JPH0283375A - ２−置換ピペラジニル−２−（１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）酢酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 り菜上□□□貫里分１ 本発明の化合物は、医薬として、鎮痙作用を有し、消化
器系疾患の治療剤として有用な２−置換ビベラジニル−
２−（１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）酢酸
誘導体に関する。

の　　および　明が解決しようとする−これまで抗アセ
チルコリン（抗ムスカリン）作用を有する多くの化合物
が鎮痙剤として臨床的に使用されているが、散瞳９口渇
、頻脈、尿閉などの抗アセチルコリン（抗ムスカリン）
作用に基づく副作用の問題が残されており、より有用な
鎮痙剤の開発が望まれている。

抗アセチルコリン作用に基づく鎮痙剤の副作用を軽減す
一つの手段としてＧ、　Ｔｏｓｏｎら［Ａｒｚｎｅｉｍ
。

Ｆｏｒｓｃｈ、２８．１１３０　（１９７８月は、抗ム
スカリン作用およびバパベリン様内部性作用の２つの作
用をバランスよく有する鎮痙剤は純粋な抗アセチルコリ
ン剤の有する副作用およびパバベリンのような典型的な
平滑筋弛緩剤による循環器系に対する副作用がいずれも
軽減されると述べている。

末完胡辺且酌 本発明は、優れた抗アセチルコリン作用および白筋性作
用をバランスよく併有する優れた鎮痙作用を有する２−
置換ビベラジニル−２−（１，２−ベンズイソキサゾー
ル−３−イル）酢酸誘導体を提供するものである。

口の　　および 一般式 ［式中、Ｒ８は水素原子、ハロゲン原子又は低級アルコ
キシ基を意味し、 Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は同−又は異なって水素原子、ハ
ロゲン原子又は低級アルコキシ基を意味し、あるいはこ
れらのうち隣接する２個の置換基が一緒になったメチレ
ンジオキシ基を意味し、 Ｘは単結合、−０−、−ＣＨ＝ＣＨ−、又はＣ＝Ｏで表
される基を意味し。

ｎは０，１．２又は３を意味し、 Ｙは水素原子、シアン基、　　ＧＯＯＲ５又は−ＣＯＮ
Ｒ，ＩＲ７で表される基を意味し、ここにおいてＲ５は
低級アルキル基又はシクロアルキル基を意味し、Ｒ８又
はＲ７は同−又は異なって水素原子、低級アルキル基、
シクロアルキル基又はフェニルエチル基、あるいはＲ６
およびＲ７が一緒になって窒素原子を含む飽和複素環基
を意味する。］ で表される鎮痛作用をを有する２−置換ビペラジニル−
２−（１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）酢酸
誘導体並びにその生理的に許容される付加塩類および第
４級アンモニウム塩類に関する。

式（１）で表される化合物の付加塩としては、生理的に
許容される塩類が好ましく、例えば塩酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩
、およびシュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸
塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、
メタンスルホン酸塩などの有機酸塩が挙げられる０式（
Ｉ）の化合物の生理的に許容される第４級アンモニウム
塩類としては、例えばメチルヨーシト、メチルプロミド
、エチルヨーシト、エチルプロミドような低級アルキル
ハロゲニド、ベンジルプロミドのようなアリルアルキル
ハロゲニド、メチル　メチルスルフェート、メチル　エ
チルスルフェートのような低級アルキル　低級アルキル
スルフェート、メチル　メタンスルホネート、エチル　
メタンスルホネートのような低級アルキル　低級アルキ
ルスルホネート、メチル　ｐ−）ルエンスルホネートの
ような低級アルキル　アリールスルホネートなどとの第
４級アンモニウム塩が挙げられるが、特にアニオン成分
としてはプロミド又はヨーシトが好ましい。

