JPH02258798A - 競合的ゴナドリベリン拮抗物質 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、競合的ゴナドリベリン拮抗物質に関する。

種々の動物種由来の天然ゴナドリベリン（Ｇｎ−ＲＨ）
は以下の構造を有するデカペプチドである。

ｈ−１ｐ−１０−： Ｐｇ　ｌ−Ｈ１ｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｇ　ｌｙ
−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇ　ｌｙ−ＮＨＩｇ−Ｇｎ
−ＲＨ−Ｉ　　： Ｐｇ　ｌ−Ｈｉ　５−Ｔｒｐ−３ｅｒ−Ｔｙｒ　−Ｇ　
１　ｙ−Ｌｅｕ−Ｇ　ｌ　ｎ−Ｐｒｏ−Ｇ　１ｙ−ＮＨ
１ｇ−Ｇｎ−ＲＨ−ｎ　　： Ｐｇ　ｌ−Ｈｉ　５−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｈｌ　ｓ−Ｇ　
Ｉｙ−Ｔ　ｒｐ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｇ　１ｙ−ＮＨ。

５ａ−Ｇｎ、−ＲＨ： Ｐｇ　ｌ−Ｈｉ　ｓ−Ｔ　ｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙ　ｒ−Ｇ
　１ｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｐ　ｒｏ−Ｇ　１ｙ−ＮＨ。

ｐｅ−Ｇｎ−ＲＨ： Ｐｇ　Ｉ　−Ｈ１ｓ−Ｔｙｒ−３ｅｒ−Ｌｅｕ−Ｇ　ｌ
　ｕ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇ　１ｙ−ＮＨ。

（ｈ（ヒト）、ｐ（ブタ）、０（ヒツジ）　：　Ｂｉｏ
ｃｈｅｍ。

Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ｒｅｓ、Ｃｏｍｍｕｎ、、４３（１９
７１）１３３４；　ｇ　にワト　リ　Ｉ　　）　　　：
　　５ｏｕｔｈ　　Ａｆｒｉｃａ　　Ｊ、５ｃｉｅｎｃ
ｅ、７８　　（！９８２）１２４；ｇ（ニ　ワ　　ト　
　リ　　Ｉ［）　　　　：　　Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａ
ｃａｄ、Ｓｃｉ。

ＵＳＡ、８１（１９８４）３８７４．　；　ｓａ（サケ
）　：　Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ。

Ｓｃｉ、ＵＳＡ、８０（１９８３）２７９４　；　ｐｅ
（ヤツメウナギ）：Ｊ。

Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅ＋ａ、、２６１（１９８６）４８１２
−４８１９）哺乳動物においてはＧｎ−ＲＨは主として
視床下部で生成され、下垂体でルトロビン（ＬＨ）およ
び７オリトロピン（ＦＳＨ）の放出を引き起こす。

Ｇｎ−ＲＨの競合体拮抗物質はＧｎ−ＲＨ受容体の遮断
を介して、ＬＨおよびＦＳＨの生成、したがってまｌ；
雌性動物および女性においてはニストロジエン、雄性動
物および男性においてはテストステロンの合成を阻害す
る。すでに多くのＲＨ拮抗物質が文献に報告されている
が（Ｊ、Ｊ、Ｎｅ５Ｌｏｒ、Ｊｒ。

ら：　Ｐｕｂｌｉｓｈａｒｓ　Ｂ４．１９８４．２４−
３５頁；　Ａ、Ｓ、Ｄｕ−ｔｔａ　：　Ｄｒｕｇｓ　　
ｏｆ　　ｔｈｅ　　Ｆｕｔｕｒｅ、１３（１９８８）７
６１＝７８７）その大部分は６番目に塩基性アミノ酸を
含有するものである。この６位における塩基性の荷電は
ペプチドをより水溶性にするのに役立っている。しかし
ながら、この塩基性の基がヒスタミン放出作用というマ
イナスの副作用を生じる。

