JPH02268158A - 複素環式シクロアルカン、その製造方法および該シクロアルカンを含有する、ロイコトリエン仲介の疾病または症状に使用するための医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規複素環式シクロアルカン、殊に酵素５−
リポキシゲナーゼ（以下５−ＬＯと記載）の阻害剤であ
る新規複素環式シクロアルカンに関する。また、本発明
は該複素環式シクロアルカンの製造方法および該複素環
式シクロアルカンを含有する新規医薬組成物に関する。

また、本発明には、アラキドン酸の５−ＬＯ触媒酸化の
直接または間接的生成物が関連する種々の炎症性および
／またはアレルギー性医病の治療における該複素環式シ
クロアルカンの使用およびかかる使用のための新規医薬
の製造も包含される。

上述したように、下記の複素環式シクロアルカンは、ア
ラキドン酸の酸化を接触するのに関連していることが知
られている酵素であって、カスケードプロセスによりロ
イコトリエンＢ、（ＬＴＢ、）のような生理的に活性の
ロイコトリエンおよびロイコトリエンＣ，（ＬＴＣ４）
おヨヒロイコトリエンＤ、　（ＬＴＤ、）のようなペプ
チドリビドロイコトリエンおよび穐々の代謝物を生じる
／−ＬＯの阻害剤である。

〔従来の技術〕

ロイコトリエンの生合成関係および生理的性質は、テー
ラ−（Ｇ、Ｗ、　Ｔａｙｌｏｒ　）およびクラーク（Ｓ
、Ｒ，ｃｌａｒｋｅ　）により１　トレンズーイン・７
アルマコロジカル・サイエンセス（Ｔｒｅｎｄｓｉｎ　
Ｐｈａｒｍａａｏｌｏｇｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ　
）　’、１９８６Ｅ第７巻、第１００頁〜第１０３頁に
要約されている。ロイコトリエンおよびその代謝物は、
関節炎症、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性皮膚炎、乾
麺、心臓脈管障害および炎症性腸疾病のような種々の炎
症性およびアレルギー性疾病の生成および発達に関連し
ていた。さらに、ロイコトリエンは、リンパ球および白
血球の機能を変更する能力によって炎症性疾病の仲介器
である。ブロスタグ２ンジンおよびトロンボキチンのよ
うなアラキドン酸の他の生理的活性の代謝物は、アラキ
ドン酸に対する５＃素シクロオキシデナーゼの作用によ
って生じる。

〔発明を達成するための手段〕

ところで、特定の複素環式シクロアルカンは、酵素５−
　ＬＯの阻害剤として有効であり、それでロイコトリエ
ン生合成の抑制剤としても有効であることが見出された
。それで、かかる化合物は、１つ以上のロイコトリエン
により単独かまたは部分的に仲介されるたとえばアレル
ギー症状、乾麺、喘息、心臓血管、脳血管障害および／
または炎症性および関節炎症状の治療における治療剤と
して価値がある。

本発明によれば、式！＝ Ｒ１ Ｑ　−Ａ　−Ｘ　−Ａｒ　−Ｃ−Ｒ”　　　　　　　　
　　１〔式中、Ｑは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、
オキシ、カルざキシ、シアノ、アミノ、（１〜４Ｃ）ア
ルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、フルオロ−（１〜４
Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルキルアミン、ジー〔（
１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ヒドロキシ−（１〜４Ｃ）
アルキル、アミノ−（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ
）アルキルアミノ−（１〜４Ｃ）アルキル、ジー〔（１
〜４Ｃ）アルキルコアミノ−（１〜４Ｃ）アルキル、ア
ミノ−（２〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキル
アミノ−（２〜４Ｃ）アルコキシ、ジー〔（１〜４Ｃ）
アルキルアミノ （１〜４Ｃ）アルキルから選はれた１個、２個または３
個の置換基を有してい【もよい、１個または２個の窒素
原子を有する６員の単環または１０Ａの双環の複素環部
分であり；Ａは（１〜６Ｃ）アルキレン、（３〜６Ｃ）
アルケニレン、（３〜６Ｃ）アルキニレンまたはシフは
（６〜６Ｃ）アルキレンであり；Ｘはオキシ、チオ、ス
ルフィニル、スルホニルまたはイミノであり；Ａｒは場
合によりハｃ１デン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シ
アノ、ウレイド、カルバモイル、（１〜４Ｃ）アルキル
、（３〜４Ｃ）アルケニルオキシ、（１〜４Ｃ）アルコ
キシ、（１〜４Ｃ）アルキルチオ、（１〜４Ｃ）アルキ
ルスルフィニル、（１〜４Ｃ）アルキルスルホニル、（
１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジー〔（１〜４Ｃ）アルキ
ルアミノ、フルオロ−（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４
Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（（１〜４Ｃ）アルキ
ル〕カルバモイル、Ｎ、Ｎ−ジー〔（１〜４Ｃ）アルキ
ル〕カルバモイル、（２〜４Ｃ）アルカノイルアミノ、
ジアノ−（１〜４Ｃ）アルコキシ、カルバモイル−（１
〜４Ｃ）アルコキシ、アミノ−（２〜４Ｃ）アルコキシ
、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ−（２〜４Ｃ）アルコキ
シ、ジー〔（１〜４Ｃ）アルキルコアミノ−（２〜４Ｃ
）アルコキシおよび（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル
−（１〜４Ｃ）アルコキシから選ばれた１個または２個
の置換基を有していてもよいフェニレンであるか；また
はＡは場合によりハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、シア
ノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、
（１〜４Ｃ）アルキルアミノおよびジー〔（１〜４Ｃ）
アルキル〕アミノから選ばれた１個または２個の置換基
を有していてもよい３個までの鼠素原子を有する６貢の
複素環部分であり；Ｒ１は水素、（１〜６Ｃ）アルキル
、（６〜６Ｃ）アルケニル、（３〜６Ｃ）アルキニル、
シアノ−（１〜４Ｃ）アルキルまたは（２〜４Ｃ）アル
カノイルであるか、またはＲ１は場合によりハロゲノ、
（１〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシか
ら選ばれた１個の置換基を有していてもよいベンジル基
であり；Ｒ２およびＲ３は一緒になって、ＲａおよびＲ
３の結合している炭素原子と一緒に４〜７個の環原子を
形成しかつ鉄塊はヒドロキシ、（１〜４　Ｃ）　７　ル
キル、（１〜４　Ｃ）　７ｈ：ｓキシ、（１〜４Ｃ）ア
ルキルチオ、（１〜４Ｃ）アルキルスルフィニルおよび
（１〜４Ｇ）アルキルスルホニルから選ばれた同じかま
たは異なる１個または２個の買換基を有してｂてもよい
か、または鉄環は（１〜４Ｃ）アルキレンジオキシ置換
基を有してｈてもよい（６〜６Ｃ）アルキレフ基を形成
する〕で示される複素環式シクロアルカン、またはその
薬学的に忍容性の塩が提供される。

本明細書において、一般的用語１アルキル′は、直鎖お
よび分枝鎖の両アルキル基を包含する。しかし、１ノａ
ピル′のような個々のアルキル基に関しては、直鎖アル
キル基の特定のものであり、′イソゾロピル′のような
個々の分枝鎖アルキル基に関し【は、分枝鎖アルキル基
の特定のもののみである。同様の取決めは他の一般的用
語にも存在しうる。

上記のような式！で示される特定の化合物力ζ不斉炭素
原子を含有する１個または数個の置換基によって光学的
に活性の形またはラセミ形で存在する限り、本発明は活
性成分の定義に、５−Ｉ、Ｏ阻害特性を有する光学活性
または２セミ形を包含することは明らかである。光学活
性形の合成は、周知の有機化学の標準技術により、た七
えば光学活性出発物質からの合成によるかまたは２セミ
形の分割によつ【実施することができる。同様に、５−
ＬＯに対する阻１！特定は、下記のＳ準実験宣技術を用
いて評価することができる。

また、上記のような式■で示される特定の化合物が、互
変異性の現象を示す限り、たとえばｑがオキソ基または
ヒドロキシ置換基を有する式！で示される化合物および
下記に示した任意の式が可能な互変異性形の１つのみを
表わす限り、本発明はその定義に、５−ＬＯ阻杏特性を
有する式Ｉで示される互変異性形を包含し、たんに式中
に使用された１個の互変異性形に＠定されるものではな
い。

上記の一般的用語に対する適当なものは、下記のものを
包含する。

ｑが、１個または２個の窒素原子を含む、６員の単環ま
たは１０員の双環の複素環の部分である場合、Ｑの適当
なものはたとえばピリジル、ピリダジニル、ぎリミジニ
ル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、効リニル、
キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニルまたはす
７チリジニル、またはその水素化誘導体、たと、ｔば１
．２−ジヒドロピリジルまたは１，２−ジヒｐロキノリ
ルである。複素環部分は、任意の利用しうる窒素原子を
介して結合していてもよいし、任意の利用しうる窒素原
子を包含する任意の利用しうる位置に置換基を有してい
ても素環部分である場合、Ｑは双環の複素環部分の２つ
の環のいずれかからＡに結合していてもよいことは認め
られる。

有利にはＱは、たとえば２−ピリジル、３−ピリジル、
４−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ぎりダシニル、
２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニ
ル、２−ピラジニル、２−キノリル、３−キノリル、５
−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、１−イソキ
ノリル、３−インキノリル、６−インキノリル、７−イ
ンキノリル、３−シンノリル、６−シン／　ＩＪル、７
−シンノリル、２−キナゾリニル、４−キナゾリニル、
６−キナゾリニル、７−キナゾリニル、２−キノキサリ
ニル、５−キノキサリニル、６−キノキサリニル、１−
７タラジニル、６−７タラジニル、１，５−ナフチリジ
ン−２−イル、１，５−ナフチリジン−３−イル、１，
６−ナフチリジン−３−イル、１，６−ナフチリジン−
ツーイル、１，７−す７テリジンー３−イル、１，７−
す７チリジンー６−イル、１，８−ナフチリジン−３−
イル、２゜６−ナフチリジン−６−イル、または２，７
−す７チリジンー３−イルである。

Ｑ％”％　またはＲ１に存在し５るハロゲン置換基の適
当なものは、たとえばフルオロ、クロロ、ブロモまたは
ヨードである。

Ｑ、ＡｒまたはＲ１に存在しうる（１〜４Ｃ）アルキル
置換基の適当なものは、たとえばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたは６−ブ
チルである。

Ｑ、ＡｒまたはＲＩＫ存在しうる（１〜ＡＣ）アルコキ
シの適当なものは、たとえばメトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、インプロポキシまたはメトキシである。

ＱまたはＡｒ　Ｉｃ存在しうるフルオロ−（１〜４Ｃ）
アルキル置換基の適当なものは、たとえばフルオロメチ
ル、ジフルオロメチル、トリフｋ　オＣ１エチル、２−
フルオロエチル、２．　２゜２−トリフルオロエチルま
たはペンタフルオロエチルである。

（１〜６Ｃ）アルキレンである場合のムの適当なものは
、たとえばメチレン、エチレン、エチリデン、トリメチ
レン、プロピリデン、ナト２メチレンまたはペンタメチ
レンであり、（３〜６Ｃ）アルケニレンである場合のＡ
の適当なものは、たとえば１−プロペニレン、２−メテ
ルーソロペー１−エニレン、３−メチルプロペ−１−エ
ニレン、１−ブテニレンまたは２−７’テ二し／であり
、（３〜６Ｃ）アルキニレンである場合のＡの適当なも
のは、たとえば１−プロピニレン、３−メチルプロイし
１−二二レン、１−ブテニレンまたは２−ブテニレンで
ある。

シクロ（６〜６Ｃ）アルキレンである場合のＡの適当な
ものは、たとえばシクロプロピリデン、１．２−シクロ
プロピレン、シクロペンチリデン、１．２−シクロペン
チシン、シクロヘキシリデンまたは１，４−シクロヘキ
シレンである。

フェニレンである場合のＡの適当なものは、たとえば１
．３−フェニレンまたは１，４−フェニレンである。

３個までの窒素原子を含む６員の複素環部分である場合
の人の適当なものは、たとえばピリジシン、ぎリミジニ
レン、♂リダジニレン、ビラジニレンまたは１，３．５
−トリメチレンである。塁利には、３個までの窒素原子
有する６員の複素環部分である場合のＡｒは、たとえば
２．４−　２．５−　３．５−または２，６−ビリジシ
ン、２．４−２．５−または４゜６−ピリミジニレン、
３，５−または６，６−ピリダジニレンまたは２，５−
または２，６−ぎラジニシンである。

ＱまたはＡに存在しうる置換基の適当なものは、たとえ
ば次のものを包含する： （１〜４Ｃ）アルキル アミンに対して：　　　メチルアミノ、エテルアミノ、
プロチルアミ ノ、およびブチルアミ ノ； ジー〔（１〜４Ｃ）ア ルキル〕アミノに対し て：　　　　　　　　　ジメチルアミノ、ジエチルアミ
ノおよびジグ ロピルアミノ； アミノ−（２〜４Ｃ） アルコキシに対して＝　２−アミノエトキシ、３−アミ
ノプロポキシ および４−アミノプト キシ； （１〜４Ｃ）アルキル アミノ−（２〜４Ｃ） アルコキシに対して： ２−メチルアミノエト キシ、６−メチルアミ ノプロポキシおよび２ 一エテルアミノエトキ シ； ジー〔（１〜４Ｃ）ア ルキル〕アミノ−（２ 〜４Ｃ’）アルコキシに 対して＝　　　　　　　２−ジメテルアミノエトキ乞７
３−ジメチル アミンプロポキシおよ び２−ジエチルアミノ エトキシ。

ｑに存在し５る置換基の適当なものは、たとえば次のも
のを包含する： ヒドロキシ−（１〜４Ｃ） アルキルに対して：　　ヒドロ中ジメチル、１アミノ−
（１〜４Ｃ） アルキルに対して： （１〜４Ｃ）アルキル アミノ−（１〜４Ｃ） アルキルに対し′Ｃニ ジ−〔（１〜４Ｃ）ア ルキル〕アミノ−（１ 〜４Ｃ）アルキルに対 −ヒドロキシエテル、 ３−ヒドロキシ−ロぎ ル； アミノエチル、１−ア ミノエテル、２−７ミ ジメチル、２−７ξノ プロピルおよび６−ア ミツプロビル； メチルアミノメチル、 ２−メチルアミノエト ル、３−メチルアミノ プロピル、エテルアミ ジメチルおよび２−エ チルアミノエテル； してニ ジメチルアミンメチル、 ２−ジエチルアミノエ チル、３−ジメチルア ミノゾロビル、ジエチ ルアミノメチルおよび ２−ジメチルアミノエ チル； フェニル−（１〜４Ｃ） アルキルに対して：　　ベンジル、７エネテルおよび３
−フエニルゾ ロビル。