式（１）の化合物、その酸付加塩および第４級アンモニ
ウム塩は、１個の以上不斉炭素原子を有するので、立体
異性体が存在する。本発明にはこれらの立体異性体、そ
れらの混合物およびラセミ体が包含される。また、化合
物（Ｉ）は水和物又は溶媒和物として存在し得るので、
その水和物および溶媒和物も本発明の化合物に包含され
る。

本明細書における用語を以下に説明する。

「低級」とは、特にことわらない限り、炭素原子数１〜
６のものを意味する。低級アルキル基は直鎖状でも分枝
鎖状でもよい、「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素を意味する。

「低級アルキル基」とは１例えばメチル、エチル。

プロピル、イソプロピルなどが挙げられる。「低級アル
コキシ基」とは、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシなどが挙げられるが、メトキシが好
ましい、「シクロアルキル基」とは、炭素原子数３〜８
のものを意味し１例えばシクロプロピル、シクロブチル
、シクロペンチル。

シクロヘキシルなどが挙げられる。ＲｓおよびＲ７が一
緒になって「窒素原子を含む飽和複素環基」とは、例え
ばピペリジノ、ピロリジニル、ヘキサメチレンイミノ、
モルホリノなどが挙げられる。

本発明の化合物（Ｉ）は、例えば以下の方法により製造
することができる。

（以　下　余　白） 一般式（ＩＩ） （式中、Ｈａｌは塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン
原子を意味し、Ｒ８およびＹは前掲に同じものを意味す
る。） で表される化合物又はその酸付加塩と一般式％式％） （式中、Ｒ２１Ｒ３，Ｒ４，ｎおよびＸは前掲に同じも
のを意味する。） で表される化合物を反応させることにより得ることがで
きる。

式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応は
１通常溶媒中で行われ、溶媒の具体例としては、ジクロ
ルメタン、クロロホルム、ジクロルエタンのようなハロ
ゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジプロピルエー
テル、テトラヒドロフラン。

ジオキサンのようなエーテル類、ベンゼン、トルエン、
キシレンのような芳香族炭化水素類、アセトン、メチル
エチルケトン、メチルイソブチルケトンのようなジアル
キ、ルケトン類、酢酸エチルのようなエステル類、アセ
トニトリル、ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合
物などが挙げられる０式（ＩＩＩ）の化合物は１通常（
ＩＩ）の化合物に対してなどモル量ないしやや過剰量（
１，１〜５倍モル量）使用されるが、大過剰使用するこ
とも可能である０本反応は、酸受容体の存在下に行うこ
とが好ましく、酸受容体の具体例としては１重炭酸ナト
リウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、トリ
エチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基
などが挙げられるが、式（ＩＩＩ）の化合物を過剰に用
いてそれ自体酸受容体を兼ねさせることもできる０反応
温度は、通常０−１５０°Ｃ１好ましくは２０〜７０°
Ｃであり１反応時間は通常５分〜２４時間である。

式（Ｉ）の化合物は常法により単離、精製される。化合
物（Ｉ）は、原料化合物の種類、反応および処理条件に
より遊離又は酸付加塩の形で得られる。酸付加塩は、常
法、例えば炭酸アルカリ。

アンモニアなどのような塩基で処理することにより、遊
離の状態に変えることができる。一方、遊離の塩基は、
常法により生理的に許容される各種の無機酸又は有機酸
と処理することによって酸付加塩に導くことができる。

塩形成に用いられる無機酸としては、例えば塩酸、臭化
水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸などが、又
有機酸としては、例えばクエン酸、シュウ酸、フマル酸
。

マレイン酸、乳酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸。

メタンスルホン酸などが挙げられる。

式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有する
のでラセミ体又は立体異性体の混合物の形で得られるが
、常法により各立体異性体に分離することができる。