５位のＡｒｇを置換し、６位にＤ−４−ｐ−メトキシベ
ンゾイル−２−アミノ酪酸が存在するｒＮａｌ−ＧＩｕ
Ｊではヒスタミンの放出は著しく低減した（Ａ、Ｐｈ１
ｌｌｉｐｓら：　Ｌｉｆｅ　Ｓａｔ、、４１（１９８７
）２０１７〜２０２２）。６位にさらに塩基性を低下さ
せる置換を行っても、たとえばＤ−ニコチノイルーリジ
７　ＣＫ、Ｆｏｌｋｅｒｓら：　Ｚ、Ｎａｔｕｒ−ｆｏ
ｒｓｃｈ、、４２ｂ（１９８７）１０１”　１０６　；
　Ａ、Ｌｊｕｎｇｇｖｉｓｔら：　Ｂｉｏｃｈａｍ、Ｂ
ｉｏｐｈｙｓ。

Ｒｅｓ、Ｃｏｍｍｕｎ、　、　１４８（１９８７）８４
９〜８５６）、Ｄ−シトルリンまＩ；はＤ−ホモシトル
リン（Ｓ、Ｂａｊｕｓｚら：Ｐｒｏｃ、Ｎａｔ１．Ａｃ
ａｄ、Ｓｃｉ、ＵＳＡ、８５（１９８８）１６３７〜１
６４１）で置換しても同様にヒスタミンの放出は低下す
る。

ＥＰ−Ａ２６３．５２１号には、好ましい性質を有する
Ｇｎ−ＲＨ作動薬およびＧｎ−ＲＨ拮抗物質の両者がグ
リコジル化された糖による置換で得られることが記載さ
れている。この方法によれば、一方では水溶性を増大さ
せ、他方ではとくにＧｎ−ＲＨ拮抗物質に認められたア
ナフィラキシ−作用を低下させることができた。

これらのグリコジル化されたＧｎ−ＲＨ誘導体について
さらに検討したところ、驚くべきことに、−最大Ｉで示
される特定の化合物が内因性Ｇｎ−ＲＨにとくに強力に
拮抗し、構体刺激ホルモン（ＬＨ）および卵胞刺激ホル
モン（ＦＳＨ）、テストステロンおよびニストロジエン
の血清濃度を低下させることを発見し、本発明が完成さ
れた。

本発明は、−最大Ｉ Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ　（２）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−
３ｅｒ−Ｘ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｒｈａ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−
Ｐｒｏ−Ｙ　　（Ｉ　）（式中、ＡＣはアセチルであり
、Ｄ−Ｎａｌ（２）は３−（２−す７チ／ｌ、）−Ｄ−
アラニンであり、Ｄ−ＰｈｅはＤ−フェニルアラニンで
あり、ＳｅｒはＬ−セリンであり、ＸはＬ−チロシン（
Ｔｙｒ）またはＬ−ヒスチジン（Ｈｉｓ）であり、Ｄ−
Ｓｅｒ（Ｒｈａ）は〇−（σ−Ｌ−ラムノピラノシル）
−Ｄ−セリンであり、ＬｅｕはＬ−ロイシンであり、Ａ
ｒｇはＬ−アルギニンでありＰｒｏはＬ−プロリンであ
り、Ｙはグリシンアミド（Ｇｌｙ−ＮＨＩ）　、Ｄ−ア
ラニンアミド（Ｄ−＾＋ａ−ＮＨｓ）、アザグリシンア
ミド（ＡｚｇＬｙ−ＮＨ，）またはＮＨ−Ｃ！ＨＳであ
る〕で示されるペプチドならびにその生理的に耐容性の
ある塩に関する。

とくに好ましい拮抗物質はＸがＴｙｒまたは旧Ｓであり
ＹがＡｚｇｌｙ−ＮＨ，まＩ；はＤ−Ａｌａ−ＮＨ，で
ある化合物である。

Ｄｅｔｉｒｅｌｉｘ　（Ｊ、Ｊ、Ｎｅ５Ｌｏｒ、　Ｊｒ
、　：　Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、。

３１　（１９８８）　６５〜７２〕におけるＤ−ｐｃｉ
−Ｐｈ”およびＤ−Ｔｒｐｓｓ　またはｒ　Ｎａ１−Ｇ
ｌｕＪにおけるＤ−ｐｃｉ−Ｐｈｅ”および３位のＤ−
３−ピリジル−アラニンに代わる２８よび３位のＤ−Ｐ
ｈｅには経費を軽減させる利点がある。Ｄ−Ｐｈｅの化
学的性質には問題が少ないので、合成も回りくどくなく
（副生成物も少ない）、生成物はより安定である。

