JPH02269102A - グリコサミノグリカンから△↑４―不飽和ウロン酸を分離するための方法 - Google Patents
グリコサミノグリカンから△↑４―不飽和ウロン酸を分離するための方法Info
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- JPH02269102A JPH02269102A JP2009462A JP946290A JPH02269102A JP H02269102 A JPH02269102 A JP H02269102A JP 2009462 A JP2009462 A JP 2009462A JP 946290 A JP946290 A JP 946290A JP H02269102 A JPH02269102 A JP H02269102A
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- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0075—Heparin; Heparan sulfate; Derivatives thereof, e.g. heparosan; Purification or extraction methods thereof
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はグリコサミノグリカンからΔ４−不飽和ウロン
酸を分離するための新規方法に係る。
酸を分離するための新規方法に係る。
Δ４−不飽和ウロン酸を含有するグリコサミノグリカン
は、グリコサミノグリカンで使用される所定の分解方法
で形成される。例えばヘパリンをヘパリンリアーゼで分
解する場合、分解はグリコサミン単位とウロン酸単位と
の間のグリコシド結合が破壊されるように行われ、新た
に形成された非還元末端中０４と０５との間に二重結合
が形成される。
は、グリコサミノグリカンで使用される所定の分解方法
で形成される。例えばヘパリンをヘパリンリアーゼで分
解する場合、分解はグリコサミン単位とウロン酸単位と
の間のグリコシド結合が破壊されるように行われ、新た
に形成された非還元末端中０４と０５との間に二重結合
が形成される。
この型のフラグメントは天然には存在せず、患者に使用
すると免疫原性の可能性が増加する。従・て、天然フラ
グメントが得られるような方法で二重結合を除去するこ
とが重要である。
すると免疫原性の可能性が増加する。従・て、天然フラ
グメントが得られるような方法で二重結合を除去するこ
とが重要である。
不飽和ウロン酸を除去するための方法は知られている。
従来方法の１例は、Ｕ、Ｌｕｄｗｉｇｓら［Ｂｉｏｃｈ
ｅｍＪ、 （１９８７）、 ２４５．７９５］により記
載されているようにΔ４−不飽和ウロン酸を含有するグ
リコサミノグリカンを塩化第二水銀で処理する方法であ
る。
ｅｍＪ、 （１９８７）、 ２４５．７９５］により記
載されているようにΔ４−不飽和ウロン酸を含有するグ
リコサミノグリカンを塩化第二水銀で処理する方法であ
る。
この方法は、毒性の水銀化合物を使用しなければならず
、最終生成物中に微量の水銀が残留するのを確実に避け
ることはできず、従って、これらの生成物を人体に投与
するのは不適当であるという欠点がある。
、最終生成物中に微量の水銀が残留するのを確実に避け
ることはできず、従って、これらの生成物を人体に投与
するのは不適当であるという欠点がある。
Δ４−不飽和ウロン酸を、例えばＦｌａｖｏｂａｃｔｅ
ｒｉｕｍＨｅｐａｒｉｎｕｍ複合体中に存在するグルク
ロニダーゼのような酵素により分解して分離する方法も
知られている。この方法は、どのような型のグリコサミ
ノグリカンもこの型の酵素と反応するという訳ではない
ので、この方法の使用は制限されるという欠点がある。
ｒｉｕｍＨｅｐａｒｉｎｕｍ複合体中に存在するグルク
ロニダーゼのような酵素により分解して分離する方法も
知られている。この方法は、どのような型のグリコサミ