Ａに存在しうる置換基の適当なものは次のものを包含す
る： （３〜４Ｃ）アルケニ ルオキシに対してｋＩｔ：　　アリルオキシ、メチルア
リルオキシ、ブチ− ２−ロイルオキシおよ びブチ−３−ロイルオ キシ； （１〜４Ｃ）アルキル チオに対して： ブチルチオ、エテルチ オ、プロぎルテオ、イ ンプロｔルテオおよび ブチルチオ； （１〜４Ｃ）アルキル スルフィニルに対して：エチルスルフィニル、エチルス
ルフィニル、 プロピルスルフィニル、 イソプロピルスルフィ ニル、およびブチルス ルフィニル； （１〜４Ｃ）アルキル スルホニルに対して： メチルスルホニル、エ チルスルホニル、プロ ピルスルホニル、ｌ／ ｌ／メ／／メ／／イン プロピルスルホニルお よびブチルスルホニル； （１〜４Ｃ）アルコキ ジカルボニルに対して：メトキシカルボニル、Ｈ−Ｃ（
１〜４Ｃ）ア ルキル〕カルバモイル に対して： Ｎ、　Ｎ〜クジ−（１〜 ４Ｃ）アルキル〕−カ ルバモイルに対して： （２〜４Ｃ）アルカノ イルアミノに対して： エトキシカルボニルお よびｔ−ブトキシカル ボニル。

Ｎ−メチルスルホニル ル、Ｎ−エチルカルバ モイルおよびＮ−プロ ピルカルバモイル； Ｎ、Ｎ−ジメチルカル バモイルおよびＮ、Ｎ −ジエチルカルｌマモイ ル； アセトアミド、プロピ オンアミドおよびブチ ルアミｒ； シアノ−（１〜４Ｃ） アルコキシに対して： カルバモイル−（１〜 ４Ｃ）アルコキシに対 してニ ジアノメトキシ、２− シアノエトキシおよび ３−シアノエトキシ； カルバモイルメトキシ、 ２−カルバモイルエト キシおよび３−カルバ モイルゾロポキシ； （１〜４Ｃ）アルコキ シカルボニル−（１〜 ４Ｃ）−アルコキシに 対して： １〜６Ｃ メトキシカルボニルメ トキシ、２−メトキシ カルボニルエトキシ、 エトキシカルボニルメ トキシおよび２−エト キシカルボニルエトキ シ。

）アルキルである場合のＲ１Ｏ適 当なものは、たとえばメチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、ペンチルまたはヘキシルである。

（３〜６Ｃ）アルケニルである場合のＨｌの適当なもの
は、たとえばアリル、２−ブテニルまたは６−ブテニル
であり；（３〜６Ｃ）アルキニルである場合のＡの適当
なものはたとえば２−プロピニルまたは２−ブチニルで
ある。

（２〜４Ｃ）アルカノイルである場合のＲ１の適当なも
のは、たとえばアセチル、プロピオニルまたはブチリル
である。

シアン−（１〜４Ｃ）アルキルである場合のＲ２および
Ｒ３が一緒になつ℃、Ｒ２およびＲ３が結合している炭
素原子と一緒に４〜７個の成環原子を有する環を形成す
る（３〜６Ｃ）アルキレン基を形成する場合のＲ２およ
びＲ３の適当なものは、たとえばトリメチレン、テトラ
メチレン、ペンタメチレンまたはへキサメチレンである
。４員〜７員塊に存在しうる１個または２個の置換基の
適当なものはたとえば次のものを包含する： （１〜４Ｃ）アルキル に対して：　　　　　　メチル、エチル、プロピル、イ
ンゾロビルお よびブチル； （１〜４Ｃ）アルコキ シに対して： メトキシ、エトキシ、 ゾｃ２ボキシ、イン７０ｃ１ ボキシおよびブトキシ； （１〜４Ｃ）アルキル チオに対して： メチルチオ、エテルチ オ、プロピルチオ、イ ソゾロビルチオおよび ブチルチオ； （１〜４Ｃ）アルキル スルフ（ニルに対ｕて：メチルスルフイニル、エチルス
ルフィニル、 プロピルスルフィニル、 イソプロピルスルフィ ニルおよびブチルスル フィニル； （１〜４Ｃ）アルキル スルホニルに対して： メチルスルホニル、エ チルスルホニル、プロ ピルスルホニル、イン プロピルスルホニルお よびブチルスルホニル； （１〜４Ｃ）アルキレ ンジオキシに対して：　メチレンジオキシおよびエチレ
ンジオキシ。

十分に塩基性である本発明の複素環式シクロアルカンの
適当な薬学的に忍容性の塩は、たとえば無機酸または有
機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、Ｗｔ酸、リン酸、ト
リフルオロ酢酸、クエン酸またはメレイン酸との酸付加
塩である。

さらに、十分に酸性である本発明の複素環式シクロアル
カン（たとえばカルボキシ基を有する本発明の複素環式
シクロアルカン）の適当な薬学的に忍容性の塩は、アル
カリ金属塩、たとえばナトリウム塩またはカリウム塩、
アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム塩またはマグ
ネシウム塩、アンモニウム塩または生理的認容性の陽イ
オンを生じる有機塩基との塩、たとえばメチルアミン、
ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、そル
ホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン
との塩である。

本発明の詳細な新規化合物は、たとえば（ａｌ　　ＧＬ
が、場合によりフルオロ、ヒドロキシ、シアノ、メチル
、メトキシおよびトリフルオロメチルから選ばれた１個
の置換基を有していてもより２−ピリジル、３−ぎりジ
ル、３−ぎりダシニル、２−ピリミジニルまたは２−ピ
ラジニルであり；ム、Ｘ、　Ａｒ、　ＲＩＲ”およびＲ
３が前記のものを表わすか；または （１））　　にＬが２−ピリジルまたは６−ピリジルで
ありｙ人が１−プロペニレンまたは１−プロピニレンで
あり；Ｘがオキシであり；＾ｒ、Ｒ”Ｒ”およびＲ３が
上記のものを表わすか；または（Ｑ）　　Ｑが、場合に
よりフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、
メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選ばれ
た１伽または２個の置換基を有していてもよい２−キノ
リル、６−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、３
−インキノリル、６−インキノリル、７−イソキノリル
、６−シンノリル、２−キナゾリニル、６−キナゾリニ
ル、２−キノキサリニル、６−キノキサリニル、６−７
タラジニル、１．７−す７テリジンー３−イル、１，７
−ナフチリジン−６−イル、１，８−す７チリジンー６
−イルまたは２，７−ナフチリジン−６−イルであり；
Ａ、Ｘ、Ａｒ、ＲＩ　Ｒ２およびＲ３が上記のものを表
わすか；または （ｄｌ　　ＧＬが、場合によりフルオロ、クロロ、ヒド
ロキシ、オキソ、メチル、エチル、プロピル、）　ＩＪ
　フルオロメチル、２−フルオロエチル、２−ジメチル
アミノエテルおよびベンジルから選ばれた１個、２個ま
たは６個の置換基を有していてもよい６−キノリル、５
−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、６−イソキ
ノリル、２−キナゾリニル、６−キナゾリニルまたは６
−キラキサリニルであり；　Ａ、　ｘ、Ａｒ、ＲＩＲ２
およびＲ３が上記のものを表わすか；または（ｅ）　　
Ｑが、場合によりフルオロ、クロロ、シアン、メチル、
メトキシおよびトリフルオロメチルから選ばれた１個ま
たは２個の置換基を有していてもよい１，２−ジヒドロ
−２−オキソキノリン−３−イル、１，２−ジヒドロ−
２−オキソキノリン−６−イル、１，２−ジヒドロ−２
−オキソキノリン−７−イル、３，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−６−イル、１，２−ジヒドロ−２−オ
キソ−１，７−カッチリジン−６−イルまたは１，２−
ジヒｐロー２−オキンー１，８−す７テリジンー３−イ
ルであり；Ａ、Ｘ、Ａｒ５ＲＩ　Ｒ”およびＲ３が上記
のものを表わすか；または （ｇｌ　　ｌ；Ｌが、場合によりフルオロ、クロロ、シ
アノ、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから
選ばれた１個または２個の置換基を有していてもよい１
，２−ジヒドロ−２−オキンキノリンー６−イル、１，
２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−６−イル、１．２
−ジヒドロ−２−オキソキノリン−７−イル、３，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−６−イル、１，２−ジ
ヒドロ−２−オキソ−１，７−す７チリジンー６−イル
または１，２−ジヒドｏ−２−オキソ−１，８−す７チ
リジンー３−イルであり；ム、Ｘ、　Ａｒ、　ＲＩＲ”
およびＲ３が上記のものを表わすか；または （ｆ）　　ＧＬが、場合によりフルオロ、クロロ、メチ
ル、エチル、プロピル、）ＩＪフルオロメチル、２−フ
ルオロエチル、２−ジメチルアミンエチルおよびベンジ
ルから選ばれた１個または２個の置換基な有していても
よい１．２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−３−イル
、１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−５−イル、
１゜２−ジヒＹロー２−オキソキノリン−６−イルまた
は１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−７−イルで
あり；ム、ｘｌ　Ａｒ、Ｒ”Ｒ”およびＲ３が上記のも
のを表わすか；または（ｇｌ　　Ｑが、メチル、エチル
、プロピル、２−フルオロエチル、２−ジメチルアミノ
エチルおよびベンジルから選ばれた１−置換基を有し１
かつ場合によりフルオロ、クロロおよびトリフルオロメ
チルから選ばれた置換基を有していてもよい１，２−ジ
ヒドロ−２−オキソキノリン−３−イル、１，２−ジヒ
ドロ−２−オキソキノリン−５−イル、１，２−ジヒド
ロ−２−オキソキノリン−６−イルまたは１，２−ジヒ
ドロ−２−オキソキノリン−７−イルであり；ム、！、
Ａｒ、ＲＩ　Ｒ２およびＲ３が上記のものを表わすか；
または （ｈ）　　ムがメチレン、エチレン、トリメチレン、１
−プロペニレン、２−メチルプロペ−１−エニシンまた
は１−プロピニレンでありｐＱｓＸｓＡｒ、Ｒ”Ｒ”お
よびＲ３が上記のものを表わすか；または （１）　　ムがメチレン、１−プロペニレンまたは１−
プロピニレンでありｐＱｓＸｓ　Ａｒ％ＢＩ　　Ｒ２お
よびＲ３が上記のものを表わすか；または（ｊｌ　　ｘ
がオキシであり、ｑｌ　ム、Ａｒ、Ｒ”Ｒ”およびＲ３
が上記のものを表わすか；または（ｋ）　　Ａｒが場合
によりフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、ニドｑ
１　メチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニ
ル、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ
、アセトアミド、シアノメトキシおよびカルバモイルメ
トキシから選ばれた１個の置換基を有していてもよい１
，６−フェニレンまたは１，４−フェニレンでありｐＱ
ｓ　ム、Ｘ、Ｒ”Ｒ”およびＲ３が上記のものを表わす
か；または （１３Ａｒが、場合によりフルオロ、クロロ、ヒドロキ
シ、アミノ、ニトロ、ウレイド、メトキシおよびトリフ
ルオロメチルから選ばれた１個または２個の置換基を有
していてもよい１，３−７ｚ二ｔ／／１１１１，４−フ
ェニレンでアリ；ｑ１ム、！、！ｔｌＲ”およびＲ３が
上記のものを表わすか；または （ｍｌ　　Ａｒが、場合によりクロロ、メチルおよびメ
トキシから選ばれた１個の置換基を有していてもよい２
．４−　２．５−　３．５−または２，６−ビリシシン
または４，６−ピリミジニレンであり；Ｑ、ム、Ｘ、　
Ｒ１ｘａオヨヒＲ３が上記のものを表わすか；または （ｎ）　　Ａｒが３．５−ピリジシンであり５ＱｓＡｓ
Ｘ、ＲＩＲ”およびＲ３が上記のものを表わすか；また
は （ｏ）　　Ｒ”が水素、メチル、エチル、アリル、２−
プロピニルまたはシアンメチルであり；Ｑ。

ム、ｘ１Ａｒ、Ｒ”およびＲ３が上記のものを表わすか
；または （ｐ）　　Ｒ”がメチル、エチル、アリルまたは２−プ
ロピニルでありｐｕｓ　ム、１％　Ａｒ、Ｒ”およびＲ
３が上記のものを表わすか；または（（１）　　Ｒ”お
よびＲ３が一緒になって　ＨａおよびＲ３の結合してい
る炭素原子と一緒に５個または６個の環原子を形成しか
つ環はヒドロキシ、メチル、メ）−？シ、エトキシ、メ
チルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニルおよ
びメチレンジオキシから選ばれた１個の置換基な有して
いてもよいテトラメチレンまたはペンタメチレン基を形
成しｐ　Ｑ％　ＡＳＸ％　Ａ２”およびＲ１が上記のも
のを表わすか；または （ｒ）　　Ｒ”およびＲ３が一緒になって　Ｒ２および
Ｒ３の結合し℃いる炭素原子と一緒に５個の環原子を有
しかつ環はヒドロキシおよびメトキ７から選ばれた１個
の置換基を有していてもよいテトラメチレン基を形成し
ｐ　Ｑ１％　Ａ％　　Ｘｓ　ＡｒおよびＲ１が上記のも
のを表わす式ｌで示される複素環式シクロアルカンまた
はその薬学的に忍容性の塩である。

本発明の詳細な化合物は、Ｑが、場合によりフルオロ、
クロロ、ヒドロキシ、オキシ、メチル、エチル、フロビ
ル、トリフルオロメチル、２−フルオロメチル、２−ジ
メチルアミノエチルおよびベンジルから選ばれた１個、
２個または６個の置換基を有していてもよいピリジル、
ピリミジニル、ぎラジニル、キノリル、インキノリル、
キナゾリニルまたはキノキサリニルであり；ムがメチレ
ン、１−プロペニレンまたは１−プロピニレンであり、
Ｘがオキシであり；Ａｒが、場合によりフルオロ、クロ
ロ、ヒケロキシ、アミノ、クレイｖ１　メトキシおよび
トリフルオロメチルから選ばれた１個または２個の置換
基を有していてもよい１．５−フェニレンまたは１，４
−フェニレンであるかまたはＡｒが６，５−ビリジシン
であり；Ｒ１がメチル、エチル、アリルまたは２−プロ
ピニルであり；Ｒ２およびＲ３が一緒になって　Ｈｆｌ
およびＲ３の結合している炭素原子と一緒に５個または
６個の環原子を形成し、かつ環はヒドロキシ、メチル、
メトキシおよびエトキシから選ばれたに！基を有してい
てもよいテトラメチレンまたはペンタンテレン基を形成
する式！で示される複素環式シクロアルカンまたはその
薬学的に忍容性の塩を包含する。

