JPH02258721A - ヌクレオシド誘導体およびペントサンポリサルフエートを含有する薬学的組合せ製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はヌクレオシド誘導体およびベントサンポリサル
フェートを含有する薬学的組合せ製剤並びＫそれら組合
せ製剤の調製および使用に関する。

ある種のヌクレオシド誘導体例えば６′−アジド−３１
−デオキシチミジン（ＡＺＴ）　（Ｙａｒｃｈｏａｎ　
ｅｔａｌ、　：　Ｔｈｅ　Ｌａｎｃｅｔ、　５７５−５
８０（１９８６））が、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ
）による感染を抑制するのく適していることは開示され
ている。さらにＰイツ特許出願公開公報第４６０１，１
３６号には無機陰イオン基を有するある種の有機ポリマ
ー特ＶＣ硫酸化多糖類がレトロウィルス感染症を抑制す
るのに適しているということが開示されている。さらに
組合せ製剤とりわけヌクレオシド誘導体および硫酸化多
糖を含有する製剤の投与によってウィルス疾患を抑制す
ることはすでに推奨されている（ヨーロツノ々特許第０
．２７０，３１７号明細書参照）。

意外なことに本発明によればある種のヌクレオシド誘導
体およびベントサンポリサルフェートを含有する組合せ
製剤がウィルス感染％にレトロウィルスによる感染に対
し【特に顕著な活性を有するといプことが見出された。

従って本発明はつぎの動式１−Ｖ Ｃ式中 ＡおよびＢは互いに独立してＣＨまたはＮであり、Ｒ２
はＨまたはＮＨ２であり、 Ｒ３はＨ，ＮＨ２またはＳＨであり、 Ｒ４はＨ，Ｆまたはｃｔでありそして Ｙ　　　融 （式中ＸはＯ，ＣＨ２またはＣ％Ｒβを示し、ＹはＮｓ
　、ＮＨ２、Ｆ、　ＣＬ、ＨまたはＣ１〜Ｃ４−フルコ
キシを示し、楯はＨまたはＦを示し、ＲβはＨ，Ｆまた
はＯＨを示しあるいはＹおよび融はＲβがＨである場合
には二重結合を示す）の置換基であるかまたは式■ 雪 （式中ＲおよびＲ′は互いに独立してＨ，０Ｈ１ＣＨ２
０Ｉ（、Ｎｓ　、　ＮＨ２、Ｆ、　ＣＬを示すかまたは
隣接炭素原子上で一緒になって二重結合を示し、ｍは０
また１でありｎは０または１でありそしてｐは２．　！
１４たは４である）の基である）を有するヌクレオシド
誘導体の群から選択される少くとも１糧の化合物、およ
び成分Ｂ）少くとも１種のベントサンポリサルフェート
および（または）少くとも１桟のその塩か、またはこれ
らの成分からなるものを含有する薬学的組合せ製剤に関
する。以下、ベントサンポリサルフェートの用語はその
塩をも意味するものとして理解されたい。

好ましい薬学的組合せ製剤は、群Ａ）の化合物が前記式
！、ＩＩ、■、■またはＶにおいてＡがＮであり、Ｂが
ＣＨであり、Ｒ２が弐Ｉの化合物の場合には冊２または
■でありそして式■の化合物の場合にはＨであり、Ｒ３
がＮＨ２を示し、田がＨまたはＣｔを示しセして２が弐
■（式中ＸはＯを示し、ＹはＮｓ、ＦｔたはＨを示し、
ＲαはＨな示しセしてＲβはＨまたはＯＨを示す）の置
換基である前記式Ｉ〜■のヌクレオシド誘導体少くとも
１種を含有する。