ノグリカンもこの型の酵素と反応するという訳ではない
ので、この方法の使用は制限されるという欠点がある。
更に、最終生成物から酵素を除去するには多大な困難を
伴い、また純粋な酵素を得ることは困難且つ高価な方法
である。
伴い、また純粋な酵素を得ることは困難且つ高価な方法
である。
さて、グリコサミノグリカンをヨウ素溶液又は漂白剤又
はそれらの組み合わせで処理する方法は、既知の方法の
上記の欠点を伴うことなく、Δ４−不飽和ウロン酸をグ
リコサミノグリカンから除去するための簡単で廉価で有
効且つ非毒性の方法であることが判明した。
はそれらの組み合わせで処理する方法は、既知の方法の
上記の欠点を伴うことなく、Δ４−不飽和ウロン酸をグ
リコサミノグリカンから除去するための簡単で廉価で有
効且つ非毒性の方法であることが判明した。
使用する方法は、Δ４−不飽和ウロン酸を含有するグリ
コサミノグリカンを適当な溶媒中で１２の溶液と反応さ
せることから成る。グリコサミノグリカンを漂白剤、例
えば過酸化水素のような過酸化物、又は過マンガン酸塩
又は過塩素酸塩などと反応させても同様の結果が得られ
る。この型の漂白反応はそれ自体知られており、例えば
米国特許第２８３０９３１号明細書に記載されている。
コサミノグリカンを適当な溶媒中で１２の溶液と反応さ
せることから成る。グリコサミノグリカンを漂白剤、例
えば過酸化水素のような過酸化物、又は過マンガン酸塩
又は過塩素酸塩などと反応させても同様の結果が得られ
る。この型の漂白反応はそれ自体知られており、例えば
米国特許第２８３０９３１号明細書に記載されている。
場合によっては、Δ４−不飽和ウロン酸を含有するグリ
コサミノグリカンをヨウ素溶液及び漂白剤の両方で処理
すると有利であり、特に二重結合を除去することが困難
な場合にこの方法を使用すると有利である。
コサミノグリカンをヨウ素溶液及び漂白剤の両方で処理
すると有利であり、特に二重結合を除去することが困難
な場合にこの方法を使用すると有利である。
この場合、処理順序は重要ではない。
Δ４−不飽和ウロン酸を含有するグリコサミノグリカン
はグリコサミノグリカンの分解により得られる。グリコ
サミノグリカンは複数又は単一のウロン酸−ヘキソサミ
ン単位を含む炭水化物、例えばヘパリン、ヘパラン硫酸
、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸
、に５抗原等であると理解される。
はグリコサミノグリカンの分解により得られる。グリコ
サミノグリカンは複数又は単一のウロン酸−ヘキソサミ
ン単位を含む炭水化物、例えばヘパリン、ヘパラン硫酸
、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸
、に５抗原等であると理解される。
分解は種々の方法で実施することができ、例えばヘパリ
ンエステル類の塩基脱離により実施できるが、通常、該
グリコサミノグリカンは酵素により分解される。
ンエステル類の塩基脱離により実施できるが、通常、該
グリコサミノグリカンは酵素により分解される。
例えば、ヘパリンにはヘパリンリアーゼ、Ｋ５抗原には
に５リアーゼ、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸及び
デルマタン硫酸の場合、コンドロイチナーゼＡＣ又は＾
Ｂｅ、ヘパラン硫酸にはへパリチンリアーゼの酵素が使
用される。
に５リアーゼ、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸及び
デルマタン硫酸の場合、コンドロイチナーゼＡＣ又は＾
Ｂｅ、ヘパラン硫酸にはへパリチンリアーゼの酵素が使
用される。
適当な溶媒は、グリコサミノグリカン又はその塩及びヨ
ウ素溶液及び／又は漂白剤が溶解する全ての溶媒である
。適当な溶媒は例えば、水、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、アルコール及びその混合物である
。水溶液、特に水が好適である。必要に応じてヨウ素を
溶解するためにＫｌを加える。