本発明の別の詳細な化合物は、Ｑが、場合によりクロロ
、ヒドロキシ、シアノ、メチル、メトキシおよびトリフ
ルオロメチルから選ばれた１個の置換基を有してｂても
よい２−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、
２−ピリミジニルまたは２−ピラジニルであるかまたは
Ｑが場合によりフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ
、シアノ、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチル
から選ばれた１個または２個の置換基を有していてもよ
い２−キノリル、３−キノリル、６−キノリル、７−キ
ノリル、３−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イ
ソキノリル、６−シンノリル、２−キナゾリニル、６−
キナゾリニル、２−キノキサリニル、６−キノキサリニ
ル、６−７タラジニル、１，７−す７チリジンー３−イ
ル、１，７−ナフチリジン−６−イル、１，８−す７チ
リジンー６−イルまたは２，７−ナフチリジン−３−イ
ルであり、Ｘがオキシであり；Ａｒがフルオロ、クロロ
、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、メチル、メトキシ、メ
チルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、メ
チルアミン、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル、ア
セトアミド、シアノメトキシおよびカルバモイルメトキ
シであるか、またはＡｒが場合によりクロロ、メチルお
よびメトキシから選ばれた１個の置換基を有していても
よい２．４−　２．５−　３．５−または２，６−ビリ
シシンまたは４，６−ピリミジニレンであり；Ｒ１がメ
チル、エチル、アリルまたは２−ｆｏビニルであり；Ｒ
２およびＲ３は一緒になって　Ｒ２およびＲ３の結合し
ている炭素原子と一緒に５個または６個の環原子を形成
しかつ環はヒドロキシ、メチル、メトキシ、エトキシ、
メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニルお
よびメチレンジオキシから選ばれた１伽のｆｉｌｉ換基
を有していてもよいテトラメチレンまたはペンタメチレ
ン基を形成する式！で示される複素環式シクロアルカン
またはその薬学的に忍容性の塩を包含する。

本発明の他の詳細な化合物は、ｑが、場合によりヒドロ
キシ、オキソ、メチル、エチル、プロピル、２−フルオ
ロエチル、２−ジｉｆルアミノエチルおよびベンジルか
ら選にれた１個または２４１Ｊの置換基を有していても
よめ２−ピリジル、３−ピリジル、６−キノリル、５−
キノリル、６−キノリル、７−キノリルまたは６−キラ
キサリニルであり；Ａがメチレン、１−プロペニレンま
たは１−プロピニレンチアリ；ｘがオキシであり；Ａｒ
が、場合によりフルオロ、クロロ、アミン、メトキシ、
およびトリフルオロメチルから選ばれた１個または２個
の置換基を有していてもよいＬ　　３−７二二レンまた
は１．４−フェニレンであるかまたはＡｒが６゜５−ビ
リジレ／であり；Ｒ１がメチル、エチルまたはアリルで
あり、かつＲ２およびＲ３は一緒になって　Ｈａおよび
Ｒ３の結合している炭素原子と一緒に５個の環原子を有
する環を形成しかつ環はヒドロキシおよびメトキシから
選ばれた１個の置換基を有していてもよいテトラメチレ
ン基を形成する式■で示される複素環式シクロアルカン
またはその薬学的に忍容性の塩を包含する。

本発明の望ましい化合物は、Ｑが、メチル、エチルおよ
び２−フルオロエチルから遇はれた１−置換基を有する
１、２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−３−イル、１
．２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−５−イル、１，
２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−６−イルまたは１
゜２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−７−イルであり
；Ａがメチレンであり；Ｘがオキシであり；Ａｒが場合
により１個のツルオロ置換基な有していてもよい１，３
−フェニレンでアリ；Ｒ１がメチルであり；Ｒ２および
Ｒ３が一緒になって　ＨａおよびＲ３の結合、している
炭素原子と一緒に５個の環原子を有する環を形成しかつ
塊はメトキシ置換基を有するテトラメチレン基を形成す
る、式！で示されるｍ素塊式シクロアルカンまたはその
薬学的に忍容性の塩を包含する。

本発明の殊に望ましい化合物は、ｑが２−ピリジル、１
．２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３
−イルまたは６−キラキサリニルであり；ムがメチレン
または１−グロビニシンーｃ−アリ；Ａｒが１．３−ｙ
エエシンマタは５−フルオロ−１，３−フェニレンであ
す；Ｒ１がメチルであり；ＲａおよびＲ５は一緒になっ
て　１２およびＲ３の結合している炭素原子と一緒に５
個の環原子を有する環を形成しかつ環は２−メトキシ置
換基を有するテトラメチレン基を形成する、式！で示さ
れる複素環式シクロアルカンまたはその薬学的に認容性
の塩を包含する。

本発明の詳細なとくに望ましい化合物は、式■で示され
る下記の複素環式シクロアルカンまたはその薬学的に忍
容性の塩を包含するニドランス−１，２−ジメトキシ−
１−［３−（３−（２−ピリジル）プロピ−２−イン−
１−イルオキシ）フェニルツーシクロペンクン、（ＩＲ
Ｅｌ、２８Ｒ）−１−（５−フルオロ−３−（キノキサ
リン−６−イルメトキシ）７エ二ル］−１，２−ジメト
キシシクロペンタンおよび （ＩＲ１３，２８Ｒ）　−１−（５−フルオロ−６−（
１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソキノリン−
６−イルメドキシンフエニル〕−１．２−ジメトキシシ
クロペンタン。

式■で示される複素環式シクロアルカ／またはその薬学
的に忍容性の塩を包含する本発明の化合物は、構造的に
＊＊の化合物の製造に適用しうろことの知られている任
意の方法によって製造することができる。かかる方法は
本発明のもう１つの特徴として設けられかつ次の代表的
な例によって説明されており、例中別記しない限り、Ｑ
１ム、Ｘ５Ａｒ、　ＲＩＲ”およびＲ３は上記のものを
表わす。

（ａ）　　適当な薬剤の存在で式ｌＩ：Ｒ１ ＨＸ−Ａｒ−Ｃ−Ｒ”　　　　　　　　　　１で示され
る化合物を式：ｑ−ム−２〔上記式中、ＱｓＡＳ！、Ａ
ｒ、ＲＩＲ”およびＢＱは上記のものを表わし、２は置
換可能な基である、たたしＱ。

Ａｒ、ＲＩＲ”またはＲ３中にアミノ、アルキルアミノ
、ヒドロキシまたはカルボキシ基が存在する場合、アミ
ン、アルキルアミノまたはカル化し、その後ＱＸＡｒ、
Ｒ’　　Ｒ２またはＲ３中の望ましくない保護基を慣用
の手段によって除去する方法。

適当な置換可能基２は、たとえば）・ロデン、スルホニ
ルオキシまたはヒドロキシ基であり、？、：　、！：　
、ｔ　ハクロロ、フロモ、ヨード、メタンスルホニルオ
キシマタはトルエン−ｐ−スルホニルオキシ基である。

ｚがハロゲノまたはスルホニルオキシ基である場合、ア
ルキル化反応の適当な薬剤は、たとえば適当な塩基、た
とえばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、
水酸化物または水素化物、たとえば炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素
化ナトリウムまたは水素化カリウムである。アルキル化
反応は、望ましくは適当な不活性溶媒または希釈剤、た
とえばＮ、　　Ｎ−ジメチルホルムアミｙ、　Ｎ、　　
Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ア
セトン、１，２−ジメトキシエタンまたはテトラヒｒロ
フ２ン中でかつたとえば一１０〜１５０℃の範囲内の温
度で、通常は外界温度またはそれに近い温度で実施され
る。

２がヒドロキシ基である場合のアルキル化反応の適当な
薬剤は、たとえば式：Ｑ−Ａ−ＯＨで示される化合物を
トリアリールホスフィンの存在でジー（１〜４０）アル
キルアゾジカルボキシレート、たとえばトリフェニルホ
スフィンの存在でジエチルアゾジカルボキシレートと反
応させる場合に得られる試薬である。アルキル化反応は
望ましくは適当な不活性溶媒または希釈斎入たとえはア
さトン、１，２−ジメトキシエタンまたはテトラヒドロ
フ２ン中でかつたとえば１０〜８０℃の範囲内の温度、
通常は外界温度またはそれに近い温度で実施される。

アミノ＆またはアルキルアミノ基の適当な保＠基は、た
とえはアシル基、たとえは（１〜４Ｃ）アルカノイル基
（殊にアセチル）、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル
基（殊にメトキシカルボニル、エトキシカルボニルまた
はｔ−ブトキシカルボニル）、アリールメトキシカルボ
ニル基（殊にベンジルオキシカルボニル）またはアロイ
ル基（殊にベンゾイル）である。上記保護基に対する脱
保護条件は必然的に保ｉｎ１＆の選択により変わる。そ
れでたとえばプルカメイル、アルコキシカルボニルまた
はアロイルのようなアシル基は、たとえばアルカリ金属
水酸化物、たとえば水散化リチウムまたは水酸化ナトリ
ウムのような適当な塩基を用いる加水分解によって除去
することができる。または、ｔ−ブトキシカルボニル基
のようなアシル基は、たとえば塩酸、硫酸またはリン酸
またはトリフルオロ酢酸のような適当な酸で処理するこ
とＫより除去することができ、べ／ジルオキシカルボニ
ル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、たとえ
ば活性炭上パ２ジクムのような触媒上での水素化によっ
て除去することができる。

カルボキシ基の適当な保護基は、たとえばエステル化基
、たとえば（１〜４Ｃ）アルキル基（殊にメチルまたは
エチル）またはアリールメチル基（殊にベンジル）であ
る。上記保護基に対する脱保護条件は、必然的に保護基
の選択につれて変わる。たとえばアルキルまたはアリー
ルメチル基のようなエステル化基は、たとえばアルカリ
金属水酸化物、たとえば水酸化リチウムまたは水酸化ナ
トリウムのような適当な塩基を用いるか加水分解によつ
【除去することができる。または、アリールメチル基の
ようなエステル化基、たとえば活性炭上パラジウムのよ
うな触媒上での水素化によって除去することができる。

ヒドロキシ基の適当な保護基は、たとえばアシル基、た
とえば（１〜４Ｃ）アルカノイル基（殊にアセチル）、
アロイル基（殊にベンゾイル）またはアリールメチル基
（殊にペンシル）である。上記保護基に対する脱保護条
件は、必然的に保護基の選択によって変わる。たとえば
アルカノイルまたはアロイル基のようなアシル基は、た
とえばアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化リチウム
または水酸化ナトリウムのような適当な塩基を用いる加
水分解くよって除去することができる。またはベンジル
基のようなアリールメチル基は、たとえば活性炭上パラ
ジウムのような触媒上での水素化によって除去すること
ができる。

式■で示される出発物質は、有機化学の標準方法によっ
て得ることができる。かかる出発物質の例の製造は、説
明のみの目的で設けられた非限定的実施例に記載されて
いる。他の必要な出発物質は、有機化学者の通常の技術
内である、記載されたものと畑似の方法によるかまたは
それの別法によって得ることができる。それで、式■で
示される出発物質は、たとえば弐ｍ：Ｒ１ Ｒ４−ｘ−Ａｒ−Ｃ−Ｒ２Ｉｌｌ 〔式中、Ｒ４は保護基であり、Ｘ５Ａｒ、Ｒ”Ｒ２およ
びＲ３は上記のものを表わす〕で示される保護された複
素環式シクロアルカンを脱保護することによって得るこ
とができる。

適当な保護基Ｒ４は、たとえばアリールメチル基（殊に
ベンジル）、トリー（１〜４０）アルキルシリル基（殊
にトリメデルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリル）
、アリールジー（１〜４Ｃ）アルキルシリル基（殊にジ
メチルフェニルシリル）、（１〜４Ｃ）フルキル基（殊
にメチル）、（１〜４Ｃ）アルコキシメチル基（殊にメ
トキシメチル）またはテトラヒドロピラニル基（殊にテ
トラヒドロビラン−２−イル）である。上記保護基に対
する脱保護条件は、必然的に保護基の選択によって変わ
る。たとえばベンジル基のようなアリールメチル基は、
たとえば活性炭上パラジウムのような触媒上での水素化
によって除去することができる。または、ｔ−ブチルジ
メチルシリルまたはジメチルフェニルシリル基のような
トリアルキルシリルまたはアリールジアルキルシリル基
は、たとえば塩酸、硫酸、リン酸またはトリフルオロ酢
酸のような適当な酸または７ツ化ナトリウムまたは望ま
しくはフッ化テトラブチルアンモニウムのようなアルカ
リ金属またはアンモニウムの７ツ化物で処理することに
よって除去することができる。または、アルキル基はた
とえばナトリウムチオエトキシドのようなアルカリ金属
（１〜４Ｃ）アルキルスルフィドで処理するか、または
たとえばリン化ジフェニルリチウムのようなアルカリ金
属ジアリールホスフィトで処理することＫよつ【除去す
ることができる。または、（１〜４Ｃ）アルコキシメチ
ル基またはテトラヒドロピラニル基は、たとえば塩ｉ！
ｌまたはトリフルオロ酢酸のような適当な酸で処理する
ことによって除去することができる。

保護基Ｒ４は、たとえばトリー（１〜４Ｃ）アルキルシ
リル基であってもよく、このもやは除去することができ
るが、Ａｒ、Ｒ”Ｒ”ｔたはＲ３中のアミノ、アルキル
アミノ、カルボキシまたはヒドロキシ基は残留する。

式ｍで示される保護された出発物質は、下記の非限定的
実施例に説明したような有機化学の標準方法によって得
ることができる。たとえば、Ｒ４が上記のようなものを
表わす式■で示される保護された出発物質は、式■： で示される巣三アルコールを、上記したような適当な塩
基の存在で式：Ｈｌ−ｚ（式中２はヒドロキシ以外の上
記のような置換可能基である）で示されるアルキル化剤
でアルキル化することによって得ることができる。ただ
しＡｒ、Ｒ”またはＲ３中のアミノ、アルキルアミノま
たはヒドロキシ基は慣用の保護基によって保麹されてい
るものとする。

