JPH02268172A - 新規なベンズオキサゾリノン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なベンズオキサゾリノン誘導体、これらの
誘導体の製造方法およびこれらの誘導体を含有する医薬
組成物に関する。

かなりのベンズオキサゾリノン誘導体が治療剤分野にお
いて、広く種々の薬理学的活性を有するものとして開示
されている。フランス国特許７３／２３．２８０には、
６−アジルベンズオキサゾリノン化合物が鎮痛剤として
記載されている。フランス国特許８０／２０．８６１に
は、特に６−（２−アミノエチル）ベンズオキサゾリノ
ン化合物および６−（アミノアセチル）ベンズオキサゾ
リノン化合物が動脈高血圧症の処置および痛みのある症
状の処置に有用なものとして記載されている。フランス
国特許８２／１９．８１２には、睡眠障害ならびに性格
障害および挙動障害の処置に治療上で有用である６−（
２−アミノエチル）ベンズオキサゾリノン化合物が記゛
載されている。

本発明により、ここに、フランス国特許７３／２３．２
８０および同８０／２０．８６１に記載の誘導体に比較
して、格別にさらに有利なレベルの鎮痛活性を有するが
、抗炎症活性は有していない、ベンズオキサゾリノン誘
導体が見い出された。

本発明の化合物は、実際に、高レベルで純粋な鎮痛活性
を有する。事実として、現在まで公知の、大部分の非モ
ルヒネ系鎮痛物質はまた、抗炎症活性をも有する（たと
えば、サリチル誘導体、ピラゾール誘導体など）。従っ
て、これらの化合物は炎症において生じるプロセスに関
与する。これらのプロセスは非常に多数の化学的メデイ
エータ−（プロスタグランジン類、トロンボキサンＡｚ
など）を包含する。従って、多種多様の副作用が結果と
して生じ、このような副作用の中で最も知られている作
用は、潰瘍発生の可能性を伴なう胃粘膜に対する攻撃で
ある。これらの作用が引き起す障害を別にしても、これ
らの随伴作用は、これらの化合物に対して特に敏感であ
る、かなりの対象患者における、これらの化合物の使用
を妨害する。

全ての抗炎症活性が除かれていることから、本発明の化
合物は炎症のメデイエータ−と相互反応せず、従って、
前記の副作用が回避される。この特性は、本発明の多く
の化合物の場合に、完全な無毒性および高レベルの活性
と組合されており、本発明のかなりの化合物を、これら
の医薬品において知られている常用時の制限を伴なうこ
となく、格別に安全な鎮痛剤として有用なものとする。

本発明による誘導体の一部はまた、動脈血圧に対して、
および中枢神経系に対して、有利な活性を示す。

さらに詳細には、本発明は下記の一般式（Ｉ）で示され
る誘導体ならびにそれらのエナンチオマー、ジアステレ
オマーおよびエピマーおよびそれらの四級アンモニウム
塩、およびそれらの医薬的に許容される酸付加塩に関す
る： ［式中、Ｒ１は水素原子を表わすか、またはヒドロキシ
ル基により置換されていてもよい低級アルキル基を表わ
し、 ＲおよびＲ３は、同一または異なることかでき、 水素原子、 直鎖状または分枝鎖状の低級アルキル基、直鎖状または
分枝鎖状の低級アルケニル基、アリールまたは（低級ア
ルキル）アリール基、この基中のアリール部分は１個ま
たは２個以上のハロゲン原子により、１個または２個以
上のハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル
基により、または低級アルコキシ基により、置換されて
いてもよく、あるいは ＲおよびＲ３は、これらが結合している窒素原子と一緒
になって、飽和または不飽和の一環状または二環状複素
環系を形成しており、この複素環系は窒素、酸素または
イオウから選ばれるヘテロ原子を一環当の２個または３
個含有し、そして非置換であるか、またはハロゲンによ
り、あるいは１個または２個以上のハロゲン原子により
置換されていてもよいアリール基、低級アルコキシ基ま
たは低級アルキル基により置換されており、ただし、Ｒ
およびＲ３は、これらが結合している窒素原子と一緒に
なって１−アリールピペラジン系を表わすことはできな
い。

Ｘは水素原子を表わし、 Ｙは水素原子またはヒドロキシル基を表わすか、あるい
はＸとＹとは一緒に、酸素原子を表わすが、この場合に
は、Ｒ１はメチル基以外の基であり、２は水素原子を表
わすか、あるいは２はＹと一緒になって、π結合を形成
しており、モしてＴは水素原子または低級アルキル基を
表わす。

ただし、上記基に関して使用されている低級の用語は炭
素原子１〜６個を有することを表わす］。

一般式（Ｉ）で示される化合物の塩の形成に使用するこ
とができる酸の中では、塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、
リンゴ酸、マレイン酸、フマール酸、シュウ酸、メタン
スルホン酸、エタンスルホン酸、樟脳酸およびクエン酸
などをあげることができるが、これらに制限されるもの
ではない。

本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物を製造するた
めの２つの方法を包含する。

得ることが望まれる、本発明の化合物に応じて、実際上
で、一つの方法または他の一つの方法を使用すると有利
である。

式（Ｉ）で示される化合物の第一の製造方法は、式（Ｉ
）において、ＸＳＹおよび２が、それぞれ水素原子を表
わす相当する化合物の製造に特に有利であるが、式（Ｉ
）において、Ｘ、ＹおよびＺが他の意味を有する誘導体
の製造にも適用することができる方法であり、この方法
は、出発物質として、式（■）： （式中、Ｒ１′は水素原子または低級アルキル基を表わ
す） で示される誘導体を使用する方法であり、この式（ｎ）
で示される誘導体は、オルト−アミノフェノールを尿素
と反応させ、Ｒ１′がＨ以外である場合には、次いで窒
素上でアルキル化させることにより得られる。この方法
では、式（Ｉ［［）で示される誘導体に、式（ｍ） Ｃｚ−Ｃｏ−ＨＣ−ＣＨ２−Ａ　　ｃｍ）（式中、Ｔは
式（１）の場合と同一の意味を有し、そしてＡはハロゲ
ン原子を表わす） で示される酸クロライドまたは相当する酸無水物を、Ｔ
ＨＹＥＳ等の条件（ＪｌＭｅｄ、　Ｃｈｅｗ、　１９８
３゜２６．６．８００〜８０７頁）に従い、ジメチルホ
ルムアミド中で塩化アルミニウムの存在の下に、作用さ
せ、式（■）： （式中、Ｒ、ＡおよびＴは上記と同一の意味を有する） で示される誘導体を生成し、所望により、この生成物を
ＷＥＳＴ等により記載された条件（Ｊ、Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｗ、１９７３，３８．（１５）、２６７５〜２６
８１頁）に従い、酸溶媒中でトリアルキルシランにより
還元し、式（Ｖ）： （式中、ＲＳＴおよびＡは上記と同一の意味を有する） で示される誘導体を導く。得ることが望まれる式（Ｉ）
で示される誘導体の式に応じて、上記式（ｒＶ）で示さ
れる誘導体または式（Ｖ）で示される誘導体に、次いで
アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、低級脂肪族ア
ルコール、ジオキサン、ベンゼンおよびトルエンから選
択すると好ましい溶媒中で、室温と選択された溶媒の沸
点との間の温度において、選ばれた下記アミン化合物の
過剰量または生成される水素酸用の捕獲剤、たとえばト
リエチルアミンの存在の下に、式（■）：（式中、Ｒお
よびＲ３は式（Ｉ）の場合と同一の意味を有する） で示されるアミン化合物を作用させ、式（Ｉ／Ａ）： ［式中、使用された出発物質が式（ＩＶ）で示される誘
導体であるか、または式（Ｖ）で示される誘導体である
かによって、 Ｘ′およびＹ′は一緒に酸素原子を表わすか、またはＸ
′およびＹ′はそれぞれ同時に、水素原子を表わし、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＴは上記と同一の意味を有する
］ で示される誘導体を導く。この生成物は、所望により、
医薬的に許容される酸により塩形成させ、あるいはＸ′
およびＹ′が一緒になって酸素原子を表わす場合には、
所望により、下記の処理工程に付することができる、 （ｉ）アルカリ金属混合水素化物、たとえば水素化ホウ
素ナトリウム、あるいはアルカリ金属混合シアノ水素化
物、たとえば水素化シアノホウ素ナトリウムから選ばれ
る水素添加剤で、好ましくは低級脂肪族アルコール溶媒
中で処理し、式（Ｉ）で示される誘導体の特定の場合に
相当し、Ｔが水素原子を表わさない場合には、主として
、トレオ配置にある、式（Ｉ／Ｂ）： （式中、Ｒ１Ｒ２、Ｒ３およびＴは、上記と同一の意味
を有し、 Ｘは水素原子を表わし、Ｙはヒドロキシル基を表わし、
そして２は水素原子を表わす）で示される誘導体を導き
、所望により、この生成物はその異性体を分離し、そし
て（または）この生成物を医薬的に許容される酸により
塩形成させる、あるいは （ｉ　ｉ）低級脂肪族アルコールまたはジオキサンから
選ばれる溶媒中で、加圧下に、加熱しながら接触水素添
加し、Ｔが水素原子を表わさない場合には、主としてエ
リスロ配置にある（Ｉ／Ｂ）で示される誘導体を導き、
所望により、この生成物は、その異性体を分離し、そし
て所望により、この生成物を医薬的に許容される酸によ
り塩形成させる。

