JPS62148421A - 経皮パツチ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 近年、皮膚を通した（経皮的な）全身吸収用の医薬供与
用パッチがますます重要になっている。

医薬供与のこの手段による経験が多くなったので、多数
の全芽活性医薬を経皮ルートで投与することができる。

この手段による投与のかなりの重要性は、ターダウト部
位に到達する前に両Ｗｋ管を横切らず、しかも肝臓系き
経由する第１通過を回避して血液流中に医薬を供与する
ことができるという事実にある。同時に、経皮投薬は、
医薬投与の専門家を必要とせずにそれらの効果を得るこ
とができる。

自己投与が一般に必要となるので、適用指示に対する患
者の追従分よび生成物が裏道時から不変のまま維持され
る能力が、他の場合と比べて非常に重要な意味をもつこ
とになる。生成物の寿命期間中において活性成分および
ベヒクル、７）分布に増加する物理的変化（特には、不
均質な態様での７４’、チ表面積の被覆量に関して）が
あると、パッチを投与する患者またはその他の人には大
きな注意が要求される。この点は、パッチ内の封入空間
から皮膚へ活性試剤を移動する際に通過させる透過性膜
をもつ前記のパッチにおいて特に問題となるこのような
系（米国特許第３，９９６，９３４号、第３，７９７，
４９４号、第３，７４２，９５１号および第３，５９８
，１２２号各明ｍ１ｆに記載の型の１つ）においては、
非孔質裏打ち材料と多孔質膜状層とから形成しｆｃ［サ
ック（ｓａｃｋ）Ｊ内に医業または医薬組成物を一般に
含有させている。膜状ノーの外側表面上には接着剤のコ
ーチングがあり、これが更に閉塞性保護層によって被讃
されている。この保護層は、パッチ金皮膚へ適用する直
前に患者またｖｉハツチを与える人が剥がす。

ｍ記の皮膚および経皮・ぐッテでは、これを細い縁を下
？’ＣＬ、た方向で貯蔵する場合（これは製品供給の各
段階の人々および患者による通常の貯蔵位−である）に
、サック内に含有させた医薬または医薬、ｄ酸物が底部
に沈むかまたは移動するという欠点にしはしは出金う。

この点は、医薬貯蔵部分（片側）の表面積が約３０個以
上のパッチの場合に特に明白である。従って、・讐ッチ
を貼る場合には、−Ｌ−シバ丈２り内側の全有効表面積
に亘−て医薬組成物が均一に拡がっていることを保証す
る必要がある。残念ながら、必ずしもすべての患者また
はパッチを貼るすべての人がこの欠点を認識してそれを
適切に修正するものと信頼することはできない。

更に、前記の欠点を適切に修正しないと、パッチから皮
膚への医薬の移動速度が意図した速度と有意に変化して
しまう。皮膚の成る部分は薬物添加下にある。所望の放
出速度が皮膚の吸収速度より高いと、有意量の医薬が移
動医薬の蓄積によって無駄になる。意図した放出速度が
皮膚吸収速度より低いと、薬物添加下領域が受ける投桑
苛が意図するものよりも少なくなる。患者の受ける治療
は適切なものでなくなる。

半固体もしくは液体状または体温下でそのようになる活
性医薬組成物をもつパッチに伴う別の問題：よ、そのパ
ッチを装着する場合（特に体幹ま九は長期間垂直な位置
にある他の身体の部分に貼るように設計した大型のもの
の場合）における、同様の医薬組成′吻移動である。こ
の場合は、患者が問題の所在に気か付いて、それと修正
することは、全くありそうもないことである。

本発明の目的は前記の欠点を解消するす、り型の皮膚お
よび経皮）パッチを提供することにある。

本発明の別の目的は、ノソッチ内での医薬組成物のいか
なる移動も心配することがなく、保護層の剥離およびパ
ッチの貼着によってパッチと皮膚との相互作用を実現す
る皮膚および経皮・ヂッテを提供することにある。

本発明の他の目的は、いかなる方向でも心配なく貯蔵す
ることのできる皮膚および経皮ノ臂ッチを提供すること
にある。

本発明の更に他の目的は、従来不適当であるとされてき
た、す、り型経皮パッチ内での医薬ベヒクルの使用を可
能にすることにある。

驚ろくべきことに、前記の目的および他の目的は、医薬
または組成物を含有するサック領域を、多数のより小さ
な個々のす、りまたはコンパートメントに区分化するこ
とによって達成される。

本発明のパッチは添付図面（図面中で、同じ数字は同様
の部分分表わしている）によって更によく理解されるも
のと考える。勿論、添付図面は説明だけを目的とするも
のであり、本発明の範囲は図示の態様に限定されるもの
ではな・ハ。

本発明は、医薬で治療すべき患者の皮膚へ直接適用する
ようにした医薬コンパートメント領域内に含有した医薬
または医薬組成物をもつ改良された皮膚または経皮ｉ４
　ｙチに関する。本発明の改良は、主に、第１図〜第４
図における医薬貯蔵部分２を、第５図〜第１７図に示す
とおり複数のコンパートメント８に分割した点にある。

第１図〜第４図に示すとおり、従来公知のこの型のパッ
チは、閉塞性保護裏打ち膚３、その上に位置し、それと
−緒になって全貯蔵領域２を形成する透過性多孔質膜４
、多孔質膜４０表面上にある接着剤層５〔この接着剤層
は裏打ち層３および貯蔵部分２の内側からは離れている
ものとする〕、および接着剤５の上にある閉塞性脱離自
在層６から成る。接着剤層５は、第２図に示すように貯
蔵部分２の全表面上にろってもよく、あるいは第４図の
ように貯蔵部分上の接着剤不在領域２１を規定してもよ
い。第５図〜第１６図に示すとおり、本発明のパッチは
、貯蔵部分２をシール９によって多数の個別コンノンー
トメント８に分解したことを例外とするものである。第
５図、第６図および第７図ではタブ７を図示してない。