式ｆｆで示される第三アルコール出発物質は、式：Ｒ４
−ｘ−Ａｒ−Ｚ（式中、Ｒ４およびＡｒは上記のものを
表わし、２は上記のようなハロゲン基であり、Ａｒ中の
アミン、アルキルアミノまたはヒドロキシ基は慣用の保
護基で保護されているものとする）で示される化合物を
、式：Ｒ５−Ｍ（式中Ｒ５はブチルのような（１〜６Ｃ
）アルキル基であり、Ｍは金属基、たとえばリチウムで
ある）で示される有機金属化合物と反応させて式：　Ｒ
’−ｘ−Ａｒ−Ｍで示される有機金属化合物にするかま
たはマグネシウムのような金属と反応させて式：　Ｒ’
−Ｘ−Ａｒ−Ｍ−Ｚで示される有機金属化合物にするこ
とによって得ることができ；その後これら有機金属化合
物のいずれかを式：Ｒ”−Ｃｏ−１３−（式中Ｒ２およ
びＲ３は上記のものを表わす、ただしＲ２およびＲ３中
のヒドロキシ基は慣用の保護基によって保護されている
ものとする）で示されるケトンと反応させることができ
る。

（ｂ）２１１当な塩基の存在で式■： Ｑ−Ａ−Ｘ−Ａｒ−Ｃ−Ｒ”　　　　　　　　　Ｖで示
される化合物を、式：Ｒ１−Ｚ（上記式中、ＱＳＡ、　
Ｘ、　Ａｒ、　Ｒ”およびＲ３Ｒ１および２は上記のも
のを表わす、ただしＱｓ　Ｘｓ　Ａｒ％Ｒ２またはＲ３
中にアミノ、イミノ、アルキルアミノ、とｒロキシまた
はカルボキシ基が存在する場合、アミノ、イミノ、アル
キルアミノ、とドロ今シまたはカルボキシ基は慣用の保
護基によって保護されているものとする〕で示される化
合物でアルキル化し、その後Ｑ％Ｘ％Ａｒ１Ｒ２または
Ｒ３中の好ましくない保繰晶を慣用の手段によって除去
する方法。

式Ｖで示される出発物質は、有機化学の標準方法によっ
て得ることができる。このような出発物質の例の製造は
、下記の説明だけの目的で設けられている非限定的実施
例に記載され【いの買〆円である記載されたものと類似
の方法によるかまたはそれの別法によって得ることがで
きる。こうして式Ｖで示される第三アルコール出発物質
はたとえば適当な塩基の存在で式二ＨＸ−Ａ！−Ｚ（式
中、Ａｒは上記のものを表わし、２は上記のようなハロ
ゲン基である）で示される化合物を、式：ｑ−ム−２（
式中Ｑ１ムおよび２は上記のものを表わす、ただしＱま
たはＡ中のアミノ、アルキルアミン、カルボキシまたは
ヒドロキシ基は慣用の保護基によって保護されているも
のとする）で示される化合物でアルキル化して式：Ｑ−
ム−Ｘ−Ａｒ−Ｚで示される化合物にすることによって
得ることができる。または、式：Ｑ−ム−Ｘ−Ａｒ−Ｚ
で示される化合物は、たとえば適当な塩基の存在で、式
：Ｑ−Ａ−ＸＨ（式中、Ｑ％ＡおよびＸは上記のものを
表わす〕で示される化合物を、式：Ｚ−Ａｒ−Ｚ（式中
、２およびＡｒは上記のものを表わす）で示される化合
物でアルキル化することによって得ることができる。こ
うして得られた生成物は、式：Ｒ”−Ｍ（式中、Ｒ５は
ブチルのような（１〜６Ｃ）アルキル基であり、Ｍは金
属基、たとえばリテクムの有機金属化合物で処理して式
：　Ｑ−Ａ−Ｘ−Ａｒ−Ｍで示される有機金属化合物に
するか、またはマグネシウムのような金属で処理して式
：　Ｑ　−Ａ−Ｘ−Ａｒ−Ｍで示される化合物にするこ
とができる。これら有機金属化合物の−ずれかは式：Ｒ
２−Ｃｏ−Ｒ３で示されるケトン（ただし、Ｘ％　”ま
たはＲ３中のアミノまたはヒドロキシ基は慣用の保護鳥
によって保護されてｂるものとする）と反応させて式Ｖ
で示される所望の第三アルコール出発物質にすることが
できる。

（ｃｌ　　Ａが（６〜６Ｃ）アルキニレン基である式！
で示されるこれら化合物の製造のためには、適当な有機
金属触媒の存在で、式：　Ｑ−Ｚ　Ｃ式中、Ｑは上記の
ものを表わし、２はヨードのようなハロゲン基である）
で示される複素環式化合物を、式■： Ｒ１ 回−ム”　−Ｘ　−Ａｒ−Ｃ−Ｒ”　　　　　　　　　
Ｖｌ〔式中　Ａｌは（１〜４Ｃ）アルキレンであり、Ｘ
、　Ａｒ、　ＲＩＲ”およびＲ３は上記のものを表わす
〕で示されるエチニル化合物とカップリングする方法。

フィン）パラジウムクロリｒまたはテトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）　ｔ’？　ラシｆｙムトハロゲン化
鋼、たとえばヨウ化第−銅と混合する場合に形成する。

カップリングは一般に適当な溶媒または希釈剤、たとえ
ばアセトニトリル、１゜２−ジメトキシエタン、トルエ
ンまたはテトラヒドロ７ラン中、たとえば（０〜８０℃
の範囲内の温度で、有利には７０℃またはそれに近す温
度でかつたとえばトリエチルアミンのような）！ｊ−（
１〜４Ｃ）アルキルアミンまたはピペリジンのような塊
状アミンのような２ｉ１当な塩基の存在で実施される。

出発物質として使用される式■で示されるエチニル化合
物は、たとえば適当な塩基の存在で、式ＩＩＣ式中、Ｘ
、　Ａｒ、　ＲＩＲ”およびＲ３は上記のものを表わす
）で示される化合物を、式：Ｈ−ＣＩＩＩＩＣ−Ａｌ　
−Ｚ　（式中、Ａ１は上記０４０を表りし、２はハロゲ
ン基である）で示されるアルキル化剤でアルキル化する
ことによって得ることができる、ただしＡｒ、ＲＩＲ”
またはＲ３中のアミノ、アルキルアミノ、カルボキシま
たはヒドロキシ基は慣用の保護基によって保護されてい
るものとする。

（４１式■（式中、Ａｒはアルキルスルフィニルまたは
アルキルスルホニル置換基を有し、Ｘはスルフィニルま
たはスルホニル基であるかまたはＲ２およびＲ３は一緒
になって、１個または２個のアルキルスルフィニルまた
はアルキルスルホニル基を有する（３〜６Ｃ）アルキレ
ン基を形成する）で示される化合物の製造のためには、
Ａｒがフルキルチオ置換基を有するか、またはＲ２およ
びＲ３が一緒罠なって、１個または２個のアルキルテオ
基を有する（３〜６Ｃ）アルキレン基を形成する式Ｉで
示される化合物を酸化する方法。

適当な醸化剤は、たとえばチオをスルフイ二ば３−クロ
ロペルオキシ安息ｖ［またはペルオキシ酢酸）、アルカ
リ金属ペルオキシ硫酸塩（たとえばベルオキシチノ硫酸
カリウム）、三酸化クロムまたは白金の存在におけるガ
ス状酸素である。酸化は一般に、過度の酸化の危険およ
び他の官能基に対する損害を減少させるために、できる
だけ温和な条件下でかつ所望の化学量論酌量の酸化剤を
用いて実施される。一般に、反応は塩化メチレン、クロ
ロホルム、アセトン、テトラヒドロ７２ンまたはｔ−ブ
チルメチルエーテルのような適当な溶媒または希釈剤中
、たとえば外界温度またはそれに近い温度、つまり１５
〜３５℃の範囲内の温度で実施される。スルフィニル基
な有する化合物が望ましい場合には、温和な酸化剤、た
とえはメタ過ヨウ素酸すトリウムまたはカリウムを、ｚ
利には酢酸またはエタノールのような極性溶媒中で使用
することもできる。スルホニル基を有する式！で示され
る化合物が望ましい場合には、相応するスルフィニル化
合物ならびに相応するチオ化合物の酸化によって得るこ
とができる。

（ｅｌ　　Ａｒがアルカノイルアミノ置換基を有する式
■で示される化合物を製造するためには、Ａｒがアミン
置換基を有する式Ｉで示される化合物をアシル化する方
法。

適当なアシル化剤は、たとえばアミンを７シルアミノに
アシル化するのに公知の試薬、たとえば適当な塩基の存
在におけるハロゲン化アシル、たとえば（２〜６Ｃ）ア
ルカノイルクロリドまたはプロミド、アルカン酸無水物
、たとえば（２〜６Ｃ）アルカン酸無水物、またはアル
カン酸混合無水物、たとえば適当な塩基の存在でアルカ
ン酸と（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニルハライド、た
とえば（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニルクロリドとの
反応によって形成される混合無水物である。一般に、反
応は塩化メチレン、アセトン、テトラヒドロ７ランまた
はｔ−ブチルメチルエーテルのような適当な溶媒または
希釈剤中、たとえば外界温度またはそれに近い温度、つ
まり１５〜６５℃の範囲内の温度で実施される。必要と
される場合の適当な塩基はたとえばピリジン、４−ジメ
チルアミノピリジン、トリエチルアミン、エチルジイソ
プロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルカリ金属
炭酸塩、たとえば炭酸カリウムまたはアルカリ金属カル
ボン酸塩、たとえば酢酸ナトリウムである。

（ｆ）　　ＨＡが場合により上記のような置換基を有す
るアルカノイルまたはベンゾイルである式Ｉで示される
化合物の製造のために　Ｒ１が水素である式Ｉで示され
る化合物をアシル化する方法。Ｒ１がフルカッイルであ
る式Ｉで示される化合物を製造するためには、アシル化
反応は、たとえば上記のような適当なアシル化剤を使用
して実施することかできる。Ｒ１が場合により置換基を
有するベンゾイルである式■で示される化合物の製造の
ためには、上記のような適当な塩基の存在でハロゲン化
ベンゾイル、たとえば塩化ベンゾイルまたは臭化ベンゾ
イルを用いて実施することができる。

（ｇｌ　　Ａがアルケニレンであり　Ｒ１がフルケニル
である式Ｉで示される化合物の製造のために、Ａがアル
キニレンであるかまたはＲ１がアルキニルである相応す
る化合物を還元する方法。

一般に、アルキニルまたはアルキニレン基の還元のため
の標準条件が使用される。たとえば還元は、適当な金属
触媒の存在で不活性溶媒または希釈剤中のアルキニルま
たはアルキニレン化合物の溶液の水素化によって実施す
ることができる。適当な不活性溶媒は、たとえばアルコ
ール、たとえばメタノールまたはエタノール、またはエ
ーテル、たとえばテトラヒドロ７ランまたはｔ−ブチル
メチルエーテルである。適当な金属触媒は、たとえば不
活性担体、たとえば活性炭または硫酸バリタム上のパラ
ジウムまたは白金である。望ましくは硫酸バリウム上の
パラジウム触媒が、アルキニルまたはアルキニレン基の
それぞれアルキルまたはアルキレン基への過度の還元を
実質的に防ぐために使用される。

反応は一般に、外界温度またはそれに近い温度、つまり
１５〜３５℃の範囲内の温度で実施される。

または還元は、不活性溶媒または希釈剤中のアルキニル
またはアルキニレン化合物の溶液を有機金属水素化物、
たとえばジー（１〜６Ｃ）アルキルアルミニウムヒｒリ
ド、たとえば水素化アルミニウムジインブチルとアルキ
ル金属、たとえば（１〜６Ｃ）アルキルリチウム、たと
えばメチルリチウムの１：１混合物のような適当な混合
物で処理することＫよって実施することができる。適当
な不活性溶媒または希釈剤は、たとえばテトラヒドロ７
２ン、ジエチルエーテルまたはｔ−ブチルメチルエーテ
ルであり、−般に反応はたとえば一２５℃から外界温度
までの範囲内の温度（殊に一１０〜１０℃）で実施され
る。

（ｈｌ　　Ｑ、が利用し５る窒素原子にアルキルまたは
置換アルキル置換基を有するかまたはＡｒがアルコキシ
または置換アルコキシ置換基を有する式ｌで示される化
合物の製造のために、ｑが利用しうる窒素原子に木葉原
子を有するかまたはＡｒがヒドロキシ置換基を有する式
！で示される化合物をアルキル化する方法。

適当なアルキル化剤は、たとえば利用しうる窒素原子ま
たはヒＩＪ＋　ａ中シのアルコキシまたは置換アルコキ
シへの還元のために公知の試薬、たとえば適当な塩基の
存在におけるアルキルまたは置換アルキルハロゲン化物
、たとえば（１〜６Ｃ）アルキルクロリｒ１−プロミド
または−ヨウジＶまたは置換（１〜４Ｃ）アルキル化剤
リ）＋１　プロミドまたはヨーシトである。アルキル化
反応のための適当な塩基は、たとえばアルカリ金属また
はアルカリ土類金属の炭酸塩、水酸化物または水素化智
、たとえば炭酸す）　ＩＪウム、炭酸カリウム、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウムまたは
水素化カリウムである。アルキル化反応は望ましくは適
当な不活性溶媒または希釈剤、たとえばＮ、　　Ｎ−ジ
メチルホルムアミｖ１ジメチルスルホキシｒ１アセト／
、１，２−ジメトキシエタンまたはナト２ヒドロフラン
中で、たとえば１０〜１５０℃の範囲内の温度、有利に
は外界温度またはそれに近い温度で実施される。

（１）ＱまたはＡｒがアミノ置換基を有する式！で示さ
れる化合物の製造のために、ＱまたはＡｒがニトロ置換
基を有する式■で示される化合物を還元する方法。

適当な還元剤は、たとえばニトロ基をアミノ基に還元す
るＯＫ公知の試薬である。たとえば還元は、適当な金属
触媒、たとえば細分された白金金属（酸化白金の現場還
元によって得られる）の存在で、不活性溶媒または希釈
剤中のニトロ化合物の溶液の水素化により実施すること
ができる。適当な不活性溶媒または希釈剤は、たとえば
アルコール、たとえはメタノール、エタノールまたはイ
ンプロパツール、またはエーテル、たとえばテトラヒＶ
ロフランである。

他の適当な還元剤は、たとえば活性化された鉄（鉄粉を
塩酸のような酸の希溶液で洗浄することＫよって灸遺し
た）のような活性化された金属である。たとえば還元は
ニトロ化合物と活性化された金属との混合物を、水とア
ルコール、たとえばメタノールまたはエタノールとの混
合物のような適当な溶媒または希釈剤中で、たとえば５
０〜１５０℃の範囲内の温度、有利には７０℃またはそ
の近くの温度に加熱することによって実施することかで
きる。

