JPH02270847A - ｇｅｍ―ジフェニル誘導体および免疫学的検定法への使用 - Google Patents

ｇｅｍ―ジフェニル誘導体および免疫学的検定法への使用

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JPH02270847A
JPH02270847A JP1334616A JP33461689A JPH02270847A JP H02270847 A JPH02270847 A JP H02270847A JP 1334616 A JP1334616 A JP 1334616A JP 33461689 A JP33461689 A JP 33461689A JP H02270847 A JPH02270847 A JP H02270847A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｇｅｔｌｌ−ジフェニル誘導体および 免疫検定法におけるこれらの使用 発明の背景 １）発明の技術分野 本発明は、−船釣には分析対象を含むことが推測される
試料中の分析対象に対するレセプター結合検定の分野に
関する。分析対象に対するレセプター結合検定に付随す
る一つの問題は、分析対象を含む試料が、分析に使用し
たレセプター試薬と結合するであろう他の物質を含むか
もしれないことである。例えば、この妨害物質は検定に
用いた抗体に結合することができ、従って分析対象への
結合に利用される抗体の量を減少させる。もう一つの問
題は、ある分析対象が試料中に存在する妨害物質に結合
し複合体を形成することである。複合体の形にある分析
対象は検定に用いたレセプターへの結合に利用されない
ので、このような分析対象に対する正確な検定を達成す
ることは困難である。従って、レセプターへの分析対象
の結合をこわすことなく、分析対象の検定を行う前にあ
るいは行なうのと同時に、分析対象と妨害物質との結合
形成を破壊することが必要になって来る。
ある種の非ステロイド系抗炎症薬、例えばフェノプロフ
ェンを摂取した個人から得た尿試料は、例えばテトラヒ
ドロカンナビノール、ベンゾジアザピン、あるいはフェ
ノバルビクールに対する抗体のような、乱用される薬物
の試験に使用されるポリクローン抗体のサブセットと交
差反応する物質を含んでいる。この交差反応性の物質あ
るいは物質群はフェノプロフェンの代謝生成物であり、
測定すべき分析対象とは構造上殆ど類似性がないと考え
られる。より特異的な分析を行なうためには、妨害代謝
生成物への交差反応性抗体の結合を実質的に減らす、あ
るいは取り除くことが重要である。
甲状腺ホルモンであるトリョードチロニンおよびテトラ
ヨードチロニンの存在を分析しようとする試料はまたチ
ロキシン結合性グロブリン（ＴＢＧ）を含有し、これが
トリョードチロニンまたはテトラヨードチロニンに結合
する。結果として、未処理試料中のこのような分析対象
の定量は免疫検定法では不可能である。それはＴＢＧと
複合体形成をしない物質の分子の数が試料のＴＢＧ濃度
により変化するからである。従って、この検定に用いる
抗体と分析対象との結合を妨害することなく、検定実施
前に、あるいは実施と同時に、トリョードチロニンまた
はテトラヨードチロニンとＴＢＧとの結合を破壊する必
要がある。ＴＢＧからトリョードチロニンおよびテトラ
ヨードチロニンを置換するために利用されて来た一つの
化合物は８−アニリノナフタレン−１−スルホン酸であ
る。
２）関連分野の記述 テトラヨードチロニンを分析する際に、ＴＢＧからテト
ラヨードチロニンを置換するためのアニリノナフタレン
スルホン酸の使用が米国特許第３゜９２８．５５３号お
よび第３，９１１，０９６号明細書に記載されている。