式（Ｉ／Ｂ）で示される誘導体は、これを得た方法に関
係なく、所望により、水素酸から好ましく選ばれる脱水
剤で処理することができ、式（Ｉ）で示される誘導体の
特別の場合に相当し、主として、トランス異性体の形で
ある、式（Ｉ／Ｃ）：（式中、ＲＳＲ２、Ｒ３およびＴ
は上記と同一の意味を有し、 Ｘは水素原子を表わし、そして２はＹと一緒になって、
π結合を形成している） で示される誘導体を導き、所望により、この生成物のシ
ス／トランス異性体をシリカカラムにおけるクロマトグ
ラフィまたは結晶化などの慣用の技法によって分離し、
また所望により、この生成物は医薬的に許容される酸に
より塩形成させることができる。

式（Ｉ／Ａ）、式（Ｉ／Ｂ）または式（Ｉ　／Ｃ）で示
される誘導体は、Ｒｔ’が水素原子を表わす場合には、
強塩基の存在の下に、式 ％式％） （式中、Ｘはハロゲン原子を表わし、そしてｎは１〜６
である） で示される誘導体で処理することができ、式（Ｉ）にお
いて、Ｒ１がヒドロキシル基により置換されている低級
アルキル基を表わす相当する誘導体を導くことができる
。

式（１）で示される誘導体は、所望により、硫酸メチル
のような慣用のアルキル化剤により処理し、四級アンモ
ニウム塩を導くことができる。

本発明の誘導体を製造するための第二の方法は、式（Ｉ
）において、Ｒ１が水素原子を表わすか、またはヒドロ
キシル基で置換されているアルキル基を表わす相当する
誘導体の製造には適用できない。

この第二の方法においては、前記のようにして得られる
式（■）： Ｃ式中、Ｒ１１は低級アルキル基を表わす）で示される
誘導体を、フランス国特許７３／２３゜２８０に記載の
条件に従い、式（■）：（式中、Ｔは式（Ｉ）の場合と
同一の意味を有する） で示される酸あるいはこれらの酸の相当するクロライド
または無水物によりアシル化し、式（■）す （式中、Ｒ１１は低級アルキル基を表わし、そしてＴは
式（Ｉ）の場合と同一の意味を有する）で示される誘導
体を生成する。この誘導体を次いで下記工程で処理する
： （ｉ）当業者に周知のＭｘｎｎｉｃｈ反応の条件に従い
、トリオキシメチレンの存在の下に、式（■）：（式中
、ＲおよびＲ３は、式（１）の場合と同一の意味を有す
る） で示されるアミンで処理し、式（１／Ａ）および式（Ｉ
）で示される化合物の特定の場合に相当する式（１／Ａ
Ｉ）： （式中、Ｒ１１は低級アルキル基を表わし、Ｒ２、Ｒ３
およびＴは、式（Ｉ）の場合と同一の意味を有し、Ｘお
よびＹは一緒に、酸素原子を表わし、そして２は水素原
子を表わす） で示される誘導体を生成する、あるいは（ｉｉ）無水酢
酸の存在の下に、ビス（ジメチルアミノ）メタンで処理
し、一般式（■）：（式中、Ｔは式（１）の場合と同一
の意味を有し、モしてＲ１１は低級アルキル基を表わす
）で示される生成物を得、この生成物を次いで、極性溶
媒中で、室温と反応媒質の沸点との間の温度において、
式（Ｖｌ）で示されるアミンで処理し、上記定義のとお
りの式（Ｉ／Ａｌ）で示される誘導体を生成する。

所望により、この生成物は、Ｔが水素原子を表わさない
場合には、その異性体に分離することができ、所望によ
り医薬的に許容される酸により塩形成させることができ
、そしてまた所望により、（イ）好ましくは低級脂肪族
アルコール媒質中で、水素添加剤、好ましくはアルカリ
金属混合水素化物またはアルカリ金属混合シアノ水素化
物、たとえば水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化シア
ノホウ素ナトリウムで処理し、式（Ｉ）で示される誘導
体の特定の場合に相当し、主としてトレオ配置にある（
Ｔが水素原子を表わさない場合）、式（Ｉ／Ｂ）　： （式中、Ｒ１１’　Ｒ２’　Ｒ３およびＴは、上記と同
一の意味を有し、Ｘは水素原子を表わし、Ｙはヒドロキ
シル基を表わし、モして２は水素原子を表わす） で示される誘導体を生成し、所望により、この生成物は
その異性体を分離することができ、また医薬的に許容さ
れる酸により塩形成させることができ、あるいは （ロ）低級脂肪族アルコールまたはジオキサンから選ば
れる溶媒中で接触水素添加し、主とじてエリスロ配置に
ある（Ｔが水素原子を表わさない場合）、式（Ｉ　／Ｂ
）で示される誘導体を生成し、所望により、この生成物
はその異性体に分離することができ、そして場合により
、医薬的に許容される酸により塩形成させることができ
る。

式（Ｉ　／Ｂ）で示される誘導体は、場合により、水素
酸から好ましく選択される脱水剤で処理し、式（Ｉ）で
示される誘導体の特定の場合に相当し、主としてトラン
ス異性体の形である、式（Ｉ／Ｃ）： （式中、Ｒ１１’　Ｒ２’　Ｒ３およびＴは、式（Ｉ）
の場合と同一の意味を有し、Ｘは水素原子を表わし、モ
して２はＹと一緒にπ結合を形成している）で示される
誘導体を生成し、所望により、この生成物のシス／トラ
ンス異性体をシリカカラムにおけるクロマトグラフィま
たは結晶化のような慣用の技法により分離することがで
き、そして所望により、この生成物は医薬的に許容され
る酸により塩形成させることができる。

この生成物は、所望により、好ましくは室温および大気
圧において、低級脂肪族アルコールまたはジオキサン中
でラネーニッケルの存在の下に、接触水素添加し、式（
Ｉ　／Ｄ） （式中、Ｒ１１１Ｒ２、Ｒ３およびＴは、上記と同一の
意味を有し、そしてＸ１ＹおよびＺは、それぞれ同時に
、水素原子を表わす） で示される誘導体を生成し、所望により、この生成物は
、Ｔが水素原子を表わさない場合には、その異性体を分
離することができ、そして所望により、医薬的に許容さ
れる酸により塩形成させることができ、あるいは前記の
ようなアルキル化剤の作用によって、四級アンモニウム
塩に変換することができる。