式（Ｉ）の第４級アンモニウム塩は１式（１）の化合物
と一般式（ＩＶ） Ｒ，−Ｚ　　　　　　　（ＩＶ） （式中、Ｒ８はアルキル基又はベンジル基を意味し、２
はハロゲニド、低級アルキルスルフェート、低級アルキ
ルスルホネート、置換又は非置換ベンゼンスルホネート
又はニドラードのようなアニオン成分を意味する。）で
表される化合物とを反応させることにより得られる。

本反応は、第４級アンモニウム塩製造における常法に従
って実施することができ９両化合物を無溶媒下あるいは
溶媒中で反応させることにより行われる。溶媒の具体例
としては、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香
族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのよう
なエーテル類。

アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケト
ンのようなジアルキルケトン類、メタノール、エタノー
ル、イソプロピルアルコールのような低級アルコール類
、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド又はこれらの
混合物などが挙げられる０反応温度は１反応物（Ｉ）、
化合物（ＩＶ）。

反応溶媒の種類により異なるが、通常１０〜１３０°Ｃ
であり、反応時間は通常ｌＯ分分子７２時間ある。

、本発明の原料化合物（ＩＩ）のうちＹが水素原子以外
の原料化合物は新規化合物であり、例えば下記の方法で
製造することができる。

（Ｖ） （Ｖｌ） （Ｖ） （ＶＩＩＩ） （Ｘ） （式中、Ｙ”は−〇〇ＯＲ，，−ＣＯＮＲ，Ｒ７又は−
ＯＮで表される基を意味し、Ｒ，、Ｒ，。

Ｒ，３，Ｒ７およびｌ１ａｌは前掲に同じものを意味す
る。） 式（Ｖ）の化合物と式（Ｖｌ）の化合物との反応は２通
常のエステル化反応条件下に行うことにより本発明の原
料化合物である式（ＶＩＩ）の化合物を製造することが
できる。

また、式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩＩＩ）の化合物との
反応は、通常のアミド化反応条件下に行うことにより本
発明の原料化合物である式（ＩＸ）の化合物を製造する
ことができる。

式（Ｖ）の化合物はそのまま用いることもできるが、酸
ハライド、混合酸無水物、活性エステルのような反応性
誘導体に変換した後月いてもよい。

エステル化およびアミド化反応は無溶媒下又は溶媒中、
必要に応じて酸又は塩基の存在下に行われる１反応溶媒
としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの
芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサンな
どのエーテル類、ジクロルメタン、クロロホルム、ジク
ロロエタンなどのハロゲン炭化水素類、アセトニトリル
、ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。反応温度は
（Ｖ）の化合物を用いるが、その反応性誘導体を用いる
かによって異なるが、通常−２０〜１５０°Ｃであり、
反応時間は通常１〜２４時間である。

また、式（ＶＫｆ）　、式（ＩＸ）又は式（Ｘ）の化合
物とほぼ等モル量のハロゲン化剤とを反応させることに
より、式（ＩＩ’）の化合物が得られる。

本反応は通常溶媒中で行われ、溶媒の具体例としては、
ジクロルメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水
素類、二硫化炭素、ジオキサン、酢酸又はこれらの混合
物などが挙げられる。ハロゲン化剤の具体例としては、
塩素、臭素などのハロゲン、モノ塩化ヨード、Ｎ−プロ
モサクシンイミド、Ｎ−クロルサクシニミドなどのＮ−
ハロゲノアミド類、ピリジン・バープロミド、ジオキサ
ン・ジブロミドなどのハロゲン付加物が挙げられる。

反応温度は、ハロゲン化剤の種類などによって異なるが
、通常２０〜１３０°Ｃ１反応時間は通常１〜２４時間
である０式（１１’）の化合物は再結晶などにより精製
してもよいが、粗製のまま次の工程に用いることもでき
る。

式（Ｉ）の化合物並びにその生理的に許容される付加塩
類および第４級アンモニウム塩類は、強い鎮痙作用を有
し、しかも散瞳、唾液分泌、頻脈のような副作用が弱い
ので鎮痙剤の医薬として有用である。

