JPH0226625B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規Ｏ−置換焦性ブドウ酸オキシム、
その生理学的に無害な塩、エステル及びアミド、
その製法並びに該化合物を含有する糖尿病の治療
用剤に関する。 西ドイツ国特許公開第2726210号公報には血糖
降下作用を有する焦性ブドウ酸のヒドラゾンが記
載されており、これはフエネルジン（２−フエニ
ルエチルヒドラジン）及び類似の化合物をヒドラ
ジン成分として含有する。この際使用したヒドラ
ジンの多くはモノアミノオキシダーゼ抑制剤とし
て公知である。これを高投与量で使用すると低血
糖症の原因となる（P.I.Adnitt著：
Hypoglycemic action of monoam−
inooxidase inhibitors、Diabetes第17巻、628〜
633頁（1980）等）。この西ドイツ国特許公開公報
の課題はこのヒドラジンの血糖降下作用を強め、
同時に不所望のモノアミノオキシダーゼ抑制を消
すことであつた。この課題の解決はヒドラジンと
焦性ブドウ酸との縮合により達せられた。 意想外にも焦性ブドウ酸オキシム及びヒドロキ
シルアミン成分としてＯ−アルキル化ヒドロキシ
ルアミンを有する焦性ブドウ酸オキシムの誘導体
が、基礎となつているヒドロキシルアミンに公知
でない重要な薬理学的特性を有するということが
判明した。文献公知の焦性ブドウ酸ヒドラゾンに
対して新規焦性ブドウ酸オキシムは生理学的媒体
中でのその高い化学的安定性において優れてい
る。 本発明による化合物は特に腸のグルコース吸収
を抑制する。それに加えて著しい血糖降下作用が
観察される。従つて、これら化合物は炭水化物含
有食品の摂取後に強く長時間保持性の過血糖症を
起こす疾病の治療に好適である。従つて、これら
化合物を糖尿病、初期糖尿病、脂肪沈着症及びア
テローム性動脈硬化症の症状のための治療薬とし
て使用することができる。 従つて、本発明の課題は一般式： 〔式中、Ｒは水素、C₆−シクロアルキル基、
メトキシ基又はアリール基がC₁〜C₄−アルキル
基、メトキシ基、ハロゲン、トリフルオルメチル
基、アセチルアミノ基、ニトリル基又はニトロ基
１個以上で置換されていてよいアリール基又はア
リールオキシ基を表わし、Ａはハロゲン又はヒド
ロキシ基で置換されていてよい炭素原子数２〜８
までの直鎖又は分枝鎖の飽和又は不飽和アルキレ
ン鎖を表わし、R₁はハロゲン、フエニル基又は
カルボキシル基で置換されていてよいC₁〜C₆−
アルキル基を表わすが、この際Ｒ−ＡはC₁〜C₄
−アルキル基又はベンジル基であつてはならな
い〕の焦性ブドウ酸オキシム並びにその生理学的
に無害の塩、カルボン酸エステル及びアミドであ
る。 Ｒがアルコキシ基又はアリールオキシ基を表わ
す場合、Ａは、Ｒが酸素原子とこれを介して結合
する少なくとも炭素原子数２の直鎖部分を有して
いなければならないということは専門家には自明
のことである。これ以外の場合には一般式は生
理学的条件下に不安定であるアセタールを表わす
ことになる。 ２−アミノ酸の合成との関連において、２−エ
トキシイミノプロピオン酸（一般式；Ｒ＝Ｈ；
Ａ＝−CH₂CH₂−）及び２−ベンジルオキシイミ
ノプロピオン酸（一般式；Ｒ＝フエニル基；Ａ
＝−CH₂−）が中間生成物として製造された
〔W.E.Weaver et al，J.Org.Chem.第15巻、第
741頁（1950年）〕。２−メトキシイミノプロピオ
ン酸（一般式；Ｒ＝Ｈ；Ａ＝−CH₂−）は分析
的目的のために焦性ブドウ酸の誘導体化において
得られた〔Y.Ishitoya等、Cli−n.Chim.Acta第27
巻、第233頁（1970年）〕。これら化合物の薬理学
的作用は従来記載されておらず、その医薬品とし
ての利用は新しいのである。 その他の公知の化合物はシアノーメトキシイミ
ノ−グリオキシル酸のメチルエステル、シアノ−
エトキシイミノグリオキシル酸（Beilst−ein第
３巻、第775頁）及び２−ベンジルオキシイミ
ノ−３−フエニルプロピオン酸（J.Org.Chem.第
15巻、第741頁）である。 基Ｒのアリール基とは炭素原子数６〜14の芳香
族炭化水素を表わし、有利にフエニル基及びナフ
チル基を表わす。 置換アリール基とは１ケ所以上でハロゲン基、
トリフルオルメチル基、低級アルキル基又はメト
キシ基を有する炭素原子数６〜14の芳香族炭化水
素を表わす。場合により前記の基により置換され
たフエニル基及びナフチル基を特に挙げることが
できる。この際、ハロゲンとは弗素、塩素、臭素
及び沃素を表わし、有利に弗素、塩素及び臭素を
表わす。 低級アルキル基とはすべての場合において炭素
原子数１〜４の直鎖又は分枝鎖を表わす。低級ア
ルキル基としてはメチル基及びブチル基を使用す
るのが有利である。 アリールオキシ基は炭素原子数６〜14の芳香族
炭化水素基、特にフエニル基を有する。 非分枝のアルキレン鎖Ａはすべての場合におい
て有利に次のものである： −（CH₂）_x−〔Ｘ＝１〜８〕、−CH＝CH−CH₂−
及び−Ｃ＝Ｃ−CH₂−。 分枝の基Ａとしては特に次の基が有利である：

【式】及び

【式】 生理学的に無害の塩としては特にアルカリ金属
塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニウム塩（並
びに場合により血糖降下作用を有するビグアニド
との塩）、特にナトリウム塩をあげることができ
る。 本発明において、一般式のカルボン酸のエス
テルとは一般にカルボン酸のアルコールとの反応