欧州特許願第０，１３３．４６４号明細書は、２−ヒド
ロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸
およびその塩を、チロ″キシン結合性タンパク質封鎖剤
として、免疫検定法に使用する方法を記載しており、ま
た米国特許第４，４６８，４６９号明細書を置換フェニ
ル酢酸を開示しているとして引用している。
課題を解決するための手段 本発明の一面は、ｓｂｐの一方とそのレセプター、例え
ば抗体との結合を妨げることなく、配位子（リガンド）
のようなｓｂｐの一方の免疫検定法において妨害となる
結合性タンパン質を不活性化する方法に関する。本発明
のもう一つの面は、配位子と結合性タンパン質との間の
複合体形成を本質的に完全にこわす方法に関する。この
方法は、配位子を含む媒質中に、共通原子に結合した二
つの置換または非置換フェニル基を含有する構造（この
構造は更に置換されうる）をもつ有効量の水溶性化合物
を含めることからなる。配位子が共通原子に結合した二
つのフェニル基をもつとき、本発明方法に使用される化
合物は、フェニル基および共通原子に付いた水素以外の
幾つかの基を有し、その数は配位子上のこのような基の
数と少なくとも２だけ異なる。配位子が共通原子に結合
した二つのフェニル基をもち、そして結合性タンパク質
が抗体ではないとき、化合物はフェニル基または共通原
子に付いた水素以外の唯一つの基を有する。
本発明方法に役立つ化合物は次の式： （式中、 ＸはＯ，ＮＨ，Ｐ、Ｎ、Ｃ，Ｓ、およびＣＨ２からなる
群から選ばれ、Ｎ、Ｃ，Ｐ、およびＳの満足されていな
い原子価は０、ＳｌまたはＣ原子への単結合または二重
結合により満足させることができ、そしてこれは代置１
４から２００を有する基の部分であり、このような基は
水素、炭素、窒素、酸素および硫黄からなり立ち； Ｒ基はそれぞれ水素以外の１から１２原子からなる基で
、水素以外の１〜１０原子の連鎖を含むことができ、あ
るいは相互に結合するかＸと結合して水素以外の３から
８原子を有する非ベンゼノイド環を形成でき、上記のす
べてに引用された原子はそれぞれハロゲン、炭素、窒素
、酸素、リン、および硫黄からなる群から選ばれ、そし
て少なくとも一つのＲは水溶性を付与する部分を含み、
そして ｍは０から５の数であるが、ただし、 配位子が共通原子に結合した二つのフェニル基を有する
とき、本発明方法に使用される化合物は、フェニル基お
よび前記原子に付く水素以外の幾つかの基をもち、そし
てこれは配位子上のこのような基の数から少なくとも２
だけ異なり、また配位子が共通原子に結合した二つのフ
ェニル基をもちそして結合性タンパク質が抗体ではない
とき、その化合物はフェニル基または共通原子に付く水
素以外の唯一つの基を有することを条件とする）を有す
る。
本発明のもう一つの面は、分析対象の結合検定法におい
て、フェノプロフェンおよびその代謝生成物による妨害
を減少させる方法に関する。不法は、分析対象を含むこ
とが推測される試料の検定に使用される結合性タンパク
質を、有効量の上記化合物の一つと接触させることから
なる。
本発明のもう一つの面は、分析に使われる抗体への甲状
腺ホルモンの結合を妨げることなく、被分析試料中のチ
ロキシン結合性グロブリンから甲伏線ホルモンを解放す
る方法に関する。このような方法は被分析試料を有効量
の上記化合物の一つと接触させることからなる。
本発明は幾つかのＮ−（３−フェノキンベンゾイル）ア
ミノ酸誘導体、このような誘導体を含有する組成物、お
よび分析を実施するキットを更に包含する。
特定具体例の記述 本発明の一つの面は、ある検定で第一の群の結合性タン
パク質への分析対象の結合を防止して分析試薬として用