以下に、本発明の代表的な化合物についての薬理試験の
結果を示す。

錐に作用 モルモットより摘出して回腸片を用い、Ｗ、Ｄ、Ｍ。

Ｐａｔｏｎの方法［Ｂｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、
　１２．１１９　（１９５７）］に準拠して試験した。

経壁刺激（０，１ｍ５ｅｃ、　２０　Ｖ。

５　Ｈｚ　１２５ｅｃ）による収縮を５０％抑制する試
験化合物の濃度（ｒｎ、ｏ）を算出した。試験結果を第
１表に示す。

（以下余白） 第１表 鎮痙作用 ＊　実施例１の化合物を意味する（以下同じ）。

（以下余白） 式（Ｉ）の化合物並びにその生理的に許容される酸付加
塩類および第４級アンモニウム塩類は通常、製剤用担体
と混合して調製した製剤の形で経口的、非経口的あるい
は直腸的に投与される。これらの製剤はまた治療上価値
ある他の成分を含有していてもよい、製剤の具体例とし
ては錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、シロッ
プ剤。

注射剤などが挙げられる。これらの製剤は常法により調
製される。

式（１）の化合物並びにその生理的に許容される酸付加
塩類および第４級アンモニウム塩類の臨床投与量は、化
合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢などにより異
なるが、０．０５〜４０　Ｈ／ｋｇ７日、好ましくは０
．１〜２０■ｇ／ｋｇ／日である。

以下に示す参考例および実施例を挙げて本発明を更に具
体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定され
るものではない、なお、化合物の同定は元素分析、マス
・スペクトル（ＭＳ）、ＩＲスペクトル、　ＮＭＲスペ
クトルなどにより行った。

また、以下の参考例および実施例において記載の簡略化
のため次の略号を使用することもある。

Ａ　　　：エタノール ＡＣ：アセトン Ｅ　　　ニジエチルエーテル ＥＡ　　：酢酸エチル Ｅｔ　　：エチル基 ＩＰＥ　　：イソプロピルエーテル Ｍ　　　：メタノール Ｍｅ　　：メチル基 ｏｘ　　：シュウ酸塩 Ｗ　　：水 （以下余白） 参［ イソアミル　２−（１，２−ベンズイソキサゾール−３
−イル）アセテートの製造： １．２−ベンズイソキサゾール−３−酢酸１７．７ｇに
イソアミルアルコール１０００１１と濃硫酸１　ｍｌを
加え、２時間還流した。イソアミルアルコールを減圧で
留去した後、残渣をトルエンに溶かし、トルエン層を水
洗、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧
で留去して油状の目的物２４　ｇを得た。

参η対−又 イソプロピル　２−（１，２−ベンズイソキサゾール−
３−イル）アセテートの製造：１．２−ベンゾイソキサ
ゾール−３−酢酸１７，７ｇを乾燥したジオキサン６０
　ｍｌに溶かし、水冷下トリエチルアミン１１　ｇを加
え、この溶液にクロル炭酸イソプロピル１３．６　ｇを
ジオキサン２０ｍ１に溶かした溶液を１．５時間かけて
滴下した。滴下後反応液を室温で１．５時間攪拌し、続
いて水冷下この溶液にイソプロピルアルコール１２　ｇ
をジオキサン２０ｍ１に溶かした溶液を滴下した。さら
に反応液を室温で１．５時間攪拌後沈澱物を濾去し、濾
液を減圧で濃縮し、残渣をトルエンに溶かした。トルエ
ン層を５％重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで無
水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧で留去して油状の
目的物ＩＥｉ、５ｇを得た。