生成物である。アルコール成分としては低級の１
価アルコール、例えばメタノール、エタノール、
プロパノール又はイソプロパノールが有利であ
る。 一般式の本発明によるアミドはアミン成分と
して、例えばアンモニア、モノアルキルアミン及
びジアルキルアミン、例えば２−ヒドロキシエチ
ルアミン及び１−メチル−ピペラジン並びにアミ
ノ酸（この際ｐ−アミノ安息香酸、アントラニル
酸、フエニルアラニン、α−及びβ−アラニン、
セリン、バリン、グリシン、アルギニン等を挙げ
ることができる）を包含する。 本発明における有利な化合物系は２−シンナミ
ルオキシイミノープロピオン酸誘導体であり、こ
の際フエニル成分も置換されていてよい。プロピ
オン酸の３位にフツ素基を有する焦性ブドウ酸誘
導体も同様に有利である。 更に、多くの化合物において存在する不斉炭素
又は二重結合（Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ）により生じる一
般式の化合物の全ステレオ異性体を本発明の課
題である。 更に、本発明の課題は一般式〔式中、Ｒ、
R₁及びＡは前記のものを表わす〕の焦性ブドウ
酸オキシムの製法であり、例えば ａ 一般式： Ｒ−Ａ−Ｏ−NH₂ （） 〔式中、Ｒ及びＡは前記のものを表わす〕のヒ
ドロキシルアミンを自体公知法で一般式： 〔式中、R₁は前記のものを表わし、Ｘ及び
X′はハロゲン又はアルコキシ基を表わすか、又
は一緒に酸素原子を表わし、R′はヒドロキシ基、
低級アルコキシ基又か場合により置換されたアミ
ノ酸を表わす〕の化合物と自体公知法で反応させ
るか、又は ｂ 一般式： Ｒ−Ａ−Ｙ （） 〔式中、Ｒ及びＡは前記のものを表わし、Ｙは
反応性基を表わす〕の化合物を自体公知法で一般
式： 〔式中、Ｘ及びX′は一緒になつて＝Ｎ−OH基
を表わし、R₁及びR′は前記のものを表わす〕の
化合物と反応させ、反応の終了後、場合により、
得られた酸誘導体を一般式の遊離酸に、又は所
望の場合には得られた遊離酸をエステル、イミド
又は生理学的に認容性の塩に変換する。 一般式のＸ及びX′のハロゲンは弗素、塩素、
臭素及び沃素を表わすが、有利に塩素及び臭素を
表わす。基Ｘ、X′及びR′のアルコキシ基は炭素
原子数１〜４の基であり、メトキシ基及びエトキ
シ基が有利である。反応性化合物としては特に
Ｙが強酸、例えばハロゲン化水素酸又はスルホン
酸のアニオンを表わすものを挙げることができ
る。Ｙがｐ−トルオールスルホニルオキシ基、塩
素又は臭素を表わす一般式の化合物が有利であ
る。 ａ）に挙げた方法によれば、好適な極性溶剤
（例えば、水、低級アルコール又は酢酸）中の置
換ヒドロキシルアミン又は相応する塩に一般式
の化合物又は有利にその塩を混合し、場合によ
り緩衝剤、例えば酢酸ナトリウムを用いて弱酸性
PH値とする。この反応は室温で行なわれるが、反
応速度を速めるために加熱することもできる。焦
性ブドウ酸オキシムは難溶性化合物として反応
媒体から濾別することもできるし、好適な非極性
溶剤（例えばジエチルエーテル又は塩化メチレ
ン）で抽出することもできる。 ｂ）に挙げた方法によれば、好適な極性溶剤
（例えば、低級アルコール）中の反応性化合物
を一般式（式中Ｘ及びX′は一緒になつて＝Ｎ
−OH基を表わす）の化合物と塩基性縮合剤（例
えばアルカリヒドロキシド又はアルカリアルコレ
ート）の添加下に有利に加熱下に反応させる。焦
性ブドウ酸オキシムは場合により過剰の縮合剤の
中和後、好適な溶剤により反応混合物から直接に
（例えばジエチルエーテルのような非極性溶剤に
より）又は反応コンパウンドの濃縮残分から（例
えば、低級アルコールのような極性溶剤により）
抽出する。 一般式のカルボン酸の塩の製造は自体公知法
で、例えば相応する遊離塩基、炭酸塩又はアルコ
レートとの反応により行なわれる。 前記方法において中間生成物として生じたエス
テルは単離されるか又は場合により直接相応する
カルボン酸に鹸化される。得られたカルボン酸は
逆に自体公知法で所望のエステルに再び変換する
こともできる。エステルの鹸化は有利にアルカリ
性媒体中で実施される。 一般式の本発明によるアミドを自体公知法で
カルボン酸又はその反応性誘導体からアミンとの
反応により製造することができる。 置換ヒドロキシルアミンもしくはその塩は一部
新規化合物である。純粋な製造は一般に必要では
ないので、生じた粗生成物を使用することができ
る。これらは、自体公知法で例えば一般式の化
合物をＮ−ヒドロキシフタルイミドと反応させ、
次にフタール酸保護基を例えばヒドラジンを用い
て脱離するか、又は一般式の化合物をヒドロキ
シカルバミド酸エステルと反応させ、引き続きＯ
−アルキル化誘導体の鹸化を行なうことにより製
造することができる。 本発明による抗糖尿病用調剤はすべての常用の
経口及び腸管外適用剤形、例えば錠剤、カプセル
剤、糖衣丸、シロツプ剤、溶剤、懸濁剤、滴剤、
坐剤等を挙げることができる。このためには作用
物質を固体又は液体担体と混合し、これを引き続
き所望の形にする。固体の担体は例えばデンプ
ン、乳糖、メチルセルロース、タルク、高分散性
珪酸、高分子脂肪酸（例えばステアリン酸）、ゼ
ラチン、寒天、燐酸カルシウム、ステアリン酸マ
グネシウム、動物性及び植物性脂肪、固体高分子
ポリマー（例えば、ポリエチレングリコール）で
ある。経口適用に好適な調剤は所望の場合矯味剤
及び甘味剤を有してよい。 注射剤用媒体としては有利に水を使用し、これ
は注射剤用溶液に常用の添加剤、例えば安定化
剤、溶解助剤及び／又は緩衝剤を含有する。この
種の添加物は例えば酢酸塩緩衝剤又は酒石酸塩緩