式Ｉで示される新規化合物の薬学的に忍容性の塩が要求
される場合には、たとえば該化合物を適当な酸または塩
基と常法を用いて反応させることによって得ることがで
きる。式！で示される化合物の光学活性形が要求される
場合には、光学活性出発物質を用い上記方法のいずれか
を実施するととくよるか、または該化合物のクセξ形を
慣用方法を用いて分割することによって得ることができ
る。

ここに記載した中間体の多く、たとえば式■の化合物は
新規であり、これらのものは本発明の他の特徴を形成す
る。

上述したように、式■で示される複素環式シクロアルカ
ンは酵素５−ＬＯの阻害剤である。この阻害効果は、下
記の標準方法の１つまたは幾つかを使用し【示すことが
できる： ａ）モルモット好中球から単離した５−ＬＯを使用する
無細胞系中での試験化合物の阻！！特性を評価する、ア
ロニイ（Ｄ、　Ａｈａｒｏｎｙ　）およびスタイン（Ｒ
，Ｌ、　８ｔａｉｎ　）　（’　、Ｔ、　Ｂｉｏｌ、　
Ｃｈｅｍ、、　’１９８６年、第２６１巻（２５号）、
第１１５１２頁〜第１１５１９頁）Ｋよって記載された
ような試験管内分光測光酵素検定系。このＫ１１ｔは細
胞外環境中での可溶性５−ＬＯに対する固有の阻害特性
の測定を提供する。

ｂ）試験化合物を、カルシウムイオノフオアム２３１８
７でチャレンジするに先立って、ヘパリン添加せるヒト
の血液と共にインキュベートシ、次いで５−ＬＯに対す
る阻害効果を、ヤング（Ｙｏｕｎｇ　）等の方法（’　
Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ　’１９８３年、第２６
巻（４）、第６０５頁〜第６１３員）を使用して生産し
たタンパク−ＬＴＢ。

接合体の使用を包含する、キャリーおよびホルダー（Ｆ
、　ＣａｒｅｙおよびＲ，Ａ、　Ｆｏｒｄｅｒ、　’　
Ｂｒ１ｔ。

Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　　’　１９８５年、第
８４巻、第３４頁）により記載された比ラジオイムノア
ッセイを用いてＬＴＢ、の量を検定することによって間
接的に測定することを包含する試験管内検定系。酵素シ
クロオキシゲナーゼ（これはアラキｒン酸の別の代謝路
に含まれており、プロスタグランジン、トロンボキサン
および関連代謝物を生じる〕に対する試験化合物の効果
は、キャリーおよびホルダー（上記参照）により記載さ
れたトロンボキサンＢ２（ＴＸＢＩりに対し比ラジオイ
ムノアッセイを用いて同時に測定することができる。こ
の試験は、血液細胞およびタンパク質の存在における５
−ＬＯおよびシクロオキシデナーゼに対する試験化合物
の効果の指示な与える。評価すべき５−ＬＯまたはシク
ロオキシデナーゼに対する＠害効果の選択ができる。

Ｃ）上記の試験ｂ）の別法であり、試験化合物の投与（
通常ジメチルスルホキシド中の試Ｍ化合物の溶液をカル
ボキシメチルセルロースに添加して製造される懸濁液と
して経口的Ｋ）、血液採取、Ａ２３１８７でのチャレン
ジおよびＬＴＤ４およびＴＸＢ２のラジオイムノアッセ
イを包含する、生体外（ｅｘ　ｖｉｖｏ　）検定系。

ｄ）ヒユーム（：ｒ、Ｌ、Ｈｕｍｅｓ等、’　　Ｂｉｒ
ｃｈｅｎ。

ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　　’　１９８３年、第３２巻、
！２３１９頁〜第２３２２頁）の方法を使用する、マウ
ス常在性腹腔マクロファージにおけるずイモサンにより
惹起されるＬＴＣ，およびＰＧＥ　２の遊離に対する試
験化合物の阻害性の測定およびＬＴＣ４およびＰＧＭ、
を測定するための慣用のラジオイムノアッセイ系を包含
する試験管内検定系。この試験は、非タンパク気性系中
の５−ＬＯおよびシクロオキシデナーゼに対する阻害効
果の指示を与える。

ｅ）　　ｘ−クド（Ｄ、　Ａｋｅｄ　）等（’　Ｅｒ１
ｔ、　Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　’　１９８７５年、第８９巻
、第４３１頁〜第４３８頁）Ｋより開発されたラビット
の皮膚モデルのアラキーン酸に応答する炎症性抑制にお
ける試験化合物の効果の測定を包含する生体内系。

ｆ）アンダーンン（”ｉｌ、Ｈ，Ａｎｄ＠ｒａｏｎ等；
’　Ｂｒ１ｔ＊Ｘ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、、　
　’　１９８３年、第７８巻（１）。

第６７頁〜第５７４頁）の方法を使用する、抗ヒスタミ
ン（ｍｅｐｙｒａｍｉｎｅ　）　、β−アドレナリン作
動神経趣断剤（ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ）およびシクロ
オキシデナーゼ阻害剤（ｉｎｄｏｍ・ｔａａｉｎ　）を
予め投与したモルモットにおける抗原チャレンジにより
誘発されるロイコトリエン依存性気管支狭窄に対する経
口的または静脈内投与される試験化合物の効果の測定を
包含する生体内系。この試験は、５−ＬＯ阻害剤に対す
る別の生体内試験を与える。

式Ｉで示される化合物の！［埋的性質は、予想されるよ
うに構造変化につれて変わるが、一般に式！で示される
化合物は上記試験ａ〕〜ｆ）の１つまたは幾つかくおけ
る下記の濃度または用量で５−ＬＯ阻害効果を有する： 試験ａ）：たとえば０．０１〜３０μＭの範囲内の工ａ
５ｏ　ｓ 試験ｂ）：たとえば０．０１〜４０μＭの範囲内の工Ｃ
ａｏ（ＬＴＢ４） たとえば４０〜２００μＭの範囲内の 工Ｃａｏ（Ｔ！Ｂｚ）　； 試験Ｃ）：たとえば１〜２００〜／ｍの範囲内の経口］
ＣＤ５ｏ（ＬＴＢ、） 試験ｄ）：たとえば０．００１〜１μＭＯ範囲内の工Ｃ
５ｏＣＬＴＣ４） たとえば２０〜１０００μＭの範囲内 の工Ｃｇｏ（ＰＧＩ！Ｖｓ）　ｓ 試験り：たとえば０．３〜１００μＩ（皮下）の範囲内
の炎症抑制 試験ｆ）：たとえば０．５〜１０〜／ユ（静脈内）の範
囲内の”ｌｓＯ。

式Ｉで示される化合物をその最小阻害用量または濃度の
数倍で投与した場合、試験ｏ）、ｅ）および／またはｆ
）において明白な毒性または他の不利な効果は存在しな
い。

ユうぃ、ヵシシ）！、４８合□、７ｘ−１゜２−ジメト
キシ−１−（３−（３−（２−ピリジル）プロビー２−
イン−１−イルオキシ）フェニルコシクロペンタンは試
験ｂ）においてＬＴＢ４に対して８．０μＭおよびＴｘ
Ｂ２に対して〉４０μＭの工ＣａＯを有する。一般に、
とくに望ましい式！で示されるこれらの化合物は、試験
ｂ）においてＩ、ＴＢ、に対してく１μＭおよびＴｘＢ
２に対して〉４０μＭの工Ｃｏｏを有し、試験Ｃ）にお
いてＬＴＢ４に対して＜１００Ｍ９／ｍの経口的ＺＤ５
　ｏを有する。

これらの化合物は、５−ＬＯならびにシクロオキシデナ
ーゼに対して選択的阻害特性を示し、選択的特性が改善
された治療作用、たとえばイン−メタシンのようなシク
ロオキシゲナーゼ阻害剤としばしば胸連せる胃腸副作用
の減少または解放が期待される複素環式シクロアルカン
の例である。

本発明のもう１つの特徴によれば、式Ｉで示される複素
環式シクロアルカンまたはその薬学的に忍容性の塩を、
薬学的に許容し５る希釈剤または担持剤と共Ｋｔ有する
医薬組成物が提供される。

医薬組成物は、経口的使用に適当な形、たとえば錠剤、
カプセル、水性または油性の溶液、懸濁液または乳濁液
であってもよく；局所的使用に対してはたとえばクリー
ム、軟膏、ｒルまたは水性または油性の溶液または懸濁
液；鼻内使用に対してはたとえば嗅薬、鼻スプレーまた
は鼻点滴剤；膣またはｒｉｍの使用に対してはたとえば
生薬；吸入による適用に対してはたとえば微細粉末また
は液体エーロゾルとして；舌下または頬側使用に対して
はたとえば錠剤またはカプセル；または非経口的使用（
静脈内、皮下、筋肉内、脈管内または輸注を包含する）
に対し【はたとえば滅菌水性または油性溶液または懸濁
液であってもよｈｏ一般に、上記組成物は慣用の補形剤
を使用して慣用の方法で製造することができる。

単一用量を製造するため１種以上の補形剤と組合される
活性成分（つまり式Ｉで示される複素環式シクロアルカ
ンまたはその薬学的に忍容性の塩〕の量は、必然的に治
療される患者および特別な投与経路に依存し【変わる。

たとえばヒトに対する経口投与に意必された処方は、−
般に適当な慣用量の補形剤（これは全組成物の約５〜約
９８重量％に変化しうる）と混合された活性剤たとえば
０．５　ＷＩｇ〜２Ｉｉを含有する。単位量形は、一般
に活性成分約１１１Ｉｇ〜約５００■を含有する。

本発明のもう１つの特徴によれば、ヒトまたは動物身体
の治療による処置方法において使用するための、式Ｉで
示される化合物またはその薬学的に忍容性の塩が提供さ
れる。

また本発明は、１ａ１以上のロイコトリエンにより単独
または部分的に仲介される疾病また症状を治療するため
の、かかる治療の必要な温血動物に対して上記のような
活性成分の有効量を投与することからなる方法を包含す
る。本発明は、ロイコトリエン仲介の疾病または症状に
おいて使用するための新規医薬の製造におけるかかる活
性成分の使用をも提供する。

式Ｉで示されるシクロアルカンの治療または予防のため
の用量の大きさは、もちろん医薬の公知原理により症状
の種類および＠１１動物または患者の年令および性別お
よび投与経路により変わる。上述したように、式Ｉで示
される複素環式シクロアルカンは、単独かまたは部分的
に線状（５−ＬＯ接触）経路により生じるアラキｒン酸
の代謝物およびとくに生産が５−ＬＯによって仲介され
るロイコトリエンの効果によるこれらのアレルギーおよ
び炎症性症状の治療に有用である。既述したように、か
かる症状は、たとえば喘息症状、アレルギー反応、アレ
ルギー鼻炎、アレルギー性ショック、乾癖、過敏性皮膚
炎、心臓脈管および脳血管の炎症性障害、ｈ節炎および
炎症性関節疾患、および炎症性腸疾患を包含する。

治療または予防の目的のための式Ｉで示される化合物の
使用においては、一般にたとえば体！１ｋｌｉＪあたり
０．５η〜７５〜の範囲内の一日量が摂取されるように
、必要に応じ分割量で投与される。一般に、非経口的経
路を使用する場合には、低い用量が投与される。たとえ
ば静脈内投与に対しては、たとえば体重１ｋｇあたり０
．５〜〜３０１Ｒ９の範囲内の量が一般に使用される。

同様に、吸入による投与に対しては、たとえば体！１ｋ
ｇあたり０．５〜〜２５〜の範囲内の量が使用される。

式！で示される化合物は第一に温血動物（ヒトをも含む
）に使用するための治療剤として価値があるが、これら
は酵素５−ＬＯを抑制することの望ましいときは何時で
も有用である。それで、これらの化合物は、新規生物学
的試験の発展および新規薬剤を探査において使用するた
めのｌＩ＆埋的穐準品として有用である。

ロイコトリエン産出に対するその効果によって、式■で
示される化合物は特定の細胞保護作用を有し、たとえば
それらはシクロオキシゲナーゼ抑制性非ステロイド系抗
炎症剤（Ｎ８Ａ工Ａ）、たとえばインｒメタシン、アセ
チルサリチル酸、イビュプロ７工７　（１ｂｕｐｒｏｆ
ｅｎ　）　、スリンダック（５ｕｌｉｎｄａｃ　）、ト
ルメチン（ｔｏｌｎｅｔｌｎ　）およびピロキシカム（
ｐｉｒｏｘｉｏａｍ　）の特定の不利な胃腸内効果の減
少または抑圧に有用である。

さらに、式■で示される５−ＬＯ阻害剤をＮＳＡ工Ａと
一緒に投与すれば、治療効果の生成に必要な後者薬剤の
量を減少させることができ、それによって不利な制作用
の童然性も減少する。

本発明のもう１つの特徴によれば、上記のような式■で
示される複素環式シクロアルカンまたはその薬学的に認
容性の塩を、シクロオキシゲナーゼ抑制性非ステロイド
系抗炎症剤（上記のような）および薬学的に許容しうる
希釈剤または担持剤と共に含有する医薬組成物が提供さ
れる。

式ｌで示される化合物の細胞保護作用は、たとえはラッ
トの胃腸管内インドメタシン誘発またはエタノール誘発
の潰瘍形成に対する保護を評価する標準実験室モデルに
おいて証明することができる。

さらに、本発明による組成物は、治療下の疾病に対して
価値のあることが知られている１種以上の治療または予
防剤を含有していてもよい。

たとえば、心臓または脈管疾病または症状の治療に使用
するための本発明による医薬組成物中に公知の血小板凝
固阻止剤、低脂血症剤、血圧降下剤、β−アドレナリン
作作動神経明断剤または血管拡張剤も有効に存在しうる
。同様に、例として、肺動脈の疾病または症状の治療に
使用するための本発明による医薬組成物中に１抗ヒスタ
ミン剤、ステロイド（たとえばベクロメタゾンニプロピ
オン酸塩）、ナトリウムクロモグリケー）　（ｓｏｄｉ
ｕｍ　ａｒｏｍｏｇｌｙｃａｔｅ　）、ホスホジェステ
ラーゼ抑制剤またはβ−アドレナリン刺激剤も有効に存
在しうる。

式ｌで示される化合物は、本明細書中に引用されている
ヨーロッパ特許明細書束１７９６１９号、第１９９５４
３号、第２２００６６号、第２２７２４１号、第２４２
１６７号、第２９０１４５号、第３３７７５５号、第３
３７７６６号および第３３７７６７号に記載されたよう
なロイコトリエン拮抗剤と組合せて使用することもでき
る。