Ｄ−Ｐｈｅ　’　、　Ｄ−Ｐｈｅ　’の組合せはすでに
拮抗物質、Ａｃ−Ｄ−Ｎａ　ｌ　（２）−Ｄ−Ｐｂｅ−
Ｄ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ａ
ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨｘに採用されていて、
Ｄ−ｐＣＩ−Ｐｈｅ”およびＤ−Ｔｒｐ”を有する化合
物に比べである程度、抗排卵活性は低下することが明ら
かにされている（Ｓ、Ｔ、Ｈｏｃａｒｔら：　Ｊ　、Ｍ
ｅｄ、Ｃｈｅｍ、　、　３０（１９８７）７３５〜７３
９〕。

本発明のペプチドは、ペプチド化学の一般的方法（Ｈｏ
ｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒ
ｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ、第１５巻）を用いて
、Ｃ末端から段階的ｌこ、またはセグメント縮合、たと
えば７５グメント縮合により、Ｎ−末端遊離アミノ基を
もつフラグメントをＣ−末端遊離力ルボキシル基をもつ
７ラグメントと縮合させ、官能性の基を保護するために
必要に応じて一時的に導入された１個または２１以上の
保護基を除去し、こうして得られたペプチドを必要に応
じてその生理的に耐容性のある塩に変換することによっ
て製造できる。セリングリコシドの１つの可能な合成法
はＥＰ−Ａ２６３，５２１号に記載されている。

セグメント縮合の場合に起こりうるラセミ化を最小限に
するため、ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＤＣ）
を３−ヒドロキシ−４−オギソ〜３．４−ジヒドロ−１
，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯｂＬ）を添加して
使用するのが好ましい。アミノ保護基としての使用が好
ましい基は、接触水素化によって除去できるＺ基または
二級アミンによって除去できるＦｍｏｃ基である。ヒス
チジンのイミダ／−ル環は２．４−ジニトロフェニル（
Ｄｎｐ）基で保護するのが好ましく、この基はメルカプ
タンまたはヒドラジンによつて除去できる。

ス番−ム（１−４）＋（５−１０）　−（１−１０）に
よるセグメントカップリングがとくに有利なことが明ら
かにされている。この合成を以下の２つのスキームによ
って例示する。

本発明によるＧｎ−ＲＨ拮抗物質は、ゴナドトロピンお
よびステロイド依存性疾患において高用量りｎ−ＲＨ作
動薬と同様に使用できる。しかしながら、作動薬に優る
拮抗物質の利点は、作動薬の初期の刺激相が回避される
ことである。

ヒトに投与する場合の好ましい形態は鼻内投与または移
植体の使用である。胃腸管からの吸収はきわめて低いし
、毎日の非経口投与は患者にとってわずられしいからで
ある。

計量噴霧器を用い、活性物質の必要量を溶解した緩衝溶
液約０．０２〜０．２ｒｓＱを鼻孔内に噴霧ノズルを介
して噴霧する。非経口投与では投与量を鼻内投与の場合
の約１０分の１に低減させることができる。

本発明の拮抗物質はヒト成人にはｌ−１０ｍｇの用量で
鼻内投与される。移植体の１回用量は約５〜５０ｒａｇ
で各場合４〜８週間維持される。非経口投与では１回の
用量は０．１〜１１程度で十分である。

本発明のペプチドは、雄性ラットに連続注入して（ＭＩ
ＮＩＰＵＭＰＳ）、アンドロジエン依存性臓器に対する
萎縮作用ならびに血清中のＬ）Ｉおよびテストステロン
低下作用を試験しｌ；。