各コンパートメント８の大きさは３０口以下、好ましく
は２６．７ｃｙ＋ｓ以下、更に好ましくは２０備２以下
、最も好ましくは１３．３ｍｍ２以下である。コンパー
トメントの重心１０〔第５図参照〕とそのコン・母−ト
メントの任意の境界２０との間の最大距離は２．７０ｃ
ｍ以下、好ましくは２．５５ｃＷ１以下、更に好１しく
は２．２３ｃｒＲ以下、最も好ましくは１．７８α以下
であり、フン・り一トメントの周囲長はコンパートメン
ト面積の平方根の４．０４倍以下である。

コンパートメントの形状については重要性はないが、前
記限定のうち、２つの後者の限定は以下の場合には適用
されない。すなわち、コンパートメントが（ａ）同心円
の円弧で囲まｎている場合〔第６図参照〕、または（ｂ
）多角形でめるかもしくは形状が乱雑であり、より周囲
長の小さい長方形内に内接させることができる場合であ
る。

り、グア〔ニーデーが保護層を脱離することができる地
点として使用する〕を除いた・母ッテの好ましい形状は
、卵形、楕円形、円形および長方形または長方形様であ
って各反対側に２つの弓形端部をもつもの〔第８図参照
〕であるが、他の形状のものも使用することができる。

これらの中では円形のものおよび長方形様であって実質
的に半円形端部２個を各々向かい合ってもつものが好ま
しく、円形が最も好ましい。

隣接コン・ンートメント間の境界〔コン・千−トメント
間シー／Ｌ／９．１２および１３〕は任意の方向である
ことができる。しかしながら、全・９ツチの重心からま
九は円（その一部分がパッチの薬物含有表面積の外側周
囲の接線部分以上のものを形成する）の中心から半径方
向外側に向かって伸びる直線が好ましい。垂直または水
平の境界、特にクロスハツチ模様も好ましい。勿論、各
種の型の組合せ、特に同心円；り；若干のコン・母−ト
メントの巷千の境界を形成する場合も適切である。

・にソテのコン・り一トメント化の別の利点は、従来不
可能であった医薬ベヒクルを可能なものに変えることが
できる点である。従来使用されている粘性軟膏よりも流
体状のベヒクル金今や有効に使用することができる。こ
のことは、本発明が、皮膚に対してより正確に制御され
た医薬放出とよシ広範な放出速度とと与える医薬組成物
を自由に利用することができるようにしたことを意味し
ている。事実、本発明によって、（イ）多孔質膜状層４
に医薬を放出しそして（ロ）膜状層４または裏打ち層３
と悪い相互作用を示さない任意のベヒクルを利用するこ
とができる。

本発明の更に別の利点は、（イ）別のコン・に−トメ／
ト内に別濃度の医薬、（ロ）別のコンパートメント内に
別の医薬放出速度をもつ別のベヒクル、Ｃつ若干つ（全
部ではな′Ａ）コンパートメント内に添加剤例えばフラ
ックス・エンノ・ンサー（ｆｌｕｘｅｎｈａｎｃｅｒ）
　ｆもつこと、および／またはに）別の材料でもつこと
、別の医薬放出速度全もつこと、別のコンパートメント
の膜状層全形成することの簡単な手段によって医薬放出
を調整できることである。別のコンパートメント８上の
膜状層４上の別の接着剤コーチング５を使用して医薬放
出を変えることができる。前記のいずれかの手段によシ
、パッチ全体の医薬放出速度を更に正確に調整して。

所望の制御された、信頼性のある、そして再現性のある
結果を得ることができる。

勿論、同時に、段階的に１ｆｃは任意の他の正確に調整
した態様で投与することが望ましい別々の医薬を別々の
コンパートメント８内に装入することができる。このよ
うな系では患者の追従の問題は結果的に除去される。な
ぜなら、単独のｉ４ツチだけを貼ればよいからである。

この系では、相互にまたは使用ベヒクルに対して不相溶
性の２以上の医薬を、単独パッチにおいて同時投与する
かまたは正確に適合させた投与することが可能となる。

本発明の新規パッチを使用して、医薬の持続的放出投与
の新しい手段を作ることができる。

例えば、第１９図および第２０図に示すような３コア　
／＃　−）　メ７　）　ｚ４ッチにおいて、２つのコン
パートメントは第１の濃度の医薬を含み、そして第３の
コン・母−トメントは非常な高濃度を含むものとする。

そして、破裂性で非透過性（医薬に関して）の膜１３〔
これはパッチを貼る直前またはその間に破裂するもので
ある〕および場合により透過性非破裂性膜１２〔これは
、多孔質膜状層４の代りにまたはその膜状層４に加えて
高濃度コンパートメント’を被覆する非多孔質膜１４と
共に、低濃度コンパートメントと高挨度コンパートメン
トとの１”ｐ”４　Ｋシールを形成する〕を介して、高
濃度コア　ノ！＝トメントは、低濃度コンパートメント
内の医薬の濃度を非常に長い期間に亘って適当な水準に
維持する高充填貯蔵部分として作用する。非多孔質膜を
使用しない場合には、濃度の違いによる移動速度および
吸収速度の差異を利用して、後に代表的な維持水準に低
下する初期装入投与量金得ることができる。

