JPH02264750A - ２―アミノペンタン二酸の新規の誘導体、それらの製造方法及び中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する組成物 - Google Patents
２―アミノペンタン二酸の新規の誘導体、それらの製造方法及び中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する組成物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
［技術分野］
この発明は、２−アミノペンタンニ酸の新規の誘導体、
それらの製造方法及び中間体、それらの薬剤としての使
用並びにそれらを含有する組成物に関する。 ［発明の詳細な説明］ この発明の主題は、次式（Ｉ）： （式中、Ｒ３は ・１４個までの炭素原子を有し且つハロゲン原子、８個
までの炭素原子を有するアルキル若しくはアルキルオキ
シ基、１６個までの炭素原子を有するジアルキルアミノ
基、基ＣＦ ｓ及びシアノ若しくはニトロ基より成る群
から選択される１種以上の置換基で随意に置換されたア
リール基、 ・インドリル、ピリジル、ピペリジニル、キノリル及び
チアゾリル基より成る群から選択される複素環式基 又は ・１８個までの炭素原子を有し且つＲ１がアリール基を
表わす場合に前記した１種以上の置換基でアリール核上
が随意に置換されたアリールアルキル基 のいずれかを表わし、 Ｒ２は Ａｒ ／ （ここで、Ａｒ及びＡｒ’は同一であっても異なってい
てもよく、１４個までの炭素原子を有し且つＲ１につい
て前記した１種以上の置換基で随意に置換されたアリー
ル基又はピリジル、インドリル及びチアゾリル基より成
る群から選択される複素環式基を表わす）又は ・基 （ここで、フェニル核はＲ３について前記した１種以上
の置換基で置換されていることができる） のいずれかを表わし５ Ｒ１は水素原子を表わし、 また、Ｒ１及びＲ８はそれらが結合している窒素原子と
一緒になって五、六又は上置の炭素環を形成することも
でき、この環は酸素原子又は第二の窒素原子を随意に含
有していてもよ（且つ８個までの炭素原子を有するアル
キル基、１４個までの炭素原子を有するアリール基及び
（ここで、Ａｒ及びＡｒ’は前記と同じ意味を持つ） より成る群から選択される１種以十の基で随意に置換さ
れていてもよく、 Ｒ４は ・水素原子、 ・８個までの、炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状若し
くは環状のアルキル基、 ・１８個までの炭素原子を有し且つＲ１について前記し
た１種以上の１換基で随意に置換されたアリールアルキ
ル基 又は ａｌｋよ ／ （ここで、ａｌｋ ＋は８個までの炭素原子を有するポ
リメチレン基を表わし、 ａｌｋａ及びａｌｋｍは同一であっても異なっていても
よく、８個までの炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状又
は環状のアルキル基を表わす） のいずれかを表わす） の令での可能な異性体の形及びそれらの混合物の形にあ
る化合物にある。 本発明の化合物は１個以上の不斉炭素原子を有し、従っ
てこれらはラセミ体又はエナンチオマーの形で存在する
ことができ、これら全ては４位置に不斉炭素原子を有し
、これらはまた、置換基の種類に応じてそれ以外の不斉
炭素原子を有することもある。 Ｒ１がアリール基である場合、これは随意に置換された
フェニル基であるのが好ましい。ハロゲン原子とは、好
ましくは塩素又は臭素原子を意味する。 Ｒ１がアルキル基で置換されたアリール基である場合、
これはメチル、エチル、ｒ−プロピル又はイソプロピル
基で置換されたフェニル基であるのが好ましい。 Ｒ２がアルキルオキシで置換されたアリール基である場
合、これはメトキシ、エトキシ又けＩｎ −プロポキシ
基で置換されたフェニル基であるのが好ましい。 Ｒ＋がジアルキルアミノ基で置換されたアリール基であ
る場合、これはジメチルアミノ又はジエチルアミノ基で
置換されたフェニル基であるのが好ましい。 Ｒ４がアリールアルキル基である場合、これは前記の置
換基の１種で随意に置換されたベンジル基、基−ＣＨ−
ＣＨａ−ＣｓＨａ若しくは基−（ＣＨｔ） ＊ＣｅＨｓ
又はシンナミル基であるのが好ましい。 Ａｒ及びＡｒ’は随意に置換されたフェニル基であるの
が好ましい。 Ｒ２及びＲ８がそれらが結合している窒素原子と一緒に
なって炭素環を形成する場合、これは次式： の随意に置換された基、全（特定的には次式：１（−Ｊ ■−〕 の基であるのが好ましい。 Ｒ４がアルキル基である場合、これはメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル又はｎ−ブチル基であるの
が好ましい。 Ｒ４がアリールアルキル基である場合、これは随意に置
換されたベンジル基であるのが好ましい。 式： ％式％ ＣＨ。 ／ −ＣＨ，−ＣＨ，−ＣＨ，−Ｎ ＼ ＣＨｌ 又は ｔＨｓ ／ −ＣＨ＊−ＣＨｔ−ＣＨ＊−Ｎ ＼ Ｃ＊Ｈｓ の基であるのが好ましい。 本発明の好ましい化合物の中ではｔＲ＋がインドリル基
である化合物及びＲ３が次式：の、フェニル核がＲ＋に
ついて前記した１種以上の置換基で随意に置換された基
である化合物を挙げることができ、全く特定的には、Ｒ
８が次式：の基である化合物を挙げることができる。 また、式（Ｉ）においてＲ３が次式： の基である化合物及びＲ４が水素原子である化合物を挙
げることもできる。 本発明の好ましい化合物の中では、４位置の炭素原子が
Ｓ配置にある化合物を挙げることができる。 もちろん、本発明の主題は全く特定的には下記の実験の
項′４＝製造を記載した化合物、さらに特定的には例２
．４．９及び１３の化合物にある。 式（Ｉ）の化合物は、結合部位が中枢及び末梢レベルに
あることが知られているコレシストキニンの作動剤又は
拮抗剤である。コレシストキニンは脳、特に皮質、線条
体、海馬、腹側の中脳被蓋、中隔及び視床下部中に広く
分布したペプチドである。 コレシストキニンはまた、小腸によって末梢レベルで分
泌され、その作用は特に小嚢収縮の刺激、胆汁分泌の増
加、膵臓の酵素分泌の制御、胃痙彎に対する作用、腸の
運動性に対する作用によって示される。これはある場合
には動脈圧に対して作用することもあり、免疫系に影響
を及ぼすこともある。 コレシストキニンはドパミンと共にある種の中枢神経中
に共存する。これはまた、アセチルコリン、ＧＡＢＡ、
セロトニン、オピオイド、ソマトスフチン、Ｐ物質及び
イオン管を伴う機構に関与する。 その投与は、眼瞼下垂、体温低下、高血糖、カタレプシ
ーのような生理学的変化；低運動性、探究性の低減、痛
覚消失、学習作用、満喫及び性的挙動の変化のような行
動変化を引き起こす。 薬量に応じて、これはドパミン作動剤又は拮抗剤として
挙動する。 従って式（Ｉ）の化合物は、ある種の腸障害の治療、肥
満の治療、行動障害、情動障害、性的障害及び記憶障害
の治療、精神分裂症の治療並びに各種胃腸障害の治゛療
における薬剤として用いることができる。 従って本発明の主題は、薬剤としての式（Ｉ）の化合物
、全く特定的には下記の実験の項に製造を記載した化合
物、特に例２．４．９及び１３の化合物にある。 薬量は用いられる化合物及び対象とする症状に応じて変
化するが、例えば成人に対して経口投与する場合には、
１日当たり０．０５ ｍ ｇ −１００ｍｇの間で変化
し得る。 また、本発明の主題は、前記の少なくとも１種の薬剤を
活性成分として含有する製薬組成物にもある。これら組
成物は、消化器経路又は非経口で投与することができる
ように作られる。 これら製薬組成物は固体状であっても液状であってもよ
く、ヒトの医薬に通常用いられる製薬上の形、例えば無
味錠剤、糖衣錠剤、ゼラチンカプセル、顆粒、座薬又は
注射用製剤であってよい。 これらは慣用の方法に従って調製される。 活性成分は、これら製薬組成物に通常用いられる斌形剤
、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、澱粉、ス
テアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非水
性ビヒクル、動物性又は植物性の脂肪物質、パラフィン
誘導体、グリコール類、各種の湿潤剤、分散剤又は乳化
剤及び保存剤と共に配合することができる。 また、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物の製造方法で
あって。 次式（ＩＩ）： （式中、ＢＯＣは（１，１〜ジメチルエトキシ）カルボ
ニル基を表わし、 Ｒ°４は水素原子を除いてＲ４と同じ意味を持つ） の化合物に次式（■）： Ｒ＠ ／ ＨＮ （ＩＴＩ）＼ Ｒ。 （式中、Ｒ３及びＲ８は前記の意味を持つ）の化合物を
作用させて次式（■）： の化合物を得て、 この式（ＩＶ ）の化合物にアミン官能基の脱保護剤を
作用させ、 次いで得られた化合物に次式（Ｖ）： Ｒ，ＣＣｈ Ｈ（Ｖ） （式中、Ｒ７は前記の意味を持つ） の酸又はその誘導体を作用させて次式（Ｉｃｅ：の化合
物を得て、 所望ならばこの式（ＩＡ）の化合物に酸官能基の解裂剤
を作用させて次式（Ｉｎ）： の化合物を得る ことを特徴とする前記製造方法にもある。 本発明の方法の好ましい実施方法において、・式（ＩＩ
Ｉ）の化合物は塩、例えば塩酸塩の形で用いられる； ・式（ＩＩ）の化合物においてＲｏ、はベンジル基であ
る； ・アミン官能基の脱保護剤は強酸、例えば塩酸、又はト
リフルオル酢酸であり、この操作は塩化メチレン又は酢
酸エチルのような有機溶媒中で実施される； ・式（Ｖ）の酸は、酸、酸塩化物又は酸無水物の形で用
いられる： ・酸官能基の脱保護剤は、パラジウム存在下の水素、又
は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム若
しくは水酸化リチウムのような塩基であり、この操作は
好ましくはエタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、メタノール又はジメチルホルムアミドのような溶媒
中で約り℃〜使用した溶媒の還流温度の範囲の温度にお
いて実施される。 また、本発明の主題は、前記の方法の別法であって、 次式（ＶＪ）； （式中、Ｒ°４は前記の意味を持つ） の化合物に次式（Ｖ）： ＲＩ Ｃｏｔ Ｈ（■） （式中、Ｒ３は前記の意味を持つ） の酸又はその誘導体を作用させて次式（■）：の化合物
を得て、 この式（■）の化合物に次式（■）： ゝ８゜ （式中、Ｒ２及びＲ８は前記の意味を持つ）の化合物を
作用させて前記の式（ＩＡ）の対応する化合物を得て、 所望ならばこの式（ＩＡ）の化合物に酸官能基の解裂剤
を作用させて前記の式（１８）の化合物を得る ことを特徴とする前記方法にもある。 本発明の方法の好ましい実施方法において、・式（Ｖ）
の酸は酸塩化物の形で用いられる；・式（ｌの化合物に
おいてＲ゛４はベンジル基である。 本発明の方法を用いた際に得られる式Ｈｖ）及び（■）
の化合物は新規物質であり、これら自体本発明の主題で
ある。 ［実施例］ 以下の実施例は、本発明を例示するためのものであり、
その範囲を何ら限定しない。 ＩＬＬ：（±）４−［（ベンゾイル）アミノ１〜５−
それらの製造方法及び中間体、それらの薬剤としての使
用並びにそれらを含有する組成物に関する。 ［発明の詳細な説明］ この発明の主題は、次式（Ｉ）： （式中、Ｒ３は ・１４個までの炭素原子を有し且つハロゲン原子、８個
までの炭素原子を有するアルキル若しくはアルキルオキ
シ基、１６個までの炭素原子を有するジアルキルアミノ
基、基ＣＦ ｓ及びシアノ若しくはニトロ基より成る群
から選択される１種以上の置換基で随意に置換されたア
リール基、 ・インドリル、ピリジル、ピペリジニル、キノリル及び
チアゾリル基より成る群から選択される複素環式基 又は ・１８個までの炭素原子を有し且つＲ１がアリール基を
表わす場合に前記した１種以上の置換基でアリール核上
が随意に置換されたアリールアルキル基 のいずれかを表わし、 Ｒ２は Ａｒ ／ （ここで、Ａｒ及びＡｒ’は同一であっても異なってい
てもよく、１４個までの炭素原子を有し且つＲ１につい
て前記した１種以上の置換基で随意に置換されたアリー
ル基又はピリジル、インドリル及びチアゾリル基より成
る群から選択される複素環式基を表わす）又は ・基 （ここで、フェニル核はＲ３について前記した１種以上
の置換基で置換されていることができる） のいずれかを表わし５ Ｒ１は水素原子を表わし、 また、Ｒ１及びＲ８はそれらが結合している窒素原子と
一緒になって五、六又は上置の炭素環を形成することも
でき、この環は酸素原子又は第二の窒素原子を随意に含
有していてもよ（且つ８個までの炭素原子を有するアル
キル基、１４個までの炭素原子を有するアリール基及び
（ここで、Ａｒ及びＡｒ’は前記と同じ意味を持つ） より成る群から選択される１種以十の基で随意に置換さ
れていてもよく、 Ｒ４は ・水素原子、 ・８個までの、炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状若し
くは環状のアルキル基、 ・１８個までの炭素原子を有し且つＲ１について前記し
た１種以上の１換基で随意に置換されたアリールアルキ
ル基 又は ａｌｋよ ／ （ここで、ａｌｋ ＋は８個までの炭素原子を有するポ
リメチレン基を表わし、 ａｌｋａ及びａｌｋｍは同一であっても異なっていても
よく、８個までの炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状又
は環状のアルキル基を表わす） のいずれかを表わす） の令での可能な異性体の形及びそれらの混合物の形にあ
る化合物にある。 本発明の化合物は１個以上の不斉炭素原子を有し、従っ
てこれらはラセミ体又はエナンチオマーの形で存在する
ことができ、これら全ては４位置に不斉炭素原子を有し
、これらはまた、置換基の種類に応じてそれ以外の不斉
炭素原子を有することもある。 Ｒ１がアリール基である場合、これは随意に置換された
フェニル基であるのが好ましい。ハロゲン原子とは、好
ましくは塩素又は臭素原子を意味する。 Ｒ１がアルキル基で置換されたアリール基である場合、
これはメチル、エチル、ｒ−プロピル又はイソプロピル
基で置換されたフェニル基であるのが好ましい。 Ｒ２がアルキルオキシで置換されたアリール基である場
合、これはメトキシ、エトキシ又けＩｎ −プロポキシ
基で置換されたフェニル基であるのが好ましい。 Ｒ＋がジアルキルアミノ基で置換されたアリール基であ
る場合、これはジメチルアミノ又はジエチルアミノ基で
置換されたフェニル基であるのが好ましい。 Ｒ４がアリールアルキル基である場合、これは前記の置
換基の１種で随意に置換されたベンジル基、基−ＣＨ−
ＣＨａ−ＣｓＨａ若しくは基−（ＣＨｔ） ＊ＣｅＨｓ
又はシンナミル基であるのが好ましい。 Ａｒ及びＡｒ’は随意に置換されたフェニル基であるの
が好ましい。 Ｒ２及びＲ８がそれらが結合している窒素原子と一緒に
なって炭素環を形成する場合、これは次式： の随意に置換された基、全（特定的には次式：１（−Ｊ ■−〕 の基であるのが好ましい。 Ｒ４がアルキル基である場合、これはメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル又はｎ−ブチル基であるの
が好ましい。 Ｒ４がアリールアルキル基である場合、これは随意に置
換されたベンジル基であるのが好ましい。 式： ％式％ ＣＨ。 ／ −ＣＨ，−ＣＨ，−ＣＨ，−Ｎ ＼ ＣＨｌ 又は ｔＨｓ ／ −ＣＨ＊−ＣＨｔ−ＣＨ＊−Ｎ ＼ Ｃ＊Ｈｓ の基であるのが好ましい。 本発明の好ましい化合物の中ではｔＲ＋がインドリル基
である化合物及びＲ３が次式：の、フェニル核がＲ＋に
ついて前記した１種以上の置換基で随意に置換された基
である化合物を挙げることができ、全く特定的には、Ｒ
８が次式：の基である化合物を挙げることができる。 また、式（Ｉ）においてＲ３が次式： の基である化合物及びＲ４が水素原子である化合物を挙