次に前記における好ましいヌクレオシド誘導体の例とし
ては下記の化合物を挙げることができる。

６′−アジＰ−３１−デオキシチミジン、３′−アジＰ
−２′、３′−ジデオキシーウリ・ジン、−シチジン、
−グアノシン、−アデノシン、−イノシン。

−ジアミノプリン、３′−フルオロ−３′−デオキシチ
ミジン、３′−フルオロ−２７，Ｘ／−ジデオキシ−ウ
リジン、−シチ・ジン、−グアノシン、−アデノシン、
−イノシン、−ジアミノプリン、６′−フルオロ−２’
、３’〜ジデオキシ−５−クロロウリジン、３′−デオ
キシチミジン、２’、３’−ジデオキシ−ウリジン、−
シチジン、−グアノシン、−アデノシン、−イノシン、
−ジアミノプリンおよび３′−デオキシ−２７，３／−
ジデヒドロチミジン、２’、３’−ノブオキシ−２’、
３’−ジデヒドロ−ウリジン、−シチジン、−グアノシ
ン、−アデノシン、−イノシン、−ジアミノプリン、特
に３’−アジ）１−３／−デオキシチミジン、３′−ア
ジｒ−２’、３’−ジデオキシ−ウリジン、−グアノシ
ン、３′−フルオロ−３′−デオキシチミジン、３′−
フルオロ−２／、　３／−−ジデオキシ−ウリジン、−
グアノクン、３′−フルオロ−２’、５’−ジデオキシ
−５−クロロウリジン、３′−デオキシチミジン、２１
、ｓ／−ジデオキシ−シチジン、−グアノシン、−アデ
ノシン、−イノシン、−ジアミノプリンおよび３′−デ
オキシ−２１，３′−ジデヒドロチミジン、２／、　Ｓ
／−ジデオキシ−２１，ｓ／−ジデヒドロチミジン。

砥めて特に好ましいのは３′−アジビー３′−デオキシ
チミジン、３′−フルオロ−３′−デオキシチミジン、
３′−フルオロ−２’、３’−ジデオキシ−５−クロロ
ウリジン、３′−デオキシチミジン、２１、　ｘ、／−
ジデオキシ−シチジン、−アデノシン。

−イノシン、３′−デオキシ−２’、５’−、ジデヒド
ロチミジンであるつ 本発明の薬学的組合せ製剤に含有されるペントサンポリ
サルフェート（同義語硫酸水素キシラン、キシランポリ
サルフェート：　Ｍｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘ。

１ａ　ｔ、ｈ　ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｍｅｒｃｋ　＆ｌ　Ｃ
ｏ、　Ｉｎｃ、、　Ｆａｈｗｙ　Ｎ、ｌＴｔ　（１９８
３）。

ｔＴｓＡ参照）の分子ノラメーターは変えることができ
る。

好ましいペントサンポリサルフェートは約１、０００〜
約１２，０００ダルトンの平均分子量を有しそしてポリ
サッカライＰのＯＨ基の硫酸化度は約２０％〜約ｉｏｏ
％である。

特に好ましいインドサンポリサルフェートは４．５００
〜Ｚ０００ダルトン特に約べ０００ダルトンの平均分子
量を有しそして硫酸化度は約７５％〜９５％特に９０％
である。格別適当なペントサンポリサルフェートはｂｅ
ｎｅ　Ｃｈａｍｉｅ　ＧｍｂＨ社（所在地：　８０００
　Ｍｕｎｉｃｈ　７１　、　Ｈｅｒｔｅｒｉｃｂａｔｒ
ａｓｓｅｌ）製のペントサンポリサルフェート８Ｐ５４
である。

これらポリサッカライドサルフェートは遊離酸すなわち
官能基０８０３Ｈを担持した形態であるかまたは生理学
的に許容しうる塩の形態で存在することができる。特に
好ましい生理学的に許容しうる塩はアンモニウム塩およ
びアルカリ金属塩である。ナトリウム塩が殊に好ましい
。

本発明による薬学的組合せ製剤は群幻の化合物およびペ
ントサンポリサルフェートを互いに対していずれもの望
ましい割合で含有することができる。ヌクレオシド誘導
体対インドサンポリサル７エートの重量比は１　：　ｉ
ｏＯ〜１００　：　ｉが好ましいが、特に好ましいのは
１ｏ：１〜１：１０である。

本発明による薬学的組合せ製剤はヒトＶｃｐ１原性の多
数のウィルス例えばヘルペスに対して活性であるがレト
ロウィルス特にＨＩＶに対するそれらの活性が特に重要
である。