１考拠−１ シクロヘキシル　２−（１，２−ベンズイソキサゾール
−３−イル）アセテートの製造：１．２−ベンズイソキ
サゾール−３−酢酸８．９ｇを乾燥したジオキサン１０
０　ｍｌに溶かし、ｐ−）ルエンスルホン酸クロリド１
０．５　ｇを加え、水冷下トリエチルアミン５．５ｇを
ジオキサン２０　ｍｌに溶かした溶液ををゆっくり滴下
した０反応液を０８５時間攪拌し、水冷下さらにトリエ
チルアミン５．５ｇを加え１次いでシクロヘキサノール
１０　ｇをジオキサン１０　ｍｌに溶かした溶液を滴下
した。反応液を室温で一夜攪拌後沈澱物を濾去し、濾液
を減圧で濃縮した。残渣をクロロホルムに溶かし、クロ
ロホルム層を水洗し５次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥
後溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付した後、クロロホルム溶出部を合し
、溶媒を減圧で留去して油状の目的物３．５ｇを得た。

１考拠−１ イソアミル　２−ブロモ−２−（１，２−ベンズイソキ
サゾール−３−イル）アセテートの製造：イソアミル　
２−（１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）アセ
テート２．５ｇを酢酸２０　ｍｌに溶かし、これに臭素
２．４ｇを酢酸１０　ｍｌに溶かした溶液１０　ｍｌを
８０”Ｃで滴下後さらに０．５時間加温した。

反応液を減圧で濃縮後、クロロホルムに溶かし、クロロ
ホルム層を水洗し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧で留去して油状の目的物３ｇを得た。

参考り一」− Ｎ−イソプロピル−２−（１，２−ベンズイソキサゾー
ル−３−イル）アセトアミドの製造＝１．２−ベンゾイ
ソキサゾール−３−酢酸８．９ｇを乾燥したジオキサン
１００　ｍｌに溶かし、水冷下トリエチルアミン５．５
ｇを加え、さらにｐ−）ルエンスルホン酸クロリド９．
５ｇを少量ずつ加え、０．５時間攪拌した。さらに水冷
下イソプロピルアミン３０　ｇをジオキサン２０　ｍｌ
に溶かした溶液を滴下した０反応液を水冷下１時間さら
に室温で一夜攪拌した後反応液を減圧で濃縮した。残渣
をクロロホルムに溶かし、クロロホルム層を５％重炭酸
ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで水洗し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後溶媒を減圧で留去した。残渣にジエチ
ルエーテルを加え、不溶物を濾取して目的物４．０ｇを
得た。

参考側−１ シクロへキシル−２−（１，２−ベンズイソキサゾール
−３−イル）アセトアミドの製造＝１．２−ベンゾイソ
キサゾール−３−酢酸３．６ｇを乾燥したジオキサン３
０　ｍｌに溶かし、水冷下ジシクロへキシルカルボジイ
ミド４．１ｇをジオキサンＩｎ　ｍｌに溶かした溶液と
テトラヒドロフラン１０ｍ１の懸濁液を滴下した。水冷
下さらに１時間攪拌後、シクロヘキシルアミン２．０ｇ
をジオキサン１０ｍ１に溶かした溶液を滴下した。室温
で一夜攪拌後。

沈澱物を濾去し、濾液を減圧で濃縮した。残渣をクロロ
ホルムに溶かし、クロロホルム層を５％重炭酸ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、次いで水洗し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後溶媒を減圧で留去した。残渣に熱したトルエン
５０　ｍｌを加え、不溶物を濾取して目的物１．４ｇを
得た。

象考拠−ユ Ｎ−フェニルエチル−２−（１，２−ベンズイソキサゾ
ール−３−イル）アセトアミドの製造：１．２−ベンズ
イソキサゾール−３−酢酸３．６ｇを乾燥したジオキサ
ン５０　ｍｌに溶かし、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド
２．３ｇを加え、さらに水冷下ジシクロへキシルカルボ
ジイミド４．１ｇをジオキサン４０　ｍｌに溶かした溶
液を滴下した。さらに４時間攪拌後、沈澱物を濾去し濾
液を減圧で濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加え析出
する結晶を濾取して４．９ｇを得た。この結晶１．８ｇ
をクロロホルム３０　ｍｌに溶がし、フェネチルアミン
０．８ｇを加え、室温で一夜攪拌した０反応液を減圧で
濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、クロロホルム溶出部を合し、溶媒を減圧で留去し
て無色結晶の目的物１．７ｇを得た。