衝剤、エタノール、錯化剤（例えばエチレンジア
ミン−四酢酸及びその非毒性塩）又は粘度調節用
高分子ポリマー（例えば液体ポリエチレンオキシ
ド）である。 炭水化物含有食料の摂取後に強く長時間保持性
の過血糖症を起こす疾病の治療のために一般式
の薬理学的に活性な化合物を10〜600mg、有利に
50〜200mgの１回投与量で使用するが、この際こ
の１回投与量を必要に応じて、１日当り１回以上
にわけて投与することもできる。 投与量の閾値及び吸収抑制の測定法 １ 投与量の閾値の測定法 実験用の物質の血中グルコースを下げる作用の
投与量閾値を調べるための実験モデルとしては絶
食したモルモツトを利用した。実験に使用する個
体に実験開始16時間前から食物を与えない。これ
らの動物に全実験中餌を与えないが、水は自由に
与える。 物質投与はPH7.4でＫ塩の溶液の腹膜内適用に
より行なわれた。これと平行して行なわれたコン
トロール群には0.9％のNacl溶液を投与した。 グルコース濃度の測定用の採血は物質投与のす
ぐ前、並びに物質投与後４時間まで１時間間隔で
行なつた。このためにカニユーレNo.18で耳静脈を
注意深く穿刺し、出てくる血液の滴を10μlキヤピ
ラルでとつた。 血中グルコース濃度の測定は溶血処理液中の特
異的ヘキソキナーゼ法で行なわれた。このために
は10μl血液試料を、ジギトニンを溶血促進剤とし
て及びマレインイミドをグリコース抑制剤として
含有する安定化剤溶液中に入れた。このようにし
て得られた溶血処理液から部分サンプルを取り出
し、ヘキソキナーゼ法の原理によりLKB8600
（LKB社、Bromma、スウエーデン）で測定し
た。 投与量の閾値としては投与量群（Ｎ＝４）当り
所定の実験動物数においてちようど絶食糖血症の
顕著な低下が起こる投与量を表わす（ｐ＞0.05）。 ２ 吸収抑制作用を調べるための試験法 グルコース吸収に対する作用を調べるために経
口グルコース負荷を実施した。このために絶食モ
ルモツト10匹からなる群に実験すべき物質を記載
したようにＫ塩として腹膜内に投与した。同時
に、これらの動物にグルコース1gを20％溶液と
して食道ゾンデを用いて経口投与した。前値が下
がつた後、編み目のつまつた網中の動物から血液
をグルコース濃度を測定するためにすでに記載し
たように採血した（20〜200分）。これに平行して
行なつたコントロール群にも同様にグルコール
1gを経口投与し、かつ0.9％Nacl溶液の相応する
量を腹膜内に投与した。 血中グルコール濃度の測定は前記のように溶血
処理液中のヘキソキナーゼ法により行なわれた。 グルコール吸収のための尺度としては台形計算
式によりもとめた、濃度一時間曲線により形成さ
れた表面積を使用する。コントロール群及び物質
投与群の表面積の、％であらわした差をグルコー
ス吸収の抑制尺度として記載した。

【表】 毒性試験 毒性試験を２−（３−フエニルプロポキシイミ
ノ酪酸（実施例15の（48）） について行つた。 １ 急性毒性 ラツテLD₅₀（経口）：725mg／Kg マウスLD₅₀（経口）：863mg／Kg ２ 慢性毒性（３ケ月） ラツテ 50，150，450mg／Kg／日 犬 25，75，225mg／Kg／日 ラツテにおいては最も高い投与量（450mg／
Kg／日）においてのみ毒性が現れ、犬においては
75mg／Kg／日の投与量において認容性の限界があ
つた。 本発明の意味において有利であるのは例中にあ
げた化合物及び特許請求の範囲中で挙げた置換分
のすべての意味を組み合わせることにより得るこ
とのできる化合物の他に、特に次の酸もしくはそ
の塩並びに相応するエステル及びアミドである： ２−（３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロ
キシシンナミルオキシイミノ）プロピオン酸、 ２−（２−ｎ−プロポキシシンナミルオキシイ
ミノ）プロピオン酸、 ２−（５−クロル−３−メチルシンナミルオキ
シイミノ）プロピオン酸。 次の例は、本発明による化合物の合成に使用す
ることのできる多くの方法のいくつかを示す。し
かし、本発明はこれにのみ限定されるものではな
い。 例 １ ナトリウム−２−（２−メタリルオキシイミノ）
プロピオネート エタノール200ml中のナトリウムエチレート
13.6g（0.2モル）の溶液中に撹拌下に先ず焦性ブ
ドウ酸オキシム10.3g（0.1モル）を加える。引き
続き、沸騰温度でゆつくりとβ−メタリルクロリ
ド18.1g（0.2モル）を滴下し、更に14時間この温
度に保持する。次に、新たにβ−メタリルクロリ
ド9.0g（0.1モル）及びナトリウムメチレート6.8g
（0.1モル）を加え、更に７時間加熱を続ける。次
いで、生じた沈殿を熱時濾過し、濾液を濃縮す
る。蒸発残分をエタノールから再結晶させる。 収量：7.3g（理論値の61％）；融点240℃（分
解）。 類似の方法で焦性ブドウ酸オキシム及び ａ ２−メトキシエチルブロミドからナトリウム
−２−（２−メトキシエチルオキシイミノ）プ
ロピオネート、融点185℃（分解）、 ｂ ３−フエニルプロピルブロミドからナトリウ
ム−２−（３−フエニルプロピルオキシイミノ）
プロピオネート、融点234℃（分解）（エタノー
ル−水）、 ｃ ２−フエノキシエチルブロミドからナトリウ
ム−２−（２−フエノキシエチルオキシイミノ）
プロピオネート、融点209℃（分解）（エタノー
ル）、 ｄ ２−シクロヘキシルエチルブロミドからナト
リウム−２−（２−シクロヘキシルエチルオキ
シイミノ）プロピオネート、融点234〜235℃
（分解）（エタノール）がそれぞれ得られる。 例 ２ ２−（２−ｐ−トリルエチルオキシイミノ）プ