最も活性の高い化合物は例１および２の化合物であった
。例３の化合物もなおかなり高い活性を示すが、例４の
化合物はこの群では最も弱い活性を示した。

使用した他の略号： ＨＯＢｔ：ｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾールＤＥＡ　
ニジエチルアミン 実施例　ｌ Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｓ
ｅｒ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｒｈａ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ
−Ｐｒｏ−Ａｚｇ　１ｙ−ＮＨ２１ａ）　Ｚ−Ｄ−Ｐｈ
ｅ−Ｓｅｒ（ＬＢｕ）−０ｔＢｕＺ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ
２１，２ｇ、ＨＯＢｔ９．６ｇおよびＨＣｆｆ　−Ｈ−
Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−０ｔＢｕ１７．９ｇのジメチルホル
ムアミド１５０１１Ｆ溶液に０℃で、Ｎ−エチルモルホ
リン９．０７１１１αおよびＤＣＣｉ６．０５ｇを加え
た。この混合物を０℃で１時間撹拌し、室温に一夜放置
した。

沈澱を吸引濾過し、炉液を濃縮したつ残留物を酢酸エチ
ルと水に分配した。酢酸エチル相を飽＊ＮａＨＣＯ，溶
液、ＫＨ５Ｏ，７に、ＳＯ，溶液および水と順次振盪し
、Ｎａ１ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。物質を石油エー
テルと磨砕すると結晶化した。

収量：　２３．４ｇ 融点ニア９〜８１’０ （ａ　）’、’　＝　＋　２０．６’（ｃ　−１、メタ
ノール中）ｌｂ）　Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）
−０ｔＢｕ−ＨＣＱＺ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）
−０ｔＢｕ２２．Ｏｇをメタノールに溶解し、メタノー
ル性塩酸の自動滴定装置による流加によりｐＨ４，５で
接触的に（Ｐｄ／炭素）水素化した。水素化が完了した
のち触媒を珪藻土を通して吸引濾過し、炉液を濃縮した
。残留物をジエチルエーテルと磨砕した。物質は固化し
、吸引が過できた。

収量：　１５．６ｇ 融点：１５４〜１５６℃ （α　）ｒ　−２４，７’　（ｃ　＝　１、メタノール
中）ｉｃ）Ｚ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ（ｔＢ
ｕ）−０ｔＢｕＺ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ１０−６９ｇ、Ｈ
−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−０ｔＢｕ　・ＨＣＣ
ｌ３．５ｇおよびＨＯＢＬ４．８９ｇのジメチルホルム
アミド中溶液に０℃でＮ−エチルモルホリン４．７１ｙ
ｎＱおよびＤＣＣ７，９８ｇを加えｔ；。混合物を０°
Ｃで１時間撹拌し、−夜室温に放置した。沈澱を吸引濾
過し、炉液を濃縮した。残留物を酢酸エチルと水に分配
した。酢酸エチル相を飽和ＮａＨＣＯ，溶液、ＫＨＳＯ
＋　／　ＫｔＳＯ＋溶液および水で順次洗浄し、Ｎａ１
ＳＯ，上で乾燥し、濃縮した。油状物をイソプロパツー
ル／石油エーテルから結晶化した。

収量：　１９．２９ 融点：９１〜９２℃ 〔り岩−＋　２７．５°（ｃ＝１、メタノール中）ｌｄ
）Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｓａｒ（ｔＢｕ）−０
ｔＢｕ　−Ｈ（４Ｚ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｓａｒ
（ＬＢｕ）−０ｔＢｕ　１８．０９をメタノールに溶解
し、例１ｂ）と同様にして接触水素化した。残留物をジ
エチルエーテルとともに磨砕し１．吸引濾過した。

収量：　１３．ｔ５ｇ 融点：１４３〜１４４℃ 〔σ）％’　−−２，７’（ｃ　−１、メタノール中）
ｌｅ）　Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−Ｐｈｓ−Ｄ−Ｐ
ｈｅ−Ｓｅｒ（ＬＢｕ）−０ｔＢｕＨＣＱ−Ｈ−Ｄ−Ｐ
ｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−０ｔＢｕ　ｌｈ
、Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−０Ｈ５，１６ｇおよびＨＯ
Ｏｂｔ　３．２８９のジメチルホルムアミド１５０ｍＱ
中溶液に０℃でＮ−エチルモルホリン２．５６ｍＱおよ
びＤＣＣ４，４ｇを加え、混合物をＱ　’Ｏで１時間撹
拌し、室温に一夜放置した。沈澱を吸引濾過し、炉液を
濃縮した。残留物を例１ａ）と同様に後処理した。