式（１／Ｄ）で示される誘導体はまた、式（■）： （式中、Ｒ１□およびＴは上記と同一の意味を有する） で示される誘導体から得ることもできる。この方法では
、式（ＩＫ）で示される化合物を水素酸で処理し、式（
■）： す （式中、Ｒ１１およびＴは上記と同一の意味を有し、そ
してＡは式（ＩＩＩ）の場合と同一の意味を有する）で
示される誘導体を生成し、所望により、この生成物は、
Ｔが水素原子を表わさない場合には、その異性体を分離
することができ、この生成物をＷＥＳＴ等により記載さ
れた条件（Ｊ、Ｏｒｇ、　　Ｃｈｅｆｆ１１９７３．３
８．　　（１５）、２６７５〜２６８１頁）に従い、酸
媒質中で、トリアルキルシランにより還元させ、式（Ｖ
）： （式中、Ｒ１１およびＴは上記と同一の意味を有し、そ
してＡは式（Ｉ［［）の場合と同一の意味を有する）で
示される誘導体を生成し、この生成物を次いで、アセト
ン、アセトニトリル、酢酸エチル、低級脂肪族アルコー
ル、ジオキサン、ベンゼンおよびトルエンから好ましく
選ばれる溶媒中で、室温と選ばれた溶媒の沸点との間の
温度において、下記の選ばれたアミンの過剰量、または
生成される水素酸の捕獲剤、たとえばトリエチルアミン
の存在の下に、式（■）： （式中、ＲおよびＲ３は式（Ｉ）の場合と同一の意味を
有する） で示されるアミンで処理し、上記定義のとおりの式（Ｉ
／Ｄ）で示される誘導体を生成する。この生成物は、所
望により、医薬的に許容される酸により塩形成させるこ
とができ、あるいはアルキル化剤により四級アンモニウ
ム塩に変換することができる。

式（Ｉ）で示される化合物は有利な薬理学的性質を有す
る。

特に、これらの誘導体は有利な鎮痛活性を有し、そして
また、これらの誘導体のうちの一部は中枢神経系に対す
る活性および血圧に対する活性を有することが証明され
た。

本発明の誘導体の薬理学的研究により、実際に、これら
の化合物が低毒性であり、純粋な鎮痛活性を有し、そし
てこの活性を示す大部分の非モルヒネ系化合物に固有の
欠点（粘膜に対する潰瘍誘発作用など）を示さないこと
が証明された。この活性スペクトルは、本発明の化合物
を、リウマチ性痛み、腰部−坐骨神経痛、頚腕神経痛、
捻挫、骨折、脱臼のような外傷に伴なう痛み、外傷後の
痛み、手術後の痛み、歯痛、神経系の痛み、たとえば顔
面神経痛、内臓の痛み、たとえば腎臓、腸などの痛み、
月経困難および直腸肛門手術に伴なう痛み、ＥＮＴ領域
の痛み、膵炎の痛み、種々の痛み、頭痛、癌の痛みなど
の多くの症状に対して有利なものにする。

本発明の主題はまた、式（１）で示される化合物を、単
独でまたは１種または２種以上の医薬的に許容される、
無毒性の不活性ベヒクルまたは賦形剤と組合せて含有す
る医薬組成物にある。

本発明に係る医薬組成物の中で、特に、経口投与、非経
口投与および鼻投与に適するもの、単純錠剤、糖衣錠剤
、舌下錠剤、サシエ剤、小包剤、ゼラチン、カプセル剤
、舌下用製剤、火剤、米菓、クリーム、軟膏、皮膚用ゲ
ルなどをあげることができる。

適当な薬用量は、患者の年令および体重、投与経路、治
療上の指示の種類およびいずれかの付随処置によって変
わり、ｌｅｇ〜４ｇ／２４時間の範囲である。

次側は本発明を説明するものであり、いずれの点でも、
本発明を制限するものではない。

赤外スペクトルの測定は、被験化合物を約１％含有する
臭化カリウムディスクを用いて行なった。

例１ ３−メチル−６−［３−（１−ピペリジル）プロピル］
ベンズオキサゾリノン（塩酸塩）工程Ａ：３−メチル−
６−（３−クロロプロピオニル）ベンズオキサゾリノン ジメチルホルムアミド６．０２ｍ１　（０，０７８モル
）を無水塩化アルミニウム３７．４ｇ（０，２８モル）
を含有する底部頭付きフラスコ（ｇｒｏｕ＋＋＋Ｉ−ｎ
ｅｃｋｅｄ　ｆｌｇｓｋ　）中に撹拌しながら滴下して
導入する。

このフラスコは還流コンデンサーを具備しており、４０
〜４５℃の範囲の温度で油浴中に入れる。

３−メチルベンズオキサゾリノン０．０４モルおよび３
−クロロプロピオン酸クロライド０，４４モルを入れる
。この混合物を７５℃付近の温度に２時間３０分、加熱
する。冷却後に、反応混合物を氷３００ｇ中に注ぎ入れ
、濃塩酸で酸性にし、次いで１時間３０分間撹拌する。

得られた沈殿を水で洗浄し、次いで乾燥させる。生成物
はエタノールから再結晶させる。

収率：８８％ 融点：１８７℃ 赤外スペクトルニジＣｏ（カルバメート）：１７６５ａ
ｎ−’ νＣＯ（ケトン）： １６６０ｃｍ−’ 工程Ｂ：３−メチル−６−（３−クロロプロピル）ベン
ズオキサゾリノン 前工程で得られた、３−メチル−６−（３−クロロプロ
ピオニル）ベンズオキサゾリノン０．０２モルを底部頭
付きフラスコ中で三フッ化酢酸２２．８ｇ　（０，２モ
ル）に溶解する。全体を冷却しながら、トリエチルシラ
ン０．０４４モルを滴下して加える。塩化カルシウムガ
ード管を付け、撹拌を７２時間続ける。この反応混合物
を氷冷水中に注ぎ入れ、得られた沈殿を水切りし、乾燥
させ、次いでヘキサン中で再結晶させる。

収率：８０％ 融点＝７０℃ 赤外スペクトルニジＣＯ：１７７５ａｎ−’工程Ｃ：３
−メチル−６−［３−（１−ピペリジル）プロピル］ベ
ンズオキサゾリノン（塩酸塩）工程Ｂで得られた３−メ
チル−６−（３−クロロプロピル）ベンズオキサゾリノ
ン０．０２モルを、コンデンサーを備えた、２５０ＣＩ
ｎ３底部頚付きフラスコ中でアセトンに溶解させる。ピ
ペリジン０．０４モルを磁気撹拌しながら加え、混合物
を４８時間還流させる。この溶液を冷却させた後に、生
成された不溶性物質を濾別し、濾液を次いで水浴上で減
圧の下に蒸発させる。残留物を水５００ｃＩｎ３中に取
り、混合物を１０％強度の水酸化ナトリウム水溶液でア
ルカリ性にする。沈殿を水切りし、次いで水性相が中性
になるまで、水で洗浄し、生成物を次いで、ヘキサンに
溶解し、次いで気体状塩酸を吹き込み、生成物を水切り
し、乾燥させ、次いでエタノールから再結晶させる。

収率：６９％ 融点＝２３８％ 赤外スペクトルニジＣＯ：１７７０ａｎ−’例２ ３−メチル−６−［３−（４−メチル−ピペラジニル）
プロビルコベンズオキサゾリノン（ジ塩酸塩） 例１の工程Ｂで得られた３−メチル−６−（３−クロロ
プロピル）ベンズオキサゾリノン０．０２モルを、コン
デンサーを備えた底部頭付きフラスコ中でジオキサンに
溶解する。Ｎ−メチルピペラジン０．０４モルを撹拌し
ながら加え、混合物を４８時間還流させる。この溶液を
冷却した後に、不溶性物質を濾別し、濾液を次いで水浴
上で減圧の下に蒸発させる。残留物を水５００ｃＬ１１
３中に取り、混合物を１０％強度重炭酸ナトリウム水溶
液でアルカリ性にし、次いでクロロホルムで抽出する。

有機相を塩化カルシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで
蒸発乾燥させる。得られた油状生成物をアセトン中に取
る。この溶液中に気体状塩酸を吹き込み、生成物を水切
りし、乾燥させ、次いでメタノール／アセトン混合物か
ら再結晶させる。