ロピオン酸 ２−ｐ−トリルエチルブロミド及び焦性ブドウ
酸オキシムを例１に記載した方法により反応さ
せ、反応の経過後反応混合物を濃縮する。残分を
少量の水中に取り込み、エーテルで洗浄し、水溶
液を酸性とする。沈殿を吸引濾過し、乾燥させ
る。 収率：理論値の41％；融点106〜108℃。 類似法で焦性ブドウ酸オキシム及び ａ ２−フエニルエチルブロミドから２−（２−
フエニルエチルオキシイミノ）プロピオン酸、
融点74℃、 ｂ ヘキシルブロミドから２−ヘキシルオキシイ
ミノプロピオン酸、融点41℃、 ｃ オクチルブロミドから２−オクチルオキシイ
ミノプロピオン酸、融点42℃（リグロイン）、 ｄ ３−フエニルプロパルギルブロミドから２−
（３−フエニル−２−プロピニルオキシイミノ）
プロピオン酸、融点84〜85℃が得られる。 例 ３ ２−（γ−メチルシンナミルオキシイミノ）プ
ロピオン酸 水50ml中のＯ−（γ−メチルシンナミル）−ヒド
ロキシルアミン塩酸塩4.2g（21ミリモル）の懸濁
液に塩化メチレン50mlを積層させ、引き続き撹拌
下に水10ml中の焦性ブドウ酸2.73g（31ミリモル）
及び酢酸ナトリウム2.54g（31ミリモル）を加え
る。この際、沈殿は大部分とける。再に１時間後
撹拌し、塩化メチレン相を分離し、水相を塩化メ
チレンで抽出する。合した有機抽出物を乾燥さ
せ、蒸発させる。残分をリグロインから再結晶さ
せる。 収率：3.3g（理論値の67％）；融点56〜58℃ 類似の方法で焦性ブドウ酸及び ａ Ｏ−シンナミルヒドロキシルアミン塩酸塩か
ら２−シンナミルオキシイミノプロピオン酸、
融点89〜91℃、 ｂ Ｏ−（β−メチルシンナミル）ヒドロキシル
アミン塩酸塩から２−（β−メチルシンナミル
オキシイミノ）プロピオン酸、融点139℃が得
られる。 例 ４ ２−（３−クロルシンナミルオキシイミノ）プ
ロピオン酸 塩化メチレン100ml中のＯ−（３−クロルシンナ
ミル）−ヒドロキシルアミン7.8g（42ミリモル）の
溶液中に撹拌下に室温で水100ml中の焦性ブドウ
酸5.6g（64ミリモル）の溶液を滴下する。更に、
15分間後撹拌し、有機相を分離し、水の部分を更
に塩化メチレンで１回抽出する。合した塩化メチ
レン溶液を乾燥させ、蒸発させる。残分を酢酸エ
ステル及びリグロインの混合物から再結晶させ
る。 収量：8.4g（理論値の78％）；融点99〜101℃ 類似の方法で、焦性ブドウ酸及び ａ Ｏ−（２−クロルシンナミル）ヒドロキシル
アミンから２−（２−クロルシンナミルオキシ
イミノ）プロピオン酸、融点88〜90℃（メタノ
ール−水）、 ｂ Ｏ−（４−クロルシンナミル）ヒドロキシル
アミンから２−（４−クロルシンナミルオキシ
イミノ）プロピオン酸、融点114〜116℃（酢酸
エステル−リグロイン）、 ｃ Ｏ−アリルヒドロキシルアミンから２−（ア
リルオキシイミノ）プロピオン酸、融点38〜39
℃が得られる。 例 ５ ２−（４−フルオルシンナミルオキシイミノ）
プロピオン酸 Ｏ−（４−フルオルシンナミル）ヒドロキシル
アミン8.2g（49ミリモル）を焦性ブドウ酸5.2g（59
ミリモル）と例４に記載した方法により反応させ
る。 収量：6.2g（理論値の53％）、融点98〜100℃
（酢酸エステル及びリグロイン）。 類似の方法で、焦性ブドウ酸及び ａ Ｏ−（３−トリフルオルメチルシンナミル）
ヒドロキシルアミンから２−（３−トリフルオ
ルメチルシンナミルオキシイミノ）プロピオン
酸、融点103〜105℃、 ｂ Ｏ−（３−メチルシンナミル）ヒドロキシル
アミンから２−（３−メチルシンナミルオキシ
イミノ）プロピオン酸、ナトリウム塩：融点
240℃（分解） ｃ Ｏ−（４−tert−ブチルシンナミル）ヒドロ
キシルアミンから２−（４−tert−ブチルシン
ナミルオキシイミノ）プロピオン酸、融点114
〜116℃、 ｄ Ｏ−（３−メトキシシンナミル）ヒドロキシ
ルアミンから２−（３−メトキシシンナミルオ
キシイミノ）プロピオン酸、融点91〜92℃、 ｅ Ｏ−（２−メトキシシンナミル）ヒドロキシ
ルアミンから２−（２−メトキシシンナミルオ
キシイミノ）プロピオン酸、融点84〜86℃、 ｆ Ｏ−（５−クロル−２−メチルシンナミル）
ヒドロキシルアミンから２−（５−クロル−２
−メチルシンナミルオキシイミノ）プロピオン
酸、融点112℃、 ｇ Ｏ−（５−クロル−２−メトキシシンナミル）
ヒドロキシルアミンから２−（５−クロル−２
−メトキシシンナミルオキシイミノ）プロピオ
ン酸、融点124〜126℃、 ｈ Ｏ−〔３−（１−ナフチル）−２−プロペニル〕
ヒドロキシルアミンから２−〔３−（１−ナフチ
ル）−２−プロペニルオキシイミノ〕プロピオ
ン酸、融点85〜87℃、 ｉ Ｏ−（３，５−ジクロルシンナミル）ヒドロ
キシルアミンから２−（３，５−ジクロルシン
ナミルオキシイミノ）プロピオン酸、融点101
〜104℃、 ｊ Ｏ−（５−クロル−２−メトキシ−β−メチ
ルシンナミル）ヒドロキシルアミンから２−
（５−クロル−２−メトキシ−β−メチルシン
ナミルオキシイミノ）プロピオン酸、融点108
〜110℃、 ｋ Ｏ−（５−ブロム−２−メトキシシンナミル）
ヒドロキシルアミンから２−（５−ブロム−２
−メトキシシンナミルオキシイミノ）プロピオ
ン酸、融点118〜120℃、 ｌ Ｏ−（５−フルオル−２−メトキシシンナミ
ル）ヒドロキシルアミンから２−（５−フルオ
ル−２−メトキシシンナミルオキシイミノ）プ
ロピオン酸、融点114〜116℃ ｍ Ｏ−（２−メトキシ−５−トリフルオルメチ