収量：　１０．５６９ 融点：１８７℃ （α　）ｒ　−＋１１．０°（ｃ　＝　１．　）　９　
／　−ル中）ｉｆ）Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−Ｐｈ
ｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−３ｅｒ−ＯＨＡｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）
−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−０ｔＢ
ｕ１．０９を、９０％濃度のトリフルオロ酢酸水溶液４
０ｒｘＱと１．２−ジメルカプトエタン１．６ｍ１２の
混合物に溶解した。混合物を室温に１時間放置し、つい
で濃縮した。残留物を水と磨砕し、高真空下に乾燥した
。

収量：　９．８４９ 〔ζ〕＝　−＋　１４．２°（ｃ−１、メタ／　−ル中
）１ｇ）　Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−
Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｒｈａ）−Ｌｅ
ｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｚｇ　１ｙ−ＮＨｚＡｃ−Ｄ−
Ｎａ　１（２）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−３ｅ＋”Ｏ
Ｈ３２０ｍｇ、Ｈ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｒｈａ）−Ｌ
ｅｕ−Ａｒｇ（Ｈ（ｊ２）−Ｐｒｏ−Ａｚｇ　Ｉｙ−Ｎ
Ｈ。

４２４．２＋ＸｇおよびＨＯＯｂｔ　８１．５ｍｇ（７
）ジメチルホルムアミド７漬Ｑ溶液に０°ＣでＤＣＣ１
１０１１１９を加えた。

混合物を０℃で１時間撹拌し、室温に一夜放置しＩ；。

沈澱を吸引濾過し、炉液を濃縮した。残留物をペンタノ
ール１００＋ｎＩ２に取り、飽和ＮａＨＣＯｘ溶液で３
回抽出した。ペンタノール相をＩＮＨＣＱで中和し、濃
縮した。残留物を酢酸エチルと磨砕し、吸引濾過した。

収ｆｋ　：　５８０１１１ｇ この物質を１０％濃度の酢酸１２０ｍＱに溶解した。

この溶液を弱塩基性イオン交換樹脂（酢酸塩型）４０ｍ
Ｑを通して濾過し、水で溶出する。ペプチドを含有する
溶出分画を集め、凍結乾燥する。

収量：　４６８１１１ｇ 上に得られた粗製物質４６８ｍｇをアルキル化デキスト
ランゲル上クロマトグラフィーにより精製する。使用し
た溶出液は水４，３００＋ｉｆｆ、　　ｎ−ブタノール
４３０ｍαおよび氷酢酸３５０ｉｆｆの混合物であフｌ
：。

収量：　２７６ｍｇ 〔α：＋２　＝　−５３，２°（ｃ＝１、メタノール中
）ペプチド塩基含量ニア７％ 実施例　２ Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−
Ｈｉｓ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｒｈａ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒ
ｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ，酢酸塩Ａｃ−Ｄ−Ｎａ　Ｉ−Ｄ
−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−ＯＨ３２０＋ｎ、Ｈ−
Ｈｉｓ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｒｈａ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒ
ｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ，トシレート４９９Ｅ９およびＨ
ＯＯｂｔ８１．５＋＊ｉのジメチルホルムアミド７ｍα
中溶液に０℃でＤＣＣｌｌｏｍｇを加えた。この混合物
を０°Ｃで１時間、ついで室温で撹拌した。翌日に沈澱
を吸引濾過し、炉液を濃縮した。

残留物をペンタノールと飽和ＮａＨＣＯｓ溶液に分配し
た。ペンタノール相をＮａＨＣＯ３溶液および水で洗浄
し、高真空下に濃縮した。残留物を酢酸エチルとともに
磨砕し、吸引濾過し、乾燥した。

収量＝　６５０ｍｇ 上に得られた物質を１０％濃度の酢酸約４０ｍ＋２に溶
解し、この溶液を濾過して不溶物を除去し、弱塩基性イ
オン交換宵脂（酢酸型）　４０ｍｒｌ上クロマトりラフ
ィーに付した。溶出には水を使用しｔ；。所望の物質を
含む分画を合し、凍結乾燥しｊこ　。