収率：５３％ 融点：＞２７０℃ 赤外スペクトル：Ｌ’ＣＯ：１７７０ｃｍ−’例３ ３−メチル−６−［３−（１−ピロリジニル）プロピル
］ベンズオキサゾリノン（塩酸塩）例１の工程Ｂで得ら
れた、３−メチル−６−（３−クロロプロピル）ベンズ
オキサゾリノン０．０２モルを、コンデンサーを備えた
２５０ＣＩ１１３底部頚付きフラスコ中でアセトニトリ
ルに溶解する。ピロリジン０．０４モル、ヨー化カリウ
ム０．０２モルおよび炭酸ナトリウム０．０２モルを撹
拌しながら加え、混合物を４日間還流させる。この溶液
を冷却させた後に、不溶性物質を濾別し、濾液を次いで
、水浴上で減圧の下に蒸発させる。残留物をエーテル中
に取り、この溶液に気体状塩酸流を吹き込む。生成物を
水切りし、乾燥させ、次いでアセトンから再結晶させる
。

収率：６９％ 融点＝１７４℃ 赤外スペクトルニジＣＯ：１７７０ａｎ−’例４ ３−メチル−６−（１−ヒドロキシ−３−モルホリノプ
ロピル）ペンズオキサゾリノン工程Ａ：３−メチル−６
−（３−モルホリノプロピオニル）ベンズオキサゾリノ
ン フランス国特許７３／２３．２８０に記載のようにして
得られた、６−アセチル−３−メチルベンズオキサゾリ
ノン０．０３モルおよびモルホリン塩酸塩０．０４５モ
ルを、コンデンサーを備えた２５０ａｌ！３底部頚付き
フラスコ中で無水エタノール１５０ａｎ３に溶解する。

トリオキシメチレン０．０４５モルを加え、混合物を塩
酸で酸性にする。この混合物を６４時間還流の下に加熱
する。

生成された沈殿を水切りし、アセトンで洗浄し、次いで
水中に懸濁し、この混合物を水酸化ナトリウムによりア
ルカリ性にする。この混合物をクロロホルムで数回抽出
し、有機相を塩化ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次
いで水浴上で減圧の下に蒸発させ、生成物をエタノール
から再結晶させる。

収率：５５％ 融点：１３４℃ 赤外スペクトルニジＣｏ（カルバメート）：１７７０ｃ
ｍ−’ νＣＯ（ケトン）： １６６０ａｎ−’ 工程Ｂ二３−メチル−６−（１−ヒドロキシ−３−モル
ホリノプロピル）ペンズオキゾリノン工程Ａで製造され
た、３−メチル−６−（３−モルホリノプロピオニル）
ベンズオキサゾリノン０．０１モルを、磁気撹拌機を備
えた、２５０ａ１１３フラスコ中でメタノール２００ａ
１１３に溶解する。水素化ホウ素ナトリウム０．０２モ
ルを撹拌しながら、非常にゆっくり加える。撹拌を室温
で４時間続ける。この反応混合物を水浴上で、減圧の下
に蒸発させる。残留物を水に取り入れ、混合物をクロロ
ホルムで数回抽出する。抽出液を濾過し、次いで水浴上
で減圧の下に蒸発乾燥させ、生成物を次いでシクロヘキ
サンから再結晶させる。

収率：６８％ 融点：１１５℃ 赤外スペクトルニジＣＯ：１７５５ａｎ−’例５ ３−メチル−６−（３−モルホリノ−１−プロペニル）
ベンズオキサゾリノン 例４で得られた、３−メチル−６−（１−ヒドロキシ−
３−モルホリノプロピル）ベンズオキサゾリノン０．０
１５モルを２５０ＣＩＩＩ３フラスコ中で４７％強度臭
化水素酸ｅＪＯａ１１３に溶解し、溶液を室温で２時間
撹拌する。沈殿を水切りし、アセトンで洗浄し、次いで
水に懸濁し、混合物を水酸化ナトリウムでアルカリ性に
する。この混合物をクロロホルムで数回抽出し、有機相
を集め、塩化カルシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで
減圧の下に蒸発乾燥させ、生成物をプロパツールから再
結晶させる。

収率：６４％ 融点：１３２℃ 赤外スペクトル：　ｖｃｏ：　１７６５ｃｍ−’例６ ３−メチル−６−（３−モルホリノプロピル）ベンズオ
キサゾリノン 例５で得られた、３−メチル−６−［（３−モルホリノ
）−１−プロペニル］ベンズオキサゾリノン０．０１モ
ルを、三方タップおよび磁気撹拌機を備えた、５００ａ
１１３円柱状フラスコ中でメタノールに溶解し、次いで
ラネーニッケル０．５ｇを加える。この混合物を水素雰
囲気の下で、室温および大気圧において撹拌する。理論
量の水素が吸収された後に、反応混合物を濾過し、濾液
を水浴上で減圧の下に蒸発乾燥させる。残留物を水に取
り、混合物を塩酸で酸性にし、沈殿を水切りし、次いで
酢酸エチルから再結晶させる。

収率：８６％ 融点＝２２６℃ 赤外スペクトル：　ｖｃｏ：　１７７０ｃｍ−’例７ ３−メチル−６−（３−モルホリノプロピル）ベンズオ
キサゾリノン 例１に記載の方法を使用するが、工程Ｃにおいて、ピペ
リジンの代りにモルホリンを使用し、所望の生成物を得
る。

例８ ３−メチル−６−（３−ジエチルアミノプロピル）ベン
ズオキサゾリノン 例１に記載の方法を使用するが、工程Ｃにおいて、ピペ
リジンの代りにＮ、Ｎ−ジエチルアミンを使用し、所望
の生成物を得る。

融点：１３１〜１３２℃。

例９ ６−（３−モルホリノプロピル）ベンズオキサゾリノン
（塩酸塩） 工程Ａ：６−（３−クロロプロピル）ベンズオキサゾリ
ノン 塩化アルミニウム５６．１ｇ　（０，４２モル）を底部
照付きフラスコ中に計量して加え、次いで滴下ロートを
用いて、ジメチルホルムアミド１０ｃｍ３を加え、混合
物を均質になるまで撹拌する。

次いで、ベンズオキサゾリノン８．１ｇ（０，０６モル
）を加え、混合物を１０分間撹拌した後に、３−クロロ
プロピオン酸クロライド７ａｍ３　（０，０７２モル）
を加える。この混合物を油浴中で８０〜８５°Ｃに約２
時間３０分間維持する。冷却後に、反応混合物を水冷水
中に注ぎ入れる。沈殿を水切りし、次いで水で中性にな
るまで洗浄する。生成物はエタノールから再結晶させる
。

収率ニア０％ 融点＝１６６℃ 赤外スペクトルニジＣｏ（カルバメート）：１７６叫ｉ
１ νＣｏ（ケトン）： １６５５ｃｍ−’ 工程Ｂ　：　６−　（３−クロロプロピル）ベンズオキ
サゾリノン 工程Ａで得られた、６−（３−クロロプロピオニル）ベ
ンズオキサゾリノン９ｇ（０，０４モル）および三フッ
化酢酸３１ａｎ３を、底部照付きフラスコ中に入れる。

トリエチルシラン１３．５ｃｍ３（０，０９モル）を撹
拌しながら、滴下ロートにより滴下して加える。滴下ロ
ートを塩化カルシウムガード管を取り替え、混合物を室
温で４８時間撹拌する。反応混合物を次いで、氷冷水中
に注ぎ入れ、混合物を２時間撹拌する。沈殿を水切りし
、次いで中性になるまで水で洗浄する。生成物はトルエ
ンから再結晶させる。