げることもできる。 本発明の好ましい化合物の中では、４位置の炭素原子が
Ｓ配置にある化合物を挙げることができる。 もちろん、本発明の主題は全く特定的には下記の実験の
項′４＝製造を記載した化合物、さらに特定的には例２
．４．９及び１３の化合物にある。 式（Ｉ）の化合物は、結合部位が中枢及び末梢レベルに
あることが知られているコレシストキニンの作動剤又は
拮抗剤である。コレシストキニンは脳、特に皮質、線条
体、海馬、腹側の中脳被蓋、中隔及び視床下部中に広く
分布したペプチドである。 コレシストキニンはまた、小腸によって末梢レベルで分
泌され、その作用は特に小嚢収縮の刺激、胆汁分泌の増
加、膵臓の酵素分泌の制御、胃痙彎に対する作用、腸の
運動性に対する作用によって示される。これはある場合
には動脈圧に対して作用することもあり、免疫系に影響
を及ぼすこともある。 コレシストキニンはドパミンと共にある種の中枢神経中
に共存する。これはまた、アセチルコリン、ＧＡＢＡ、
セロトニン、オピオイド、ソマトスフチン、Ｐ物質及び
イオン管を伴う機構に関与する。 その投与は、眼瞼下垂、体温低下、高血糖、カタレプシ
ーのような生理学的変化；低運動性、探究性の低減、痛
覚消失、学習作用、満喫及び性的挙動の変化のような行
動変化を引き起こす。 薬量に応じて、これはドパミン作動剤又は拮抗剤として
挙動する。 従って式（Ｉ）の化合物は、ある種の腸障害の治療、肥
満の治療、行動障害、情動障害、性的障害及び記憶障害
の治療、精神分裂症の治療並びに各種胃腸障害の治゛療
における薬剤として用いることができる。 従って本発明の主題は、薬剤としての式（Ｉ）の化合物
、全く特定的には下記の実験の項に製造を記載した化合
物、特に例２．４．９及び１３の化合物にある。 薬量は用いられる化合物及び対象とする症状に応じて変
化するが、例えば成人に対して経口投与する場合には、
１日当たり０．０５ ｍ ｇ −１００ｍｇの間で変化
し得る。 また、本発明の主題は、前記の少なくとも１種の薬剤を
活性成分として含有する製薬組成物にもある。これら組
成物は、消化器経路又は非経口で投与することができる
ように作られる。 これら製薬組成物は固体状であっても液状であってもよ
く、ヒトの医薬に通常用いられる製薬上の形、例えば無
味錠剤、糖衣錠剤、ゼラチンカプセル、顆粒、座薬又は
注射用製剤であってよい。 これらは慣用の方法に従って調製される。 活性成分は、これら製薬組成物に通常用いられる斌形剤
、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、澱粉、ス
テアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非水
性ビヒクル、動物性又は植物性の脂肪物質、パラフィン
誘導体、グリコール類、各種の湿潤剤、分散剤又は乳化
剤及び保存剤と共に配合することができる。 また、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物の製造方法で
あって。 次式（ＩＩ）： （式中、ＢＯＣは（１，１〜ジメチルエトキシ）カルボ
ニル基を表わし、 Ｒ°４は水素原子を除いてＲ４と同じ意味を持つ） の化合物に次式（■）： Ｒ＠ ／ ＨＮ （ＩＴＩ）＼ Ｒ。 （式中、Ｒ３及びＲ８は前記の意味を持つ）の化合物を
作用させて次式（■）： の化合物を得て、 この式（ＩＶ ）の化合物にアミン官能基の脱保護剤を
作用させ、 次いで得られた化合物に次式（Ｖ）： Ｒ，ＣＣｈ Ｈ（Ｖ） （式中、Ｒ７は前記の意味を持つ） の酸又はその誘導体を作用させて次式（Ｉｃｅ：の化合
物を得て、 所望ならばこの式（ＩＡ）の化合物に酸官能基の解裂剤
を作用させて次式（Ｉｎ）： の化合物を得る ことを特徴とする前記製造方法にもある。 本発明の方法の好ましい実施方法において、・式（ＩＩ
Ｉ）の化合物は塩、例えば塩酸塩の形で用いられる； ・式（ＩＩ）の化合物においてＲｏ、はベンジル基であ
る； ・アミン官能基の脱保護剤は強酸、例えば塩酸、又はト
リフルオル酢酸であり、この操作は塩化メチレン又は酢
酸エチルのような有機溶媒中で実施される； ・式（Ｖ）の酸は、酸、酸塩化物又は酸無水物の形で用
いられる： ・酸官能基の脱保護剤は、パラジウム存在下の水素、又
は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム若
しくは水酸化リチウムのような塩基であり、この操作は
好ましくはエタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、メタノール又はジメチルホルムアミドのような溶媒
中で約り℃〜使用した溶媒の還流温度の範囲の温度にお
いて実施される。 また、本発明の主題は、前記の方法の別法であって、 次式（ＶＪ）； （式中、Ｒ°４は前記の意味を持つ） の化合物に次式（Ｖ）： ＲＩ Ｃｏｔ Ｈ（■） （式中、Ｒ３は前記の意味を持つ） の酸又はその誘導体を作用させて次式（■）：の化合物
を得て、 この式（■）の化合物に次式（■）： ゝ８゜ （式中、Ｒ２及びＲ８は前記の意味を持つ）の化合物を
作用させて前記の式（ＩＡ）の対応する化合物を得て、 所望ならばこの式（ＩＡ）の化合物に酸官能基の解裂剤
を作用させて前記の式（１８）の化合物を得る ことを特徴とする前記方法にもある。 本発明の方法の好ましい実施方法において、・式（Ｖ）
の酸は酸塩化物の形で用いられる；・式（ｌの化合物に
おいてＲ゛４はベンジル基である。 本発明の方法を用いた際に得られる式Ｈｖ）及び（■）
の化合物は新規物質であり、これら自体本発明の主題で
ある。 ［実施例］ 以下の実施例は、本発明を例示するためのものであり、
その範囲を何ら限定しない。 ＩＬＬ：（±）４−［（ベンゾイル）アミノ１〜５−
【
（ジフェニルメチル）アミノ１〜５−オキソペンタン酸 二丘込： （±）４−［［（１，１〜ジメチルエトキシ
）カルボニルコアミノ］−５−［（ジフェニルメチル）
アミノ１〜５−オキソペンタン酸 下記の物質： α−フェニルベンゼンメタンアミン塩酸塩１７．６２ｇ ・Ｎ −［（１，１〜ジメチルエトキシ）カルボニル】
−Ｌ−５−グルタミン酸フェニルメチル ２４、５ ｇ ・Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール １０．５ｇ ・１〜［３−（ジメチルアミノ）プロピル１〜３−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩 ３０．７ ｇ・塩化メ
チレン ３５０Ｃ耐から成る懸濁液に、
撹拌下で５℃において、Ｎ−エチルモルホリン２０．４
５ｃｎｆを滴下した。 得られた混合物を周囲温度に戻し、１８時間撹拌した。 この反応媒体を塩酸２００ｃｒｒｒ、ＩＮ炭酸ナトリウ
ム溶液２００ｃｒｒｒ及び水１００ｃｒｒｒで連続的に
洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムによって乾燥させ
、溶媒を濃縮した。 白色固体３６．３ｇが得られた。収率９０．２％。 融点１２８℃。 １１ｕ ： （ｆ）４−アミノ−５−［（ジフェニル
メチル）アミノ１〜５−オキソペンタン酸フェニルメチ
ル 工程Ａに右いて得られた誘導体３６．３ ｇを酢酸エチ
ル７００ ｃｒｒｒ中に溶解させた。 この溶液を水浴中で５℃に冷却し、この溶液に塩酸ガス
流を１時間通じた。減圧下で溶媒を除去した。得られた
残渣をエチルエーテル５００ｃｒｒｉ中に取り出した。 生成物を濾過して、所期の塩酸塩３０．８ ｇが得られ
た。収率９７．４％。融点１０５℃。 二丘工： （±）４−（（ベンゾイル）アミノ１〜５−
［（ジフェニルメチル）アミン］−５−オキソペンタン
酸フェニルメチル 下記の物質： ・工程Ｂにおいて製造した塩酸塩 ２ｇ・安息香酸
０．５５ ｇ・ヒドロキシベン
ゾトリアゾール水和物０．９１ｇ ・１〜［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩 １．７２ｇ・塩化メ
チレン ２０ｃイから製造した懸濁液
に、撹拌下で５℃において、Ｎ−エチルモルホリン１．