参考Ｉ Ｎ−イソプロピル−２−ブロモ−２−（１，２−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）アセトアミドの製造： Ｎ−イソプロピル−２−（１，２−ベンズイソキサゾー
ル−３−イル）アセトアミド０．５ｇをクロロホルム１
０　ｍｌに溶かし、室温で臭素０．４ｇをクロロホルム
５　ｍｌに溶かした溶液を加えて一夜攪拌した０反応液
を水洗１次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減
圧で留去した。残渣にｎ−ヘキサンを加え析出した結晶
を濾取して目的物０．５５ｇを得た。

１考桝−ユ ２−ブロモ−（１，２−ベンズイソキサゾール−３−イ
ル）アセトニトリルの製造： １．２−ベンズイソキサゾール−３−アセトニトリル１
．５７　ｇを四塩化炭素４０　ｍｌに加熱溶解し、臭素
１．８ｇを四塩化炭素１０　ｍｌに溶がした溶液を滴下
した０滴下後、攪拌しながら１５分間加温し、反応液を
減圧で濃縮乾固して油状の目的物２．４ｇを得た。

夾旌拠−ユ イソアミル　２−　［４−（３，４−メチレンジオキシ
ベンジル）ピペラジノ］−２−（１，２−ベンズイソキ
サゾール−３−イル）アセテートの製造： イソアミル　２−ブロモ−２−（１，２−ベンズイソキ
サゾール−３−イル）アセテート２ｇをトルエン３０　
ｍｌに溶かし、トリエチルアミン０．７４　ｇを加え、
さらに４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ピペ
ラジン１．８　ｇを加えて室温で一夜攪拌した０反応液
に水を加え、トルエンで抽出し、トルエン層を希塩酸で
抽出後水層をアンモニア水でアルカリ性とし、トルエン
で抽出した。トルエン層を水洗後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム溶出部を
合し、溶媒を減圧で留去した。残渣を常法により臭化水
素酸で処理し、エタノニル−ジエチルエーテルから再結
晶して無色結晶の目的物１．２ｇの２臭化水素酸塩を得
た。　融点　１９８〜１９８°Ｃ犬旌侃−ユ Ｎ−イソプロピル−２−［４−（３，４−メチレンジオ
キシベンジル）ピペラジノ］−２−（１゜２−ベンズイ
ソキサゾール−３−イル）アセタミドの製造： Ｎ−イソプロピル−２−ブロモ−２−（１，２−ベンズ
イソキサゾール３−イル）アセタミド０．５ｇをトルエ
ン１５　ｍｌに溶かし、トリエチルアミン０．３４　ｇ
を加え、さらに４−（３，４−メチレンジオキシベンジ
ル）ピペラジン０．３７　ｇを加えて室温で一夜攪拌し
た０反応液を希塩酸で抽出後水層を濃アンモニア水でア
ルカリ性とし、クロロホルムで抽出した。クロロホルム
層を水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧で
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、クロロホルム溶出部を合し、溶媒を減圧で留去
した。残渣を常法により塩酸で処理し、エタノール−ジ
エチルエーテルから再結晶して無色結晶の目的物の塩酸
塩０．３４　ｇを得た。　融点　１４８〜１５４°Ｃ実
」１汀−」− ２−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ピペ
ラジノ］　−２−（１，２−ベンズイソキサゾール−３
−イル）アセトニトリルの製造＝２−ブロモ−２−（１
，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）アセトニトリ
ル１．２５　ｇをトルエン４０　ｍｌに溶かし、トリエ
チルアミン１ｇを加え、さらに４−（３，４−メチレン
ジオキシベンジル）ピペラジン１．１ｇを加え、６０°
Ｃで攪拌下１時間加温後洗澱物を濾去した。濾液に希塩
酸を加え生じたアメ状の沈澱物を分離し、沈澱物に冷ア
ンモニア水を加えてアルカリ性とした後、クロロホルム
で抽出した。クロロホルム層を水洗後無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム溶出部
を合し、溶媒を減圧で留去した。残渣を常法により塩酸
で処理し、エタノールから再結晶して無色結晶の目的物
の塩酸塩０．６ｇを得た。　融点　２０２〜２０８°Ｃ 火施■−１ ４−（３，４−メチレンジオキシベンジル−）１−（１
，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）メチルビペラ
ジンの製造： ３−ブロモメチル−１，２−ベンズイソキサゾールＩｇ
をクロロホルム３０ＩＩｌｌに溶かし、トリエチルアミ
ン０．５７　ｇを加え、さらに４−（３，４−メチレン
デオキシベンジル）ピペラジンＩｇを含むクロロホルム
１０　ｍｌ溶液を加え、１時間還流させた。