ルシンナミル）ヒドロキシルアミンから２−
（２−メトキシ−５−トリフルオルメチルシン
ナミルオキシイミノ）プロピオン酸、融点120
〜123℃、 ｎ Ｏ−（２，５−ジメトキシシンナミル）ヒド
ロキシルアミンから２−（２，５−ジメトキシ
シンナミルオキシイミノ）プロピオン酸、融点
74〜76℃ ｏ Ｏ−（２−メトキシ−５−メチルシンナミル）
ヒドロキシルアミンから２−（２−メトキシ−
５−メチルシンナミルオキシイミノ）プロピオ
ン酸、Na塩の融点218℃がそれぞれ得られる。 例 ６ ２−（シンナミルオキシイミノ）プロピオン酸
エチルエステル ２−（シンナミルオキシイミノ）プロピオン酸
2.2g（10ミリモル）、クロロホルム16ml、塩化チオ
ニル1.78g（15ミリモル）及びジメチルホルムアミ
ド２滴の混合物を還流温度で２時間加熱する。次
いでクロロホルム及び過剰の塩化チオニルを真空
中で蒸発させる。残留油状物質をエタノール20ml
と混合させ、室温で12時間放置する。その後、エ
タノールを真空中で蒸発させ、残分をエーテル中
に取り込む。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム
溶液で２回洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮す
る。残分をリグロイン中に溶かし、炭素で澄ま
せ、再び濃縮する。残分として22−（シンナミル
オキシイミノ）プロピオン酸エチルエステル2.4g
（理論値の97％）、無色油状物質、n²⁰ _D＝1.5390が
得られる。 例 ７ ２−（シンナミルオキシイミノ）プロピオン酸
アミド ２−（シンナミルオキシイミノ）プロピオン酸
4.38g（20ミリモル）及び塩化チオニル3.57g（30ミ
リモル）から例６に記載したように２−（シンナ
ミルオキシイミノ）プロピオニルクロリドを製造
する。粗酸クロリドをクロロホルム20ml中に溶か
し、撹拌下に氷冷クロロホルム40ml中のアンモニ
ア溶液に滴下する。反応混合物を室温で一夜放置
し、次いで水100mlで十分振盪する。引き続き有
機相を先ず0.5N塩酸、次いで飽和炭酸水素ナト
リウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、真空中で濃縮する。残分を酢酸エステル及び
リグロインの混合物から再結晶させる。２−（シ
ンナミルオキシイミノ）プロピオン酸アミド2.9g
（理論値の66％）、融点120〜121℃が得られる。 類似の方法で２−（シンナミルオキシイミノ）−
プロピオニルクロリド及びエタノールアミンから ａ ２−（シンナミルオキシイミノ）プロピオン
酸−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチルアミド）、融
点74〜76℃が得られる。 例 ８ ４−〔２−（シンナミルオキシイミノ）プロピオ
ニル〕−１−メチルピペラジン 乾燥ピリジン40ml中の１−メチル−ピペラジン
2.0g（20ミリモル）の溶液に０℃で撹拌下に２−
（シンナミルオキシイミノ）プロピオニルクロリ
ド（例６により製造）4.8g（20ミリモル）を滴下
し、更に０℃で１時間後撹拌し、氷上に注ぐ。こ
の混合物をエーテルで抽出し、エーテル抽出物を
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮する。 収量：4.3g（理論値の71％）、無色油状物質、塩
酸塩は162〜164℃（イソプロパノールから）で溶
融した。 ａ 類似の方法でβ−アラニンエチルエステル塩
酸塩及び２−（シンナミルオキシイミノ）プロ
ピオニルクロリドから３−〔２−（シンナミルオ
キシイミノ）−プロピオニルアミド〕−プロピオ
ン酸エチルエステル、無色油状物質が得られ
る。 粗エステル13.7g（43ミリモル）をメタノール
250ml中に溶かし、1N水酸化カリウム溶液90mlを
加える。この混合物を撹拌下に40℃に２時間加熱
し、引き続き、真空中でメタノールを留去する。
水性残分を炭素で透明とし、1N塩酸90mlで中和
する。生じた結晶を吸引濾過し、酢酸エステル及
びリグロインの混合物から再結晶する。融点111
〜113℃の３−〔２−（シンナミルオキシイミノ）
プロピオニルアミド〕プロピオン酸7.3g（理論値
の58％）が得られる。 例 ９ ２−（シンナミルオキシイミノ）−３−フルオル
プロピオン酸 水50ml中のナトリウム−３−フルオル−２−オ
キソプロピネート水和物4.82g（33ミリモル）の溶
液を塩化メチレン50ml中のＯ−シンナミルヒドロ
キシルアミン4.1g（27.5ミリモル）の溶液に撹拌
下に滴加する。次いで、この混合物に1N塩酸33
ml（33ミリモル）を混合し、更に30分間後撹拌
し、有機相を分離する。水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、蒸発させる。残分を酢酸エス
テル及びリグロインから２回再結晶する。２−
（シンナミルオキシイミノ）−３−フルオルプロピ
オン酸3.1g（理論値の48％）、融点81〜83℃が得ら
れる。 同様にして ａ ３−クロル−２−オキソプロピオン酸及びＯ
−シンナミルヒドロキシルアミンから３−クロ
ル−２−シンナミルオキシイミノ−プロピオン
酸、融点95〜98℃が得られる。 例 10 シンナミルオキシイミノ酢酸 撹拌下に塩化メチレン50ml中のＯ−シンナミル
ヒドロキシルアミン3.73g（25ミリモル）の溶液に
水50ml中のグリオキシル酸2.22g（30ミリモル）の