〔実施例〕

本発明を、次に記載した以外に１ｔｌｌＪ限のない実施
例につき詳説した。

（１）　　蒸発は、真空中で回転蒸発器中で行い、後処
理法は、櫃過による残留した固体の除去の後に行った。

（１１）運転はｕｍ、つまり１８〜２０℃の範囲で不活
性ガス、九とえはアルゴン１気圧で行った。

（４）　カラムクロマドグ２フイー（フラッシュ伝によ
る）および中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＧ）は
Ｍｅｒｏｋ　Ｋｉｅｓｓｌｇｓｌ　ｆｆ１ｌｉｃａ　（
９３８５種）　Ｋ、Ｍｅａｋ　、　Ｄａｒｍｓｔａｄｔ
　、　Ｗ　Ｇｅｒｍａｎｙで行った。

（１ｖ）　　収率は表示する丸めだけのものでろジ、達
成可能な最大値である心安はない。

（Ｖ）　　式Ｉの最終生成物は十分な値量分析を示し、
この栴造はＮＭＲおよび質量分析法により雑誌した。

（Ｖｌ）　　中間体は一般に全て特性を示していないが
、純度は４膚クロマトグラフィー、赤外Ｍｌ工Ｒ）また
はＮＭＲ分析にニジ測定した。

（ｖｉｉ）　　融点は訂正しておらず、自動融点装置Ｍ
ｅｔｔｌｅｒ　ＢＰ　６２を用いるか油浴装置を用いて
測定した。式Ｉの最終生成物の融点は常用の有機浴剤、
たとえばエタノール、メタノール、アセトン、エーテル
またはヘキサン単独かまたは混合物から再結晶させた後
に測定した。

例　　１ ３−ブロモメチル−１，２１’ヒドロキノリン−２−オ
ニ／　０．５１２．９　（ＯＭｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂ
ｕ’ｌｌ。

１９８５．３３．３７７５）と、１−（６−ヒドロヤジ
フエニル）−トランス−１，２−ジメトキシシクロペン
タン０．３７　ｇと、炭酸カリウム０．２７４　Ｆとジ
メチルホルムアミド３Ｍを周囲温度で１５時間攪拌した
。この混合物をメチレンクロリドと水とに分配した。有
機相ｔ−ｍａ堰化ナトリウム水溶液で況伊し、乾燥（Ｍ
ｇ５Ｏ４）し、蒸発させた。残分を、溶離剤としてトル
エチ ンとｔｎａ工２ルとの１　：　１　ｖ／ｖｍ合物を用い
るカラムクロマトグラフィーに工９楕製した。こうして
１−（３−（１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−
３−イルメトキシ）フェニルコートランス−１，２−ジ
メトキシシクロペンタン０．５３１　Ｃ，８６％　）が
得られた１００〜１０２℃。

出発物質として１−（３−ヒドロキシフェニルクートラ
ンス−１，２−ジメトキシシクロペンタンは次のように
得られ九。

６−メトキシメトキシフェニルゾロミドは、８ｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ、　　１９７６　、２４４に’ｔ＝己載した一
般的方法を用いて、６−ブロモフェノールと、ジメトキ
シメタンとを反応妊せることにエフ製造した。グリニヤ
ール試薬は３−メトキシメトキシフェニルゾロミド５Ｉ
Ｉと、マグ不シクム０．５５１と、テトラヒドロフ２ン
２０ＩＬｌとの混合物を２時間で６０℃に加熱すること
によｐ装造したこの試薬を周囲温度に冷却し、テトラヒ
ドロフランＢＩＬｔ中の２−メト午ジシクロペンタノン
２．５１１　（Ｂｕｌｌ、８ｏａ、　Ｏ鳳Ｊｎ６　Ｆｒ
ａｎｃｅ　、　ｉ　９７３゜１４１７）の浴液を滴加し
た。この混合物を周囲温度で１５時間撹拌し、蒸発器せ
た。残分を酢ばエチルと水とに分配した。有憬相會飽和
塩化ナトリウム水靜液でＩ５１：浄し、乾燥（ＭｇＳＯ
ａ）　Ｌ、蒸発させた。残分を、溶離剤として初めはメ
チレンクロリド、次にメチレンクロリドとジエチルエー
テルとの１　：　Ｉ　ＶｌＶ　’！で増大する極性混合
物を用いるカラムクロマトグラフィーにＬり梼製した。

こうして１−ヒドロキシ−２−メトキシ−１−（３−メ
トキシメトキシフェニル）シクロペンタン３．１１　Ｎ
　（５６％）が油状物として得らｎた。

こうして侍らｎた生成物と、水素化ナトリウム（鉱油中
５５％ｗ／ｗ分敢液）１１とジメチルホルムアミド７Ｑ
ａ（との混合物上８囲温度で１５時間攪拌した。ヨク化
メチル２Ｍと１，４゜７．１０．１３−ペンタオキサシ
クロペンタデカン（以ｆ１５−クラウン−５）　０．１
．９とｔＴ４≦加し、この屁合′＃Ｊを周囲温度で１５
時間攪拌した。この混会ｖ！Ｊを盛発石せ残分をメチレ
ンクロリドと水とに分配した。有機相を分離し、水で洗
浄し、乾燥（ＭｇＳＯａ）し、蒸発させた。こうして１
．２−ジメトキシ−１−（３−メトキシメトキシフェニ
ル）シクロペンタンのジアステレオ異性体混合物が得ら
れ、これから、ａｍ剤としてメチレンクロリドとジエチ
ルエーテルとの４９　：　１　ｖ／ｖ混合物を用いるカ
ラムクロマトグラフィーによシ極性の小さい１４注体の
トランス−１，２−ジメトキシ−１−（６−メトキシメ
トキシフェニル）シクロペンタン０．９　Ｆ　Ｃ４７％
）が得られた。

こうして得られたトランス異性体０．５１５　、Ｆと、
ｌＡ塩戚０．１Ｍと、インゾロパノール１Ｍとテトラヒ
ドロフラン５ｍｌとの混合物を周囲温度で１５時間攪拌
した。この混合＠を蒸発させ、残分を酢酸エチルと水と
に分配した。Ｍ磯相金飽和塩化ナトリクム水浴液で此浄
し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。残分を、俗臘
剤としてメチレンクロリドとジエチルエーテル９＝１マ
／Ｖ混合ｖ！：Ｊを用いるカラムクロマトグラフィーに
よシｎ裂し九。こうして１−（６−ヒドロキシフェニル
）−トランス−１．２−ジ）’トキシンクロペンクン０
．２　４　、９　（　５　７％）が得らルた。融点７３
−７４℃。

例　　２ 例１に記載した方法を繰シ返すが、６−プロモメチルー
１，２−ジヒドロキノリン−２−オンの代わりに６−（
２−ピリゾル）プロプ−２−イン−１−イルゾロミドヒ
ドロゾロミドｒ用いた。こうしてトランス−１＃２−ジ
メトキシ−１−（３−（３−（２−ビリジルシンプロプ
−２ーイン−１−イルオキシ）フェニル〕ーシクロペン
タンが油状物として７２％の収￥で僧らｎた。ＮＭＲ，
Ｘベクトル（　ＯＤＯｊ．　、　ａ　ｉ直）１．５６−
２、２　６　（ｍ　、　６　Ｈ　）、２．９　６　（　
Ｂ　、　３　Ｈ　）、２、９７（１３．３Ｈ）、３．６
（（Ｌ．ＩＨ）、４．９６（５１．２Ｈ）、６．９　９
　−　７．６　４　（　ｍ　、　７　Ｈ　）、８、５　
９　（　ｄ　、　Ｉ　Ｈ　） 出発物買として用いた６−（２−ビリゾル）プロシー２
−イン−１−イルゾロミドヒドロゾロミドは次のように
得らｎた。

２−プロビニルアルコール３　５Ｊ！ｊｅ２−グロモヒ
リシン２３．７１＝、ビス（トリフェニルホスフィン）
パラジクムクロリド１．５４Ｎと、トリエチルアミン２
１ゴと、ヨク化鋼（１）　１．５　＃と、アセトニトリ
ルとの攪拌混合物に両肌し、この混合物を周囲温度で３
０分間攪拌し、次いで２時間で６０℃に加熱した。この
混合物を周囲温度に冷却し、水２００１ｒＬｔＫ注ぎ込
み、檜塩戚ｔ″脩加することにより平和した。この混合
物をメチレンクロリド２Ｘ５００ｆｆｉｊで抽出し、合
せた抽出液を水５００Ｍで況浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）
し、誠発させた。残分を、メチレンクロリドと酢酸エチ
ルとの１　：　Ｉ　Ｖ／Ｖ混合物で俗離するカラムクロ
マトグラフィーにエフ精製すると６−（２−ピリジルコ
プロデー２−イン−１−イルアルコール１４＃（７０％
）が得ら創転１点７８−８０℃（へ中サンと＆ｒｌ：戚
エチルとの混合物から再傾晶）。

メチレンクロリド３ｄ中の臭化物３．Ｉ　ＩＬｔの混合
物を、塩を添加した水浴中で一８℃に冷却しテメるトリ
フェニルホスフィン１　０．１　、９とメチレンクロリ
ド７２１ｎｔの混合物に添加した。メチレンクロリド３
６ｄ中の前段落で得らｎたアルコール４．８Ｉの溶液を
添加し、この混合物を１０分間攪拌し、約−１０℃に冷
却した。この混合物を濾過すると６−（２−ピリジル）
グロ７’ー２ーインー１ーイルプロミド、ヒドロゾロミ
ド５．８　、？　（　５　８％）が得らｎた、−点１１
２−１１４℃。これはさらに精製せずに使用した。

例　　３ 例１に記載した方法を用いて、３−（２−ピリジル）プ
ロプ−２−イン−１イルグロミドヒドロデロミドｔ−（
　ＩＲｓ，２ｓＲ）−１−（　５−フルオロ−６−ヒド
ロキシフェニル）−１．２−ジメトキシシクロペンタン
と反応させると（１ｕｓ，２ｓｕ）−　１　−　（　５
−フルオロ−６−（３−（２−ピリジル）ゾロブー２−
イン−１−イルオキシ）フェニル）−１．２−ジメトキ
シシクロペンタンが収率８６％で油状物として得しｎだ
。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤ０ｊ３　、δ値）　１．６−２
．２　！５Ｃｍ、６Ｈ）、２．９４　ＣＢ　　、　　３
　Ｈ）、２．９７Ｃ＆、３Ｈ）、３．５５（ｍ、１１）
、５．２１（ｓ　　、２Ｈ）、６．５５−８．０　（ｍ
　、　　１　０　Ｈ）。

出発物質として用いた（ＩＲＩｉｉ、２ｉ３１）　−１
−（５−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１，２
−ジメトキシシクロペンタンは次のように得られた。

ベンシルアルコール アミＦ１　５ｙｔｌ中の水素化ナトリクム（鉱油中６０
％η僧分散液）　０．４　８　１ｉの懸濁液に６加し、
この混合物を周囲温度で５時間攪拌した。この混合物を
水浴で冷却し、３．５−ジフルオロブロモベンゼン１．
１５１ｊを添刀口した。この混合物七周囲温匿で３０分
間攪拌し、次いでジエチルエーテルと水とに分配した。

肩滅相金水で仇沙し、乾燥（Ｍｇ１３０ａ）し、蒸発さ
せた。残分ｔ−溶離剤としてメチレンクロリドを用いる
カラムクロマトグラフィーにエクｔ＃製した。仁うして
６−ベンジルオキシ−５−フルオロデロモベンゼン２、
３　４　＃　（　８　３％）が油状物として得らｎた。

前記反応を繰シ返した後、テトラヒドロフラン１０祷中
の２−メトキシンクロペンタノン１２、５１１の浴液を
６−ベンシルオキシ−５−フルオロフエールマグネシフ
ムデロミドの浴液〔６−ベンシルオキシ−５−フルオロ
グａモベンゼン３１．５１と、マグネシウム扮ポ２．６
　５　ＩＩと、テトラヒドロフラン２０１Ｒｊとの混合
物を４０℃で２時間加熱することによシ袈造〕に添加し
、この混合物を周囲温度で２時間攪拌した。この混合物
を蒸発し残分金ジエチルエーテルと水とに分配した。有
機相を水で況浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させ九
。残分を溶離剤としてメチレンクロリドとジエチルエー
テルとの９　：　ｌ　ｖ／ｖ混曾物を用いるカラムクロ
マトグラフィーにＬり精製した。こうしてシアステレオ
大性体混合物として１−（３−ベンシルオキシ−５−フ
ルオロフェニル）−２−メト苧ジシクロペンタ／　−ル
２１．７１（６２％）が油状物として得られた。

例１の出発物質の製造に関する第２の段落に記載した方
法を用いて、前段洛で得られた生成物の一部１　８．２
　＃　ｔ−ヨク化メチルと反応させると、ジアステレオ
真性体の混合物として１−（３−ベンシルオキシ−５−
フルオロフェニル−１．２−ジメトキシシクロペンタン
が得らｎた。このジアステレオ機性体ｔ−＊岨剤として
メチレンクロリドとジエチルエーテルとの４９：１ｖ／
ｖ　油付物上用いるカラムクロマトグラフィーによシ分
別した。こうしてメト千シ基がトランスｒＡ係にめるジ
アステレオ真性体り筐シ（１ＲＢ。

２８Ｒ）−１−（３−ベンシルオキシ−５−フルオロフ
ェニル−１．２−ジメトキシシクロヘンタン１２．７１
１Ｃ６７％）が純粋な形で得られた。

こうして得られ良化合物の一部６．５　１と、木炭上１
０％パラジクム触媒０．６　５　、９とエタノール１０
０Ｍとの混合物を水素１気圧で６ｊ４間攪拌し友。この
混合物ｔ−這遇し、は液を蒸発させ友。こうして必要な
出発物質４．５　８　ＩＩ（　９　５％）が得られ九。