更に具体的には、成る医薬特にはニトログリセリンを与
えるＭ９合に、その医薬？成る設定期間において成る速
度で、そして追加の期間に２いてそれよシも低い速度で
投与するのが有利である。

このような体系は、単独の貯蔵部分コンバートメントノ
母ツチを使用する場合には実施できなかった。

しかしながら、別々のコンパートメント中に別々の濃度
の医薬をもつ複コンパートメントハ、チによって前記の
ような医薬投薬法を得ることが容易に可能になる。

寸法の等しい２つのコンパートメントの各々にニトログ
リセリ〉′理論装入量２５％き含み、そして寸法の等し
い第３のコンノぞ一トメントにニトログリセリン理論装
入量１００％ｅ含む・ぞツチを１６時間与えると、患者
は装入投薬を受ける。この期間の間に低投薬量コンパー
トメントは実質的に涸渇するが、高投薬量コンパートメ
ントは依然として実質的な量の医薬を保持する。すなわ
ち、その量は、残りの日数の間、治療水準の医薬を放出
するのに充分なものである。

前記の投与方法が特に便利になるのは、前記の水準に維
持した経口負荷投薬が望ましくない副作用によって妨げ
られるが、単独で１回の毎日の投薬が−ｍ要である場合
である（％に年配の患者または老友の患者につハて尚で
はまる〕。

コンパートメント間に破裂性膜を備えたパッチの別の可
能性としては、成分混合を短時間内に行なって、特別の
組成吻を与える必要がめる場合かめる。このような場合
、・ンッチには、別々のコン・ゼートメントに別々の成
分を装入する。ニーデーがコン・ソートメント間のシー
ル金破壊して内容物を作用させる。続いてパッチを貼る
。

・七ッチ全貼る直前にまたは貼る際に混合すべきである
別々の成分音別々のコンパートメントにもつノンツチの
別の態様は、Ｍ１７図および第１８図に示すパッチのよ
うに、閉塞性脱離自在Ｎ６を剥がした後で、それ自体を
折りたたみ、別々の２つのコン・母−トメントヲー緒に
してそれらの内容物を混合させる場合でるる。この場合
、このパッチは前記の各パッチと、貯蔵部分８ａおよび
８ｂが追過の透過性二重膜および接着剤層（裏打ち層と
本質的に平行であ−る）によって分けられているように
断面に表れる点で異なっている。

本発明のパッチは、代表的な公知の方法で１ＳＩ４製す
る。コンパートメント間の境界は、それらが破裂性でな
い場合には、熱シールするＤがＭ利である。しかしなが
ら、他の方法も当業者には明らかであろう。

本発明のノ９ツチを使用して、制＃された態様で任意の
医薬を皮膚に放出することができる。本発明で有用な医
薬に関する唯一の制限は、それらの医薬が（イ）全身の
治療的応答を引出すのに充分な水準で（フラックス・エ
ンハンサ−を使用してまたは使用しないで）経皮的に吸
収さｎるか、または（ロ）局所的な治療的応答を引出す
ものであることがある。勿論、それらの医薬は多孔質膜
および適当な状況下では・ぐッチを皮膚に固定させるた
めに使用する接着剤を通過することができることが必要
である。

本発明を実施する際には、包帯を与えた身体表面によっ
て吸収される任意の全身活性医薬を、それらの公知の投
与量および使用方法に適合させて使用することができる
。勿論、所望の治療効果を得るのに必要な医薬量は、使
用する特定の医薬に依存して変化する。適当な全身系医
薬としては、限定するものではないが、抗菌剤例えばペ
ニシリン、テトラサイクリン、オキシテトラサイタリン
、クロルテトラサイクリン、クロルアンフェニコール、
およびスルホンアミド；鎮痛剤および催眠剤例えばペン
タイルビタールナトリウム、フエノベルビタール、セコ
ベルビタールナトリウム、コデイ／、（α−ブロモイノ
′９レリル）尿素、カルグロマールおよびナトリウムフ
ェノーマルビタール；精神エナーノデ−（ｐｓｙｃｈｉ
ｃ　ｓｎｓｒｇｉｚｅｒ）例えば３−（２−アミノブチ
ル、Ａ／）−インドールアセテートおよび３−（２−ア
ミノブチル）インドールアセテート；トランキライブ−
例えばレセルピン、クロルプロマノン塩酸塩およびチオ
グロパデート塩酸塩：ホルモン例えばアドレノコルチコ
ステロイド例えば６α−メチル−プレドニソロン；アン
ドロデンステロイド例えばメチルテストステロンおヨヒ
フルオキシメステロン；ニストロツエンステロイド例え
はエストロン、１７β−エストラジオール２よびエチニ
ルエストラジオール；プロゲステロンおよびノルエチン
ドロン；およびチロキシン；解熱剤例えばアスピリン、
サリチルアミドおよびサリチル酸ナトリウム；モルヒネ
および他の麻薬系鎮痛薬；抗糖尿病剤例えばインシュリ
ン；カルノオパスクラー剤（Ｋａｒｄｉｏｖａｓｅｕｌ
ａｒ　ａｇｅｎｔ）例えばニトログリセリン、および強
心グリコシド例、ｔ　ハノギトキシン、ノボキシン、ウ
アベイン；抗痙れん剤例えばアトロピン、臭化メトスコ
Ｉラミン、フェノ・９ルビタールと組合せた臭化メトス
コ？ラミン；抗マラリア剤例えば４−アミノ−キノリン
、９−アミノ−キノリンおよびヒリメタミ／：並びに栄
養剤例えばビタミン、必須アミノ酸および必須脂肪が含
まれる。