収率ニア０％ 融点＝１２７℃ 赤外スペクトルニジＣＯ：１７７０ｃｍ−’工程Ｃ：６
−（３−モルホリノプロピル）ベンズオキサゾリノン（
塩酸塩） ６−（３−クロロプロピル）ベンズオキサゾリノン４．
２ｇ　（０，０２モル）を丸底フラスコ中でアセトニト
リル１００ａｎ３に溶解する。モルホリン２．０ｇ　（
０，０２モル）およびトリエチルアミン２．　４ｇ　（
０，０２モル）を加え、混合物を５日間、還流の下に撹
拌する。冷却後に、反応混合物を蒸発乾燥させ、残留物
を無水アセトン中に数回、取り入れ、次いで生成された
トリエチルアミン塩酸塩を濾別する。アセトンを蒸発さ
せ、残留物をアセトン／ヘキサン混合物中に取り、次い
でこの溶液に気体状塩酸流を吹き込む。沈殿を水切りし
、乾燥させ、次いでアセトンから再結晶させる。

収率：４３％ 融点＝１２０℃ 赤外スペクトルニジＣＯ：１７５０ｃｍ−’例１０ ６−　［３−（１−ピペリジル）プロピル］ベンズオキ
サゾリノン 例９に記載の方法を使用するが、工程Ｃにおいて、モル
ホリンの代りにピペリジンを使用し、所望の生成物を得
る。

例１１ ６−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル
］ベンズオキサゾリノン 例９に記載の方法を使用するが、工程Ｃにおいて、モル
ホリンの代りに４−メチルピペラジンを使用し、所望の
生成物を得る。

例１２ ６−　［３−（１−ピロリジニル）プロピル］ベンズオ
キサゾ゛リノン 例９に記載の方法を使用するが、工程Ｃにおいて、モル
ホリンの代りにピペリジンを使用し、所望の生成物を得
る。

例１３ ６−（３−ジエチルアミノプロピル）ベンズオキサゾリ
ノン 例９に記載の方法を使用するが、工程Ｃにおいて、モル
ホリンの代りにジエチルアミンを使用し、所望の生成物
を得る。

例１４ ３−メチル−６−［３−（３−チアゾリジニル）プロピ
ル］ベンズオキサゾリノン 例１に記載の方法を使用するが、工程Ｃにおいて、ピペ
リジンの代りにチアゾリジンを使用し、所望の生成物を
得る。

例１５ ６−［３−（３−チアゾリジニル）プロビルコベンズオ
キサゾリノン 例９に記載の方法を使用するが、工程Ｃにおいて、モル
ホリンの代りにチアゾリジンを使用し、所望の生成物を
得る。

例１６ ３−メチル−６−（３−ジメチルアミノプロピル）ベン
ズオキサゾリノン 例１に記載の方法を使用するが、工程Ｃにおいて、ピペ
リジンの代りにジメチルアミンを使用し、所望の生成物
を得る。

例１７ ６−（３−ジメチルアミノプロピル）ベンズオキサゾリ
ノン 例９に記載の方法を使用するが、工程Ｃにおいて、モル
ホリンの代りにジメチルアミンを使用し、所望の生成物
を得る。

例１８ ３−メチル−６−［３−（１−インドリニル）プロピル
］ベンズオキサゾリノン 例１に記載の方法を使用するが、工程Ｃにおいて、ピペ
リジンの代りにインドリンを使用し、所望の生成物を得
る。

例１９ ６−　［３−（１−インドニル）プロピル］ベンズオキ
サゾリノン 例９に記載の方法を使用するが、工程Ｃにおいて、モル
ホリンの代りにインドリンを使用し、所望の生成物を得
る。

例２０ ３−メチル−６−［１−ヒドロキシ−３−（１−ピペリ
ジル）プロピル］ベンズオキサゾリノン例４に記載の方
法を使用するが、工程Ａにおいて、モルホリン塩酸塩の
代りにピペリジン塩酸塩を使用し、所望の生成物を得る
。

例２１ ３−メチル−６−（３−ピペリジル−１−プロペニル）
ベンズオキサゾリノン 例５に記載の方法を使用するが、３−メチル−６−（１
−ヒドロキシ−３−モルホリノプロピル）ベンズオキサ
ゾリノンの代りに、３−メチル−６−（１−ヒドロキシ
−３−ピペリジルプロピル）ベンズオキサゾリノン（例
２０の化合物）を使用し、所望の生成物を得る。

例２２ ３−メチル−６−［３−（１−ピペリジル）プロピル］
ベンズオキサゾリノン 例６に記載の方法を使用するが、３−メチル−６−（３
−モルホリノ−１−プロペニル）ベンズオキサゾリノン
の代りに、３−メチル−６−（３−ピペリジル−１−プ
ロペニル）ベンズオキサゾリノン（例２１の化合物）を
使用し、所望の生成物を得る。

例２３ ３−メチル−６−［１−ヒドロキシ−３−（４−メチル
−１−ピペラジニル）プロピル］ベンズオキサゾリノン 例４に記載の方法を使用するが、工程Ａにおいて、モル
ホリン塩酸塩の代りに、１−メチルピペラジンジ塩酸塩
を使用し、所望の生成物を得る。

例２４ ３−メチル−６−［３−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−１−プロペニル］ペンズオキサゾリノン 例５に記載の方法を使用するが、３−メチル−６−（１
−ヒドロキシ−３−モルホリノプロピル）ベンズオキサ
ゾリノンの代りに、３−メチル−６−［１−ヒドロキシ
−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］ベ
ンズオキサゾリノン（例２３の化合物）を使用し、所望
の生成物を得る。

例２５ ３−メチル−６−［３−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）プロピル］ベンズオキサゾリノン例６に記載の方法
を使用するが、３−メチル−６−（３−モルホリノ−１
−プロペニル）ベンズオキサゾリノンの代りに、３−メ
チル−６−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
１−プロペニル］ベンズオキサゾリノン（例２４の化合
物）を使用し、所望の生成物を得る。

例２６ ３−メチル−６−（１−ヒドロキシ−３−ジメチルアミ
ノプロピル）ベンズオキサゾリノン例４に記載の方法を
使用するが、工程Ａにおいて、モルホリン塩酸塩の代り
に、ジメチルアミン塩酸塩を使用し、所望の生成物を得
る。

例２７ ３−メチル−６−（３−ジメチルアミノ−１−プロペニ
ル）ベンズオキサゾリノン 例５に記載の方法を使用するが、３−メチル−６−（１
−ヒドロキシ−３−モルホリノプロピル）ベンズオキサ
ゾリノンの代りに、３−メチル−６＝（１−ヒドロキシ
−３−ジメチルアミノプロピル）ベンズオキサゾリノン
（例２６の化合物）を使用し、所望の生成物を得る。

例２８ ３−メチル−６−（３−ジメチルアミノプロピル）ベン
ズオキサゾリノン 例６に記載の方法を使用するが、３−メチル−６−（３
−モルホリノ−１−プロペニル）ベンズオキサゾリノン
の代りに、３−メチル−６−（３−シメチルアミノー１
−プロペニル）ベンズオキサゾリノン（例２７の化合物
）を使用し、所望の生成物を得る。

例２９ ３−メチル−６−［１−ヒドロキシ−３−（１ピロリジ
ニル）プロピル］ベンズオキサゾリノン 例４に記載の方法を使用するが、工程へにおいて、モル
ホリン塩酸塩の代りに、ピロリジンジ塩酸塩を使用し、
所望の生成物を得る。

例３０ ３−メチル−６−［３−（１−ピロリジニル）−１−プ
ロペニル］ベンズオキサゾリノン例５に記載の方法を使
用するが、３−メチル−６−（１−ヒドロキシ−３−モ
ルホリノプロピル）ベンズオキサゾリノンの代りに、３
−メチル−６−［１−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジ
ニル）プロピル］ベンズオキサゾリノン（例２９の化合
物）を使用し、所望の生成物を得る。

例３１ ３−メチル−６−［３−（１−ピロリジニル）プロピル
］ベンズオキサゾリノン 例６に記載の方法を使用するが、３−メチル−６−（３
−モルホリノ−１−プロペニル）ベンズオキサゾリノン
の代りに、３−メチル−６−［３−（１−ピロリジニル
）−１−プロペニルコペンズオキサゾリノン（例３０の
化合物）を使用し、所望の生成物を得る。

例３２ ３−メチル−６−［１−ヒドロキシ−３−（３−チアゾ
リジニル）プロピル］ベンズオキサゾリノン 例４に記載の方法を使用するが、工程Ａにおいて、モル
ホリン塩酸塩の代りに、チアゾリジン塩酸塩を使用し、
所望の生成物を得る。