ウ素溶液及び／又は漂白剤が溶解する全ての溶媒である
。適当な溶媒は例えば、水、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、アルコール及びその混合物である
。水溶液、特に水が好適である。必要に応じてヨウ素を
溶解するためにＫｌを加える。
妥当な反応時間を得るためには、グリコサミノグリカン
：■２の重量比を１＝１０〜１０：１とし、５：１〜２
：１の比が好適である。ヨウ素化反応は２〜９、好まし
くは４〜５のｐｉｔで実施される。
：■２の重量比を１＝１０〜１０：１とし、５：１〜２
：１の比が好適である。ヨウ素化反応は２〜９、好まし
くは４〜５のｐｉｔで実施される。
５〜１０、好ましくは７．５〜９のｐＨ値でグリコサミ
ノグリカン：漂白剤の重量比は約１５：１〜１：５の間
で選択される。
ノグリカン：漂白剤の重量比は約１５：１〜１：５の間
で選択される。
Δ４−不飽和ウロン酸の分離は、ＮＭＲスペクトル中の
オレフィンシグナルの消失及びＵ■消衰の減少により首
尾よく追跡することができる。
オレフィンシグナルの消失及びＵ■消衰の減少により首
尾よく追跡することができる。
ＮＭＲスペクトル中では、δ約６．０±０．４ｐｐｍの
シグナルが二重結合の存在に決定的である。ｕ■スペク
トル中において二重結合の量の減少は、２２０〜２４０
ｎ１１１の消衰の減少により測定可能である。
シグナルが二重結合の存在に決定的である。ｕ■スペク
トル中において二重結合の量の減少は、２２０〜２４０
ｎ１１１の消衰の減少により測定可能である。
ヨウ素処理及び／又は漂白の条件は、生成物が、二重結
合を含むグリコサミノグリカンを５％（Ｎ１４Ｒによる
）未満含有するように選択される。好ましくは、ＮＭＲ
により決定されるΔ４−不飽和化合物の量は１％未満で
ある。
合を含むグリコサミノグリカンを５％（Ｎ１４Ｒによる
）未満含有するように選択される。好ましくは、ＮＭＲ
により決定されるΔ４−不飽和化合物の量は１％未満で
ある。
上記方法は、Δ４−不飽和ウロン酸を含有するあらゆる
型のグリコサミノグリカンに適当である。
型のグリコサミノグリカンに適当である。
該方法は特定的にはヘパリンフラグメントに適当であり
、特にヘバリナーゼ分解により得られるヘパリンフラグ
メントに特に適当である。
、特にヘバリナーゼ分解により得られるヘパリンフラグ
メントに特に適当である。
この手順に従って得られる生成物は、特に血栓症、血管
形成、癌、ＡＩＤＳ及び免疫系疾患の治療に使用される
、望ましくない免疫作用のない医薬製剤の有効成分であ
る。この型の製剤は例えばタブレット、ビル、坐剤、注
射剤、浸剤等の形態で腸内及び腸管外投与するのに適当
である。
形成、癌、ＡＩＤＳ及び免疫系疾患の治療に使用される
、望ましくない免疫作用のない医薬製剤の有効成分であ
る。この型の製剤は例えばタブレット、ビル、坐剤、注
射剤、浸剤等の形態で腸内及び腸管外投与するのに適当
である。
以下、実施例により本発明をより詳細に説明する。
２００、のヘパリンを１０１の緩衝液（０，２５Ｍ酢酸
アンモニウム、０．００２５Ｍ酢酸カルシウム、ｐＨ＝
５．５）に溶解した。 ２０００単位のヘパリンリアー
ゼをこの溶液に加えた。所望の平均分子量に到達後、溶
液を１００℃に加熱し、１００℃で１０分間維持するこ
とにより反応を停止した１次にヘパリンを５％（ｗ／ｗ
）ＮａＣ１及び８０％（Ｖ／ｖ）メタノールで沈澱させ
た。こうして得られたヘパリンフラグメントは（４，５
−不飽和ウロン酸の）二重結合を有する。
アンモニウム、０．００２５Ｍ酢酸カルシウム、ｐＨ＝
５．５）に溶解した。 ２０００単位のヘパリンリアー
ゼをこの溶液に加えた。所望の平均分子量に到達後、溶
液を１００℃に加熱し、１００℃で１０分間維持するこ
とにより反応を停止した１次にヘパリンを５％（ｗ／ｗ
）ＮａＣ１及び８０％（Ｖ／ｖ）メタノールで沈澱させ
た。こうして得られたヘパリンフラグメントは（４，５
−不飽和ウロン酸の）二重結合を有する。
ｂ、ヘパリンフラグメントのヨウ 環ヘパリンリアー