更に、本発明を実施する際には広範な局所活性医薬を、
それらの公知の投薬情および作用方法に従って使用する
ことができる。適当な医薬としては、限定するもので？
まないが、制汗剤例えば塩化アルミニウム；脱臭剤例え
ばヘキサクロロフェン、塩化メチルベンゼトニウム：収
れん削例えばタンニン殴：刺激剤例えばサリチ／ｌ’咳
メチル、樟脳、カンタリス；角質溶解剤（Ｋｅｒａｔｏ
ｌｙｔｉｃｓ）例えば安息香酸、サルチル酸、レゾルシ
ノール、ヨードクロルヒドロキシキン；抗糸状菌剤例え
ばトルナフテート、グリセオフルビン、ナイスクチンお
よびアンホテリシン：抗炎症剤例えばコルチコステロイ
ド例えばヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセテー
ト、プレドニゾロン、メチルグレドニゾロン、トリアン
ジノロンアセトニド、フルドロコルチゾン、フルランド
レノロン、フルメタシン、デキサメタノ／ナトリウムホ
スフェート、ペタメタシン、ペタメタシン・ぐレレート
、フルオシノロンアセトアミド；フルオロメトロン：お
よびグラモキシンＨＣ６；抗ａ４瘍剤例えばメトトレキ
サート２よび抗菌剤例えばベシトラシン、ネオマイシン
、エリスロマイシン、テトラサイクリンＵＣＺ、クロル
テトラサイクリンＨＣ１，クロルアンフェニコール、オ
キシテトラサイクリン、ポリミキシンＢにトロフラキソ
ン、マフェニド（α−アミノ−ｐ−トルエンスルホンア
ミド）、ヘキサクロロフェン、塩化ベンズアルコニウム
、塩化セタルコニクム、塩化メチルベンゼトニウム、お
よびネオマイシンサルフェートが含まれる。

前記の医薬の列挙において、医薬を全身活性または局所
活性として特徴付けしたのは、単に便宜的に行なったも
のであることを理解されたい。更に、成る医薬は、その
使用態様に応じて、全身活性および局所活性のいずれで
もおることができる。

前記の医薬の他に、前記医薬の薬学的に受は入れること
のできる単独な誘導体例えばエーテル、エステル、アミ
ド、アセタール、塩等、またはそれら医薬の組成物（こ
れらは所望のポリマー透過性および移動性をもつものと
する）を本発明の実施の際に調製して使用することがで
きる。勿論、これらの誘導体は、体内酵素作用による変
形、−等の作用を通じて身体内で活性医薬に変換される
ものである。

前記の医薬およびその他の医薬は、それ単独でまたは製
薬担体との組合せの形で貯蔵部分内に存在することがで
きる。本発明の目的に受は入れることのできる製薬担体
は、医薬、ホスト、または医薬放出装置を構成する材料
に悪影響を与えない当業界に公知の担体である。適当な
製薬担体としては、滅菌水；塩水、デキストロース；水
中または塩水中のデキストロース、ヒマシ油１モル当り
エチレンオキシド約３０〜３５モル’を結合させたヒマ
シ油トエチレンオキシドとの縮合生成物；低分子量脂肪
酸の成体状グリセリルトリエステル；低級アルカノール
、油例えはコーン油、ピーテ。

ツ油、ゴマ油等、炭化水素類例えば鉱油およびシリコー
ン（これらには乳化剤例えば脂肪酸のモノマーまたはジ
−グリセリドまたはホスファチド例えばレシチン等が伴
う）；グリコール：ポリアルキレングリコール；懸濁剤
例えばナトリウムカルブキシメチルセルロースの存在下
の水性媒質；アルギン酸ナトリウム；ポリ（ビニルピロ
リドン）：等の単独または適当な分散剤例えばレシチン
との組合せ；ステアリン酸ポリオキシエチレン；等含ま
れる。担体はアノユ・マント例えば保存剤、安定剤、湿
潤剤、乳化剤等を含むことができる。

医薬は、貯蔵部分内において、移動剤（すなわち、例え
ば皮膚を通過する浸透を向上させることによって医薬受
容体への医薬の投与を達成する医薬提供装置Ｉｔ１に補
助する材料）と混合することもできる。本発明の目的に
適した移動助剤は、ホストまたは医薬に悪影響を与えず
、医薬提供装置を形成する材料を変化させたり悪影響を
与えない、治療的に受は入れることのできる移動助剤で
ある。

移動助剤は単独で使用することがでキ、オるいは受は入
れることのできる担体等と混合することができる。移動
助剤の例としては、炭素原子４〜１２個の飽和および不
飽和の１価の脂肪核、脂環式および芳香族アルコール例
へばヘキサノール、シクロヘキサン等；炭素原子５〜１
２個の脂肪族、脂環式および芳香族炭化水素例えばヘキ
サン、シクロヘキサン、イソグロビルベンゼン等：炭素
原子４〜１０個の脂環式および芳香族アルデヒドおよび
ケトン例えばシクロヘキサノン；アセトアミド；　Ｎ、
Ｎ−ジ（低級）アルキルアセトアミド例えばＮ、Ｎ−ツ
メチルアセトアミド、Ｎ、Ｎ−ツメチルアセトアミド、
Ｃ１゜〜Ｃ２ｏ−アルカノイル−ジーＣ１〜Ｃ４−アル
キルアミド例えばＮ、Ｎ−ノメチルラクロイルアミド、
ｉ−ｃ、。〜Ｃ２ｏ−アルキルアゾシクロへブタン−２
−オン例えば１−ｎ−ドデシルアゾシクロへブタン−２
−オン（Ａｚｏｎ、Ｎｅ１ａｏｎ）。

Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド等；並びに
他の移動剤例えば脂肪族、脂械式および芳香族エステル
、Ｎ、Ｎ−ジ（低級）アルキルスルホキシド：必須油；
ハロｒン化またはニトロ化脂肪族、脂環式および芳香族
炭化水素；サリチレート；ポ１，１　フルキレングリコ
ールシリケート；それらの混合物：等が含まれる。

所望の治療効果を得るためにパッチ内に配合する活性剤
の址は、所望の投薬量、使用すべき特定の試薬に対する
、使用ノ９ッテの速度制御材料の透過性、および皮膚ま
之は身体粘膜上にパッチを保持すべき時間に応じて変化
する。゛本発明は長期間例えば１日以上に亘って医薬投
与を制御することを意図するものであるから、導入する
試薬量にりいての臨界的な上限は存在しない。下限は、
充分量の試柴が包帯内に留まって所望の投薬ｔを維持す
る必要があるという事実によって決定される。

ヒトの成人に分いて治療効果を得るためには、アトロビ
ンの１日放出投薬量は１臼幽り２００〜６００μｇの範
囲である。従って例えはアトロビンを使用する場合に、
アトロビン５００μｌｌ　／　ｄａｙの放出速度をもち
、１週間成る場所に保持させることを意図するパッチに
おいては、アトロモノ少なくとも３．５ダを導入する。

勿論、別の時間、例えば週ま九は月に亘って使用するた
めの他の装置も、本発明によって容易に製造することが
できる。

本発明においては、ニトログリセリンおよびアレコリン
が使用に特に適しているう コンパートメント内の医薬の濃度は、放出速度が多孔質
膜および接着剤層によって制御されるので、実質的に制
限はない。しかしながら、濃度は、保護層を剥がし九後
で医薬がベヒクルから離れるのに少なくとも充分なもの
であることが必要である。医薬量／単位面積／単位時間
が医薬の適当な投与をするのに不充分である場合には、
より大きいパッチを使用することができる。しかしなが
ら、充分高い医薬濃度を使用して・やッチの寸法を小さ
いままにするのがより有利である。飽和系も有利である
。医療的に、審美的にそして患者の便利性を考ヱして適
用部位に合理的に関連する領域に治療上有用な程度に医
薬念提供することができる系が最も有利である。

前記のように速度制御的であるかまたはない、本発明の
多孔質膜状材料は当業界に公知のものであり、顕微鏡的
寸法の連続空隙または気孔の分散をもつ支持構造を備え
た複数のスポンジ様溶融ポリマー粒子として考えること
ができる。前記の材料から形成される速度制御性構造は
等方性（この場合は、その構造がマトリクスまたは膜材
料の断面を通じて均質である）であるかまたは異方性（
この場合にはその構造は不均質である）であることがで
きる。これらの材料は市販されており、そして多数の各
種の方法例えば腐蝕核トラックによって製造することが
できる。使用する材料は例えば多′α解質、イオン交換
ポリマーであり、これはＲ，Ｅ、Ｋｅｓｔｉｎｇ　＋　
５ｙｎｔｈｅｔｉｃ　ＰｏｌｙｍｅｒＭ＠ｍｂｒａｎｅ
ｓ＋　ＭｅＧｒａｗ　Ｈｌｌｌ　　、　４章および５章
；Ｊ、Ｄ、Ｆｅｒｒｙ＋　σ１ｔｒａｆｉｌｔｒａｔｌ
ｏｎ　Ｍａｍｂｒａｎｅｓ＋Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｒｓｖ
ｉａｗ＋　１８巻３７３頁（１９８４年）に記載がある
。本発明を実施する際に特に適当に使用されるものは、
空隙５〜９５％を含みそして有効気孔寸法約１０Ｘ〜約
１００μｍｔ−もつ材料である。５０Ｘよシかなり小さ
い気孔寸法の材料は、分子拡散型膜およびマトリクスで
ちるものと考えることができる。最も有利な結果を得る
ためには、医薬の望ましい放出速度を達成するものとし
て当業者に公知の方法に従って、所望の形態をもつ構造
に前記の材料を形成する。更に、前記の材料は、使用す
る医薬に対して適当な化学的抵抗性をもつことが必要で
あり、本発明のパッチの要素として使用する場合には非
毒性であることが必要である。

本発明で使用する多孔質の速度’ｔｒｉｌ制御用材料を
形成するのに有用な材料としては、限定するものではな
いが、以下のものが含まれる。

ポリカーゴネート、すなわちノヒドロキシ芳香族例えば
ビスフェノールＡのホスダン化によりカー？不イト基が
ポリマー鎖中で繰返される炭酸の直状ポリエステル。こ
の材料はＧｅｎｅｒａｌ　Ｅｌｅｃｔｒｉｃ社から商品
名Ｌｓｘａｎで市販されている。

Ｉり塩化ビニル。この材料はＢ、Ｆ、Ｇｏｏｄｒｉｅｈ
Ｃｈｅｍｉｃａ１社から商品名Ｇｅｏｎ１２１で市販さ
れている。

ポリアミド例えばポリへキサメテレンアジノ９ミドおよ
びナイロンとして有名なその他のポリアミド。特に有利
的な材料の１つは、Ｅ、１．Ｄｕｐｏｎｔｄｅ　Ｎｅｍ
ｏｕｒｓ社から商品名ＮＯＭＥＸで市販されている。