本発明による組合せ製剤はウィルス特にレトロウイルス
によって生起される疾患の治療または予防のためＶｃｍ
々の方法で投与されることができる。例えばそれらシ１
静脈内に羊肉内に、腹腔内Ｃて、皮下Ｋ、連続点滴注入
として直腸にまたは経口的に投与されうる。連続点滴注
入とし。

ての投与は急性病の状態において好ましい。経口投与は
例えば長期の薬物療法として必要とされる。個々の成分
すなわちヌクレオシド誘導体成分および（ントサンポリ
サルフエート成分の投与は同時にまたは時間をずらして
例えば数時間までの間隔で行うことができる。しかしな
がら同時投与の方が好ましいし、しかも１投与量単位で
の同時投与が特に好ましい。

本発明による薬学的組合せ製剤は、少くとも１攬のヌク
レオシド誘導体およびインドサンポリサルフェートを所
望により他の補助剤および／または賦形剤を用いて適当
な投与形１ｌＩＫ変換することによって調製される。補
助剤および賦形剤はビヒクル、保存剤およびその他の慣
用補助剤の群から誘導される。

例えば経口投与形態用には補助剤例えばデンプン（例え
ば馬鈴薯デンプン、コーンスターチもしくはコムギデン
プン）、セルロースまたはその誘導体特に微結晶性セル
ロース、二酸化珪素、種々の糖（例えばラクトース）、
炭酸マグネシウムおよび（または）りん酸カルシウムを
使用することができる。さら釦経口投与剤形に医薬の耐
性を改善する補助剤例えば粘液質形成剤および樹脂を加
えるのが有利である。また、耐容性改善のためＫは医薬
を腸溶カプセル剤で投与することもできる。さらにこの
投与剤形にまたは組合せ製剤の１成分に所望により透過
性膜例工ばセルロースもしくはポリスチレン樹脂に基づ
いた膜またはイオン交換体の形態で遅延剤を加えること
も有利である。

本発明の組合せ製剤の使用されるべき投与量は種々の因
子側光ば医薬の投与形態並びに患者の健康状態１体重お
よび病気の性質に左右される。しかしながらヌクレオシ
ド誘導体的１．５００夕およびベントサンポリサルフェ
ート約５．０００■からなる１日当たりの投与量は短期
間だけならより優れているかもしれない。約７０ゆ体重
の人の場合の１日当たりの投与量としては、それぞれヌ
クレオシド誘導体的１０〜ｉ、２００１９およびペント
サンポリサルフェート約１０〜２．５００ダが好ましい
。さらに具体的な個々の活性物質の組合せは１例えば実
験でバイオアベイラビリティを測定することＫよって組
成物および投与量の両方を最適にすることが有利である
。

本発明による組合せ製剤の１日当たりの投与量は単一投
与の形態でまた）１細分し７たいくつかの投与量で投与
されうる。１日当たり３〜８回の用量での投与が好まし
い。ある場合には例えば連続点滴注入形態での組合せ製
剤の連続投与が必要とされ５る。

本発明の組合せ製剤に必要とされるヌクレオシド誘導体
のｖ４製は文献中に開示されているかまたは知られた方
法と類似の方法で行うことができる（例えばＮｕｃｌｅ
ｉｃ　Ａｃ１ｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ＰａｔＪｓｌ−
１１１、ｅｄｉｔｅｄ　ｂｙ　Ｌｅｒｏｙ　Ｂ、　Ｔｏ
ｗｎｓｅｎｄ、　Ｒ。

８ｃｕａｒｄ　Ｔｉｐｓｏｎ、　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ
　＆　５ｏｎｓ、　（１９７Ｂ）Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　
Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ、　Ｂｒ１ｓｂａｎｅ、　Ｔｏｒ
ｏｎｔｏ。

Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ　７ｄ照） 本発明による組合せ製剤に必要とされるある種のベント
サンポリサルフェートは商業的に入手しうる。特定の硫
酸化度を有するベントサンポリサルフェートは例えばぼ
ントサンを硫酸またはその活性化複合体の１ｍで硫酸化
することによってｖＩ４製されることができる（例えば
ドイツ特許出願公開公報Ｐ５７２５５５４．１　、ヨー
ロッパ特許０，２７０．３１７　　またはスイス特許２
９．４５５６号の各明細書参照） 特定の平均分子量を有するベントサンおよびペントサン
ポリサルフェートは知られた分離法特にクロマトグラフ
ィー分離法によって単離されることができる。