７ ｃ ｒｄを滴下した。 得られた混合物を周囲温度に戻し、１８時間撹拌した。 有機相をＩＮ塩酸１０ｃｉ、炭酸ナトリウム標準溶液２
００ｃｒ＋（及び１０ｇ％ずつ２回の水で連続的に洗浄
した。硫酸マグネシウムによって乾燥させた後に、溶媒
を除去した。帯黄色固体２．４ｇが得られた。収率９３
．８％。融点１１５℃。 二丘上＝ （±）４−［（ベンゾイル）アミノ１〜５−
［（ジフェニルメチル）アミノ１〜５−オキソペンタン
酸 工程Ｃにおいて得られたベンジルエステル２．１ｇをエ
タノール５０ｃｒｒｒと酢酸１０ｃｒｄとの混合物中で
ｌＯ％パラジウム担持炭５００ｍｇの存在下で水素化し
た。所望の量の水素が吸収された後に、触媒を？戸別し
た。減圧下で溶媒を除去し、得られた残渣をエーテル５
０ｃｒｒｒ中に取り出した。 白色固体が得られた。融点１１８℃。 丑ユニ （Ｓ ）−４−［［（Ｌ Ｈ−インドール−
２−イル）カルボニルコアミノｌ−５−［［ビス（４−
メチルフェニル）メチルコアミノ１〜５−オキソペンタ
ン酸 二互Ａ：酸性（Ｓ ）−２−［［（Ｉ Ｈインドール−
２−イル）カルボニル］アミノ］ベンタンニ酸５−（フ
ェニルメチル） Ｌ−５−グルタミン酸フェニルメチル４．２７ ｇを窒
素雰囲気下でアセトン５０ｃｒｄ中に懸濁させ、次いで
炭酸ナトリウム２２，５ミリモルをＩＮ水溶液の形で添
加した。３０分間撹拌し、次いで５〜１０℃の範囲の温
度に冷却した後に、アセトン５０Ｃイ中に１Ｈ−インド
ール−２−カルボン酸塩化物２．９ｇを含有させた溶液
を滴下した。 この添加が終了した時にこの混合物を周囲温度に戻し、
−晩撹拌を続けた。 これを水２０Ｏｃｒｔｆ中に中に注入し、次いで濃塩酸
によって酸性にした。酢酸エチルによる抽出を実施し、
有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで硫酸
マグネシウムによって乾燥させた。減圧下で溶媒を除去
した。得られたオイル状残渣をシリカを用いたクロマト
グラフィーによって精製し、次いでエーテルから再結晶
した。ベージュ色固体６．７ｇが得られた。融点１４４
℃。 二旦ユニ （Ｓ）−４−［［（ＬＨ−インドール−２
−イル）カルボニルコアミノ］−５−［［ビス（４−メ
チルフェニル）メチルコアミノ１〜５−オキソペンタン
酸フェニルメチル 工程Ａにおいて得られた生成物１．９ｇ、塩化メチレン
１００ｃｒｒｆ、ビトロキシベンゾトリアゾール水和物
１．０１ｇ、ｌ −［３−（ジメチルアミノ）プロピル
１〜３−エチルカルボジイミド塩酸塩１．４２ｇ及びビ
ス−４，４−ジメチルベンズヒドリルアミン１．０６ｇ
を連続的に導入した。 この全体を一晩撹拌し、次いで１容量のＩＮ塩酸、１容
量の飽和重炭酸ナトリウム溶液及び１容量の水で洗浄し
た。有機相を硫酸マグネシウムによって乾燥させ、２濾
過し、減圧下で鍮媒を除去した。目的物質２．６ｇが得
られた。融点１４６〜１５０℃。 二互二： （Ｓ）−４−［［（Ｌ Ｈ−インドール−
２−イル）カルボニルコアミノ）−５−［［ビス（４−
メチルフェニル）メチルコアミノ１〜ｓ−ｉギソベンタ
ン酸 工程Ｂにおいて得られた生成物２．５６ ｇと無水エタ
ノール２５０ｃｎ１′と酢酸５ｃｒｒ？とを含有する溶
液に１０％パラジウム担持活性炭５００ｍｇの存在下で
水素ガス流を通じた。触媒を炉別した。 溶媒を除去し、得られた残渣をエタノールから結晶化さ
せた。目的物質２，２ｇが得られた。融点２６０℃以上
。 伝」−： 前記のように操作して、（Ｓ）−５−［［ビス（４−ク
ロルフェニル）メチル］アミノ］−５−オキソ−４−［
［（Ｉ Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミ
ノ］ペンタン酸のベンジルエステルが得られた。融点２
０７℃。 匠４ ：’ （Ｓ’）−５−［［ビス（４−クロルフェ
ニル）メチルコアミノ】−５−オキソ−４−［［（１Ｈ
−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ］ペンタ
ン酸 （Ｓ）−５−［［ビス（４−クロルフェニル）メチル］
アミノ１〜５−オキソ−４−［［（１Ｈ−インドール−
２−イル）カルボニル］アミノ］ペンタン酸のベンジル
エステル２．１ｇを９０％エタノール３０ｃｒｒｆ中に
５℃〜１０℃の範囲の温度において導入した。懸濁液が
得られ、これにＩＮ水酸化ナトリウム６、８ ｃ ｔｒ
ｌを添加した。この全体を周囲温度に戻し、１６時間撹
拌した。軽い不溶性部分を炉別した。溶媒を除去し、得
られた残渣を水２０ｃｒｄ中に取り出した。得られた溶
液を０〜５℃に冷却し、濃塩酸によって酸性にした。無
色の沈殿が得られ、これを濾過して水で洗浄した。 生成物を減圧下で乾燥させた。無色の固体１．６ｇが得
られた。収率８９．７％。 この化合物をメタノールとクロロホルムとの混合物から
再結晶した。２濾過した後に、無色の結晶が得られた。 融点２６０℃以上。 微量分析：０％ Ｈ％ Ｎ％ ０１２％計算値：
６１．８４．４．４２．８．０１．１３．５２実測値：
６１．８、４．３、８．０、 １３．５［１２］ｏ＝
＋ ０．９６７° （ｃ＝＝１．５３％、ジメチルホル
ムアミド中） 上記の例に示したように操作して、下記の化合物が得ら
れた。 ｌ：５−［（ジフェニルメチル）アミノ１〜４−［［（
ＬＨ−インドール−２−イル）カルボニルコアミノ１〜
５−オキソペンタン酸融点２５８〜２６０℃。 と互： （Ｓ ）−４−［［（Ｉ Ｈ−インドール−
２−イル）カルボニルコアミノ］−５−［［ビス（４−
メトキシフェニル）メチル］アミノ１〜５−オキソペン
タン酸フェニルメチル 融点１８７℃。 ｊｌｔｉｉ： （Ｓ ）−４−［［（Ｌ Ｈ−インド
ール−２−イル）カルボニルコアミノ］−５−［［ビス
（４−メトキシフェニル）メチルコアミノ１〜５−オキ
ソペンタン酸 融点１５７℃。 例８ ： （４５）−４−（（（Ｉ Ｈ−インドール
−２−イル）カルボニルコアミノ］−５−［［（２−メ
トキシフェニル）フェニルメチル］アミノ］−５−オキ
ソペンタン酸フェニルメチル 融点１４８℃。 ｌ ： （４Ｓ ）−４１［（Ｉ Ｈ−インドール−
２−イル）カルボニルコアミノ］−５−［［（２−メト
キシフェニル）フェニルメチル］アミノ】−５−オキソ
ペンタン酸 融点２２８℃。 ４且： （Ｓ）−４−［（３，４−ジクロルベンゾイ
ル）アミノ］−５−［（ジフェニルメチル）アミノ］−
５−オキソペンタン酸フェニルメチル融点１６４℃。 肛： （Ｓ）−４−（（３，４−ジクロルベンゾイル
）アミノ］−５−［（ジフェニルメチル）アミノ１〜５
−オキソペンタン酸 融点２０４℃。 涯１２： （Ｓ）−５−（（ジフェニル）アミノ１〜
４−［［（ＬＨ−インドール−３−イル）カルボニル］
アミノ］−５−オキソペンタン酸融点１４１℃。 この化合物は、対応するベンジルエステル（融点１９０
℃）から出発して製造した。 １ ： （Ｓ ）−５−［（１０，１１〜ジヒドロジ
ベンゾ−（ａ。 ｄｌ−シクロへブテン−５−イル）アミノ１〜４−［［
（Ｉ Ｈ−イン）’−）ｔｔ−２−イ）Ｌ、＞ カルボ
ニルコアミノ１〜５−オキソペンタン酸融点２６０℃以
上。 この化合物は、対応するベンジルエステル（融点１７０
〜２００℃）から出発して製造した。 匠１４： （ｓ）−５−ｒ（ジフェニルメチル）アミ
ノ１〜４−［［（１Ｈ−インドール−２−イル）カルボ
ニルＪアミノ１〜５−オキソペンタン酸融点約２００℃
。 この化合物は、対応するベンジルエステル（融点１６８
℃）から出発して製造した。 区長： （Ｓ）−４−［（４−ブロムベンゾイル）ア
ミノ］−５−［（ジフェニルメチル）アミノ］−５−オ
キソペンタン酸 融点２１５℃。 この化合物は、対応するベンジルエステル（融点１５０
℃）から出発して製造した。 １ ： （Ｓ ）−５−［（ジフェニルメチル）アミ
ノ１〜５−オキソ−４−［［（３−ピリジル）カルボニ
ル］アミノ］ペンタン酸 融点２２０℃。 この化合物は、対応するベンジルエステル（融点的１０
０℃）から出発して製造した。 肛： （Ｓ）−５−［（ジフェニルメチル）アミノ１