アクリレートコポリマー、例えばポリ塩化ビニル（６０
％）とアクリロニトリル（４０％）とから形成される商
品名ＤＹＮＥＬ、スチレンーアクリル酸コポリマー等。

、１？　ｌ）スルホン例えば直鎖中のジフェニレンスル
ホン基ヲ特徴とする型のものが有用である。このような
材料はＵｎｉｏｎ　Ｃａｒｂｉｄｅ社から商品名Ｐ−１
７００で市販されている。

ハＩｆｆグン化ポリマー例えばＰｅｎｎｖａｌｔ　Ｃｈ
ｅｍｉｃａ１社から商品名Ｋｙｎａｒで市販されている
ポリ弗化ビニリｒン、Ｅ、１．Ｄｕｐｏｎｔ　ｄａ　Ｎ
ｅｍｏｕｒｓ社から商品名Ｔ＠ｄｌａｒで市販のポリ弗
化ビニル、ンよびＡｌ　１１ｅｄＣｈｅｍｉｃａ１社か
ら商品名Ａｃ１ａｒで市販のポリフルオロハロカーダン
。

ポリクロロエーテル例えばＨｅｒｃｕｌｅｓ社から商品
名Ｐｅｎｔｏｎで市販のものおよび他の同様な熱可塑性
ポリエーテル。

アセタールポリマー例えばＥ、１．Ｄｕｐｏｎｔ　ｄａ
Ｎｓｍｏｕｒｓ社から商品名Ｄｏ　１　ｒ　ｉ　ｎで市
販の、ｄ　＋７ホルムアルデヒド等。

アクリル樹脂例えばポリアクリロニトリルポリメチルメ
タクリレート、ポリ−ｎ−ブチルメタクリレート等。

他のポリマー例えばポリウレタン、ポリイミド、ポリベ
ンズイミダゾール、ポリ酢酸ビニル、芳香族および脂肪
族のポリエステル、セルロースエステル例えばセルロー
ストリアセテート；セルロース；コレジオン（窒素１１
％の硝ばセルロース）；エポキシ樹脂；ポリオレフィン
例えばポリエチレンまたはポリプロピレン；多孔質ゴム
；架橋化？す（エチレンオキシド）：架橋化ポリビニル
ピロリドン；架橋化ポリ（ビニルアルコール）；米国特
許第３，５４９，０１６号および５ＩＳ３，５４６，１
４２号に記載の型の２櫨のイオン会合したポリマーから
形成した多電解質構造体；ポリスチレンの誘導体例えば
ポリ（スチレンスルホン酸ナトリウム）およびポリ（ビ
ニルベンノルトリメチル−塩化アンモニウム）；ポリ（
ヒドロキシエチルメタクリレート）；ポリ（インブチル
ビニルエーテル）等を使用することもできる。前記ポリ
マーからの各種の割合のモノマーを反応させることによ
って生成することのできる多数のコポリマーも、本発明
に９いて有用な速度側？ａ１構造体を調製するのに有用
である。

貯蔵部分の速度非制御用の壁は任意の便利な厚さである
ことができるが、通常は０．０１〜７＋ｍである。速度
制御用膜は膜の性質、その多孔度および１且合で使用す
る膜の数に応じて変えた厚さ金もつことができる。代表
的には、２０〜２００μｍの厚さを使用する。

感圧接着剤表面が対象包帯上に連続層を形成する必要が
ないことは勿論理解されよう。特に、別個の貯蔵部分層
上もつ包帯の場合には、包帯面の周囲の回りに接着剤の
環状表面を提供することによって、同等の有利な結果が
得られる。この方法で、患者の皮膚または粘膜と包帯と
の間の液体密封性接着シールが維持され、それと同時に
、医薬貯蔵部分層の露出表面から、医薬が、接着剤層全
通って最初に移動することなしに、皮膚に直接に吸収さ
れることができる。

本発明を実施する際には、任意の周知の皮膚学的に受は
入れることのできる感圧接着剤を使用することができる
。接着剤の例としては、アクリル樹脂またはメタクリル
樹脂例えばアクリル酸またはメタクリル酸とアル：ｒ−
ル（例えばｎ−ブタノール、ｎ−４ンタノール、インペ
ンタノール、ｎ−メチルゲタノール、１−メチルブタノ
ール、１−メチルペンタノール、２−メチルペンタノー
ル、３−メチルセルロ−ス、２−エチルブタノール、イ
ンオクタツール、ｎ−デカノールまたｒＩｉｎ−ドデカ
ノール）とのエステルのポリマーの単独のも・υ、また
はエチレン基含有不飽和モノマー例えばアクリル酸、メ
タクリル酸、アクリルアミド、メタクリルアミド、Ｎ−
アルコキシメチルアクリルアミド、Ｎ−アルコキシメチ
ルメタクリルアミド、Ｎ−ｔ−グチルアクリルアミド、
イタコン酸、酢酸ビニル、Ｎ−分枝アルキル（アルキル
基は炭素原子１０〜２４個’ｔ４づマレアミドば、グリ
コールジアクリレートまたはそれらの混合物と共重合し
たもの；天然または合成ゴム例えばスチレンブタノエン
、ブチルエーテル、ネオプレン、ポリイソブチレン、ポ
リブタジェン、訃よびポリイソプレン；ポリ酢酸ビニル
；尿素ホルムアルデヒド樹脂：フェノールホルムアルデ
ヒド樹脂；レゾルシノールホルムアルデヒド樹脂、セル
ロース誘導体例工ばエチルセルロース、メチルセルロー
ス、ニトロセルロース、セルロースアセテートグチレー
ト２　ｊ　Ｏ：カルボキシメテルセルロース；２よび天
然ガム例えばグアー、アラビアゴム（ａｃａｃｉａ）、
ペクチン、スターチ、デキシトリン、アルブミン、ゼラ
チン、カゼイン等が含まれる。ｉ夛】１剤は、当業界に
おいて周知のように、擬化剤および安定剤と配合するこ
とができる。