例３３ ３−メチル−６−［３−（３−チアゾリジニル）−１−
プロペニル］ベンズオキサゾリノン例５に記載の方法を
使用するが、３−メチル−６−（１−ヒドロキシ−３−
モルホリノプロピル）ベンズオキサゾリノンの代りに、
３−メチル−６−［１−ヒドロキシ−３−（３−チアゾ
リジニル）プロピル］ベンズオキサゾリノン（例３２の
化合物）を使用し、所望の生成物を得る。

例３４ ３−メチル−６−［３−（３−チアゾリジニルニー１−
プロピル］ベンズオキサゾリノン例６に記載の方法を使
用するが、３−メチル−６−（３−モルホリノ−１−プ
ロペニル）ベンズオキサゾリノンの代りに、３−メチル
−６−［３−（３−チアゾリジニル）−１−プロペニル
］ベンズオキサゾリノン（例３３の化合物）を使用し、
所望の生成物を得る。

例３５ ６−（３−モルホリノプロピル）−３−（２−ヒドロキ
シエチル）ベンズオキサゾリノン（塩酸塩） 例９で得られた、６−（３−モルホリノプロピル）ベン
ズオキサゾリノン塩酸塩０．０１モルをナトリウムエチ
レートに加える。これらの反応剤を１時間、接触させて
おき、混合物を次いで、蒸発乾燥させ、残留物をＤＭＦ
２０ＣＩ１１３中に取り、２−ブロモエタノール１．２
当量を、撹拌しながら、冷たい状態で加える。この混合
物を室温で一夜にわたり撹拌する。ＤＭＦを蒸発させて
乾燥させ、残留物を水に取り、水性相をクロロホルムで
抽出する。抽出液をＣａ　ＣＩ！２上で乾燥させ、濾過
し、次いで蒸発乾燥させる。

残留物をアセトン／エーテル混合物中に取り入れ、生成
する混合物を濾過し、次いで気体状塩酸流を吹き込む。

生成物が沈殿する。この生成物はプロパツールから再結
晶させる。

収率：５０％ 融点：２０９〜２１０℃ 例３６ ６−　［３−（Ｎ−メチルモルホリノ）プロピルコー３
−メチルベンズオキサゾリノンメタンスルホネート ３−メチル−６−（３−クロロプロピル）ベンズオキサ
ゾリノン０．０３モルをアセトニトリル１００ａｎ　　
に溶解する。モルホリン５．２ｃｍ３を加え、混合物を
還流の下に、４８時間撹拌する。

混合物を冷却させ、水切りし、濾液を蒸発させ、残留物
を水中に取り入れ、混合物を１９％強度水酸化ナトリウ
ムでアルカリ性にする。水性相はクロロホルムで抽出し
、抽出液を塩化カルシウム上で乾燥させ、濾過し、次い
で蒸発乾燥させる。

残留物を無水クロロホルムに取り、硫酸メチル０．０３
モルを加える。この混合物を還流の下に、１時間撹拌す
る。生成物が沈殿する。この生成物を水切りし、次いで
エタノール中で再結晶させる。

収率：６５％ 融点＝１４２℃。

本発明の誘導体の薬理学的研究 例３７ 急性毒性の試験 急性毒性は、−群８匹のマウス（体重２６±２ｇ）に対
し、１０００■／ｋｇの投与量で経口投与した後に評価
した。動物は第−日目の間、規則的間隔で、および処置
後の２週間の毎日、観察した。

本発明の化合物が完全に無毒性であることは明白である
。１０００■／ｋｇの投与量の投与後に、死亡は見られ
なかった。この投与量の投与後に、障害も認められない
。

例３８ 鎮痛活性の試験 痛みに対する活性は、ＳＩＥＧＭＵＮＤにより開示され
た試験（ＳＩＥＧＭｔｌＮＩ）　Ｅ、　Ａ、　、　Ｒ１
＾、　ＣＡＤＭＵＳおよびＧＯＬＵによるＪ、　Ｐｈｘ
ｒｍ、　Ｅ！＋１．　Ｔｈｅｒ、　　１１９．　１８７
４頁、１９５４年）に従い、マウス（体重２３〜２５ｇ
）で評価した。−群１２匹の無作為に分けたマウスを、
被験化合物（対照に対しては賦形剤）の経口投与により
処置し、１時間後に、フェニル−ｐ−ベンンゾキノン（
Ｓ　ｉ　ｇｍｓ製）の０．０２％強度水性−アルコール
性溶液を腹腔内注射した。もがき動作の数を注射後の５
分〜１０分の間、数える。

得られた活性パーセンテージを各投与量毎に評価した（
対照に対する処置動物におけるもがき動作の数の減少％
）。５０％活性を生じる投与量であるＥＤ５ｏを各化合
物に関して測定した。

本発明の若干の化合物が非常に有利な鎮痛活性を有する
ことが見い出された。たとえば、例６の化合物のＥ　Ｄ
　ｓ　ａは５■／ｋｇの域にある。

比較の目的で、フランス国特許７３／２３．２８０に記
載の誘導体を１００■／ｋｇの投与量で投与すると、比
較試験で、２５〜６０％程度の鎮痛効果％を生じ、また
この同一のＳｉｅｇｍｕｎｄの試験において、フランス
国特許８０／２０．８６１に記載の化合物の中で、最も
有利な活性を有する化合物は９■／　ｋｇのＥ　Ｄ　５
Ｑを示した。従って、本発明の化合物は最も有利な化合
物の活性よりもほぼ２倍大きい活性を有する。

例３９ 抗炎症活性の試験 本発明の化合物の抗炎症活性を、ＷＩＮＴＥＲ，Ｃ，＾
Ｅ、＾、　ＲＩＳＬＥＹおよびＧ、　Ｎ、ＮＵＳＳの方
法（ｆ’ｒｏｃ、　Ｓｏｃ。

Ｅｘｐ、Ｍｅｄ、、　　１１１．　５５４頁、１９６２
年）にもとづく技術に従い、ラットの後肢にカラゲニン
溶液を皮下注射することにより誘発された急性炎症のモ
デルにおいて試験した。−群８匹の無作為に分けたラッ
ト（体重１００〜１２０　ｇ）を被験化合物（対照に対
しては賦形剤）で処置し、１時間後に、カラギニンの０
．５％強度懸濁液（Ｓｉｇｍａ製タイプＩＶ；０．１ｍ
ｌ／ラット）を局所注射した。

注射後の３時間目に、各後肢の体積を体積変動測定によ
り（ＵＧＯＢＡＳＩＬＥ水体積変動記録計による）、浮
腫を測定する（浮腫＝炎症を生じた肢の体積−炎症を生
じていない肢の体積）。

本発明の化合物は、この試験で、活性を有していないこ
とが見い出された。これに対して、フランス国特許７３
／２３，２８０の化合物は抗炎症活性を有する。

例４０ レインピン拮抗作用 一群６匹のマウスにおいて、ジゼルピン投与後のレゼル
ピン拮抗作用を評価した。被験化合物は、４時間後に、
腹腔内投与する。対照群には被験化合物を与えない。

２種のパラメーターについて観察した：直腸温度および
下垂。対照では、レゼルピン投与により、瞼がとじられ
、そして直腸温度が実質的に降下する。

本発明の若干の化合物を投与すると、このレゼルピンの
作用に拮抗した。これは、これらの化合物が抗うつ活性
を有することを示している。

例４１ 抗高血圧活性 ＢＹＲＯＮおよびＷＩＬＳＯＮによって記載された方法
（１９３８年）に従い、ラットの尾において、動脈血圧
を測定した。この方法は、尾動脈における血流の妨害に
要する圧力を測定することよりなる。

このためには、ＮＡＲＣＯタイプＰＥ３００電気式血圧
計に連結した空気入りゴム製カフスをラットの尾のつけ
根から２ｃｍの部位につけ、尾動脈を圧迫するようにす
る。

このカフスから下流にｌａｎの動脈部位で、空気入り型
脈拍センサーにより聴脈する。収縮期の血圧値は、カフ
スの空気を抜きつづけている間に、収縮期／拡張期変動
が再び現われる時点で測定される。