〜４−［（４−メトキシベンゾイル）アミノ１〜５−オ
キソペンタン酸 融点１６１℃。 この化合物は、対応するベンジルエステル（融点１５８
℃）から出発して製造した。 ４且： （Ｓ ）−５−［（ジフェニルメチル）アミ
ノ］−５−オキソ−４−［［（３−キノリル）カルボニ
ル］アミノ］ペンタン酸 融点２４０℃。 この化合物は、対応するベンジルエステル（融点的２４
０℃）から出発して製造した。 Ｌｕ： （Ｓ ）−５−［（ジフェニルメチル）アミ
ノ１〜４− ［（４−ニトロベンゾイル）アミノ１〜５
−オキソペンタン酸 融点２１９℃。 この化合物は、対応するベンジルエステル（融点的１３
７℃）から出発して製造した。 肋： （４Ｓ）−５−［（ジフェニルメチル）アミノ
１〜５−オキソ−４−［［（３−ピペリジニル）カルボ
ニル］アミノ］ペンタン酸 融点１６６℃。 倒工： （Ｓ ）−４−［［（Ｉ Ｈ−インドール−
２−イル）カルボニルコアミノ１〜５−オキソ−５−（
１〜ピペラジニル）ペンタン酸 融点２６０℃。 醪： （Ｓ）−５−［４−（ジフェニルメチル）−１
〜ピペラジニル１〜４−［［（１Ｈ−インドール−２−
イル）カルボニルコアミノ１〜５−オキソペンタン酸 融点２２６℃。 鉱石： （４Ｓ）−４−［［（１Ｈ−インドール−２
−イル）カルボニルコアミノ１〜５−オキソ−５−［フ
ェニル（３−ピリジル）メチルアミノコペンタン酸 融点２４６℃。 九ム： ＜ ｓ ）−５−［（ジフェニルメチル）ア
ミノ１〜４−［［（１Ｈ−インドール−２−イル）カル
ボニル］アミノ１〜５−オキソペンタン酸２−（ジメチ
ルアミノ）エチル Ｒｆ値＝ ０．２ （ＣＨ＊Ｃｊ＊とメタノールとの比
９：１の混合物を使用）。 １１上五ｌ 九」：錠剤 下記の処方に対応する錠剤を製造した。 ・例２の化合物 ２０ ｍ ｇ ・賦形剤 ３００ ｍ ｇ ／ １錠にするの
に充分な量 （賦形剤の詳細：ラクトース、とうもろこし澱粉、処理
澱粉、米澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク） 匠胚：カプセル 下記の処方に対応するカプセルを製造した。 ・例９の化合物 ５０ｍｇ ・賦形剤 ３００ ｍ ｇ ／ １カプセルに
するのに充分な量 （賦形剤の詳細：タルク、ステアリン酸マグネシウム、
アエロジル（Ａｅｒｏｓｉｌ））！仇主皿旦ヌ ｌ）も旦叉１１ 体重１５０〜２００ｇの雄ラット２０匹の皮質を取り出
し、この皮質を０．３２ Ｍショ糖中でポリトロン（Ｐ
ｏ１ｙｔｒｏｎ）によって粉砕した。 遠心分離にかけた後に、上層物を採集し、遠心分離にか
けた。残留物質をｐ ｉ（７，４のへベス（）ＩＥＰＥ
ｓ）緩衝液（へベス１０ｍＭ、ＮａＣｊ １３０ｍ Ｍ
、 ＭｇＣｊｇ・６Ｈ，０５ｍ Ｍ、バシトラシン
２５０ｍ ｇ ／ Ａ、ＰＭＳＦ１ｍｇ／ｆｆ）１２０
ｍ、９中に再び懸濁させ、再度遠心分離にかけたゆ残留
物をヘペス緩衝液（ｐＨ７，４）中に取り出し、再度３
０．０ＯＯＧにおいて３０分間遠心分離にかけた。 こうして得られた残留物をヘペス緩衝液（ｐＨ７，４）
５００ｍＩ２中に取り出した。これから２ｍｊ２のホモ
ジネートの２４０のアリクウォットを得ることができる
。 ０、５ ｎ Ｍの”Ｈ−ＣＣＫ ８及び被検化合物（１
投与について１０．０００μモルで７投与の範囲）の存
在下又はコールドＣＣＫ８（１０−”Ｍ、これは参照用
物質である）の存在下で２５℃において３０分間インキ
ュベートを実施した。 ホモジネートのアリクウォットを０℃に戻した後に、こ
れらをホワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ） ＧＦ／Ｂフ
ィルターによって濾過し、濾過物を５ｍＩ２ずつのトリ
ス（Ｔｒｉｓ） ＨＣＡ ５０ ｍＭ緩衝液（ｐＨ７，
４）で３回洗浄した。 結果をＩＣ，。（結合した比放射能を５０％抑止するの
に必要な濃度）で表わす。 ２）＆且叉豆１ 体重１５０〜２００ｇの雄ラット３匹の膵臓を取り出し
、ポリトロンによって粉砕した（４回粉砕、速度３、各
粉砕の間に１０秒間の間隔）。ホモジネートをガーゼで
？濾過し、次いで３０．０００Ｇにおいて３０分間遠心
分離にかけた。 得られた残留物を４００倍容量（約６００ｍｇ）のトリ
ス５０ｍＭ−ＨＣρ緩衝液（ｐＨ７，４、ＢＳＡ２ｇ／
ｇ、バシトラシン０．１ ｍ Ｍ、ＭｇＣｊ＊ ５ ｍ
Ｍ及びジチオトレイット５ｍＭを含有）中に取り出し
た。 ホモジネートのアリクウォット２ｍｊ２を０．２ｎＭの
３Ｈ−ＣＣＫ ８及び被検化合物（ｌ投与についてｉｏ
、ｏｏｏμモルで７投与の範囲で）の存在下又はコール
ドＣＣＫ８（ｌｃｌ’Ｍ、これは参照用物質である）の
存在下で２５℃において６０分間インキュベートした。 ０℃に戻した後に、前もって０．０５％ポリエチレンイ
ミン溶液で洗浄しておいたホワットマンＧＦ／Ｂフィル
ターによってこのアリクウォットを濾過した。を濾過物
を５ｍＩ２ずつのトリスＨ（１２５０ｍＭ緩衝液（ｉ：
＋ Ｈ７，４）で３回洗浄した。 結果をＩＣｓ。（結合した比放射能を５０％抑止するの
に必要な濃度、ナノモル）で表わす。 ■： この試験は、体重２５０±Ｌｏｇのラット５匹ずつのグ
ループについて下記の条件下で実施した：フレグリー（
ＦＲＥＧＬＹ）によってｒＪ、 Ａｐｌ）ｌ。 Ｐｈｙｓｆｏｌ、 Ｊ第１５巻、第５３９頁（１９６０
年）に報告された給餌器（これは粉末状の飼料を用いた
時に見られる食物の浪費を回避するという利点を有する
）を備えた檻の中に動物を個々に入れた。このラットを
、１日分の餌を連続５時間かけて摂取するように慣らし
た。飲料水は任意量で与えた。 給餌器を計量することによって摂取した食物の量を測定
した。化合物１０ｍｇ／ｋｇを腹腔内経路で投与した後
に、１時間ごとに５時間消費を監視した。消費した量を
単位時間当たり体重１００ｇについてのｇ数で表わす。 平均値をＤＵＮＮＥＴＴ試験により対照用動物から得ら
れた平均値と比較した。 ■： 腹腔内経路により１０ｍｇ／ｋｇの薬量で、例９の化合
物は食欲不振誘発活性を示した。 この化合物は対照用動物と比較して処理済動物の食物の
消費を５０％以上も減少させた。 この薬量において１例２の化合物は食物の消費を１５％
減少させた（これは統計的に顕著なものではない）。 モルモットか った についての亙羞： この試験は、カルボジエン（酸素９５％とに酸化炭素５
％との混合物）を通じ且つ３７℃に保持したクレブス（
Ｋｒｅｂｓ）溶液中で１ｇの張力下に置いた雄のモルモ
ットの回腸片について実施した。 ポリグラフに接続した微少力量計を用いて収縮を記録し
た。 この回腸を３０分間静置させ、次いでこの浴にＣＣＫ８
を１〜１０−’Ｍの濃度で添加した。洗浄した後に、被
検化合物をこの浴に添加し、この臓器と１分間接触させ
ておき、ついでＣＣＫ８ （１〜１０−’Ｍ）をこの浴
に添加した。被検化合物との接触の前及びその後のＣＣ
Ｋ８によってもたらされる収縮を比較することによって
可能な拮抗作用が示される。 例９の化合物は１０−’Ｍの薬量において顕著な拮抗活
性を示した。
（ジフェニルメチル）アミノ１〜５−オキソペンタン酸 二丘込： （±）４−［［（１，１〜ジメチルエトキシ
）カルボニルコアミノ］−５−［（ジフェニルメチル）
アミノ１〜５−オキソペンタン酸 下記の物質： α−フェニルベンゼンメタンアミン塩酸塩１７．６２ｇ ・Ｎ −［（１，１〜ジメチルエトキシ）カルボニル】
−Ｌ−５−グルタミン酸フェニルメチル ２４、５ ｇ ・Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール １０．５ｇ ・１〜［３−（ジメチルアミノ）プロピル１〜３−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩 ３０．７ ｇ・塩化メ
チレン ３５０Ｃ耐から成る懸濁液に、
撹拌下で５℃において、Ｎ−エチルモルホリン２０．４
５ｃｎｆを滴下した。 得られた混合物を周囲温度に戻し、１８時間撹拌した。 この反応媒体を塩酸２００ｃｒｒｒ、ＩＮ炭酸ナトリウ
ム溶液２００ｃｒｒｒ及び水１００ｃｒｒｒで連続的に
洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムによって乾燥させ
、溶媒を濃縮した。 白色固体３６．３ｇが得られた。収率９０．２％。 融点１２８℃。 １１ｕ ： （ｆ）４−アミノ−５−［（ジフェニル
メチル）アミノ１〜５−オキソペンタン酸フェニルメチ
ル 工程Ａに右いて得られた誘導体３６．３ ｇを酢酸エチ
ル７００ ｃｒｒｒ中に溶解させた。 この溶液を水浴中で５℃に冷却し、この溶液に塩酸ガス
流を１時間通じた。減圧下で溶媒を除去した。得られた
残渣をエチルエーテル５００ｃｒｒｉ中に取り出した。 生成物を濾過して、所期の塩酸塩３０．８ ｇが得られ
た。収率９７．４％。融点１０５℃。 二丘工： （±）４−（（ベンゾイル）アミノ１〜５−
［（ジフェニルメチル）アミン］−５−オキソペンタン
酸フェニルメチル 下記の物質： ・工程Ｂにおいて製造した塩酸塩 ２ｇ・安息香酸
０．５５ ｇ・ヒドロキシベン
ゾトリアゾール水和物０．９１ｇ ・１〜［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩 １．７２ｇ・塩化メ
チレン ２０ｃイから製造した懸濁液
に、撹拌下で５℃において、Ｎ−エチルモルホリン１．
７ ｃ ｒｄを滴下した。 得られた混合物を周囲温度に戻し、１８時間撹拌した。 有機相をＩＮ塩酸１０ｃｉ、炭酸ナトリウム標準溶液２
００ｃｒ＋（及び１０ｇ％ずつ２回の水で連続的に洗浄
した。硫酸マグネシウムによって乾燥させた後に、溶媒
を除去した。帯黄色固体２．４ｇが得られた。収率９３
．８％。融点１１５℃。 二丘上＝ （±）４−［（ベンゾイル）アミノ１〜５−
［（ジフェニルメチル）アミノ１〜５−オキソペンタン
酸 工程Ｃにおいて得られたベンジルエステル２．１ｇをエ
タノール５０ｃｒｒｒと酢酸１０ｃｒｄとの混合物中で
ｌＯ％パラジウム担持炭５００ｍｇの存在下で水素化し
た。所望の量の水素が吸収された後に、触媒を？戸別し
た。減圧下で溶媒を除去し、得られた残渣をエーテル５
０ｃｒｒｒ中に取り出した。 白色固体が得られた。融点１１８℃。 丑ユニ （Ｓ ）−４−［［（Ｌ Ｈ−インドール−
２−イル）カルボニルコアミノｌ−５−［［ビス（４−
メチルフェニル）メチルコアミノ１〜５−オキソペンタ
ン酸 二互Ａ：酸性（Ｓ ）−２−［［（Ｉ Ｈインドール−
２−イル）カルボニル］アミノ］ベンタンニ酸５−（フ
ェニルメチル） Ｌ−５−グルタミン酸フェニルメチル４．２７ ｇを窒
素雰囲気下でアセトン５０ｃｒｄ中に懸濁させ、次いで
炭酸ナトリウム２２，５ミリモルをＩＮ水溶液の形で添
加した。３０分間撹拌し、次いで５〜１０℃の範囲の温
度に冷却した後に、アセトン５０Ｃイ中に１Ｈ−インド
ール−２−カルボン酸塩化物２．９ｇを含有させた溶液
を滴下した。 この添加が終了した時にこの混合物を周囲温度に戻し、
−晩撹拌を続けた。 これを水２０Ｏｃｒｔｆ中に中に注入し、次いで濃塩酸
によって酸性にした。酢酸エチルによる抽出を実施し、
有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで硫酸
マグネシウムによって乾燥させた。減圧下で溶媒を除去
した。得られたオイル状残渣をシリカを用いたクロマト
グラフィーによって精製し、次いでエーテルから再結晶
した。ベージュ色固体６．７ｇが得られた。融点１４４
℃。 二旦ユニ （Ｓ）−４−［［（ＬＨ−インドール−２
−イル）カルボニルコアミノ］−５−［［ビス（４−メ
チルフェニル）メチルコアミノ１〜５−オキソペンタン
酸フェニルメチル 工程Ａにおいて得られた生成物１．９ｇ、塩化メチレン
１００ｃｒｒｆ、ビトロキシベンゾトリアゾール水和物
１．０１ｇ、ｌ −［３−（ジメチルアミノ）プロピル
１〜３−エチルカルボジイミド塩酸塩１．４２ｇ及びビ
ス−４，４−ジメチルベンズヒドリルアミン１．０６ｇ
を連続的に導入した。 この全体を一晩撹拌し、次いで１容量のＩＮ塩酸、１容
量の飽和重炭酸ナトリウム溶液及び１容量の水で洗浄し
た。有機相を硫酸マグネシウムによって乾燥させ、２濾
過し、減圧下で鍮媒を除去した。目的物質２．６ｇが得
られた。融点１４６〜１５０℃。 二互二： （Ｓ）−４−［［（Ｌ Ｈ−インドール−
２−イル）カルボニルコアミノ）−５−［［ビス（４−
メチルフェニル）メチルコアミノ１〜ｓ−ｉギソベンタ
ン酸 工程Ｂにおいて得られた生成物２．５６ ｇと無水エタ
ノール２５０ｃｎ１′と酢酸５ｃｒｒ？とを含有する溶
液に１０％パラジウム担持活性炭５００ｍｇの存在下で
水素ガス流を通じた。触媒を炉別した。 溶媒を除去し、得られた残渣をエタノールから結晶化さ
せた。目的物質２，２ｇが得られた。融点２６０℃以上
。 伝」−： 前記のように操作して、（Ｓ）−５−［［ビス（４−ク
ロルフェニル）メチル］アミノ］−５−オキソ−４−［
［（Ｉ Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミ
ノ］ペンタン酸のベンジルエステルが得られた。融点２
０７℃。 匠４ ：’ （Ｓ’）−５−［［ビス（４−クロルフェ
ニル）メチルコアミノ】−５−オキソ−４−［［（１Ｈ
−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ］ペンタ
ン酸 （Ｓ）−５−［［ビス（４−クロルフェニル）メチル］
アミノ１〜５−オキソ−４−［［（１Ｈ−インドール−
２−イル）カルボニル］アミノ］ペンタン酸のベンジル
エステル２．１ｇを９０％エタノール３０ｃｒｒｆ中に
５℃〜１０℃の範囲の温度において導入した。懸濁液が
得られ、これにＩＮ水酸化ナトリウム６、８ ｃ ｔｒ
ｌを添加した。この全体を周囲温度に戻し、１６時間撹
拌した。軽い不溶性部分を炉別した。溶媒を除去し、得
られた残渣を水２０ｃｒｄ中に取り出した。得られた溶
液を０〜５℃に冷却し、濃塩酸によって酸性にした。無
色の沈殿が得られ、これを濾過して水で洗浄した。 生成物を減圧下で乾燥させた。無色の固体１．６ｇが得
られた。収率８９．７％。 この化合物をメタノールとクロロホルムとの混合物から
再結晶した。２濾過した後に、無色の結晶が得られた。 融点２６０℃以上。 微量分析：０％ Ｈ％ Ｎ％ ０１２％計算値：
６１．８４．４．４２．８．０１．１３．５２実測値：
６１．８、４．３、８．０、 １３．５［１２］ｏ＝
＋ ０．９６７° （ｃ＝＝１．５３％、ジメチルホル
ムアミド中） 上記の例に示したように操作して、下記の化合物が得ら
れた。 ｌ：５−［（ジフェニルメチル）アミノ１〜４−［［（
ＬＨ−インドール−２−イル）カルボニルコアミノ１〜
５−オキソペンタン酸融点２５８〜２６０℃。 と互： （Ｓ ）−４−［［（Ｉ Ｈ−インドール−
２−イル）カルボニルコアミノ］−５−［［ビス（４−
メトキシフェニル）メチル］アミノ１〜５−オキソペン
タン酸フェニルメチル 融点１８７℃。 ｊｌｔｉｉ： （Ｓ ）−４−［［（Ｌ Ｈ−インド
ール−２−イル）カルボニルコアミノ］−５−［［ビス
（４−メトキシフェニル）メチルコアミノ１〜５−オキ
ソペンタン酸 融点１５７℃。 例８ ： （４５）−４−（（（Ｉ Ｈ−インドール
−２−イル）カルボニルコアミノ］−５−［［（２−メ
トキシフェニル）フェニルメチル］アミノ］−５−オキ
ソペンタン酸フェニルメチル 融点１４８℃。 ｌ ： （４Ｓ ）−４１［（Ｉ Ｈ−インドール−
２−イル）カルボニルコアミノ］−５−［［（２−メト
キシフェニル）フェニルメチル］アミノ】−５−オキソ
ペンタン酸 融点２２８℃。 ４且： （Ｓ）−４−［（３，４−ジクロルベンゾイ
ル）アミノ］−５−［（ジフェニルメチル）アミノ］−
５−オキソペンタン酸フェニルメチル融点１６４℃。 肛： （Ｓ）−４−（（３，４−ジクロルベンゾイル
）アミノ］−５−［（ジフェニルメチル）アミノ１〜５
−オキソペンタン酸 融点２０４℃。 涯１２： （Ｓ）−５−（（ジフェニル）アミノ１〜
４−［［（ＬＨ−インドール−３−イル）カルボニル］
アミノ］−５−オキソペンタン酸融点１４１℃。 この化合物は、対応するベンジルエステル（融点１９０