本発明の接着性・ンッチ中にお１ハて、各柚の閉塞性お
よび非閉塞性の可撓性または非可撓性の裏打ち膜を使用
することができる。適当な展打ち剤とシテハ、酢酸セル
ロース、エチルセルロース、可塑化酢酸ビニル・塩化ビ
ニルコホリマー、ポリエチレンテレフタレート、ナイロ
ン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニリデ
ン、紙、クロスおよびアルミニウムホイルが含まれる。

好ましくは、可撓性閉塞性裏打ちを使用して、接着チー
ｆ′ｆ：貼る身体の部分の形に一致させて皮膚への試薬
の投与全向上させる。

使用前に感圧接着剤の露出表面力・ら医薬が移動するの
を防止するために、テープの接着剤表面を一般に保独放
出フィルムまたはホイル例えばクノクス紙によって被覆
する。あるいは、矢打ち部材の露出裏面を低接着性接着
剤およびそｎ自体の回りを巻いた包帯によって被覆する
ことができる。

活性化合物の安定性を向上するために、治療包帯全不活
性＃囲気例えば室索ｆス下で適当な層例えばポリエチレ
ンテレフタレートフィルムの間で通常は気密性にシール
する。

医薬が局所用である本発明の接着剤パッチ全使用するた
めには、治療すべき皮膚の領域に直接に貼り、冒されて
１ハる領域に治療有効３の試剤全放出させる。全身用医
薬を投与する５Ｃば、包装全患者の皮膚の任意の領域に
貼ることができろ。背中の下の方、胸および尻が、ノ３
択される領域である。

同様の態様で、・ゼッチを例えば口蓋または頬粘膜に貼
ることによって口の粘膜に適用し、口の粘膜：Ｃよる医
薬の吸収を得ることができる。同様にして（望１しくそ
して可能な賜金）、・ぞツチ全他の粘膜に貼ることがで
きる。

以下、実施例によって本発明を更に具体的に説明するが
、不発明の範囲は七の態・識にｉ具足されるものでｖｉ
ｌい。

例１ 本発明による経皮系は以下のようにして製造する。

懸濁安定剤としてコロイド状ノリ力を含有するシリコン
流体中にラクトース上のニトログリセリン１０％を分散
させることによって医薬貯蔵部分用組成物を調製する。

組成物中のニトログリセリンの最終濃度を５％ψに調整
する。

ヘキサン中のシリコン系接触接着剤溶液を、１００μｍ
厚のポリ塩化ビニルＣＰＶＣ）のノツチ付フィルム上に
キャストする。接着剤を乾燥した後で、この組立体の接
着剤側を、５Ｃμｍ厚のエチレン−酢酸ビニル（ＥＶＡ
）：ｒポリマー膜ヘラミネートする。ストリップの一方
の側面は接着剤がない状態にする。

前記ラミネート体のＥＶＡコポリマー側の上にニトログ
リセリン懸濁液の１１部分と３つ各々隣接させて蓋き、
その医薬貯蔵部分用組成物の部分上に、ＥＶｋ　熱／−
ル性フーテンダをもつアルミニウム化ポリエチレンテレ
フタレートの６ｏ１１ｍＮ裏打ちフィルムを載せ、第８
図に示すように個々の部分の問および周囲を熱シールす
る。貯蔵部分ｌＩの各々について接触面積２０口でもつ
チャン・マー３個を備えｆｃ最終の系ｔ１第８図、第９
図および第１１図に示すようにパンチする。第１０図１
は、接着剤を含まないままにした系の１方の側面上の開
放タブｒ示す。

前記の系は、活性医薬放出表面６０　ａｎ２をもち、ｉ
ｎ　　ｖｉｖｏの完全なヒトの皮膚を通して２４時間以
内にニトログリセリン３０７！金提供する。

例２二２裡の別異の活性医薬組成物を含む経皮系を以下
のとおりに製造する。

安定剤としてコロイド状シリカを添加したパラフィン液
体中にラクトース上のニトログリセリン１（ｌを分散す
ることによって医薬貯蔵部分用組成物を真裏する。ニト
ログリセリン濃度を５チｗ／ｗに調整する。

粘性パラフィンを使用する医薬貯蔵部分用組成物を同様
の方法で調製する。

ポリイソプチレ／接着剤溶液をシリコン化ポリエステル
フィルムＫｍり、５０μｍのエチレン−酢酸ビニル（Ｅ
ＶＡ）コポリマーフィルムにラミネートシ、ストリ、グ
の一方ｐ側面は接着剤なしにする。

２ｆｌｌ［の医薬貯蔵部分用組成物の各々７５０・ダ部
分を前記ラミネートのＥＴ／Ａコポリマー側へ各々隣接
させて塗り、熱シール性ポリエステルフィルムで被覆し
、各々の部分の間および周囲全熱シールして、面積１５
　ｃｍ　ｆ各々もっチャン・ぐ−２個を備えた系を形成
する。

