトログリセリンのロ
ード（ｌｏａｄ）を有する　１６９ｇの乳糖（メツグル
社のＥＰ　Ｄ８０）を攪拌下で添加する。この材料を使
用して厚み３５０μのフィルムをシリコナイズしたクラ
フト紙に施したが、溶媒は５０℃で２０分乾燥して除去
する。乾燥フィルムは単位面積当り２２０ｇ／Ｌ１１２
を示した。

乳糖の含有量が高い為に、このリザーバーフィルムは接
着性が比較的弱く、その為面積当り重１２０ｇ／ａ＋２
の接着フィルムをポリエステルのアルミナイズしたキャ
リアフォイルを施す前に積層しなければならない。この
接着フィルムは乳糖を含有していないが、しかし、残余
部分はりザーバーの成分と同様である。

遅延層の製造３００ｇのオツパノールＢ１００の２０％溶液１０８ｇ
のアビトール、及び、１０８ｇのビッコタツクｃ−ｓＨｆのベンジン５０％溶
液、及び、１５９ｇのベンジンを混合し均質化の上、次に、４４０
の薄膜クロマトグラフィ用シリカゲル［）０）＋（メル
ク社、ダルムシュタ、ット、製）を攪拌下で添加する。

この材料を使用してシリコナイズし、たクラフト紙に厚
み２５０μのフィルムを施し、５０℃で２０分乾燥する
。乾燥フィルムは５４ｇ／−の面積重量を有する。この
フィルムも又、固形物含量が大きいために接着性が弱い
ので、同一組成だがシリカゲルが無く、面積当り重量２
０ｇ／Ｉｍ”の接着改善フィルムを積層しなければなら
ない。積層物はアルミナイズしシリコナイズした厚み１
００μのポリエステルフォイルでカバーするが、このフ
ォイルは取り外し自在保護層である。

試験管内放出の実行試験開始の直前に層と遅延層を重ね合わせてＩＢｃｄの
単位片に切断する。試験管内放出は放出媒体として１０
０ｍ１の生理的食塩水を使用して３２℃の回転ボトル装
置で行った。サンプルはＨＰＬＣ法で測定した。放出の
コースを第２図に示す。４時間に至るまでは目立った活
性物質フラックスは出てこないと言うことが明瞭に認識
し得る。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明のシステムであり、第２図は本発明のシ
ステムの放出パフォーマンスを示す。に非通過バッキング層、２：活性物質含有すザーバー層
、３　：無薬品遅延層。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）無薬品層が投与の直前又はその後のみに活性物質
リザーバーと接触状態とされ、次にリザーバーと投与場
所との間に横たわる、非透過バッキング層と、活性物質
含有リザーバーと、事実上無薬品で医薬透過性の層とを
介しての活性物質の遅延及び制御形の皮膚経由又は粘液
経由投与の為の医療システムにおいて、無薬品層は活性
物質リザーバーとの接着の後にこの層の中に拡散してき
た活性物質の少なくとも一部を生物的に利用できない形
に変換する事を特徴とする医療システム。
（２）活性物質は塩基で、無薬品層は酸を有する事を特
徴とする請求項１に記載の医療システム。
（３）酸はポリメリック酸である事を特徴とする請求項
１又は２に記載の医療システム。
（４）無薬品層は酸性化バッファを有する事を特徴とす
る請求項１又は２に記載の医療システム。
（５）活性物質は酸で、無薬品層は塩基を有する事を特
徴とする請求項１に記載の医療システム。
（６）塩基はポリメリック塩基である事を特徴とする請
求項１及び５に記載の医療システム。
（７）無薬品層は塩基化したバッファを有する事を特徴
とする請求項１及び５に記載の医療システム。
（８）活性物質は塩で、無薬品層はイオン交換基を有す
る事を特徴とする請求項１に記載の医療システム。
（９）無薬品層は物理的な相互作用により活性物質の一
部を吸収し得る補助剤を有する事を特徴とする請求項１
に記載の医療システム。
（１０）前記補助剤はシリカゲル、シリカゲル誘導体、
酸化アルミニウム、活性炭、２酸化チタン、乳糖、又は
セルローズ誘導体のいずれかである、事を特徴とする請
求項１及び９に記載の医療システム。
（１１）活性物質は有機窒素化合物、好ましくはニトロ
グリセリンである事を特徴とする請求項１及び９に記載
の医療システム。
（１２）活性物質はニコチンである事を特徴とする請求
項１及び９に記載の医療システム。
（１３）活性物質は食欲抑制剤である事を特徴とする請
求項１及び９に記載の医療システム。
（１４）食欲抑制剤はノルブソイドエフェドリン、アン
フェプラモン、メフェノレックス、プロピルヘキセドリ
ン、フェンフル−ルアミン、又はマジンドリンである事
を特徴とする請求項１３に記載の医療システム。
（１５）活性物質はベーターブロッカーである事を特徴
とする請求項１及び９に記載の医療システム。
（１６）ベーターブロッカーはアルプレノロール、オク
スプレノロール、ペンブトロール、ププラノロール、メ
トプロロール、ベータクソロール、アテノロール、アセ
ブトロール、メチプラノロール、プロプラノロール、ナ
ドロール、ピンドロール、メピンドロール、カルテオロ
ール、カラゾロール、テイモロール、又はソタロールで
ある事を特徴とする請求項１５に記載の医療システム。
（１７）活性物質はα−交感神経作用薬（α−ｓｙ−−
ｐａｔｈｏｍｉｍｅｔｉｋａ）の群に属する事を特徴と
する請求項１及び９に記載の医療システム。
（１８）活性物質はノルフェネフリン、オクタバミン、
オクセドリン、メタラミノール、ミドドリン、又はオク
シロフリンである事を特徴とする請求項１７に記載の医
療システム。
（１９）活性物質はβ−交感神経作用薬（β−ｓｙ−ｍ
ｐａｔｈｏｍｉｍｅｔｉｋａ）の群に属する事を特徴と
する請求項１及び９に記載の医療システム。
（２０）活性物質はサルブタモール、テルプタリン、フ
ェノテロール、クレンブテロール、レプロテロール、ヘ
キソプレナリン、バメタン、又はイソックススプリンで
ある事を特徴とする請求項１９に記載の医療システム。