冷後、５％炭酸ナトリウム水溶液１００　ｍｌを加え、
クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を水洗後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧で留去した。残
渣を常法により塩酸で処理し、エタノール−ジエチルエ
ーテルから再結晶して無色結晶の目的物０．６５　ｇの
２塩酸塩を得た。

融点　２０８〜２１２°Ｃ 火旌桝−五二ま没 対応するピペラジン類を用い、実施例１〜４と同様の方
法で反応・処理して第２表に示す実施例５〜４０までの
化合物を得た。

（以下余白） 第２表 第２表（続き） 第２表（続き） 第２表（続き） （以下余白） 第２表（続き） （以下余白） 実力側し−１１ ４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−４−メチ
ル−１−［イソアミロキシカルボニル−（１，２−ベン
ズイソキサゾール−３−イル）］メチルピペラジニウム
　ヨーシトの製造：イソアミル　２−　［４−（３，４
−メチレンジオキシベンジル）ピペラジノ］　−２−（
１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）アセテート
０．７２　ｇをアセトン１０　ｍｌに溶がし、メチル　
ヨーシトＩｇを加え、室温で一夜放置した。反応液を減
圧で濃縮後、２０時間冷所で放置し、析出した結晶を濾
取して目的物を０．５５　ｇを得た。

融点　１４８〜１５３℃ −４２〜４５ 対応する原料を用い、実施例４１と同様の方法で反応・
処理して第３表に示す実施例４２〜４５の化合物を得た
。

（以下余白）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１は水素原子、ハロゲン原子又は低級アル
   コキシ基を意味し、 Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は同一又は異なって水素原
   子、ハロゲン原子又は低級アルコキシ基を意味し、ある
   いはこれらのうち隣接する２個の置換基が一緒になった
   メチレンジオキシ基を意味し、 Ｘは単結合、−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、又はＣ＝Ｏで表
   される基を意味し、 ｎは０、１、２又は３を意味し、 Ｙは水素原子、シアノ基、−ＣＯＯＲ＿５又は−ＣＯＮ
   Ｒ＿６Ｒ＿７で表される基を意味し、ここにおいてＲ＿
   ５は低級アルキル基又はシクロアルキル基を意味し、Ｒ
   ＿６又はＲ＿７は同一又は異なって水素原子、低級アル
   キル基、シクロアルキル基又はフェニルエチル基、ある
   いは Ｒ＿６およびＲ＿７が一緒になって窒素原子を含む飽和
   複素環基を意味する。］ で表される２−置換ピペラジニル−２−（１，２−ベン
   ズイソキサゾール−３−イル）酢酸誘導体並びにその生
   理的に許容される酸付加塩類および第４級アンモニウム
   塩類。