溶液を混合し、この混合物を室温で30分間十分に
撹拌する。次いでこの相を分離し、有機部分を水
で洗浄し、これを硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸
発させる。残分を酢酸エステル及びリグロインか
ら再結晶させる。シンナミルオキシイミノ酢酸
2.7g（理論値の53％）、融点85〜88℃が得られる。 同様にして、Ｏ−シンナミルヒドロキシルアミ
ン及び ａ ２−オキソ酪酸から２−シンナミルオキシイ
ミノ酪酸、融点75〜77℃、 ｂ ３−メチル−２−オキソ酪酸から２−シンナ
ミルオキシイミノ−３−メチル酪酸、ナトリウ
ム塩：融点220℃（分解）、 ｃ ２−オキソ吉草酸から２−シンナミルオキシ
イミノ−吉草酸、融点53〜55℃、 ｄ ４−メチル−２−オキソ吉草酸から２−シン
ナミルオキシイミノ−４−メチル吉草酸、融点
60〜92℃、 ｅ ３−メチル−２−オキソ吉草酸から２−シン
ナミルオキシイミノ−３−メチル吉草酸、融点
57〜59℃、 ｆ ２−オキソ−オクタン酸から２−シンナミル
オキシイミノ−オクタン酸、融点56〜58℃、 ｇ フエニル焦性ブドウ酸から２−シンナミルオ
キシイミノ−３−フエニルプロピオン酸、融点
84〜86℃、 ｈ オキザル酢酸から２−シンナミルオキシイミ
ノーコハク酸、融点124〜126℃、 ｉ α−ケトグルタル酸から２−シンナミルオキ
シイミノ−グルタル酸、融点121〜123℃がそれ
ぞれ得られる。 例 11 ナトリウム−２−（４−フエニルブトキシイミ
ノ）プロピオネート 塩化メチレン60ml中のＯ−（４−フエニルブチ
ル）ヒドロキシルアミン5.0g（30ミリモル）の溶
液に、撹拌下に水60ml中の焦性ブドウ酸9.2g（36
ミリモル）の溶液を混合する。更に、30分間後撹
拌し、次いで相分離を行なう。有機相を硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させる。残分
として無色油状物質7.1gが残り、これは水50ml中
の炭酸水素ナトリウム2.3g（27.5ミリモル）の溶
液で処理すると発泡下に溶ける。この水溶液をエ
ーテルで洗浄し、炭素で透明とし、真空中で蒸発
させる。残分にアセトンを加えてこする。ナトリ
ウム−２−（４−フエニルブトキシイミノ）プロ
ピオネート4.0g（理論値の52％）、融点215〜216℃
が得られる。 同様にして焦性ブドウ酸及び ａ Ｏ−（５−フエニルペンチル）ヒドロキシル
アミンからナトリウム−２−（５−フエニルペ
ントキシイミノ）プロピオネート、融点209〜
212℃、 ｂ Ｏ−（２−フエノキシプロピル）ヒドロキシ
ルアミンからナトリウム−２−（２−フエノキ
シプロポキシイミノ）プロピオネート、融点
204〜206℃が得られる。 例 12 ２−（３−フエノキシプロポキシイミノ）プロ
ピオン酸 Ｏ−（３−フエノキシプロピル）ヒドロキシル
アミン5.0g（30ミリモル）を焦性ブドウ酸3.2g（36
ミリモル）と例11に記載した方法で反応させ、蒸
発残分を酢酸エステル及びリグロインから再結晶
させる。融点86〜88℃の２−（３−フエノキシプ
ロポキシイミノ）プロピオン酸6.1g（理論値の86
％）が得られる。 同様にして焦性ブドウ酸とＯ−〔２−（４−クロ
ルフエノキシ）プロピル〕ヒドロキシルアミンと
から ａ ２−〔２−（４−クロルフエノキシ）プロポキ
シイミノ〕プロピオン酸、融点70〜73℃が得ら
れる。 例 13 ２−シンナミルオキシイミノ−プロピオン酸 水40ml中の２，２−ジクロルプロピオン酸3.5g
（24ミリモル）及び炭酸カリウム3.45g（25ミリモ
ル）の溶液にＯ−（シンナミル）ヒドロキシルア
ミン4.0g（28ミリモル）を加え、撹拌下に90℃に
加熱し、30分かけて水15ml中の炭酸カリウム
3.45g（25ミリモルの溶液を滴下し、90℃で１時間
撹拌する。次いで、冷却し、エーテルで振出し、
塩酸で酸性とする。沈殿を吸引濾過し、リグロイ
ン及び酢酸エステルの混合物から再結晶させる。 収量：3.0g（理論値の57％）、融点89〜91℃。例
3a中に記載した生成物との混融点は全く下降を
示さない。 例 14 ２−シンナミルオキシイミノプロピオン酸メチ
ルエステル 水100ml中の２，２―ジメトキシプロピオン酸
メチルエステル2.8g（19ミリモル）に水20ml中の
Ｏ−シンナミルヒドロキシルアミン塩酸塩2.8g
（15ミリモル）を加える。この混合物をたまに振
盪して２日間放置し、次いで生じた油状物質を塩
化メチレンで抽出する。抽出物を乾燥させ、蒸発
させる。残分として、２−シンナミルオキシイミ
ノプロピオン酸メチルエステル3.3g（理論値の94
％）、無色油状物質が得られる。 エステルはメタノール中の水酸化カリウムによ
り融点89〜91℃の２−シンナミルオキシイミノプ
ロピオン酸に鹸化される。 例 15 ２−（３−フルオルシンナミルオキシイミノ）
焦性ブドウ酸 Ｏ−（３−フルオルシンナミル）ヒドロキシル
アミン6.2g（37ミリモル）と焦性ブドウ酸3.9g（44
ミリモル）とを例４に記載した方法により反応さ
せる。 収量：5.4g（理論値の61％）、融点88〜90℃（酢
酸エステル及びリグロイン） 出発成分の適当な選択により類似の方法で次の
化合物が製造される： (1) ２−［３−（３−メチルフエニル）プロポキシ
イミノ］プロピオン酸 (2) ２−［３−（４−メチルフエニル）プロポキシ
イミノ］プロピオン酸 (3) ２−［３−（３−クロルフエニル）プロポキシ
イミノ］プロピオン酸 (4) ２−［３−（４−クロルフエニル）プロポキシ