例１ｇ）と同様にして精製した。

収量：　２８５１１＋９ （ζ）Ｓ””　　５２．１３’　（ｃ　−１、水中）ペ
プチド塩基含量：９２％ 実施例　３ Ａｃ−Ｄ−Ｎａ　ｌ　−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｓｅ
ｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｒｈａ）−Ｌｅｕ−＾ｒｇ−
Ｐｒｏ−Ａｚｇｌｙ−ＮＨ。

３ａ）　Ｈ−Ｔｙｒ−叶Ｓｅｒ（Ｒｈａ）−Ｌｅｕ−Ａ
ｒｇ−Ｐｒｏ−ＡｚｇＪｙ−ＮＨ，・Ｃｆｆ Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｒｈａ（Ａｃ３））−Ｌｅｕ
−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｚｇｌｙ−ＮＨ３・ＨＣα１ｇの
ジメチルアセトアミドｌＯｍＱ中溶液にヒドラジン水利
物ＬｍＱを加え、混合物を室温で４時間撹拌する。澄明
な溶液をついで濃縮し、残留物をジエチルエーテルおよ
びメチルＬｅｒｔ−ブチルエーテルとともに磨砕し、吸
引濾過し、乾燥した。

収量：　０．９ｇ 〔σ勇−−３８，８°（ｃ−１、メタノール中）３ｂ）
Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−
Ｔｙｒ−Ｄ−ｓｅｒ（１？ｈａ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐ
ｒｏ−Ａｚｇｌｙ−Ｎ）１２酢酸塩Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ−
Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−ＯＨ３２０Ｂ、Ｈ−
Ｔｙｒ−Ｄ−３ｅｒ（Ｒｈａ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒ
ｏ−Ａｚｇｌｙ−ＮＨ，・ＨＣＱ４１９ｖｇおよびＨＯ
ＯｂＬ　８１．５ｍ９のジメチルホルムアミド７ｔｔｒ
Ｑ中溶液に０℃でＤＣＣｌｌＯｍｇを加えた。混合物を
０°Ｃで１時間、室温で一夜撹拌した。沈澱を吸引が過
し、炉液を濃縮した。残留物をペンタノ−ル４００ｍＱ
と飽和ＮａＨＣＯ、溶液１００ｍｆｆに分配した。

不溶物（第二の沈澱はすでに所望の物質を含有している
）を吸引濾過した。ペンタノール相を飽和ＮａＨＣＯｓ
溶液および水で洗浄し、濃縮した。

残留物を第二の沈澱と合しく収量：　３７５ｍｇ）、シ
リカゲル上クロマトグラフィーに付した。溶出液として
はメチレンクロリド：メタノール：水：酢酸７０：　４
０：　３　：　３混合物を使用した。

収量：　ｌ１８＋ｘｇ 〔σ〕も’　−−９６，９’（Ｃ−１、水中）ペプチド
塩基の含量ニア０％ 実施例　４ Ａｃ−Ｄ−Ｎａ　ｌ−Ｄ−Ｐｈｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ
−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｒｈａ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐ
ｒｏ−ＮＨ−Ｃ＊Ｈｓ４ａ）　Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ−Ｄ−
５ｅｔ（Ｒｈａ（Ａｃｘ））−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ
−ＮＨ−Ｃ，Ｈ＆ Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ−ＯＨ３，２３ｇ、Ｈ−Ｄ−Ｓｅｒ（
：Ｒｈａ（Ａｃｓ））−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ
−Ｃ，Ｈｓ　）シレードア、５４ｇおよびＨＯＢｔｌ、
１９のジメチルホルムアミド４ＯＩＩＩＱ中溶液に０℃
でＤＣＣ１，７６ｇを加えた。混合物を０℃で１時間つ
いで室温で一夜撹拌した。沈澱を吸引濾過し、炉液を濃
縮した。残留物をｎ−ペンタノールと飽和ＮａＨＣＯ，
溶液に分配した。ペンタノール相を飽和ＮａＨＣＯｓ溶
液および水と振盪して抽出し、ｌＮｐ−トルエンスルホ
ン酸のメタノール溶液で中和し、濃縮した。残留物をメ
チルｔａｒｔ−”ブチルエーテルとともに磨砕し、吸引
濾過する。