いる第二の群の結合性タンパク質へ分析対象が結合でき
るるようにするために役立つ化合物に関するもので、こ
の場合第一の群の結合性タンパク質が分析試料中に存在
する場合と、第二の群の結合性タンパク質、通常は抗体
のサブセット（分析対象および妨害物質と交差反応性）
である場合とがある。それ故に一要件は、分析対象と競
合して分析に必要な抗体集団と結合しないということで
ある。
上記の通り、本発明のもう一つの面は、配位子と結合性
タンパク質との間の複合体形成を本質的に完全にこわす
方法に関する。この方法は配位子と結合性タンパク質を
含む媒質中に、共通原子に結合した二つの置換または非
置換フェニル基を含有する構造（この構造は更に置換さ
れうる）を有する有効量の水溶性化合物を含めることか
らなる。
配位子が共通原子に結合した二つのフェニル基をもつと
き、本発明に有用な化合物はフェニル基および共通原子
に付く水素以外の幾つかの基をもち、その数は配位子上
のこのような基の数と少なくとも２だけ異なる。配位子
分析対象が共通原子に結合した二つのフェニル基をもち
そして結合性タンパク質が抗体でないとき、その化合物
はフェニル基へまたは共通原子へ付く水素以外の唯一つ
の基をもつ。
「複合体形成を本質的に完全にこわす」という用語は、
本発明化合物が配位子と結合性タンパク質との間の実質
的結合生成を防止するか、または配位子と結合性タンパ
ク質との間で既に複合体が形成されている場合には、本
発明化合物が配位子を結合性タンパク質との複合体形成
がら実質的に解放するように作用することを意味する。
結合性タンパク質は媒質中に存在するすべての結合性タ
ンパク質のサブセットであろう。どちらの状況において
も、妨げとなる結合性タンパク質の通常少なくとも８０
％が配位子との結合から防止されるが、しばしば９０％
、なるべくは少なくとも９９％がよい。
「置換される」という用語は、構造： 中のＣ，ＮＳＰ、あるいはＳ原子が水素以外の基に結合
することを意味する。このような基の正確な性質は下記
の記述から明らかになるであろう。
反対に「非置換」という用語は前記原子が置換基をもた
ないか、水素に結合していることを意味する。基あるい
は置換基は、その一部としてアルキル、例えば１から５
炭素原子の低級アルキルおよび６から１２炭素原子のア
ルキル、ヒドロキン、−ｏ−１−ｓ−１ＣＯＯＨＳＳｏ
３Ｈ。
０ＰＯＨＣ−０、−０，Ｃ０ＮＨ，ＮＨ２，３２ゝ −ＮＨ−１ＳＨ，ノ印、ＮＯ２、ＣＮ１アリール、複素
環式基などを含みうる。
本発明の記述を更に進める前に、幾つかの用語を定義す
ることにする。
配位子（リガンド）・・・これに対する結合性タンパク
質が天然に存在するか、調製できる有機化合物。配位子
は分析対象のこともあれば、分析対象を含む試料中にあ
って分析対象の検出を妨害する化合物のこともある。
分析対象・・・測定しようとする化合物あるいは組成物
、これは結合性タンパク質に特異的に結合しうるちので
、通常は抗原、例えば薬物、特異的結合対の一員。
薬物分析対象の正確な性質はその数多くの例と共に米国
特許第４，２９９，９１６号明細書（Ｌｉｔｍａｎ等）
、特にコラム１６から２３、および米国特許第４，２７
５，１４９号明細書、コラム１７と１８に開示されてい
る。
＝　２２− モノエピトープ配位子分析対象は一般に約１−００から
２，０００の分子量、もっと普通には１２５から１，０
００の分子量をもつであろう。関心をもたれる分析対象
は薬物、代謝生成物、有害生物防除剤、ｌη染物質など
を包含する。興味ある分析対象の中に含まれるものは甲
状腺ホルモンのトリョードチロニンおよびテトラヨード
チロニンである。また興味の対象となる薬物にはアルカ
ロイドが包含される。アルカロイドにはモルヒネアルカ