イミノ］プロピオン酸 (5) ２−［３−（３−メトキシフエニル）プロポキ
シイミノ］プロピオン酸 (6) ２−［３−（４−メトキシフエニル）プロポキ
シイミノ］プロピオン酸 (7) ２−（２−メチル−３−フエニルプロポキシ
イミノ］プロピオン酸 (8) ２−［５−（３−クロルフエニル）ペンチルオ
キシイミノ）プロピオン酸 (9) ２−［５−（４−クロルフエニル）ペンチルオ
キシイミノ）プロピオン酸 (10) ２−［５−（４−メトキシフエニル）ペンチル
オキシイミノ）プロピオン酸 (11) ２−（３−シクロヘキシル−２−プロペニル
オキシイミノ）プロピオン酸 (12) ２−（４−メチルシンナミルオキシイミノ）
プロピオン酸 (13) ２−（３−ｔ−ブチルシンナミルオキシイ
ミノ）プロピオン酸 (14) ２−（３−プロムシンナミルオキシイミノ）
プロピオン酸；融点107〜109℃ (15) ２−（３−シアノシンナミルオキシイミノ）
プロピオン酸 (16) ２−（３，４−メチレンジオキシシンナミ
ルオキシイミノ）プロピオン酸 (17) ２−（３−ニトロシンナミルオキシイミノ）
プロピオン酸；融点131〜132℃ (18) ２−（３−アミノシンナミルオキシイミノ）
プロピオン酸 (19) ２−（３−アセトアミドシンナミルオキシ
イミノ）プロピオン酸 (20) ２−［３−（３−メチルフエニル）−２−プ
ロピニルオキシイミノ）プロピオン酸 (21) ２−［３−（４−メチルフエニル）−２−プ
ロピニルオキシイミノ）プロピオン酸 (22) ２−［３−（３−クロルフエニル）−２−プ
ロピニルオキシイミノ）プロピオン酸 (23) ２−［３−（４−クロルフエニル）−２−プ
ロピニルオキシイミノ）プロピオン酸 (24) ２−［３−（４−メトキシフエニル）−２−
プロピニルオキシイミノ）プロピオン酸 (25) ２−（３−ヒドロキシ−３−フエニルプロ
ポキシイミノ）プロピオン酸 (26) ２−（２−ヒドロキシ−３−フエニルプロ
ポキシイミノ）プロピオン酸 (27) ２−（２−クロル−３−フエニルプロポキ
シイミノ）プロピオン酸 (28) ２−（β−クロルシンナミルオキシイミノ）
プロピオン酸；融点116〜118℃ (29) ２−（３−オキソ−３−フエニルプロポキ
シイミノ）プロピオン酸 (30) ２−（２−オキソ−３−フエニルプロポキ
シイミノ）プロピオン酸 (31) ２−［２−（３−クロルフエノキシ）プロポ
キシイミノ）プロピオン酸 (32) ２−［２−（４−メトキシフエノキシ）プロ
ポキシイミノ）プロピオン酸 (33) ２−［３−（３−クロルフエノキシ）プロポ
キシイミノ）プロピオン酸 (34) ２−［３−（４−クロルフエノキシ）プロポ
キシイミノ）プロピオン酸 (35) ２−［３−（４−メトキシフエノキシ）プロ
ポキシイミノ）プロピオン酸 (36) ２−（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプ
ロポキシイミノ）プロピオン酸 (37) ２−（３−アニリノ−プロポキシイミノ）
プロピオン酸 (38) ２−［３−（Ｎ−メチルアニリノ）プロポキ
シイミノ）プロピオン酸 (39) ２−（３−アニリノ−２−ヒドロキシプロ
ポキシイミノ）プロピオン酸 (40) ２−（３−フエニルチオプロポキシイミノ）
プロピオン酸 (41) ２−（２−シンナミルオキシエトキシイミ
ノ）プロピオン酸 (42) ３−フルオル−２−（２−プロペニルオキ
シイミノ）プロピオン酸 (43) ２−（２−プロペニルオキシイミノ）酪酸 (44) ３−フルオル−２−ヘキシルオキシイミノ
プロピオン酸 (45) ２−（２−ヘキシルオキシイミノ）酪酸；
融点236〜237℃（Na−塩） (46) ３−ヒドロキシ−２−（３−フエニルプロ
ポキシイミノ）プロピオン酸 (47) ３−フルオル−２−（３−フエニルプロポ
キシイミノ）プロピオン酸 (48) ２−（３−フエニルプロポキシイミノ）酪
酸 (49) ２−［３−（３−クロルフエニル）プロポキ
シイミノ−３−フルオルプロピオン酸 (50) ２−［３−（３−クロルフエニル）プロポキ
シイミノ］酪酸 (51) ３−フルオル−２−［３−（３−メチルフエ
ニル）プロポキシイミノ）プロピオン酸 (52) ２−［３−（３−メチルフエニル）プロポキ
シイミノ）酪酸 (53) ３−オキソ−２−シンナミルオキシイミノ
−プロピオン酸 (54) ２−シンナミルオキシイミノ−３，３−ジ
クロル−プロピオン酸 (55) ２−シンナミルオキシイミノ−３−シアノ
ープロピオン酸 (56) ２−シンナミルオキシイミノ−４−シアノ
−酪酸 (57) ２−シンナミルオキシイミノ−３−ヒドロ
キシ−プロピオン酸 (58) ２−（３−クロルシンナミルオキシイミノ
−３−フルオルプロピオン酸；融点92〜94℃ (59) ２−（３−クロルシンナミルオキシイミノ）
酪酸；融点91〜93℃ (60) ３−フルオル−２−（３−メチルシンナミ
ルオキシイミノ）プロピオン酸 (61) ２−（３−メチルシンナミルオキシイミノ）
酪酸 (62) ３−ヒドロキシ−２−（３−フエニルプロ
ピン−２−イルオキシイミノ）プロピオン酸 (63) ３−フルオル−２−（３−フエニルプロピ
ン−２−イルオキシイミノ）プロピオン酸 (64) ２−（３−フエニルプロピン−２−イルオ
キシイミノ）酪酸 (65) ２−［３−（３−クロルフエニル）プロピン
−２−イルオキシイミノ］−３−フルオルプロ
ピオン酸 (66) ２−［３−（３−クロルフエニル）プロピン
−２−イルオキシイミノ）酪酸 (67) ３−フルオル−２−［３−（３−メチルフエ