パンチ化した系は活性医薬放出表面積３０ｃ１ｎ２をも
ち、各チャ／パーからの医薬放出速度は異なっている。

例３：２＠の別異の活性医薬を含む経皮系を以下のとお
りに製造する。

エタノール中の５０％ｗ／ｗリネストレノール溶液をヒ
ドロキシグロビルセルロースでｒルに濃化する。

同様の方法で、エタノール中の１　％　ｗ／ｗメストラ
ノールのダ／Ｉ／ｌ−調製する。例２の接着剤およびフ
ィルムからなる経皮系の調製は、面積１０ｃＩｎの一方
のチャ／パーにリネストレノールｒル２００・ｎ９ヲ、
そして面積５ｃｆＩｉ！の第２のチャ／パーにメストラ
ノールダル１００１ｑ１１に充填することによって行な
う。

・９／チ化した系は、寸法の異なる２つのチャン′々−
をもち、総表面積は１５帰２である。この系は皮膚に２
−類の活性医薬を提供する。

力」：作用の開始が促進される経皮系を以下のと９に製
造する。

例１に記載の医薬貯蔵部分用組成物を調製する。

５％Ｗ／Ｗシリコーン油をジメチルスルホキシドで置き
換えること以外は同じ方法によって第２の医薬貯蔵部分
用組成物を調製する。

例１に記載のものと同じフィルムおよび接着剤を使用し
て各々の面積が１０　ｃｍ２で、各々が医薬貯蔵部分用
組成物ｓ　ｏ　ｏ　１．ｖを含有するチャン−４−４個
を含む経皮系を調製する。３個のチャン・９−は第１の
医薬貯蔵部分用組成物で充填し、第４のチャ／パーには
ゾメチルスルホギシド金含む第２の組成物を含有させる
。

総表面積４０ｍ２のパンチ化系は、ジメチルスルホキシ
ドの透過促進性によって初期の活性置県放出速度が高く
なシ、そして後にはよシ低い水準で一定の放出速度にな
る。

【図面の簡単な説明】

第１図および第３図は従来技術のパッチの平面図、第２
図および第４図は従来技術の代表的な・ぐ、チの断面図
、第５図−第８図は本発明の４態様の平面図、第９図〜
第１２図はｍ８図のパッチの各種の状態を示す説明図、
第１３図〜第１５図は４コン／４−トメント系の各種の
状態（第８図、第１Ｏ図および第１１図と同様のもの）
を示す説明図、第１６図はコン・母−トメントが同じ物
質および／または濃度を含有しないものであること以外
は第１Ｏ図の・マツチと同様のパッチの説明図、第１７
図は本発明の折返し型態様の使用前のものの断面図、第
１８図は第１７図の態様の折たたみ後の説明図、第１９
図は本発明の・マックアップ貯蔵または超荷重コンノン
ートメント型態様のノ母ッチの平面図、そして第２０図
は第１９図の２０−２０断面図である。 ２・・・医薬貯蔵部分、３・・・裏打ち鳩、４・・・透
過性多孔質層、５・・・接着剤、６・・・脱離自在層、
８・・・コンパートメント、９・・・シール。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（１）活性成分に対して非透過性の裏打ち層、（２
   ）前記活性成分に対して透過性の第１の膜状層（ここで
   、前記の第１の膜状層と前記の裏打ち層とを一緒にシー
   ルして、活性成分含有用の囲いを規定しているものとす
   る）、 （３）前記の囲い内に含有された活性成分、（４）前記
   の第１の膜状層上の接着剤層、および （５）前記の接着剤層上の第１の脱離自在保護層を次々
   に含んでなる、皮膚または粘膜に医薬を制御された量で
   投与するための経皮または皮膚パッチにおいて、 前記の囲いを少なくとも２つのコンパートメントに細分
   すること、そして各コンパートメントがその中に同一ま
   たは別異の活性成分またはその組成物を含有することが
   できるものであることを特徴とする、前記の経皮または
   皮膚パッチ。 ２、各コンパートメントの面積が２０ｃｍ＾２以下であ
   る特許請求の範囲第１項記載のパッチ。 ３、各コンパートメントが１３．３ｍｍ＾２以下である
   特許請求の範囲第１項記載のパッチ。 ４、コンパートメントの重心からそのコンパートメント
   の境界への最大距離が２．７０ｃｍである特許請求の範
   囲第１項記載のパッチ。 ５、前記の最大距離が１．７８ｃｍである特許請求の範
   囲第１項記載のパッチ。 ６、コンパートメントの周囲長がコンパートメントの面
   積の平方根の４．０４倍以下である特許請求の範囲第１
   項記載のパッチ。 ７、前記のシールした囲いが円形であり、２つのコンパ
   ートメント間の共通の境界が前記の囲いの半径である特
   許請求の範囲第１項記載のパッチ。 ８、前記の囲いが、弧状線を介して相互に連結する一対
   の平行線によって規定されるものであるような長方形状
   の形状であり、前記の囲いが前記の直線平行線に対して
   実質的に垂直なシールによってコンパートメントに細分
   されている特許請求の範囲第１項記載のパッチ。 ９、少なくとも１つのコンパートメントが、パッチ中の
   少なくとも１つの別のコンパートメント中の医薬組成物
   とは異なる医薬組成物を含有している特許請求の範囲第
   １項記載のパッチ。 １０、少なくとも１つのコンパートメントが別異医薬の
   医薬組成物を含有する特許請求の範囲第９項記載のパッ
   チ。 １１、少なくとも１つのコンパートメントがフラックス
   ・エントランサーと混合した医薬組成物を含有する特許
   請求の範囲第９項記載のパッチ。 １２、前記の活性成分がニトログリセリン、スコポラミ
   ン、エストラジオールまたはアレコリンである特許請求
   の範囲第１項記載のパッチ。 １３、少なくとも１つのコンパートメントが別別の濃度
   でニトログリセリンをもつ医薬組成物を含有する特許請
   求の範囲第１２項記載のパッチ。