℃）から出発して製造した。 １ ： （Ｓ ）−５−［（１０，１１〜ジヒドロジ
ベンゾ−（ａ。 ｄｌ−シクロへブテン−５−イル）アミノ１〜４−［［
（Ｉ Ｈ−イン）’−）ｔｔ−２−イ）Ｌ、＞ カルボ
ニルコアミノ１〜５−オキソペンタン酸融点２６０℃以
上。 この化合物は、対応するベンジルエステル（融点１７０
〜２００℃）から出発して製造した。 匠１４： （ｓ）−５−ｒ（ジフェニルメチル）アミ
ノ１〜４−［［（１Ｈ−インドール−２−イル）カルボ
ニルＪアミノ１〜５−オキソペンタン酸融点約２００℃
。 この化合物は、対応するベンジルエステル（融点１６８
℃）から出発して製造した。 区長： （Ｓ）−４−［（４−ブロムベンゾイル）ア
ミノ］−５−［（ジフェニルメチル）アミノ］−５−オ
キソペンタン酸 融点２１５℃。 この化合物は、対応するベンジルエステル（融点１５０
℃）から出発して製造した。 １ ： （Ｓ ）−５−［（ジフェニルメチル）アミ
ノ１〜５−オキソ−４−［［（３−ピリジル）カルボニ
ル］アミノ］ペンタン酸 融点２２０℃。 この化合物は、対応するベンジルエステル（融点的１０
０℃）から出発して製造した。 肛： （Ｓ）−５−［（ジフェニルメチル）アミノ１
〜４−［（４−メトキシベンゾイル）アミノ１〜５−オ
キソペンタン酸 融点１６１℃。 この化合物は、対応するベンジルエステル（融点１５８
℃）から出発して製造した。 ４且： （Ｓ ）−５−［（ジフェニルメチル）アミ
ノ］−５−オキソ−４−［［（３−キノリル）カルボニ
ル］アミノ］ペンタン酸 融点２４０℃。 この化合物は、対応するベンジルエステル（融点的２４
０℃）から出発して製造した。 Ｌｕ： （Ｓ ）−５−［（ジフェニルメチル）アミ
ノ１〜４− ［（４−ニトロベンゾイル）アミノ１〜５
−オキソペンタン酸 融点２１９℃。 この化合物は、対応するベンジルエステル（融点的１３
７℃）から出発して製造した。 肋： （４Ｓ）−５−［（ジフェニルメチル）アミノ
１〜５−オキソ−４−［［（３−ピペリジニル）カルボ
ニル］アミノ］ペンタン酸 融点１６６℃。 倒工： （Ｓ ）−４−［［（Ｉ Ｈ−インドール−
２−イル）カルボニルコアミノ１〜５−オキソ−５−（
１〜ピペラジニル）ペンタン酸 融点２６０℃。 醪： （Ｓ）−５−［４−（ジフェニルメチル）−１
〜ピペラジニル１〜４−［［（１Ｈ−インドール−２−
イル）カルボニルコアミノ１〜５−オキソペンタン酸 融点２２６℃。 鉱石： （４Ｓ）−４−［［（１Ｈ−インドール−２
−イル）カルボニルコアミノ１〜５−オキソ−５−［フ
ェニル（３−ピリジル）メチルアミノコペンタン酸 融点２４６℃。 九ム： ＜ ｓ ）−５−［（ジフェニルメチル）ア
ミノ１〜４−［［（１Ｈ−インドール−２−イル）カル
ボニル］アミノ１〜５−オキソペンタン酸２−（ジメチ
ルアミノ）エチル Ｒｆ値＝ ０．２ （ＣＨ＊Ｃｊ＊とメタノールとの比
９：１の混合物を使用）。 １１上五ｌ 九」：錠剤 下記の処方に対応する錠剤を製造した。 ・例２の化合物 ２０ ｍ ｇ ・賦形剤 ３００ ｍ ｇ ／ １錠にするの
に充分な量 （賦形剤の詳細：ラクトース、とうもろこし澱粉、処理
澱粉、米澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク） 匠胚：カプセル 下記の処方に対応するカプセルを製造した。 ・例９の化合物 ５０ｍｇ ・賦形剤 ３００ ｍ ｇ ／ １カプセルに
するのに充分な量 （賦形剤の詳細：タルク、ステアリン酸マグネシウム、
アエロジル（Ａｅｒｏｓｉｌ））！仇主皿旦ヌ ｌ）も旦叉１１ 体重１５０〜２００ｇの雄ラット２０匹の皮質を取り出
し、この皮質を０．３２ Ｍショ糖中でポリトロン（Ｐ
ｏ１ｙｔｒｏｎ）によって粉砕した。 遠心分離にかけた後に、上層物を採集し、遠心分離にか
けた。残留物質をｐ ｉ（７，４のへベス（）ＩＥＰＥ
ｓ）緩衝液（へベス１０ｍＭ、ＮａＣｊ １３０ｍ Ｍ
、 ＭｇＣｊｇ・６Ｈ，０５ｍ Ｍ、バシトラシン
２５０ｍ ｇ ／ Ａ、ＰＭＳＦ１ｍｇ／ｆｆ）１２０
ｍ、９中に再び懸濁させ、再度遠心分離にかけたゆ残留
物をヘペス緩衝液（ｐＨ７，４）中に取り出し、再度３
０．０ＯＯＧにおいて３０分間遠心分離にかけた。 こうして得られた残留物をヘペス緩衝液（ｐＨ７，４）
５００ｍＩ２中に取り出した。これから２ｍｊ２のホモ
ジネートの２４０のアリクウォットを得ることができる
。 ０、５ ｎ Ｍの”Ｈ−ＣＣＫ ８及び被検化合物（１
投与について１０．０００μモルで７投与の範囲）の存
在下又はコールドＣＣＫ８（１０−”Ｍ、これは参照用
物質である）の存在下で２５℃において３０分間インキ
ュベートを実施した。 ホモジネートのアリクウォットを０℃に戻した後に、こ
れらをホワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ） ＧＦ／Ｂフ
ィルターによって濾過し、濾過物を５ｍＩ２ずつのトリ
ス（Ｔｒｉｓ） ＨＣＡ ５０ ｍＭ緩衝液（ｐＨ７，
４）で３回洗浄した。 結果をＩＣ，。（結合した比放射能を５０％抑止するの
に必要な濃度）で表わす。 ２）＆且叉豆１ 体重１５０〜２００ｇの雄ラット３匹の膵臓を取り出し
、ポリトロンによって粉砕した（４回粉砕、速度３、各
粉砕の間に１０秒間の間隔）。ホモジネートをガーゼで
？濾過し、次いで３０．０００Ｇにおいて３０分間遠心
分離にかけた。 得られた残留物を４００倍容量（約６００ｍｇ）のトリ
ス５０ｍＭ−ＨＣρ緩衝液（ｐＨ７，４、ＢＳＡ２ｇ／
ｇ、バシトラシン０．１ ｍ Ｍ、ＭｇＣｊ＊ ５ ｍ
Ｍ及びジチオトレイット５ｍＭを含有）中に取り出し
た。 ホモジネートのアリクウォット２ｍｊ２を０．２ｎＭの
３Ｈ−ＣＣＫ ８及び被検化合物（ｌ投与についてｉｏ
、ｏｏｏμモルで７投与の範囲で）の存在下又はコール
ドＣＣＫ８（ｌｃｌ’Ｍ、これは参照用物質である）の
存在下で２５℃において６０分間インキュベートした。 ０℃に戻した後に、前もって０．０５％ポリエチレンイ
ミン溶液で洗浄しておいたホワットマンＧＦ／Ｂフィル
ターによってこのアリクウォットを濾過した。を濾過物
を５ｍＩ２ずつのトリスＨ（１２５０ｍＭ緩衝液（ｉ：
＋ Ｈ７，４）で３回洗浄した。 結果をＩＣｓ。（結合した比放射能を５０％抑止するの
に必要な濃度、ナノモル）で表わす。 ■： この試験は、体重２５０±Ｌｏｇのラット５匹ずつのグ
ループについて下記の条件下で実施した：フレグリー（
ＦＲＥＧＬＹ）によってｒＪ、 Ａｐｌ）ｌ。 Ｐｈｙｓｆｏｌ、 Ｊ第１５巻、第５３９頁（１９６０
年）に報告された給餌器（これは粉末状の飼料を用いた
時に見られる食物の浪費を回避するという利点を有する
）を備えた檻の中に動物を個々に入れた。このラットを
、１日分の餌を連続５時間かけて摂取するように慣らし
た。飲料水は任意量で与えた。 給餌器を計量することによって摂取した食物の量を測定
した。化合物１０ｍｇ／ｋｇを腹腔内経路で投与した後
に、１時間ごとに５時間消費を監視した。消費した量を
単位時間当たり体重１００ｇについてのｇ数で表わす。 平均値をＤＵＮＮＥＴＴ試験により対照用動物から得ら
れた平均値と比較した。 ■： 腹腔内経路により１０ｍｇ／ｋｇの薬量で、例９の化合
物は食欲不振誘発活性を示した。 この化合物は対照用動物と比較して処理済動物の食物の
消費を５０％以上も減少させた。 この薬量において１例２の化合物は食物の消費を１５％
減少させた（これは統計的に顕著なものではない）。 モルモットか った についての亙羞： この試験は、カルボジエン（酸素９５％とに酸化炭素５
％との混合物）を通じ且つ３７℃に保持したクレブス（
Ｋｒｅｂｓ）溶液中で１ｇの張力下に置いた雄のモルモ
ットの回腸片について実施した。 ポリグラフに接続した微少力量計を用いて収縮を記録し
た。 この回腸を３０分間静置させ、次いでこの浴にＣＣＫ８
を１〜１０−’Ｍの濃度で添加した。洗浄した後に、被
検化合物をこの浴に添加し、この臓器と１分間接触させ
ておき、ついでＣＣＫ８ （１〜１０−’Ｍ）をこの浴
に添加した。被検化合物との接触の前及びその後のＣＣ
Ｋ８によってもたらされる収縮を比較することによって