ロイド（モルヒネ、コデイン、ヘロイン、デキストロメ
トルファン、これらの誘導体および代謝生成物を含む）
；コカインアルカロイド（コカインおよびペンゾイルエ
クゴニン、これらの誘導体および代謝生成物を含む）；
麦角アルカロイド（リセルグ酸）；ステロイドアルカロ
イド；イミナゾイルアルカロイド；キナプリンアルカロ
イド；イソキノリンアルカロイド；キノリンアルカロイ
ド（キニーネおよびキニジンを含む）；ジテルペンアル
カロイド、これらの誘導体および代謝生成物がある。
薬物の次の群はステロイド（エストロゲン、エストロゲ
ン、アンドロゲン、副腎皮質ステロイド、胆汁酸、強心
性グリコシドおよびアグリコン（ジゴキシンおよびジゴ
キシゲニン、サポニンおよびサボゲニン、これらの誘導
体および代謝生成物を含む）を包含する。またステロイ
ド擬似物質、例えばジエチルスチルベストロールも含ま
れる。
薬物の次の群は５から６個のアヌラー原子、即ち環員を
有するラクタム類で、これにはバルビッール酸塩、例え
ばフエノバルビタールおよびセコバルビクール、ジフェ
ニルヒダントイン、ブリミドン、エトサクスイミド、お
よびこれらの代謝生成物が含まれる。
薬物のその次の群は２から３炭素原子のアルキルを有す
るアミノアルキルベンゼンであり、これにはアムフエタ
ミン、カテコールアミン（エフェドリンを含む）、Ｌ−
ドーパ、エピネフリン、ナルシン、パバベリン、および
これらの代謝生成物が含まれる。
薬物の次の群はベンゾ複素環化合物で、これにはオキサ
ゼパム、クロロプロマシン、テグレトール、イミブラミ
ン、これらの誘導体および代謝生成物が含まれ、複索環
はアゼピン類、ジアゼピン類、およびフェノチアジン類
である。
薬物の次の群はプリン類で、これにはチオフィリン、カ
フェイン、これらの代謝生成物および誘導体が含まれる
。
薬物の次の群はマリファナから誘導されるもの、例えば
カンナピノイド（カンナビノールおよびテトラヒドロカ
ンナビノールを含む）を包含する。
薬物の次の群はビタミン類、例えばＡＳＢ、例えばＢ１
゜、Ｃ５ＤＳＥおよびに１葉酸、およびチアミンを包含
する。
薬物の次の群はプロスタグランジン類で、これらはヒド
ロキシル化および不飽和の度合および部位により異なる
。
薬物の次の群は抗生物質で、これにはペニシリン、クロ
ロマイセチン、アクチノマイセチン、テトラサイクリン
、テラマイシン、その代謝生成物および誘導体が含まれ
る。
−２５＝ 薬物の次の群はヌクレオシドとヌクレオチドであり、こ
れにはＡＴＰ、ＮＡＤ、ＦＭＮ、アデノシン、グアノシ
ン、チミジン、およびシチジン（適当な糖およびリン酸
置換基をもつ）が含まれる。
薬物の次の群は個々の種々雑多な薬剤であり、これには
メタトン、メプロバメート、セロトニン、メペリジン、
リドカイン、プロ力インアミド、アセチルブロ力インア
ミド、プロプラノロール、グリセオフルビン、バルプロ
ン酸、ブチロフェノン、抗ヒスタミン類、抗コリーン作
働薬、例えばアトロピン、これらの代謝生成物および誘
導体が含まれる。
薬物のその次の群は三環式抗抑うつ薬、例えばジベンズ
アゼピン、ジベンゾシクロへブタジェン、およびジベン
ゾオキセピン、例えばアミトリブチリン、ノルトリブチ
リン、イミプラミン、ジシブラミン、プロトリブチレン
、トリミプラミン、クロミブラミン、およびドキセピン
である。
病状と関連した代謝生成物にはスペルミン、ガラクト−
ス、フェニルピルビン酸、およびポルフィリン１型が含
まれる。薬物のその次の群はアミノグリコシド、例えば
ゲンタマイシン・、カナマイシン、トブラマイシンおよ
びアミカシンである。
興味ある有害生物防除剤にはポリハロゲン化ビフェニル
、リン酸エステル、チオホスフェ−１・、カルバメート