収量：　１０．５ｇ （α）ｏ’−−４０，６’（ｃ　＝　１　、　）　９　
／　−ル中）４ｂ）　Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｒｈａ
（Ａｃ）））−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｎ）Ｉ−ｃ、
Ｈ，トシレート Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｒｈａ（Ａｃｓ））−
Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−Ｃ２Ｈ５９，９６ｇの
ジメチルホルムアミド３０ｍＱ中溶液に室温でシュチル
アミン７．５ｍｌを加えた。混合物を室温で１５分間撹
拌し、濃縮した。残留物をジエチルエーテルとともに磨
砕し、吸引が過した。

収量：　８．６９ 〔αで＝　−５ｉ、６’（ｃ　＝　１、メタノール中）
４ｃ）　Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−
３ｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｒｈａ）−Ｌｅｕ−Ａｒ
ｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−Ｃ，Ｈ，酢酸塩Ａｃ−Ｄ−Ｎａ　Ｉ
−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−３ｅｒ−ＯＨ３２０ｍｇ、
Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｒｈａ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−
Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣｔＨｓ　トシレート４０４ｍｇおよび
）ｌｏｏｂｔ　　８１．５ｍｙのジメチルホルムアミド
ＶｒａＱ中溶液に０℃でＤＣ：Ｃ１１０１１ｇを加えた
。

混合物を０°Ｃで１時間、ついで室温で一夜撹拌する。

沈澱を吸引濾過し、炉液を濃縮した。残留物を例２と同
様に後処理しく収量４２０＋ｉｙ）、例３と同様にして
精製する。

収量：　１５３ｉ＋ｇ ｃ　ａ　：＋ｖ−−ｌｏｏ、ｇｏ（ｃ−１、水中）ペプ
チド塩基の含量＝７６％ 特許出願人　　ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト＝
９９

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）次の式 I Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｓ
   ｅｒ−Ｘ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｒｈａ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐ
   ｒｏ−Ｙ（ I ）〔式中、Ａｃはアセチルであり、Ｄ−
   Ｎａｌ（２）は３−（２−ナフチル）−Ｄ−アラニンで
   あり、Ｄ−ＰｈｅはＤ−フェニルアラニンであり、Ｓｅ
   ｒはＬ−セリンであり、ＸはＬ−チロシン（Ｔｙｒ）ま
   たはＬ−ヒスチジン（Ｈｉｓ）であり、Ｄ−Ｓｅｒ（Ｒ
   ｈａ）はＯ−（α−Ｌ−ラムノピラノシル）−Ｄ−セリ
   ンであり、ＬｅｕはＬ−ロイシンであり、ＡｒｇはＬ−
   アルギニンでありＰｒｏはＬ−プロリンであり、Ｙはグ
   リシンアミド（Ｇｌｙ−ＮＨ＿２）、Ｄ−アラニンアミ
   ド（Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ＿２）、アザグリシンアミド（Ａ
   ｚｇｌｙ−ＮＨ＿２）またはＮＨ−Ｃ＿２Ｈ＿５である
   〕で示されるペプチドならびにその生理的に耐容性のあ
   る塩。 ２）ＸはＴｙｒまたはＨｉｓであり、ＹはＡｚｇｌｙ−
   ＮＨ＿２またはＤ−Ａｌａ−ＮＨ＿２である請求項１記
   載の式 I のペプチドならびにその生理的に耐容性のあ
   る塩。 ３）請求項１または２に記載の式 I のペプチドを製造
   するにあたり、Ｎ末端に遊離アミノ基を有するフラグメ
   ントとＣ末端に遊離カルボキシル基を有するフラグメン
   トを縮合させ、官能性の基を保護するために必要に応じ
   て一時的に導入された１個または２個以上の保護基を除
   去し、こうして得られたペプチドを必要に応じてその生
   理的に耐容性のある塩に変換することを特徴とする方法
   。 ４）医薬として使用するための請求項１または２に記載
   のペプチド。 ５）ゴナドリベリン、ゴナドトロピンおよびステロイド
   依存性疾患の処置のための請求項１または２に記載の式
   I のペプチドの使用。 ６）請求項１もしくは２に記載の式 I のペプチドまた
   はその生理的に耐容性のある塩を含有する医薬組成物。