以下に本発明を処方例によってより詳しく説明する。

実施例　１ 下記成分 成分（錠剤１個あたり）　　　　　　重　量ベントサン
ポリサルフェート、ナトリウム塩　　　１５０１１ｇ平
均分子量　へ０００ダルトン、 硫酸化度　９０％ ３′−アジＰ−３′−デオキシチミン　　　　１００■
ラクトース　　　　　　　　　　　１５０■コーンスタ
ーチ　　　　　　　　　５０ダタルク　　　　　　　　
　　　　　　６■コロイド性二酸化珪素　　　　　　　
　６ダステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　４ｒ
ｖを含有する経口用に適した錠剤は、活性物質および補
助剤を顆粒化し次いで圧縮して錠剤にすることにより、
それ自体知られた方法でｖ４１！される。これらの錠剤
は１日に３〜６回投与される、所望投与量が得られる錠
剤の多数からなる用量で抗ウイルス治療に適している。

実施例　２ 経口用に適したカプセルは下記成分 成分（力！セル１個あたり）　　　　重　量ペントサン
ポリサルフェート、ナトリウム塩　１５０１ｖ平均分子
量　４０００ダルトン、 硫酸化度　９０％ ３′−アジド−３フーデオキシチミジン　　　　１００
１１ｐラクトン　　　　　　　　　　　　　　２００幇
タルク　　　　　　　　　　　　　　　　１０ダコロイ
ｒ性二酸化珪素　　　　　　　　１０ＩＩＰを含有し、
それは活性物質および補助剤を混合し次にゼラチンカプ
セルに充填することにより。

それ自体知られた方法でｖ４製されることができる。こ
れらのカプセルは１カプセルの用量で１日につき２〜４
回投与して抗ウイルス治療に使用される。

実施例　３ 注射用に適した活性物質溶液は下記成分成分（１アンプ
ルあたり）　　　　　重　量ベントサンポリサルフェー
ト、ナトリウム塩　　　１５０１１１Ｆ平均分子量　６
．０００ダルトン、 硫酸化度　９０％ ３′−アジド−３′−デオキシチミ・ノン　　　　１０
０り塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　５０ダメチ
ルノぞラベン　　　　　　　　　　　　５■滅曹水　　
　　　　５？ を含有し、それは上記各物質を一緒に混合し次に滅菌ア
ンプル中に分、散することにより、それ自体知られた方
法で調製されることができる。

注射溶液は１日あたり１〜２注射単位（１注射単位＝１
アンプル）の用量で抗ウイルス治療用に使用される。

活性試験 細淘培養中でのＩｆｆに対する製剤の試験手法 培地： ＲＰＭＩ　ｐｉ（６，８ 完全培地はさらに２０％胎児子牛血清および２０Ｉ讐の
組換え体インタロイキン−２を含有する。

細胞二 供血者の新しい血液からＦｉｃｏｌｌ　傾斜遠心分離に
よって単離したリンノ々球を完全培地中で２μｆ／−の
フィトヘマグルチニン（ＷｅＨｃｏｍｅ社製）を加えて
５％ＣＯ２の下に３６℃で３６時間培養する。細胞密度
５Ｘｉ０６において１０％ＤＭ８０を加えた後Ｋ、細胞
を凍結して液体窒素中に保存する。試験のためＫはこれ
らの細胞を解凍し、ＲＰＭｒ培地中で洗浄し次釦完全培
地中で３〜４日間培養する。

混合物： 試験製剤を完全培地中に通常はｔ２ＴＩ９／ｄの濃度で
溶解する。完全培地０．５−をマルチウェル皿の２４個
のウェルの各々に入れる。溶解した製剤０．１１１１を
加え１次に各場合において製剤０．１ｄを移すととＫよ
って５の因数による幾何学的希釈系を調製する。１−当
たり５Ｘ１０５個のりンｌ＃球を含有する懸濁液０．４
　ｄを混合物全一〔に加える。

ＨＩＭで感染されたリン／＃球からの上澄み液０．１ｄ
を混合物に加える。その際、上澄み液はその細胞病原効
果が５〜４日後に混合中において明白になるようＫｌ整
されである。感染単位の多重度はこの場合０．０１〜α
ｏ２である。