、ポリハロゲン化スルフェンアミド、これらの代謝生成
物および誘導体が含まれる。
本発明はとりわけカンナピノイド、メタクアロン、ベン
ゾジアゼピン、バルビッール酸塩、フェニトイン、チロ
ニン、三環式抗抑うつ剤などに適用できる。
特異的結合対の片方（ｒｓｂｐの一方ｊ）・・・他の分
子の特定の空間的および極性的構成へ特異的に結合し、
従って後者と相補的であると定義される表面の一領域ま
たは空隙中に一領域をもつ二つの異なる分子のうちの一
方である。特異的結合対の構成員は配位子およびレセプ
ター（アンチリガンド）と呼ばれる。これらは通常は免
疫学的な対、例えば抗原−抗体の椙成りであるが、他の
特異的結合対、例えばビオチン−アビジン、ホルモン−
ホルモンレセプター、核酸の相補的結合構造、ＩｇＧ−
タンパク質Ａ、ＤＮＩ−ＤＮＡＸＤＮＡ−ＲＮＡなどは
免疫学的な対ではないがこの定義に含まれる。
結合性タンパク質・・・ある分子の特定の空間的および
極性的な構成、例えば抗原決定基または決定素部位を認
識しうる化合物あるいは組成物。代表的な結合性タンパ
ク質には天然に存在するレセプター、例えばチロキシン
結合性グロブリン、抗体、酵素、Ｆａｂフラグメント、
レクチンなどが含まれる。幾つかの関連した結合性タン
パク質、例えばポリクローン抗体のサブセットを用いる
場合には、この結合性タンパク質は一つのこのようなサ
ブセットでよい。
抗体・・・他の分子の特定の空間的なそして極性な構成
に特異的に結合し、そのためこれと相補的であるとして
定義される、表面上あるいは空隙中のある領域を何する
免疫グロブリン、あるいはその誘導体あるいはフラグメ
ント。抗体はモノクローンあるいはポリクローンのいず
れでもよく、この分野でよく知られている技術、例えば
宿主の免疫化および血清収集あるいはバイブリド細胞系
技術により調製できる。
分析対象に対する抗体・・分析対象に特異的な抗体。
本発明方法は配位子分析対象が式。
［Ａ］（Ｒ１）９ ［式中、 Ａは構造Ｅ（Ｄ）（ただし、Ｅは置換または非置換６員
環、例えばフェニル、ピリジル、ピペリジル、ピラニル
、ンクロヘキシルなどであり、Ｄは１本の結合を通して
、あるいは酸素（０）、硫黄（Ｓ）、窒素（Ｎ）、リン
（Ｐ）、または炭素からなる群から選ばれる原子を介し
てＥに結合した置換または非置換フェニル環である）を
有する基であり、 Ｒ，は各々、水素以外の、ノ＼ロゲン、炭素、窒素、酸
素および硫黄からなる１〜１０原子の連鎖からなる群か
ら独立して選ばれ、そして単結合すたは二重結合により
つながったＡ上の置換であり、あるいは−緒に結合して
環を形成することができ、そして ｑは］から６であるコ を有する応用面をもつ。
一つの特定の而において、配位子は式：［式中、 上記式中のＲ２は水素、ハロゲン（臭素、塩素、ヨウ素
を含む）、および１から４炭素原子の低級アルキル（メ
チル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルを
含む）からなる群から独立して選ばれ、 上記式中の８３は水素以外の１から１０原子からなる基
で、これら原子は１個以上の炭素、酸素および窒素から
なる群から独立して選ばれ、談話はカルボン酸、エステ
ル、またはアミド官能基を含むことができ、そして ■およびＷはそれぞれ０から２である］を會する。
代表的な化合物は３’　、３’　、５’　−１−リョー
ドチロニンおよび３’　、３’、５’　、５’−テトラ
ヨートチロニンである。
前記の通り、特別な関心をもたれる他の分析対象はカン
ナピノイド、メタクアロン、ベンゾジアゼピン、バルビ
ッール酸塩、フェニトイン、チロニン、および三環式抗
抑うつ剤である。
本発明方法に有用な化合物はなるべく水溶性であるのか