ゼで分解したヘパリンを蒸留水（ＩＯ１ｇ／ｉ１）に溶
解した。この溶液を１＝１の比でヨウ素溶液（５Ｂ／ｚ
ＮのＫｌ、３Ｈ／ｍｌの１．）と混合した。 ｐＨは０
．ＩＮ ＩＣ＋で４．５に調整した１次にｐＨを０．Ｉ
Ｎ ＮａＯＨで約６時間４．５に維持した。混合物を一
晩完全に反応させた。その後、上記と同一の沈澱が起こ
った。
ゼで分解したヘパリンを蒸留水（ＩＯ１ｇ／ｉ１）に溶
解した。この溶液を１＝１の比でヨウ素溶液（５Ｂ／ｚ
ＮのＫｌ、３Ｈ／ｍｌの１．）と混合した。 ｐＨは０
．ＩＮ ＩＣ＋で４．５に調整した１次にｐＨを０．Ｉ
Ｎ ＮａＯＨで約６時間４．５に維持した。混合物を一
晩完全に反応させた。その後、上記と同一の沈澱が起こ
った。
Ｃ，Ｌ庄
段ＶＪＩｂから得られたヘパリンフラグメント１．５ｇ
を２０ｍｆｆ１の蒸留水に溶解し、ケイソウ土床を通し
て濾過し、蒸留水ですすすいだ、水溶液を合わせ（３０
ｉ＋１）、８０℃まで迅速に加熱し、ｐｉｔを８．０〜
８．５に調整した。この熱溶液に０．５ｍｌの過マンガ
ン酸ナトリウム溶液（４０％ｗ／ｖ）を加え、その後、
溶液を３０分間８０℃に維持した０次に溶液を４０℃ま
で冷却した。形成された二酸化マンガンを０．４５１Ｊ
ＩＩフイルターでｒ遇することにより除去し、Ｐ液をｐ
ｌ！６．５にした。生成物を上記のように沈澱させた。
を２０ｍｆｆ１の蒸留水に溶解し、ケイソウ土床を通し
て濾過し、蒸留水ですすすいだ、水溶液を合わせ（３０
ｉ＋１）、８０℃まで迅速に加熱し、ｐｉｔを８．０〜
８．５に調整した。この熱溶液に０．５ｍｌの過マンガ
ン酸ナトリウム溶液（４０％ｗ／ｖ）を加え、その後、
溶液を３０分間８０℃に維持した０次に溶液を４０℃ま
で冷却した。形成された二酸化マンガンを０．４５１Ｊ
ＩＩフイルターでｒ遇することにより除去し、Ｐ液をｐ
ｌ！６．５にした。生成物を上記のように沈澱させた。
ＮＨＲスペクトルにおけるδ６．０の吸収は処理前の
吸収（内部標準吸収δ２．０． Ｎ−アセチル）のく１
％であった。
吸収（内部標準吸収δ２．０． Ｎ−アセチル）のく１
％であった。
えＵえ
実施例１ａに従って得られた酵素分解されたヘパリン（
１００ｚｙ）を１０１１の蒸留水に溶解し、溶液を１０
ｍ１のに■／１２溶液（０，０１２Ｈの１２を含有する
０、０３３８のＫｌ溶液１０ｘ１）と混合した。ｐＨを
４．５にし、０．１Ｎ Ｎａ０１１でこの値に維持した
。２０時間後、混合物を水で４倍に希釈し、ＱＡＥ−Ｚ
ｅｔａｐｒｅｐカートリッジ（ベツド容積１００ｉ＋１
）で精製した。吸着剤を水洗し、３８ Ｍａｉｌで溶離
した。最後に、調製物を７５％メタノールで沈澱させた
。 ＮＭＲスペクトルにおいて、δ６．０のピークは完
全に消失した。
１００ｚｙ）を１０１１の蒸留水に溶解し、溶液を１０
ｍ１のに■／１２溶液（０，０１２Ｈの１２を含有する
０、０３３８のＫｌ溶液１０ｘ１）と混合した。ｐＨを
４．５にし、０．１Ｎ Ｎａ０１１でこの値に維持した
。２０時間後、混合物を水で４倍に希釈し、ＱＡＥ−Ｚ
ｅｔａｐｒｅｐカートリッジ（ベツド容積１００ｉ＋１
）で精製した。吸着剤を水洗し、３８ Ｍａｉｌで溶離
した。最後に、調製物を７５％メタノールで沈澱させた
。 ＮＭＲスペクトルにおいて、δ６．０のピークは完
全に消失した。
支１九工
実施例１ａに従って得られた酵素分解されたヘパリ’ｊ
（５００ｚｇ）を７ｍ１（７）蒸留水に溶解し、０．
４５１ｍ７ イルターで濾過し、３ｍｌの蒸留水ですす
いだ、溶液を８０℃まで迅速に加熱し、ｐｉｔを１８
ＮａＯＨでｐｕｓ、ｓにし、その後、０．２ｘｌの４０
％（ｗ／ｗ）過マンガン酸ナトリウム溶液を加えた。溶
液を８０℃、ｐＨを約８．５に３０分間維持した後、溶
液を４０℃に冷却し、形成されたＭｎＬを０．４５ｐｏ
＋フイルターでＰ刑した。 ｐＨを６．５にし、４％（
ｗ／ｗ）ＮａＣ１及び８０％メタノールを加えることに
より、漂白したヘパリンフラグメントを沈澱させた。Ｎ
ＮＲスペクトルにおいて、δ６．０のピークは消失した
。
（５００ｚｇ）を７ｍ１（７）蒸留水に溶解し、０．
４５１ｍ７ イルターで濾過し、３ｍｌの蒸留水ですす