本発明の化合物はアラビアゴムシロップ中の懸濁液とし
て、１ｍｌ／ｋｇの量で経口投与する。

血圧は、処置前とこの処置後の２時間目および２４時時
間表に測定する。

本発明の若干の化合物が動脈血圧を有意に降下させるこ
とが見い出された。

例４１ 医薬組成物二錠剤 ３−メチル−６−（３−モルホリノプロピル）ベンズオ
キサシリノン２０ｍｇを含有する錠剤錠剤１０００個に
対する製剤処方： ３−メチル−６−（３−モルホリノ

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＿１は水素原子を表わすか、あるいはヒドロ
   キシル基で置換されていてもよい低級アルキル基を表わ
   し、 Ｒ＿２およびＲ＿３は、同一または異なることができ、 水素原子、 直鎖状または分枝鎖状の低級アルキル基、 直鎖状または分枝鎖状の低級アルケニル基、アリール基
   または（低級アルキル）アリール基、ここでアリール部
   分は１個または２個以上のハロゲン原子により、あるい
   は１個または２個以上のハロゲン原子で置換されていて
   もよい低級アルキル基により、または低級アルコキシ基
   により置換されていてもよく、あるいは Ｒ＿２とＲ＿３とは、これらが結合している窒素原子と
   一緒になって、飽和または不飽和の単環状または二環状
   複素環状系を形成しており、この複素環状系は環１個当
   り１個または２個または３個の窒素、酸素またはイオウ
   から選ばれるヘテロ原子を含有しており、そして非置換
   であるか、またはハロゲンにより、あるいは１個または
   ２個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアリー
   ル、低級アルコキシまたは低級アルキル基により置換さ
   れており、ただし、Ｒ＿２とＲ＿３とは、これらが結合
   している窒素原子と一緒になって、１−アリールピペラ
   ジン系を形成することはできない、Ｘは水素原子を表わ
   し、 Ｙは水素原子またはヒドロキシル基を表わし、あるいは Ｒ＿１がメチル基以外である場合には、ＸとＹとは一緒
   に、酸素原子を表わすことができ、 Ｚは水素原子を表わすか、またはＺはＹと一緒になって
   、π結合を形成することができ、そしてＴは水素原子ま
   たは低級アルキル基を表わし、上記の基に係り使用され
   ている低級の用語は炭素原子１〜６個を有することを表
   わす］ で示される化合物、それらのエナンチオマー、ジアステ
   レオマーおよびエピマー、それらの四級アンモニウム塩
   およびそれらの医薬的に許容される酸との付加塩。
2. （２）式 I において、ＸおよびＹが同時に水素原子を
   表わす化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレオ
   マーおよびエピマー、それらの四級アンモニウム塩およ
   びそれらの医薬的に許容される酸との付加塩である、請
   求項１に記載の化合物。
3. （３）式 I において、Ｘが水素原子を表わし、そして
   Ｙがヒドロキシル基を表わす化合物、それらのエナンチ
   オマー、ジアステレオマーおよびエピマー、それらの四
   級アンモニウム塩およびそれらの医薬的に許容される酸
   との付加塩である、請求項１に記載の化合物。
4. （４）式 I において、ＸおよびＹが一緒に、酸素原子
   を表わす化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレ
   オマーおよびエピマー、それらの四級アンモニウム塩お
   よびそれらの医薬的に許容される酸との付加塩である、
   請求項１に記載の化合物。
5. （５）式 I において、ＹがＺと一緒に、π結合を形成
   している化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレ
   オマーおよびエピマー、それらの四級アンモニウム塩お
   よびそれらの医薬的に許容される酸との付加塩である、
   請求項１に記載の化合物。
6. （６）３−メチル−６−（３−モルホリノプロピル）ベ
   ンズオキサゾリノンおよびその医薬的に許容される酸と
   の付加塩である、請求項１および２のうちの一項に記載
   の化合物。
7. （７）請求項１に記載の一般式 I で示される化合物の
   製造方法であって、出発物質として、 式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿１′は水素原子または低級アルキル基を表
   わす） で示される誘導体を使用し、 この誘導体に、ジメチルホルムアミド溶媒中で、塩化ア
   ルミニウムの存在の下に、式（III）：▲数式、化学式
   、表等があります▼（III） （式中、Ｔは式（ I ）について上記した意味を有し、
   そしてＡはハロゲン原子を表わす） で示される酸クロライドまたは相当する酸無水物を作用
   させ、式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＿１′、ＴおよびＡは上記と同一の意味を有
   する） で示される誘導体を生成し、この生成物を、所望により
   、酸媒質中でトリアルキルシランにより還元し、式（Ｖ
   ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＿１′、ＴおよびＡは上記と同一の意味を有
   する） で示される誘導体を導き、 得ることが望まれる式（ I ）で示される誘導体の式に
   応じて、 上記式（IV）で示される誘導体または上記式（Ｖ）で示
   される誘導体に、次いで、アセトン、アセトニトリル、
   酢酸エチル、低級脂肪族アルコール、ジオキサン、ベン
   ゼンおよびトルエンから好ましく選択される溶媒中で、
   室温で選ばれた溶媒の沸点との間の温度において、選択
   された下記アミンの過剰量またはトリエチルアミンのよ
   うな、生成される水素酸の捕獲剤の存在の下に、 式（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｒ＿２およびＲ＿３は式（ I ）の場合と同一
   の意味を有する） で示されるアミンを作用させ、式（ I ／Ａ）：▲数式
   、化学式、表等があります▼（ I ／Ａ） ［式中、使用された出発物質が式（IV）で示される誘導
   体であるか、または式（Ｖ）で示される誘導体であるか
   に応じて、 Ｘ′およびＹ′は一緒に、酸素原子を表わすか、または
   Ｘ′とＹ′とは、それぞれ同時に、水素原子を表わし、
   そして Ｒ＿１′、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＴは上記と同一の意味
   を有する］ で示される誘導体を導き、この生成物を、所望により、
   医薬的に許容される酸により塩形成させ、あるいはこの
   生成物をＸ′とＹ′とが一緒に酸素原子を表わす場合に
   は、所望により、 （ｉ）好ましくは低級脂肪族アルコール溶媒中で、アル
   カリ金属混合水素化物（たとえば、水素化ホウ素ナトリ
   ウム）、またはアルカリ金属混合シアノ水素化物（たと
   えば、水素化シアノホウ素ナトリウム）から選ばれる水
   素添加剤で処理し、式（ I ）で示される誘導体の特定
   の場合に相当し、そしてＴが水素原子を表わさない場合
   には、主としてトレオ配置にある、式（ I ／Ｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ／Ｂ） （式中、Ｒ＿１′、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＴは上記と同
   一の意味を有し、Ｘは水素原子を表わし、Ｙはヒドロキ
   シル基を表わし、そしてＺは水素原子を表　わす） で示される誘導体を導き、この生成物は、所望により、
   その異性体を分離し、そして（または）医薬的に許容さ
   れる酸により塩形成させ、あるいは（ｉｉ）低級脂肪族
   アルコールまたはジオキサンから選ばれる溶媒中で、加
   圧下に、加熱しながら接触水素添加し、Ｔが水素原子を
   表わさない場合には、実質的にエリスロ配置にある、上
   記式（ I ／Ｂ）で示される誘導体を導き、この生成物
   は、所望により、その異性体を分離し、そして（または
   ）相当する場合には、医薬的に許容される酸により塩形
   成させ、 式（ I ／Ｂ）で示される誘導体は、これを得た方法に
   関係なく、所望により、好ましくは水素酸化合物から選
   ばれる脱水剤で処理し、式（ I ）で示される誘導体の
   特別の場合に相当し、主としてトランス異性体形である
   、式（ I ／Ｃ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ／Ｃ） （式中、Ｒ＿１′、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＴは上記と同
   一の意味を有し、Ｘは水素原子を表わし、そしてＺはＹ
   と一緒に、π結合を形成している） で示される誘導体を導き、所望により、この生成物のシ
   ス／トランス異性体を、シリカカラムにおけるクロマト