可能な拮抗作用が示される。 例９の化合物は１０−’Ｍの薬量において顕著な拮抗活
性を示した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１）次式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ｛式中、Ｒ＿１は ・１４個までの炭素原子を有し且つハロゲン原子、８個
までの炭素原子を有するアルキル若しくはアルキルオキ
シ基、１６個までの炭素原子を有するジアルキルアミノ
基、基ＣＦ＿３及びシアノ若しくはニトロ基より成る群
から選択される１種以上の置換基で随意に置換されたア
リール基、 ・インドリル、ピリジル、ピペリジニル、キノリル及び
チアゾリル基より成る群から選択される複素環式基 又は ・１８個までの炭素原子を有し且つＲ＿１がアリール基
を表わす場合に前記した１種以上の置換基でアリール核
上が随意に置換されたアリールアルキル基 のいずれかを表わし、 Ｒ＿２は ・基▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ａｒ及びＡｒ’は同一であっても異なってい
てもよく、１４個までの炭素原子を有し且つＲ＿１につ
いて前記した１種以上の置換基で随意に置換されたアリ
ール基又はピリジル、インドリル及びチアゾリル基より
成る群から選択される複素環式基を表わす） 又は ・基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、フェニル核はＲ＿１について前記した１種以
上の置換基で置換されていることができる） のいずれかを表わし、 Ｒ＿３は水素原子を表わし、 また、Ｒ＿２及びＲ＿３はそれらが結合している窒素原
子と一緒になって五、六又は七員の炭素環を形成するこ
ともでき、この環は酸素原子又は第二の窒素原子を随意
に含有していてもよく且つ８個までの炭素原子を有する
アルキル基、１４個までの炭素原子を有するアリール基
及び基▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ａｒ及びＡｒ’は前記と同じ意味を持つ） より成る群から選択される１種以上の基で随意に置換さ
れていてもよく、 Ｒ＿４は ・水素原子、 ・８個までの炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状若しく
は環状のアルキル基、 ・１８個までの炭素原子を有し且つＲ＿１について前記
した１種以上の置換基で随意に置換されたアリールアル
キル基 又は ・基▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、ａｌｋ＿１は８個までの炭素原子を有するポ
リメチレン基を表わし、 ａｌｋ＿２及びａｌｋ＿３は同一であっても異なってい
てもよく、８個までの炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖
状又は環状のアルキル基を表わす） のいずれかを表わす｝ の全ての可能な異性体の形及びそれらの混合物の形にあ
る化合物。 （２）Ｒ＿１がインドリル基である請求項１記載の式（
I ）の化合物。 （３）Ｒ＿２が次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の、フェニル核がＲ＿１について請求項１に記載した１
種以上の置換基で随意に置換された基である請求項１又
は２記載の式（ I ）の化合物。 （４）Ｒ＿２が次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の基である請求項３記載の式（ I ）の化合物。 （５）Ｒ＿２が次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ 及び ▲数式、化学式、表等があります▼ の基の内の１種である請求項３記載の式（ I ）の化合
物。 （６）Ｒ＿２が次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の基である請求項１又は２記載の式（ I ）の化合（７
）Ｒ＿４が水素原子である請求項１〜６のいずれかに記
載の式（ I ）の化合物。 （８）４位置の炭素原子がＳ配置にある請求項１〜７の
いずれかに記載の式（ I ）の化合物。 （９）名称が： ・（Ｓ）−４−［［（１Ｈ−インドール−２−イル）カ
ルボニル］アミノ］−５−［［ビス（４−メチルフェニ
ル）メチル］アミノ］−５−オキソペンタン酸、 ・（Ｓ）−４−［［（１Ｈ−インドール−２−イル）カ
ルボニル］アミノ］−５−［［（２−メトキシフェニル
）フェニルメチル］アミノ］−５−オキソペンタン酸、 ・（Ｓ）−５−［［ビス（４−クロルフェニル）メチル
］アミノ］−５−オキソ−４−［［（１Ｈ−インドール
−２−イル）カルボニル］アミノ］ペンタン酸、 ・（Ｓ）−５−［（１０，１１−ジヒドロジベンゾ−［
ａ，ｄ］−シクロヘプテン−５−イル）アミノ］−４−
［［（１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミ
ノ］−５−オキソペンタン酸 である請求項１記載の式（ I ）の化合物。 （１０）請求項１〜８のいずれかに記載の式（ I ）の
化合物から成る薬剤。 （１１）請求項９記載の式（ I ）の化合物から成る薬
剤。 （１２）請求項１０又は１１記載の少なくとも１種の薬
剤を活性成分として含有する製薬組成物。 （１３）請求項１〜９のいずれかに記載の式（ I ）の
化合物の製造方法であって、 次式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、ＢＯＣは（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル基を表わし、 Ｒ’＿４は水素原子を除いて請求項１記載のＲ＿４と同
じ意味を持つ） の化合物に次式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＿２及びＲ＿３は請求項１記載の意味を持つ
） の化合物を作用させて次式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） の化合物を得て、 この式（IV）の化合物にアミン官能基の脱保護剤を作用
させ、 次いで得られた化合物に次式（Ｖ）： Ｒ＿１ＣＯ＿２Ｈ（Ｖ） （式中、Ｒ＿１は請求項１記載の意味を持つ）の酸又は
その誘導体を作用させて次式（ I ＿Ａ）：▲数式、化
学式、表等があります▼（ I ＿Ａ） の化合物を得て、 所望ならばこの式（ I ＿Ａ）の化合物に酸官能基の解
裂剤を作用させて次式（ I ＿Ｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿Ｂ） の化合物を得る ことを特徴とする前記製造方法。 （１４）請求項１３記載の方法の別法であって、次式（
VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｒ’＿４は請求項１３記載の意味を持つ）の化
合物に次式（Ｖ）： Ｒ＿１ＣＯ＿２Ｈ（Ｖ） （式中、Ｒ＿１は請求項１記載の意味を持つ）の酸又は
その誘導体を作用させて次式（VII）：▲数式、化学式
、表等があります▼（VII） の化合物を得て、 この式（VII）の化合物に次式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＿２及びＲ＿３は請求項１記載の意味を持つ
） の化合物を作用させて請求項１３記載の式（ I ＿Ａ）
の対応する化合物を得て、 所望ならばこの式（ I ＿Ａ）の化合物に酸官能基の解
裂剤を作用させて請求項１３記載の式（ I ＿Ｂ）の化
合物を得る ことを特徴とする前記製造方法。 （１５）新規の化学物質としての請求項１３及び１４記
載の式（IV）及び（VII）の化合物。
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