いだ、溶液を８０℃まで迅速に加熱し、ｐｉｔを１８
ＮａＯＨでｐｕｓ、ｓにし、その後、０．２ｘｌの４０
％（ｗ／ｗ）過マンガン酸ナトリウム溶液を加えた。溶
液を８０℃、ｐＨを約８．５に３０分間維持した後、溶
液を４０℃に冷却し、形成されたＭｎＬを０．４５ｐｏ
＋フイルターでＰ刑した。 ｐＨを６．５にし、４％（
ｗ／ｗ）ＮａＣ１及び８０％メタノールを加えることに
より、漂白したヘパリンフラグメントを沈澱させた。Ｎ
ＮＲスペクトルにおいて、δ６．０のピークは消失した
。
支１１先
実施例１ｂに記載した方法と同様の方法で、ヘパリンか
ら得られた四糖（５０ｍｇ）を総容量２０１．１中で６
０μ摺０１のＩ２及び１２０ｐｍｏｌのＫＩと共にイン
キュベーションした。 ｐＨ４，５で６５時間後、混合
物を５ｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−１０カラムで脱塩し、その
後、凍結乾燥した。ＮＭＲスペクトルにおいて、δ６，
０のピークは消失した。
ら得られた四糖（５０ｍｇ）を総容量２０１．１中で６
０μ摺０１のＩ２及び１２０ｐｍｏｌのＫＩと共にイン
キュベーションした。 ｐＨ４，５で６５時間後、混合
物を５ｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−１０カラムで脱塩し、その
後、凍結乾燥した。ＮＭＲスペクトルにおいて、δ６，
０のピークは消失した。
火］１蜆ｊ−
実施例４に記載した方法と同様の方法で、大腸菌に５か
ら得られた４９．９１１Ｆの四糖を８０ｐｍｏｌのＩ２
及び１２０ｐｍｏｌノＫｒｒ処理しり、ＮＨＲスヘクト
ルニオイテ、δ５．７のピークは完全に消失した。
ら得られた４９．９１１Ｆの四糖を８０ｐｍｏｌのＩ２
及び１２０ｐｍｏｌノＫｒｒ処理しり、ＮＨＲスヘクト
ルニオイテ、δ５．７のピークは完全に消失した。
夫１１［
コンドロイチナーゼＡＢＣで分解したデルマタン硫酸（
７ｘｙ）を１１１１の蒸留水に溶解し、実施例１と同様
に、ｆｌのヨウ素溶液（５Ｂ／ｉｊ！のＫＩ及び３ｍｇ
７ｍ１の１２＞で処理し、漂白した。ＮＭＲスペクトル
において、δ６．０のピークは完全に消失した。
７ｘｙ）を１１１１の蒸留水に溶解し、実施例１と同様
に、ｆｌのヨウ素溶液（５Ｂ／ｉｊ！のＫＩ及び３ｍｇ
７ｍ１の１２＞で処理し、漂白した。ＮＭＲスペクトル
において、δ６．０のピークは完全に消失した。
出潮んアクゾ・エヌ・ヴエー
代理人弁理士 船 山 武
Claims (6)
- （１）グリコサミノグリカンをヨウ素溶液又は漂白剤又
はそれらの組み合わせで処理することを特徴とする、グ
リコサミノグリカンからΔ＾４−不飽和ウロン酸を分離
するための方法。 - （２）グリコサミノグリカンをヨウ素溶液で処理するこ
とを特徴とする、グリコサミノグリカンからΔ＾４−不
飽和ウロン酸を分離するための方法。 - （３）グリコサミノグリカンを漂白剤で処理することを
特徴とする、グリコサミノグリカンからΔ＾４−不飽和
ウロン酸を分離するための方法。 - （４）ヨウ素処理後にグリコサミノグリカンを漂白する
か、又は漂白後にヨウ素溶液で処理するこを特徴とする
請求項１又は２に記載の方法。 - （５）Δ＾４−不飽和ウロン酸を含有するヘパリンフラ
グメントをヨウ素溶液及び／又は漂白剤で処理すること
を特徴とする請求項１から４のいずれか一項に記載の方
法。 - （６）ヘパリンリアーゼ分解により得たヘパリンフラグ
メントをヨウ素溶液及び／又は漂白剤で処理することを
特徴とする請求項１から５のいずれか一項に記載の方法
。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8900119 | 1989-01-19 | ||
| NL8900119A NL8900119A (nl) | 1989-01-19 | 1989-01-19 | Werkwijze voor het afsplitsen van (delta)4-onverzadigd uronzuur in glycosaminoglycaan fragmenten. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02269102A true JPH02269102A (ja) | 1990-11-02 |