融点９４−９５℃。

例　　４ 例１に記載した方法を用いて、適当なアルキル臭化物を
適当なシクロペンタノールと反応させると次の衣に記載
した化合物が得られた。

ａ、アルキル化剤として用いた６−デロモメチｌＷ＊／
’ＦサリンはＪ、　Ｉｔｅｔａ　Ｏｈｅｍ、　、　１９
７４ｍ１１．５９５に記載されている。

ｂ、出発物質として用いた６−ブロモメチル−１，２−
Ｐヒドロ−１−メチルキノリン−２−オンは次のように
得られた。

１．２−ジヒドロ−１，６−シメチルキノリンー２−オ
ン４，４　ＩＩ（Ｈｅ１ｖ、　Ｏｈｉｍ、　Ａａｔａ、
　。

１９７０．５３．１９０３）と、Ｎ−ブロモスクシンイ
ミド（４，５３１１）と、アブビスインブチロニトリル
ｏ、ｏ　ｉ　ｙと四塩化炭素７５−との混合物を３時間
加ｓ＆Ｒ流させ、２７５ワツトの−灯からの光を熱射し
た。この庇付ｖｌＪを蒸発し、残分を酢酸エチルと水と
に分配した。有機相を水で況紗し、乾燥（Ｍｇ１３０．
）　Ｌ、盛発させた。残分を＃１１１仰Ｊとしてトルエ
ンと１６ｍエチルとの２　：　１　ｖ／マ混合物を用い
るカラムクロマトグラフィーによυ精製し九。こうして
必要な出発物質４．８　＃　（７５％）が固体として得
られた。融点１０８−１０８℃ＯＭＭＲスペクトルＣ０
ＤＯＪ３　、δ値）　３．７　（ＩＩ　。

３Ｈ）、４．５７（＃、２Ｈ）、６．７−７．５（（Ｌ
、１！り、７．２５−７．６５　（ｍ　、　４　Ｉｔ）
。

Ｃ０出発物質として用いた５−ブロモメチル−１，２−
ジヒドロ−１−メチルキノリン−２−オンは次のように
得られた。

１．２−ジヒドロ−５−メチルキノリン−２−オン１．
５９　Ｉ　（１３ｙｎｔｈ＠ｓｉｓ　、　１９７５　。

７３９）ｔ−ジメチルホルムアミドＪＱａｕ中の水素化
ナトリウム（鉱油や５５　＊　Ｗ／Ｗ分散液）０．２６
４１１ｆ）攪拌懸濁液に麟加し、この混合物ｔ−４５分
間で５０℃に加熱した。この混合物を０℃に冷却し、璽
り化メチル０．９３Ｗ１４を満願し九。この混合書ｔＪ
ｉＩ１１曲装置で１６嗜関攪拌した。この通合＠′ｔＩ
ＩＡ５１ｉシ、残分を酢酸エチルと水とに分配した有慎
相ｔ−ｍ和塩化ナトリクム水静液で？ｅ＃し、乾燥（Ｍ
ｇｊｌＯ４）　Ｌ、蒸発さぜた。残分を溶鳩剤としてメ
チレンクロリドとメタノールとの１９　：　Ｉ　Ｖマ混
合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した
。こりして１．２−ジヒドロ−１，５−ジメチルキノリ
ン−２−オン１．！Ｍ（８７％）が得られた。−点１０
７−１０８℃。

こうして得られた生成物の一部ｉ、２ｉｙと、置物ｔ−
４０時間加熱還流させ、２７５ワ°ツトの電灯からの光
を煕射し九。この鶴合物ｔ＝発さザ、残分をｒｎばメチ
ルと水とに分配し九。

有機相を箆和塩化ナトリクム水浴液で洗紗し、乾＊　（
ＭｇａＯ４）　Ｌ／　、蒸発させた。残分を一艦剤とし
て順警にメチレンクロリド、次にトルエンと酢酸エチル
との４＝１Ｖマ混酋物を用いるカラムクロマトグラフィ
ーにより精製したこうして必要な出発物質１．０９ｊ（
５９囁）が得られ九。−点１６９℃。

ｄ、出発物質として用い九７−デロモメチルー１．２−
ジヒド１＝ｌ−１−メチルキノリン−２−オンは次の方
法を用いて得られた。

１．２−ジヒドロ−７−メチルキノリン−２−オン（８
ｙｎｔｈｅｓｉｓ　、　１９７５　、７３９　）　ｔ″
前記注Ｃに記載した方法を用いてヨウ化メチルと反応さ
せた。こうして１．２−ジヒドロ−１，７−シメチルキ
ノリンー２−オンが収率７９％で得られた。融点１１１
〜１１２℃。

こうして得られた生成物を前記性０に記載した方法を用
いてＡＩ化すると必要な出発物質が、収率５７％で得ら
れた。融点１７０℃。

・、アルキル化剤として用いた６−プロモメチルー１．
２−ジヒドロ−１−（２−フルオロエチル）キノリン−
２−オンｕ、１．２−ジヒドロ−６−メチル中ソリン−
２−オンから、！５’ＩＩ記注ａｖｃ配感した方法を用
いるかヨウ化メチルの代わりに２−フルオロエチルゾロ
ミドを用いて得られた。

こうして必貴な出発物質が収率４８％で油状物として得
られた。

ＮＭＲスペクトル（０ＤＯｊ３　、δ値）４．５６Ｃ，
ａ。

２Ｈ）、４．５−４．９（ｍ、４１）％　６．７２（ｄ
、１　Ｈ）、７．３−７．８　（ｍ　、　　４　Ｈ）。

ｆ、出発物質として使用した６−プロモメチルー１．２
−Ｐヒドロ−１−二チルキノリンー２−オンは１，２−
ジヒドロ−６−メチルキノリン−２−オンρ為ら、８４
１記注ｏＫ記載した方法を用いるが、ヨウ化メチルの代
わジにヨウ化メチルを用いて得らｎた。こうして心安な
出発物質が収率２１％で油状物として得られた。

ＮＭＲスペクトル（ＯＤＯハ、δ値）１．３８（ｔ。

３Ｈ）　　、　　　４．３５（（１、，２Ｈ）　　、　
　　４．５　　７　　　（、日　　。

２Ｈ）、６．７２（ｄ、ＩＨ）、７．６３（、（Ｌ。

１　ｇ）、７．１−７．６（ｍ、３Ｈ）例　　５ 次に式Ｉの化合１２１ま九はその調剤学的に認容の塩（
以下化合物Ｘ）ｔ−貧有する、ヒトの治療および予防の
ために用いる代表的な満剤字的投与形を示す。