よく、下記の式を有する： 式中、 Ｘは０ＳＮＨ，Ｐ、Ｎ、Ｃ，Ｓ、およびＣＨ２からなる
群から選ばれ、Ｎ、Ｃ，ＰおよびＳの満されていない原
子価はＯ，ＳあるいはＣ原子への（１１結合または二重
結合により満すことかでき、そしてこれは水素、炭素お
よび窒素からなる代置１４から２００をもつ基の部分で
ありニー具体例として、炭素原子上の両方の水素はＯＳ
ＣまたはＮへの二重結合により、あるいは水素以外の３
から８原子をもつ環の一つの原子への単結合により置き
換えることができ、そしてこれら原子は炭素、窒素、酸
素および硫黄からなる群から独立して選ばれ。
Ｒ基はそれぞれ水素以外の１から１２原子からなる基で
、水素以外の１〜１０原子の連鎖を含むことができ、あ
るいは相互に結合するかＸと結合して水素以外の５から
８原子を−Ｈする非ベンゼノイド環を形成でき、上記の
すべてに引用された原子はハロゲン、炭素、窒素、酸素
、リンおよび硫黄からなる群から独立して選ばれ、そし
て少なくともｍ−つのＲは水溶性を付与する部分を含み
、ｍはＯから５の数であるが、ただｌ−１配位子が共通
原子に結合した二つのフェニル基を有するとき、本発明
方法に使用される化合物はフェニル基および該共通原子
に付く水素以外の幾つかの基をもち、その基の数は配位
子上のこのような基の数と少なくとも２だけ異なり、ま
た配位子が共通原子に結合した二つのフェニル基をもち
そして結合性タンパク質群が抗体でないとき、その化合
物はフェニル基または共通原子に付く水素以外の唯一つ
の基を有することを条件とする。
本発明方法における使用に特に適した化合物は次の式： ［式中、 上記式中のＸ′は０、ＮＲ４、Ｓ　（０）、、ｃ−ｏ、
およびＣ（Ｒ４）２　（式中、ｙはＯから２の数であり
、Ｒ４は水素および低級アルキルからなる群から独立し
て選ばれ、あるいは別法としてＲ４が一結合して水素以
外の５から８原子を有する環を形成でき、これら原子は
炭素、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選
ばれる）からなる群から選ばれる］を有する。上記Ｒａ
の３３−一 定義中の環は例えば、−ＣＯＮＨＣＯＮＨ−１−ＣＩ（
２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）−１−ＯＣＨ２ＣＨ２
０−１−（ＣＨ２）３−１−　（ＣＨ）　　ＮＨ（ＣＨ
２）　２−を含みうるがこれに制限されない。
上記式日）中のＲ５は、水素以外の１から１２原子、な
るべくは３から１２原子からなる基で、これら原子はハ
ロケン、炭素、窒素、酸素、リンおよび硫黄からなる群
から独立して選ばれるが、なるべくＲ５は水溶性を付与
する部分を含むのかよい。水溶性を付与する基または官
能基は、少なくとも１マイクロモルの程度まで化合物を
水溶性にする親水性官能基である。このような官能ハあ
るいは官能性にはスルホネート、ホスフェート、ホスホ
ネート、カルボキシレート、ヒドロキシル、アミン、エ
ーテル、アミドなどが含まれる。代表的Ｒ５基はカルボ
キシアルキル、スルホンオキシアルキル、Ｃ０ＮＨＯＣ
Ｈ２ＣＯＯＨ。
Ｃ０−ＮＨ（グルコース）、 Ｓｏ　　ＮＩ（ＣＨ２ＣＯＯＨ，５ｏ３Ｈ。
Ｃ０ＮＨＣＨ２ＣＨ２５Ｏ３ＨＳＰＯ３Ｈ２，０ＰＯ３
Ｈ２、ヒドロキシル、カルボキシル、ケトンおよびその
組み合わせである。例えば、本発明に係る特に適当な化
合物は式。
を有するものである。
前記水溶性化合物は式： を有するものである、請求項第５項記載の方法。
上記のように、配位子が一つの原子を介して結合した二
つのフェニル基をもつとき、その化合物はフェニル基お
よび該原子に付く水素以外の幾つかの基をもつ。この数
は配位子上のこのような基の数から少なくとも２だけ異