| JP2996348B2 JP2996348B2 (ja) | 1999-12-27 |
Family
ID=19853979
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2009462A Expired - Fee Related JP2996348B2 (ja) | 1989-01-19 | 1990-01-18 | グリコサミノグリカンから△▲上４▼―不飽和ウロン酸を分離するための方法 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5451668A (ja) |
| EP (1) | EP0379239B1 (ja) |
| JP (1) | JP2996348B2 (ja) |
| AT (1) | ATE119168T1 (ja) |
| DE (1) | DE69017235T2 (ja) |
| DK (1) | DK0379239T3 (ja) |
| ES (1) | ES2071742T3 (ja) |
| NL (1) | NL8900119A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006219767A (ja) * | 2005-02-08 | 2006-08-24 | Univ Of Tsukuba | 製紙用化学パルプ中の不飽和ウロン酸の除去方法 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1582531A1 (en) * | 2004-03-24 | 2005-10-05 | Aventis Pharma S.A. | Process for oxidizing unfractionated heparins and detecting presence or absence of glycoserine in heparin and heparin products |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2830931A (en) * | 1954-03-19 | 1958-04-15 | Boots Pure Drug Co Ltd | Process of removing colored impurities from heparin |
| US3135660A (en) * | 1956-11-09 | 1964-06-02 | Riker Laboratories Inc | Method for purifying sulfated carbohydrates with oxidizing agents |
| US4239664A (en) * | 1978-10-31 | 1980-12-16 | Research Corporation | Anti-thrombogenic PVP-heparin polymer |
| US4826827A (en) * | 1979-10-05 | 1989-05-02 | Choay S.A. | Short chained oligosaccharides having biological properties, a process for making the same and the use thereof as drugs |
| US4322275A (en) * | 1980-01-10 | 1982-03-30 | Ionics Incorporated | Fractionation of protein mixtures |
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