すなわち供試混合物は完全培地中に下記成分、製剤（２
００μｆ／ｌｄ〜１６μ秋ν）　　　　［１５１ｊｔｌ
細旭（約ｌＸ１０６／ｄ）　　　　　　　Ｑ、４ｄＨＩ
ｖ　　　　　　　　　　　　　　α１肩１１．０＋ｄ １：２０−１　：５０ を含有する。供試混合物はさらに製剤を含有しない感染
対照物および標準製剤例えば３′−アジＰ−３１−デオ
キシチミ−）／α２μｆ／ｌｄ″Ｔまたはインドサンポ
リサルフェート２５μｆ／−を含有する。

評価： 感染稜４日月に混合物を顕微鏡で詞べることにより評価
を行う。ウィルス化よる多核体形成を用いてウィルス生
長および最小抑制濃度（ＭＩＣ）を測定する。

！、　　ＡＺＴとの組合せにおけるベントサンポリサル
フェート（ナトリウム塩、硫酸化度約８０〜９０％、平
均分子量へ０００ダルトン）Ｋよる並びにＡＺＴとの組
合せにおけるデキストランサルフェート（ナトリウム塩
、硫酸化度約６０〜９０％、平均分子量ｓ、ｏｏｏダル
トン）Ｋよる。ヒトリッツ９球の培養１ｃおけるＨＩＶ
で生起される多核体形成の抑制上記試験の結果は第１表
に示すとおりである。

第　　１　　表 ＭＩＣμνｉ α０１２　　　　　　　　　　　　２５　　　　　１２
！５α０２５　　　　　　　　　＜　　１２．５　　　
＜　　１．６αａｓ　　　　　＜１２．５　　＜１６０
１＜１２．５＜１．６ ＭＩＣ値二〇、１μ帽 第１表に記載のデータは、人ＺＴとの組合せにおけるベ
ントサンポリサルフェートの優れた活性を示している。

■、ヌクレオシｒ類似体との組合せにおけるベントサン
ポリサルフェート（ナトリウム塩、硫酸化度９０％、平
均分子量６，０００／ルトン）によるヒトリンノ（球の
培養中におけるＨＩＭで生起される多核体形成の抑制 上記試験の結果は第２表に示すとおりである。

第 表 ベントサンポリサルフェートの ＭＩＣ（μｆ／ｒｘｌ　） ２’、３’−ジデオキシシチジン ＭＸＣ：　　　　　０．５μｆ／ｌ１ ［Ｌ１２５ α２５ Ｌ５ ｔ。

１２．５ ６．２５ 〈３．１ 〈６．１ 〈３．１ ６′−ア・ジｒ−３′−デオギシチミジ７ＭＩＣ：　　
　　　（ＬＩ　Ａｔ／ｄ ０．０１２ ０．０２５ ０．０５ ０．１ １２．５ ＜　ｔＳ ＜　　ｔＳ 〈１，６ 第２表に記載の結果は。