   グラフィまたは結晶化などの慣用の技法によって分離し
   、そして生成物はまた、所望により、医薬的に許容され
   る酸により塩形成させることができ、 上記式（ I ／Ａ）、式（ I ／Ｂ）または式（ I ／Ｃ
   ）で示される誘導体は、（ｉ）Ｒ＿１′が水素原子を表
   わす場合には、強塩基の存在の下に、式Ｘ−（ＣＨ＿２
   ）＿ｎ−ＯＨ（式中、Ｘは水素原子であり、そしてｎは
   １〜６である）で示される誘導体で処理し、式（ I ）
   において、Ｒ＿１がヒドロキシル基で置換されている低
   級アルキル基である相当する化合物を導き、（ｉｉ）所
   望により、式（ I ）で示される誘導体を硫酸メチルな
   どの慣用のアルキル化剤で処理し、四級アンモニウム塩
   を生成することができる、 ことを特徴とする製造方法。
8. （８）請求項１に記載の式 I において、Ｒ＿１が低級
   アルキル基を表わす相当する誘導体を製造する方法であ
   って、式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿１＿１は低級アルキル基を表わす）で示さ
   れる誘導体を、ポリリン酸の存在の下に、式（VII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中、Ｔは式（ I ）の場合と同一の意味を有する） で示される酸、あるいはこの酸の相当するクロライドま
   たは無水物でアシル化し、式（VIII）：▲数式、化学式
   、表等があります▼（VIII） （式中、Ｒ＿１＿１は低級アルキル基を表わし、そして
   Ｔは式（ I ）の場合と同一の意味を有する）で示され
   る誘導体を生成し、この生成物を次いで、（ｉ）トリオ
   キシメチレンの存在の下に、式（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｒ＿２およびＲ＿３は、式（ I ）の場合と同
   一の意味を有する） で示されるアミンで処理し、式（ I ／Ａ）で示される
   誘導体の特定の場合に相当する、式（ I ／Ａ１）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ／Ａ１） （式中、Ｒ＿１＿１は低級アルキル基を表わし、Ｒ＿２
   、Ｒ＿３およびＴは、式（ I ）の場合と同一の意味を
   有し、 ＸおよびＹは、一緒に、酸素原子を表わし、そして Ｚは水素原子を表わす） で示される誘導体を生成し、あるいは （ｉｉ）無水酢酸の存在の下に、ビス（ジメチルアミノ
   ）メタンで処理し、式（IX）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） （式中、Ｔは式（ I ）の場合と同一の意味を有し、そ
   してＲ＿１＿１は低級アルキル基を表わす）で示される
   化合物を生成し、この生成物を、極性溶媒中で、室温と
   反応媒質の沸点との間の温度において、式（VI）で示さ
   れるアミンで処理し、上記定義のとおりの式（ I ／Ａ
   １）で示される誘導体を生成し、この生成物を、Ｔが水
   素原子を表わさない場合には、所望により、その異性体
   に分離し、この生成物を、所望により、医薬的に許容さ
   れる酸により塩形成させ、そしてまた、所望により、こ
   の生成物を、 （イ）好ましくは低級脂肪族アルコール媒質中で、水素
   添加剤、好ましくはアルカリ金属混合水素化物またはア
   ルカリ金属混合シアノ水素化物、たとえば水素化ホウ素
   ナトリウムまたは水素化シアノホウ素ナトリウムなどで
   処理し、式（ I ）で示される誘導体の特定の場合に相
   当し、主としてトレオ配置（Ｔが水素原子を表わさない
   場合）である、式（ I ／Ｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ／Ｂ） （式中、Ｒ＿１＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＴは、式（
   I ）の場合と同一の意味を有し、 Ｘは水素原子を表わし、 Ｙはヒドロキシル基を表わし、そして Ｚは水素原子を表わす） で示される誘導体を導き、この生成物は、所望により、
   その異性体に分離し、そしてこの生成物は医薬的に許容
   される酸により塩形成させることが、でき、あるいは （ロ）低級脂肪族アルコールまたはジオキサンから選ば
   れる溶媒中で、接触水素添加し、主としてエリスロ配置
   （Ｔが水素原子を表わさない場合）である、式（ I ／
   Ｂ）で示される誘導体を導き、この生成物は、所望によ
   り、その異性体に分離し、そしてこの生成物は、相応す
   る場合に、医薬的に許容される酸により塩形成させるこ
   とができ、式（ I ／Ｂ）で示される誘導体は、場合に
   より、好ましくは水素酸から選ばれる脱水剤で処理し、
   式（ I ）で示される誘導体の特定の場合に相当し、主
   としてトランス異性体の形の、式（ I ／Ｃ）：▲数式
   、化学式、表等があります▼（ I ／Ｃ） （式中、Ｒ＿１＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＴは、式（
   I ）の場合と同一の意味を有し、 Ｘは水素原子を表わし、そして ＺはＹとπ結合を形成している） で示される誘導体を導き、所望により、このシス／トラ
   ンス異性体を、シリカカラムにおけるクロマトグラフィ
   または結晶化などの慣用の技法により分離し、この生成
   物は、所望により、医薬的に許容される酸により塩形成
   させることができ、この生成物は、所望により、好まし
   くは室温で、大気圧の下に、低級脂肪族アルコールまた
   はジオキサン媒質中でラネーニッケルの存在の下に、接
   触水素添加反応させ、式（ I ／Ｄ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ／Ｄ） （式中、Ｒ＿１＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＴは、上記
   と同一の意味を有し、そして Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ同時に、水素原子を表わす
   ） で示される誘導体を生成し、この生成物は、場合により
   、Ｔが水素原子を表わさない場合には、その異性体を分
   離し、そしてこの生成物は、所望により、医薬的に許容
   される酸により塩形成させ、あるいは上記のようなアル
   キル化剤の作用により四級アンモニウム塩に変換する、 ことを特徴とする、製造方法。
9. （９）請求項８に記載の式（ I ／Ｄ）で示される誘導
   体の製造方法であって、式（IX）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） （式中、Ｒ＿１＿１およびＴは、式（ I ）の場合と同
   一の意味を有する） で示される誘導体を水素酸で処理し、式（IV）：▲数式
   、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＿１＿１およびＴは上記と同一の意味を有し
   、そしてＡは式（III）の場合と同一の意味を有する）
   で示される誘導体を生成し、所望により、この生成物を
   、Ｔが水素原子を表わさない場合には、その異性体を分
   離し、 この生成物を、酸媒質中でトリアルキルシリカで処理し
   、式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＿１＿１およびＴは、上記と同一の意味を有
   し、そしてＡは式（III）の場合と同一の意味を有する
   ） で示される誘導体を導き、 この生成物を、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル
   、低級脂肪族アルコール、ジオキサン、ベンゼンおよび
   トルエンから選択すると好ましい溶媒中で、室温と選ば
   れた溶媒の沸点との間の温度において、選ばれた下記ア
   ミンの過剰量または生成される水素酸用の捕獲剤の存在
   の下に、式（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｒ＿２およびＲ＿３は式（ I ）の場合と同一
   の意味を有する） で示されるアミンで処理し、請求項８に記載の式（ I
   ／Ｄ）で示される誘導体を導き、所望により、この生成
   物は、その異性体を分離し、そして所望により、この生
   成物を医薬的に許容される酸により塩形成させ、あるい
   はこの生成物をアルキル化剤の作用により四級アンモニ
   ウム塩に変換する、ことを特徴とする製造方法。
10. （１０）活性成分として、請求項１〜６のいずれか一項
    に記載の化合物の少なくとも一種を、医薬的に許容され
    る、無毒性の不活性ベヒクルまたは賦形剤の一種または
    二種以上と組合せて含有する医薬組成物。
11. （１１）活性成分として、請求項１〜６のいずれか一項
    に記載の化合物の少なくとも一種を含有し、痛み、中枢
    神経系の障害または動脈高血圧の処置に使用できる、請
    求項１０に記載の医薬組成物。