ニル）プロピン−２−イルオキシイミノ］プロ
ピオン酸 (68) ２−［３−（３−メチルフエニル）プロピン
−２−イルオキシイミノ）酪酸 (69) ３−フルオル−２−（２−フエノキシプロ
ポキシイミノ）プロピオン酸 (70) ２−（２−フエノキシプロポキシイミノ）
酪酸

【表】

【表】

【表】

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： ［式中、Ｒは水素、C₆−シクロアルキル基、
   メトキシ基又はアリール基がC₁〜C₄−アルキル
   基、メトキシ基、ハロゲン、トリフルオルメチル
   基、アセチルアミノ基、ニトリル基又はニトロ基
   １個以上で置換されていてよいアリール基又はア
   リールオキシ基を表わし、Ａはハロゲン又はヒド
   ロキシ基で置換されていてよい炭素原子数２〜８
   までの直鎖又は分枝鎖の飽和又は不飽和アルキレ
   ン鎖を表わし、R₁はハロゲン、フエニル基又は
   カルボキシル基で置換されていてよいC₁〜C₆−
   アルキル基を表わすが、この際Ｒ−ＡはC₁〜C₄
   −アルキル基又はベンジル基であつてはならな
   い］の焦性ブドウ酸オキシム並びにその生理学的
   に無害の塩、カルボン酸エステル及びアミド。 ２ Ｒ及びR₁が前記のものを表わし、Ａが−CH
   ＝CH−CH₂−基を表わす特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ３ Ｒ及びＡは前記のものを表わし、R₁はエチ
   ル基又はフルオルメチル基を表わす特許請求の範
   囲第２項記載の化合物。 ４ 一般式： ［式中、Ｒは水素、C₆−シクロアルキル基、
   メトキシ基又はアリール基がC₁〜〜C₄−アルキ
   ル基、メトキシ基、ハロゲン、トリフルオルメチ
   ル基、アセチルアミノ基、ニトリル基又はニトロ
   基１個以上で置換されていてよいアリール基又は
   アリールオキシ基を表わし、Ａはハロゲン又はヒ
   ドロキシ基で置換されていてよい炭素原子数２〜
   ８までの直鎖又は分枝鎖の飽和又は不飽和アルキ
   レン鎖を表わし、R₁はハロゲン、フエニル基又
   はカルボキシル基で置換されていてよいC₁〜C₆
   −アルキル基を表わすが、この際Ｒ−ＡはC₁〜
   C₄−アルキル基又はベンジル基であつてはなら
   ない］の焦性ブドウ酸オキシム並びにその生理学
   的に無害の塩、カルボン酸エステル及びアミドを
   製造するために、自体公知法で一般式： Ｒ−Ａ−Ｏ−NH₂ （） ［式中、Ｒ及びＡは前記のものを表わす］のヒ
   ドロキシルアミンを一般式： ［式中R₁は前記のものを表わし、Ｘ及びX′は
   ハロゲン又はアルコキシ基を表わすか又は一緒に
   なつて酸素を表わし、R′はヒドロキシ基、低級
   アルコキシ基又は場合により置換されたアミノ基
   を表わす］の化合物とを反応させ、反応の完了に
   引き続き、場合により、得られた酸誘導体を一般
   式の遊離酸に変換するか、所望の場合、得られ
   た遊離酸をエステル、アミド又は生理学的に認容
   性の塩に変換することを特徴とするＯ−置換焦性
   ブドウ酸オキシムの製法。 ５ 一般式： ［式中、Ｒは水素、C₆−シクロアルキル基、
   メトキシ基又はアリール基がC₁〜C₄−アルキル
   基、メトキシ基、ハロゲン、トリフルオルメチル
   基、アセチルアミノ基、ニトリル基又はニトロ基
   １個以上で置換されていてよいアリール基又はア
   リールオキシ基を表わし、Ａはハロゲン又はヒド
   ロキシ基で置換されていてよい炭素原子数２〜８
   までの直鎖又は分枝鎖の飽和又は不飽和アルキレ
   ン鎖を表わし、R₁はハロゲン、フエニル基又は
   カルボキシル基で置換されていてよいC₁〜C₆−
   アルキル基を表わすが、この際Ｒ−ＡはC₁〜C₄
   −アルキル基又はベンジル基であつてはならな
   い］の焦性ブドウ酸オキシム並びにその生理学的
   に無害の塩、カルボン酸エステル及びアミドを製
   造するために、自体公知法で一般式： Ｒ−Ａ−Ｙ （） ［式中、Ｒ及びＡは前記のものを表わし、Ｙは
   反応性基を表わす］の化合物と一般式： ［式中Ｘ及びX′は一緒になつて＝Ｎ−OHを表
   わし、R₁及びR′は前記のものを表わす］の化合
   物とを反応させ、反応の完了に引き続き、場合に
   より、得られた酸誘導体を一般式の遊離酸に変
   換するか、所望の場合、得られた遊離酸をエステ
   ル、アミド又は生理学的に認容性の塩に変換する
   ことを特徴とするＯ−置換焦性ブドウ酸オキシム
   の製法。 ６ 一般式： ［式中、Ｒは水素、C₆−シクロアルキル基、
   メトキシ基又はアリール基がC₁〜C₄−アルキル
   基、メトキシ基、ハロゲン、トリフルオルメチル
   基、アセチルアミノ基、ニトリル基又はニトロ基
   １個以上で置換されていてよいアリール基又はア
   リールオキシ基を表わし、Ａはハロゲン又はヒド
   ロキシ基で置換されていてよい炭素原子数２〜８
   までの直鎖又は分枝鎖の飽和又は不飽和アルキレ
   ン鎖を表わし、R₁はハロゲン、フエニル基又は
   カルボキシル基で置換されていてよいC₁〜C₆−
   アルキル基を表わすが、この際Ｒ−ＡはC₁〜C₄
   −アルキル基又はベンジル基であつてはならな
   い］の焦性ブドウ酸オキシム、その生理学的に無
   害の塩、カルボン酸エステル又はアミド並びに自
   体公知の薬理学的に認容性の担体を含有する糖尿
   病治療剤。