なる。例えば、ある検定において、分析対象はジフェニ
ルヒダントインであり、このものは構造： をもつ。
検定で交差反応しうるジフェニルヒダントインの代謝生
成物は構造： をもつ。
従って、代謝生成物にまたジフェニルヒダントインに結
合する抗体のサブセットと代謝生成物との間の複合体形
成を本質的に完全にこわすために、本発明に従って使用
される化合物は式Ｉの化合物、例えば： ○ 化合物　ＩＡ 化合物　ＩＢ 化合物　ｒｃ ということになろう。
化合物ＩＡはフェニル基上に二つの基、即ち−ＣＨと−
ＯＨとをａするのに対し、配位子ジフェニルヒダントイ
ンは対応する位置に水素をもつことが分かるであろう。
化合物ＩＢはフェニル基をつなぐ原子上に酸素そしてフ
ェニル環上にＯＨをもつのに対し、ジフェニルヒダント
インはフェニル基を結ぶ原子上に五員環をまたフェニル
環上の対応する位置に水素をもつ。化合物ＩＣは結合原
子として硫黄を二つの酸素と共に有し、またフェニル環
上にカルボキシル基をもつという点でジフェニルヒダン
トインと異なる。
更にまた、前記のように、配位子が共通原子に結合した
二つのフェニル基をもちそして最初の結合性タンパク質
が抗体でないとき、その化合物はフェニル基または共通
原子に付く水素以外の唯一つの基をもつ。例えば、血清
中のチロニン分析対象に対しては、チロキシン結合性グ
ロブリン（ＴＢＧ）が存在し、チロニンと結合し、従っ
て不正確な分析に対する可能性が増す。ＴＢＧは結合性
タンパク質であるが抗体ではない。それ故に、チロニン
分析対象の検定においてＴＢＧを不活性化する化合物は
、例えば化合物ＩＩ［ＧまたはｍＨ（後述）であろう。
このものはフェニル基または共通原子１に付く水素以外
の基を唯一つもつ。
本発明方法への使用に一層好ましい化合物、ｌヨ式（式
中、 上記式中のＲはＴＮ　（Ｒ７）Ｗ　（ここで、Ｔおよび
Ｗはそれぞれ１本の結合あるいは１から４炭素原子と０
から１酸素原子からなる直鎖または分枝鎖であり、Ｒ７
はＨあるいは１から５炭素原子のアルキル、例えばＣ１
（またはＣＨ２ＣＨ３である）であり、「はゼロまたは
１である。前記直鎖または分枝鎖は非オキソカルボニル
基を含むことがあり、これは次の基：カルボン酸、エス
テル、アミド、スルホンアミド、スルホン酸、ハロゲン
化物および無水物の一つでよい。
前記式（ｍ）中のＺはＣ０ＯＨ，５ｏ３Ｈ，またはＰＯ
Ｈであり、ＸｌはＯ，ＮＲ８、ｃｍｏ、５（０）　、Ｃ
（Ｒ８）２　（式中、Ｒ８はそれぞれ、水素および低級
アルキルからなる群から選ばれ、ｔはゼロから２である
）である。
本発明方法に使用するために特に好ましい化合物は次の
ものである：ＩＩＩＡ（式中、「はゼロ、Ｘｌはゼロ、
そしてＺはＣ０ＯＨである）；ｍＢ（式中、ｒは１、Ｔ
は１本の結合、Ｒ７はＣＨ３、ＷはＣＨＺｌ；ＬＳＯＨ
，（−してＸｌはＯであ２　ゝ　　　　　　　３ る）；ｍＣ（式中、ｒは１、Ｔは１本の結合、ＲｌｔＣ
ＨＷはＣＨ２、ＺはＣ０ｏＨ１そし７　　３ゝ てＸｌはＯである）、ｍＤ　（式中、ｒは１、Ｔは１本
の結合、ＲはＨ，ＷはＣＨ２、ＺはＣ０ＯＨ。
そしてＸｌはＯである）；Ｉ［［Ｅ（式中、ｒは１、Ｔ
は１本の結合、ＲはＨ，ＷはＣＨ（ＣＨ３）、ＺはＣ０
ＯＨ，そしてＸｌはＯ；ＩＩ［Ｆ（式中、ｒは１、Ｔは
１本の結合、ＲはＨＳＷは０ＣＨ２、ＺはＣ０ＯＨそし
てＸｌは０である）；ＩＩＩＧ（式中、「は１、Ｔは１
本の結合、Ｒ７はＨ，ＷはＣＨＣＨ２は５Ｏ３Ｈ，そし
てＸｌはＯて２　　　２　ゝ ある）；Ｉ［ＩＨ（式中、ｒは１、Ｔは１本の結合、Ｒ
はＨ，ＷはＣＨ２ＣＨ２、ＺはＣ０ＯＨ，そしてＸｌは
０である）　　−ｍＪ　（式中、ｒは１、Ｔは１本の結
合、Ｒ７はＨ，ＷはＣＨ２ＣＨ２、Ｚは５ｏ３Ｈ，そし
てＸｌはＣＨ２である）、およびＩ［ＩＫ（式中、「は