種々のヌクレオシＰ 誘導体との組合せにおけるベントサンポリサルフェート
が優れた抗ウィルス活性を有するということを示してい
る。

３′−アジド−２’、３’＃オキシグアノシンＭＩＣ：
　　　　＞２　　ｐｆ／ｄ Ｑ、２５ ０．５ １．０ ２．０ １２．５ １２．５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）つぎのＡ）式 I −Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）、▲数式、
   化学式、表等があります▼（II）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（III）、▲数式、
   化学式、表等があります▼（IV）、▲数式、化学式、表
   等があります▼（Ｖ）〔式中 ＡおよびＢは互いに独立してＣＨまたはＮであり、 Ｒ＿２はＨまたはＮＨ＿２であり、 Ｒ＿３はＨ、ＮＨ＿２またはＳＨであり、 Ｒ＿４はＨ、ＦまたはＣｌでありそして Ｚは式VI ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中ＸはＯ、ＣＨ＿２またはＣＲ＿αＲ＿βを示し、
   ＹはＮ＿３、ＮＨ＿２、Ｆ、Ｃｌ、ＨまたはＣ１〜Ｃ４
   −アルコキシを示し、Ｒ＿αはＨまたはＦを示し、Ｒ＿
   βはＨ、ＦまたはＯＨを示しまたはＹおよびＲ＿αはＲ
   ＿βがＨである場合には二重結合を示す）の置換基であ
   るかまたは式VII ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中ＲおよびＲ′は互いに独立してＨ、ＣＨ、ＣＨ＿
   ２ＯＨ、Ｎ＿３、ＮＨ＿２、Ｆ、Ｃｌを示すかまたは隣
   接炭素原子上で一緒になつて二重結合を示し、ｍは０ま
   た１でありｎは０または１でありそしてｐは２、３また
   は４である）の基である〕を有するヌクレオシド誘導体
   の群から選択される少くとも１種の化合物、および成分
   Ｂ）少くとも１種のペントサンポリサルフエートおよび
   （または）少くとも１種のその塩か、またはこれらの成
   分からなるものを含有する薬学的組合せ製剤。 ２）群Ａ）からの化合物が請求項１記載の式 I 、II、
   III、IVまたはＶにおいてＡがＮであり、ＢがＣＨであ
   り、Ｒ＿２が式 I の化合物の場合にはＮＨ＿２または
   Ｈでありそして式IIの化合物の場合にはＨであり、Ｒ＿
   ３がＮＨ＿２を示し、Ｒ＿４がＨまたはＣｌを示しそし
   てＺが式VI（式中ＸはＯを示し、ＹはＮ＿３、Ｆまたは
   Ｈを示し、Ｒ＿αはＨを示しそしてＲ＿βはＨまたはＯ
   Ｈを示す）の置換基である前記各式を有するヌクレオシ
   ド誘導体である請求項１記載の薬学的組合せ製剤。 ３）群Ａ）からの化合物が以下の化合物すなわち３′−
   アジド−３′−デオキシチミジン、３′−アジド−２′
   ，３′−ジデオキシ−ウリジン、−グアノシン、５′−
   フルオロ−５′−デオキシチミジン、３′−フルオロ−
   ２′，３′−ジデオキシ−ウリジン、−グアノシン、３
   ′−フルオロ−２′，３′−ジデオキシ−５−クロロウ
   リジン、３′−デオキシチミジン、２′，３′−ジデオ
   キシ−シチジン、−グアノシン、−アデノシン、−イノ
   シン、−ジアミノプリン、３′−デオキシ−２′，３′
   −ジデヒドロチミジン、２′，３′−ジデオキシ−２′
   ，３′−ジデヒドロ−ウリジンから選択されるヌクレオ
   シド誘導体である請求項１または２記載の薬学的組合せ
   製剤。 ４）成分Ｂ）のペントサンポリサルフエートが約１，０
   ００〜約１２，０００ダルトンの平均分子量を有し、そ
   してポリサッカライドのＯＨ基の硫酸化度が２０〜１０
   ０％である請求項１〜３のいずれかに記載の薬学的組合
   せ製剤。 ５）成分Ｂ）のペントサンポリサルフエートが約３，５
   ００〜６，５００ダルトンの平均分子量を有しそして硫
   酸化度が７５〜９５％である請求項１〜４のいずれかに
   記載の薬学的組合せ製剤。 ６）群Ａ）からの化合物と成分Ｂ）の重量比が１００：
   １〜１：１００である請求項１〜５のいずれかに記載の
   薬学的組合せ製剤。 ７）ウィルスによつて生起される感染症の治療または予
   防のための請求項１〜６のいずれかに記載の薬学的組合
   せ製剤。 ８）レトロウイルスによつて生起される感染症の治療ま
   たは予防のための請求項１〜７のいずれかに記載の薬学
   的組合せ製剤。 ９）ウィルスによつて生起される感染症の治療または予
   防のための請求項１〜７のいずれかに記載の薬学的組合
   せ製剤の使用。 １０）少くとも１種の群Ａ）からの化合物および成分Ｂ
   ）ペントサンポリサルフエートを所望により慣用の補助
   剤および（または）賦形剤を用いて適当な投与形態に変
   換することからなる請求項１〜７のいずれかに記載の薬
   学的組合せ製剤の調製方法。