（ａ）錠剤■ 化合物Ｘ ラクトースＰｈ、Ｅｕｒ クロスカルメローセナトリクム・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・コーンスターチペース）（，５％
Ｗ／７ペースト）・・・ステアリン威マグネシウム・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
ｍｙ／臓剤 １８２．７５ １２．０ ２．２５ ６．０ 化合物Ｘ ラクトースＰｈ、Ｅｕｒ・・　　・　　・・…・クロス
カルメローゼナトリクム・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・コーンスターチ ポリビニルピロリドン（５％Ｗ／Ｖペースト）・・・ス
テアリン戚マグネシクム・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・２２３．７５ ６．０ １５．０ ２．２５ ６．０ 化合物Ｘ ラクトースｐｈ、ｚｕｒ　　’　　　　　　””クロス
カルメローゼナトリウム・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・コーンスターチペースト（ｓｓｖ’ｖペ
ースト）１・・ステアリン威マグ不シクム・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・φ・１・０ ９３．２５ ４．０ ０．７５ １．０ （ａ）カプセル剤 化合物Ｘ ラクトースＰｈ、ｌｕｒ ステアリン戚マグネシク ム ９／カプセル ｏｎｒｙ ４８８．５ ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・　　１．
５化合’［・・・・・・・・・・・・・・・・・・四囲
・曲・・・・・・・曲５．０％ｗ／ｖ１Ｍ水戚化ナトリ
クム浴液・・・・・・・・・・・・・・・１５．０％Ｖ
／Ｖ［Ｊ、Ｉ　　Ｍ塩酸（−７，６１で調節するため）
ポリエチレングリコール４００　・・・・・・・・・　
４．５％ｗ／ｖ庄射用水１００％まで （ｆ）注射剤■ 化合物Ｘ・・・・・・・・・・・・ リン威ナトリクムＢＰ・・・・・・・・・・・・・・・
・川・・０．１Ｍ水酸化ナトリクム溶液・・・・・・・
・・注射用水１００％ｌで （１０ダ／腐） ｉ　、０　％　ｗ／ｖ ６．６％ｖ／ｖ １５．０チｌ〜 （ｇ）注射剤１　　　　　　　　　　（１７８９／ＩＩ
Ｌ１．ｐｉ−１６に−）化合物Ｘ　・　　　　　　　　
　　０．１％ｗ／ｖリン威ナトリウムＢＰ・・・・・・
・・・・・・・・・・・・　０．２６％ｌ〜ク％ｌ〜・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・　　０．３８％シ今ポリエ
チレングリコール４００・・・・・・　６．５％ｌ〜江
射用水射用水１００ 化仕物Ｘ・・　・・　・　・・　　・　　　１０．０ソ
ルビタントリオレエート・・・拳・・・・・　　１５．
５トリクロロフルオロメタン・・・・・・・・・　　９
１０．０ジクロロゾフルオロメタン・・・・・・・・・
　　４９０．０化合物Ｘ ソルビタン）　ＩＪ　、オレエート・・・・・・・・・
・・・トリクロロフルオロメタン・・・・・・・・・・
・・ジクロロジフルオロメタン・・・・・・・・・◆・
・シクロロチドラフルオロ／タン… ０．２ ０．２７ ７０．０ ２８０．０ １０９４．０ （ｊ）エアゾールＩ 化合物Ｘ ソルビタントリオレエート°０°°“０°°°°°°°
０゜トリクロロフルオロメタン・・・・…・・・・・・
・・ジクロロジフルオロメタン・・・°・・・―・・場
合・・・シクロロデトラフルオロエタン０″″１゛Ｉダ
／継 ２．５ ３．６８ ６７．５ １０８６．０ １９１．６ 化合物Ｘ・　・　　・　　・・・　・・・・　　　２．
５ダイズレシチン　・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・　　２．７トリク
ロロフルオロメタン・・・・・・・・・・・・・・・　
６７．５ゾクロロジフルオロメタン・・・・・・・・・
・・・・・・１０８６．０シクロロチドラフルオロエタ
ン・・・・・・・・・　１９１．６注 前記調製剤はｖＩ４剤字的方法において公知の常法にエ
フ得ることができる。錠剤（！Ｌ）　−（０）は尺とえ
はセルロースアセテートフタレートの板ｄ’ｋｔＭｆ工
うに、常法により＃温性に仮積することができる。エア
ゾール調剤（ｈ）　−（ｋ）は像革エアゾール計量ｒイ
スペンサーと共に徳用することができ、懸濁剤のソルビ
タントリオレエートお工びダイズＶシチンを他の懸濁剤
、九とえばソルビタンモノオレエート、ンルとタンセス
キオレエート、ポリソルベート８０、ポリグリセロール
オＶエートマ九ニオレイン酸と代えることができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼　 I 〔式中、Ｑは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、オキソ
   、カルボキシ、シアノ、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキル
   、（１〜４Ｃ）アルコキシ、フルオロ−（１〜４Ｃ）ア
   ルキル、 （１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−〔（１〜４Ｃ）アル
   キル〕アミノ、ヒドロキシ−（１〜４Ｃ）アルキル、ア
   ミノ−（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルキルア
   ミノ−（１〜４Ｃ）アルキル、ジ−〔（１〜４Ｃ）アル
   キル〕アミノ−（１〜４Ｃ）アルキル、アミノ−（２〜
   ４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ−（２
   〜４Ｃ）アルコキシ、ジ−〔（１〜４Ｃ）アルキル〕ア
   ミノ−（２〜４Ｃ）アルコキシおよびフエニル−（１〜
   ４Ｃ）アルキルから選ばれた１個、２個または３個の置
   換基を有していてもよい、１個または２個の窒素原子を
   有する６員の単環または１０員の双環の複素環部分であ
   り；Ａは （１〜６Ｃ）アルキレン、（３〜６Ｃ）アルケニレン、
   （３〜６Ｃ）アルキニレンまたはシクロ（３〜６Ｃ）ア
   ルキレンであり；Ｘはオキシ、チオ、スルフィニル、ス
   ルホニルまたはイミノであり；Ａｒは場合によりハロゲ
   ン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ウレイド、
   カルバモイル、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜４Ｃ）ア
   ルケニルオキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ
   ）アルキルチオ、（１〜４Ｃ）アルキルスルフイニル、
   （１〜４Ｃ）アルキルスルホニル、（１〜４Ｃ）アルキ
   ルアミノ、ジ−〔（１〜４Ｃ）アルキル〕アミノ、フル
   オロ−（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ
   カルボニル、Ｎ−〔（１〜４Ｃ）アルキル〕カルバモイ
   ル、Ｎ，Ｎ−ジ−〔（１〜４Ｃ）アルキル〕カルバモイ
   ル、（２〜４Ｃ）アルカノイルアミノ、シアノ−（１〜
   ４Ｃ）アルコキシ、カルバモイル−（１〜４Ｃ）アルコ
   キシ、アミノ− （２〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ
   −（２〜４Ｃ）アルコキシ、ジ−〔（１〜４Ｃ）アルキ
   ル〕アミノ−（２〜４Ｃ）アルコキシおよび（１〜４Ｃ
   ）アルコキシカルボニル−（１〜４Ｃ）アルコキシから
   選ばれた１個または２個の置換基を有していてもよいフ
   エニレンであるか、またはＡは場合によりハロゲン、ヒ
   ドロキシ、アミノ、シアノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（
   １〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノお
   よびジ−〔（１〜４Ｃ）アルキル〕アミノから選ばれた
   １個または２個の置換基を有していてもよい３個までの
   窒素原子を有する６員の複素環部分であり；Ｒ＾１は水
   素、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）アルケニル、
   （３〜６Ｃ）アルキニル、シアノ−（１〜４Ｃ）アルキ
   ルまたは（２〜４Ｃ）アルカノイルであるか、またはＲ
   ＾１は場合によりハロゲン、（１〜４Ｃ）アルキルおよ
   び（１〜４Ｃ）アルコキシから選ばれた１個の置換基を
   有していてもよいベンジル基であり；Ｒ＾２およびＲ＾
   ３は一緒になつてＲ＾２およびＲ＾３の結合している炭
   素原子と一緒に４〜７個の環原子を形成しかつ該環はヒ
   ドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコ
   キシ、（１〜４Ｃ）アルキルチオ、（１〜４Ｃ）アルキ
   ルスルフィニルおよび（１〜４Ｃ）アルキルスルホニル
   から選ばれた同じかまたは異なる１個または２個の置換
   基を有していてもよいか、または該環は（１〜４Ｃ）ア
   ルキレンジオキシ置換基を有していてもよい（３〜６Ｃ
   ）アルキレン基を形成する〕で示される複素環式シクロ
   アルカン、またはその薬学的に忍容性の塩。 ２、Ｑが、場合によりフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、
   オキソ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチ
   ル、２−フルオロメチル、２−ジメチルアミノエチルお
   よびベンジルから選ばれた１個、２個または３個の置換
   基を有していてもよいピリジル、ピリミジニル、ピラジ
   ニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニルまたはキ
   ノキサリニルであり；Ａがメチレン、１−プロペニレン
   または１−プロピニレンであり；Ｘがオキシであり；Ａ
   が、場合によりフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ
   、ウレイド、メトキシおよびトリフルオロメチルから選
   ばれた１個または２個の置換基を有していてもよい１，
   ３−フェニレンまたは１，４−フェニレンであるかまた
   はＡが３，５−ピリジレンであり；Ｒ＾１がメチル、エ
   チル、アリルまたは２−プロピニルであり；Ｒ＾２およ
   びＲ＾３は一緒になつて、Ｒ＾２およびＲ＾３の結合し
   ている炭素原子と一緒に５個または６個の環原子を有し
   かつ該環はヒドロキシ、メチル、メトキシおよびエトキ
   シから選ばれた１個の置換基を有していてもよいテトラ
   メチレンまたはペンタメチレン環を形成する、請求項１
   記載の式 I で示される複素環式シクロアルカンまたは
   その薬学的に忍容性の塩。 ３、Ｑが、場合によりクロロ、ヒドロキシ、シアノ、メ
   チル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選ばれた
   １個の置換基を有していてもよい２−ピリジル、３−ピ
   リジル、３−ピリダジニル、２−ピリミジニルまたは２
   −ピラジニルであるかまたはＱは場合によりフルオロ、
   クロロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、メチル、メトキ
   シおよびトリフルオロメチルから選ばれた１個または２
   個の置換基を有していてもよい２−キノリル、３−キノ
   リル、６−キノリル、７−キノリル、３−イソキノリル
   、６−イソキノリル、７−イソキノリル、３−シンノリ
   ル、２−キナゾリニル、６−キナゾリニル、２−キノキ
   サリニル、６−キノキサリニル、６−フタラジニル、１
   ，７−ナフチリジン−３−イル、１，７−ナフチリジン
   −６−イル、１，８−ナフチリジン−３−イルまたは２
   ，７−ナフチリジン−３−イルであり；Ａがメチレン、
   エチレン、トリメチレン、１−プロペニレン、２−メチ
   ルプロペ−１−エニレンまたは１−プロピニレンであり
   ；Ｘがオキシであり；Ａｒが、場合によりフルオロ、ク
   ロロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、メチル、メトキシ
   、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル
   、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル
   、アセトアミド、シアノメトキシおよびカルバモイルメ
   トキシであるかまたはＡｒは場合によりクロロ、メチル
   およびメトキシから選ばれた１個の置換基を有していて
   もよい２，４−、２，５−、３，５−または２，６−ピ
   リジレンまたは４，６−ピリミジニレンであり；Ｒ＾１
   がメチル、エチル、アリルおよびメトキシであり；Ｒ＾
   ２およびＲ＾３は一緒になつて、Ｒ＾２およびＲ＾３の
   結合している炭素原子と一緒に５個または６個の環原子
   を有しかつ該環はヒドロキシ、メチル、メトキシ、エト
   キシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、から選ばれた
   置換基を有していてもよいヘテトラメチレンまたはメチ
   ルスルホニルおよびメチレンジオキシ ペンタメチレン基を形成する請求項１記載の式 I で示
   される複素環式シクロアルカンまたはその薬学的に忍容
   性の塩。 ４、Ｑが、場合によりヒドロキシ、オキソ、メチル、エ
   チル、ピロピル、２−フルオロエチル、２−ジメチルア
   ミノエチルおよびベンジルから選ばれた１個または２個
   の置換基を有していてもよい２−ピリジル、３−ピリジ
   ル、３−キノリル、５個キノリル、６−キノリル、７−
   キノリルまたは６−キノキサリニルであり；Ａがメチレ
   ン、１−プロペニレンまたは１−プロピニレンであり；
   Ｘがオキシであり；Ａｒが、場合によりフルオロ、クロ
   ロ、アミノ、メトキシおよびトリフルオロメチルから選
   ばれた１個または２個の置換基を有していてもよい１，
   ３−フェニレンまたは１，４−フエニレンであるかまた
   はＡは３，５−ピリジレンであり；Ｒ＾１がメチル、エ
   チルまたはアリルであり；Ｒ＾２およびＲ＾３は一緒に
   なつて、Ｒ＾２およびＲ＾３の結合している炭素原子と
   一緒に、５個の環原子を有する環を形成しかつ該環はヒ
   ドロキシおよびメトキシから選ばれた１個の置換基を有
   していてもよいテトラメチレン基を形成する、請求項１
   記載の式 I で示される複素環式シクロアルカンまたは
   その薬学的に忍容性の塩。 ５、Ｑが、場合によりメチル、エチルおよび２−フルオ
   ロエチルから選ばれた１個の置換基を有していてもよい
   １，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−３−イル、１
   ，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−５−イル、１，
   ２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−６−イルまたは１
   ，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−７−イルであり
   ；Ａがメチレンであり；Ｘがオキシであり；Ａｒが場合
   により１個のフルオロ置換基を有していてもよい１，３
   −フエニレンであり；Ｒ＾１がメチルであり；Ｒ＾２お
   よびＲ＾３は一緒になつて、Ｒ＾２およびＲ＾３の結合
   している炭素原子と一緒に、５個の環原子を有する環を
   形成しかつ該環はメトキシ置換基を有するテトラメチレ
   ン基を形成する、請求項１記載の式 I で示される複素
   環式シクロアルカンまたはその薬学的に忍容性の塩。 ６、Ｑが２−ピリジル、１，２−ジヒドロ−１−メチル
   −２−オキソキノリン−３−イルまたは６−キノキサリ
   ニルであり；Ａがメチレンまたは１−プロピニレンであ
   り；Ａｒが１，３−フエニレンまたは５−フルオロ−１
   ，３−フエニレンであり；Ｒ＾１がメチルであり；Ｒ＾
   ２およびＲ＾３は一緒になつて、Ｒ＾２およびＲ＾３の
   結合している炭素原子と一緒に、５個の環原子を有しか
   つ該環は２−メトキシ置換基を有するテトラメチレン基
   を形成する、請求項１記載の式 I で示される複素環式
   シクロアルカンまたはその薬学的に忍容性の塩。 ７、トランス−１，２−ジメトキシ−１−〔３−（３−
   （２−ピリジル）プロピ−２−イン−１−イルオキシ）
   フェニル〕−シクロペンタン、 （１ＲＳ、２ＳＲ）−１−〔５−フルオロ−３−（キノ
   キサリン−６−イルメトキシ）フェニル〕−１，２−ジ
   メトキシシクロペンタンおよび （１ＲＳ、２ＳＲ）−１−〔５−フルオロ−３−（１，
   ２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソキノリン−６−
   イルメトキシ）フェニル〕−１，２−ジメトキシシクロ
   ペンタンからなる群から選ばれた、式 I で示される複
   素環式シクロアルカンまたはその薬学的に忍容性の塩。 ８、請求項１による式 I で示される複素環式シクロア
   ルカンまたはその薬学的に忍容性の塩の製造方法におい
   て、適当な薬剤の存在で式II： ▲数式、化学式、表等があります▼　II で示される化合物を式：Ｑ−Ａ−Ｚ〔上記式中、Ｑ、Ａ
   、Ｘ、Ａｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は上記のもの
   を表わし、Ｚは置換可能な基である、ただしＱ、Ａｒ、
   Ｒ＾１、Ｒ＾２またはＲ＾３中にアミノ、アルキルアミ
   ノ、ヒドロキシまたはカルボキシ基が存在する場合、ア
   ミノ、アルキルアミノまたはカルボキシ基は慣用の保護
   基によって保護されているものとし、ヒドロキシ基は慣
   用の保護基によって保護されていてもよいし、またはヒ
   ドロキシ基は保護されていなくともよい〕で示される化
   合物でアルキル化し、その後Ｑ、Ａｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２
   またはＲ＾３中の望ましくない保護基を慣用の手段によ
   り除去し、式 I で示される新規化合物の薬学的に忍容
   性の塩が要求される場合には、該化合物を適当な酸また
   は塩基と慣用の方法を用いて反応させることを特徴とす
   る複素環式／シクロアルカンまたはその薬学的に忍容性
   の塩の製造方法。 ９、請求項１による式 I で示される複素環式シクロア
   ルカンまたはその薬学的に忍容性の塩の製造方法におい
   て、適当な塩基の存在で式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼　Ｖ で示される化合物を式：Ｒ＾１−Ｚ〔上記式中、Ｑ、Ａ
   、Ｘ、Ａｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は上記のもの
   を表わし、Ｚは置換可能な基である、ただしＱ、Ｘ、Ａ
   ｒ、Ｒ＾２またはＲ＾３中にアミノ、イミノ、アルキル
   アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシ基が存在する場合
   、アミノ、イミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシまたは
   カルボキシ基は慣用の保護基によつて保護されているも
   のとする〕で示される化合物でアルキル化し、その後Ｑ
   、Ｘ、Ａｒ、Ｒ＾２またはＲ＾３中の望ましくない保護
   基を慣用の手段により除去し、式 I で示される新規化
   合物の薬学的に忍容性の塩が要求される場合には、該化
   合物を適当な酸または塩基と慣用の方法を用いて反応さ
   せることを特徴とする複素環式シクロアルカンまたはそ
   の薬学的に忍容性の塩の製造方法。 １０、請求項１による、Ａが（３〜６Ｃ）アルキニレン
   基である式 I で示される複素環式シクロアルカンまた
   はその薬学的に忍容性の塩の製造方法において、適当な
   有機金属触媒の存在において、式：Ｑ−Ｚ（式中、Ｑは
   上記のものを表わし、Ｚはハロゲン基である）で示され
   る複素環式化合物を式VI： ▲数式、化学式、表等があります▼　VI 〔式中、Ａ＾１は（１〜４Ｃ）アルキレンであり、Ｘ、
   Ａｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は上記のものを表わ
   す〕で示されるエチニル化合物とカツプリングし、式
   I で示される新規化合物の薬学的に忍容性の塩が要求さ
   れる場合には、該化合物を適当な酸または塩基と慣用の
   方法を用いて反応させることを特徴とする複素環式シク
   ロアルカンまたはその薬学的に忍容性の塩の製造方法。 １１、請求項１による式 I （式中、Ａｒがアルキルス
   ルフィニルまたはアルキルスルホニル置換基を有し、Ｘ
   がスルフィニルまたはスルホニル基であるか、またはＲ
   ＾２およびＲ＾３は一緒になつて、１個または２個のア
   ルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニル基を有す
   る（３〜６Ｃ）アルキレン基を形成する）で示される複
   素環式シクロアルカンまたはその薬学的に忍容性の塩の
   製造方法において、Ａｒがアルキルチオ置換基を有する
   か、またはＲ＾２およびＲ＾３が一緒になつて１個また
   は２個のアルキルチオ基を有する（３〜６Ｃ）アルキレ
   ン基を形成する式 I で示される化合物を酸化し、式 I
   で示される新規化合物の薬学的に忍容性の塩が要求さ
   れる場合には、該化合物を適当な酸または塩基と慣用の
   方法を用いて反応させることを特徴とする複素環式シク
   ロアルカンまたはその薬学的に忍容性の塩の製造方法。 １２、請求項１による、Ａｒがアルカノイルアミノ置換
   基を有する式 I で示される複素環式シクロアルカンま
   たはその薬学的に忍容性の塩の製造方法において、Ａｒ
   がアミノ置換基を有する式 I で示される化合物をアシ
   ル化し、式 I で示される新規化合物の薬学的に忍容性
   の塩が要求される場合には、該化合物を適当な酸または
   塩基と慣用の方法を用いて反応させることを特徴とする
   複素環式シクロアルカンまたはその薬学的に忍容性の塩
   の製造方法。 １３、請求項１による、Ｒ＾１が場合により上記のよう
   な置換基を有するアルカノイルまたはベンゾイルである
   式 I で示される複素環式シクロアルカンまたはその薬
   学的に忍容性の塩の製造方法において、Ｒ＾１が水素で
   ある式 I で示される化合物をアシル化し、式 I で示さ
   れる新規化合物の薬学的に忍容性の塩が要求される場合
   には、該化合物を適当な酸または塩基と慣用の方法を用
   いて反応させることを特徴とする複素環式シクロアルカ
   ンまたはその薬学的に忍容性の塩の製造方法。 １４、請求項１による、Ａがアルケニレンであるかまた
   はＲ＾１がアルケニルである式 I で示される複素環式
   シクロアルカンまたはその薬学的に忍容性の塩の製造方
   法において、ＡがアルキニレンであるかまたはＲ＾１が
   アルキニルである式 I で示される化合物を還元し、式
   I で示される新規化合物の薬学的に忍容性の塩が要求
   される場合には、該化合物を適当な酸または塩基と慣用
   の方法を用いて反応させることを特徴とする複素環式シ
   クロアルカンまたはその薬学的に忍容性の塩の製造方法
   。 １５、請求項１による式 I （式中、Ｑが利用しうる窒
   素原子にアルキルまたは置換アルキル置換基を有するか
   、またはＡｒがアルコキシまたは置換アルコキシ置換基
   を有する）で示される複素環式シクロアルカンまたはそ
   の薬学的に忍容性の塩の製造方法において、Ｑが利用し
   うる窒素原子に水素原子を有するかまたはＡｒがヒドロ
   キシ置換基を有する式 I で示される化合物をアルキル
   化し、式 I で示される新規化合物の薬学的に忍容性の
   塩が要求される場合には、該化合物を適当な酸または塩
   基と慣用の方法を用いて反応させることを特徴とする複
   素環式シクロアルカンまたはその薬学的に忍容性の塩の
   製造方法。 １６、請求項１による、ＱまたはＡｒがアミノ置換基を
   有する式 I で示される複素環式シクロアルカンまたは
   その薬学的に忍容性の塩の製造方法において、Ｑまたは
   Ａｒがニトロ置換基を有する式 I で示される化合物を
   還元し、式 I で示される新規化合物の薬学的に忍容性
   の塩が要求される場合には、該化合物を適当な酸または
   塩基と、慣用の方法を用いて反応させることを特徴とす
   る複素環式シクロアルカンまたはその薬学的に忍容性の
   塩の製造方法。 １７、請求項１から７までのいずれか１項記載の、式
   I で示される複素環式シクロアルカンまたはその薬学的
   に忍容性の塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担持
   剤と共に含有することを特徴とするロイコトリエン仲介
   疾病または症状に使用される医薬組成物。