１、Ｔは１本の結合、Ｒ７はＣＨＷはＣＨ２ＣＨ２、Ｚ
は５ｏ３Ｈ，そし３　ゝ てＸｌは０である）。
本発明方法に役立つ化合物は次の一般手順：（ＩＶ） （Ｖ） に従って製造できる。式中のＸ、Ｒ７、Ｗ、およびＺは
上で定義した通りである。工程（ａ）は通常の条件下で
、例えば塩化チオニル、塩化オキサリル、またはオキシ
塩化リンを用いた処理による酸塩化物の生成であり、工
程（ｂ）は塩化物の窒素置換でアミド結合をつくる条件
下で（例えば、メタノールおよびトリエチルアミンなど
）酸塩化物をＨＮ（Ｒ７）Ｗ−Ｚにより処理するもので
ある。
ＸがＯである化合物■は市販されている。ＸがＣ−Ｏで
ある化合物■はＪ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｓ、　（１９８５）
Σ旦（１６）：　２０９３−２９０４に記載の方法と同
様の手順により調製できる。
ＸがＳである化合物は■はドイツ特許第２６１９４８９
号明細書（１９７６）に記載の方法と同様の手順により
調製できる。
ＸがＳ０２である化合物■はドイツ特許第２２５２０１
４号明細書（１９７３）に記載の方法と同様の手順によ
り調製できる。
ＸがＮＨである化合物■はＯｒｇ、Ｍａｓｓ　５ｐｅｃ
ｔｒｏ１１゜＝４２− （１，９８４）１．９　（９）：４３８−４４１に論議
されている。
本発明方法を実施する際には、水性媒質が普通使用され
る。他の極性溶媒も使用でき、通常はアルコール類、エ
ーテル類などを含めて、１〜６、更に普通には１〜４炭
素原子の酸素化有機溶媒が使われる。通常は、これら共
溶媒が約４０重量％未満、更に普通には約２０重量％未
満で存在する。
媒質のｐｎは通常は約４〜１１の範囲内、更に普通には
約５〜］０の範囲内、そしてなるべくは約５．４〜９．
５の範囲内である。ｐＨは配位子と結合性タンパク質と
の間の結合の破壊を有意なレベルに保つと同時に、分析
対象とその相補的な結合性タンパク質との間の結合を最
適化ならしめるように選ぶ。ある場合には、これら二つ
の要件の間で妥協をはかる。種々な緩衝剤を用いて望む
［）Ｉ＋を達成し、測定中そのｐｌ＋を維持することが
できる。
代表的緩衝剤にはホウ酸塩、リン酸塩、炭酸塩、トリス
、バルビツールなどが含まれる。用いる個個の緩衝剤は
本発明にとって特に重要ではないが、個々の分析におい
てはある緩衝剤が他より好ましいことがある。
本法を実施するためには中程度の温度、普通はその方法
の時間中一定温度を用いる。測定温度は一般に約１０°
〜５０℃、更に普通には約１５゜〜４０℃にわたる。
本発明に従い使用する化合物が配位子と結合性タンパク
質との間の複合体形成を本質的に完全に破壊するために
有効な量は少なくとも１μＭであり、一般には約１０μ
Ｍから１０ａ＋Ｍ、更に普通には約１００から１０００
μＭを変化する。
本発明方法をある検定と共に用いる場合、その検定が定
性的か、半定量的か、あるいは定量的かといった要件、
個々の検出技術、および分析対象の濃度によって他の試
薬の濃度が決まるのが普通である。一般に各種試薬の濃
度は興味対象である分析対象の濃度範囲により決まるが
、各試薬の最終濃度は興味対象の範囲にわたり分析の感
度を最適化するよう実験的に決めるのが普通である。分
析対象に対して相補的な特異的結合対の構成員の総計の
結合部位は、分析対象の結合部位に基づいた興味の対象
の最小濃度の約０．　１倍以上、そして分析対象結合部
位にバづいた興味の対象の最高濃度の約１０，０００倍
以下、通常は約０．１〜１、０００倍、更に普通には興
味の対象の最高濃度の約０．　３〜１０倍であろう。配
位子分析対象に対し、標識配位子を用いる場合、同等物
に基づいた標識配位子の濃度範囲は一般に興味対象の最
小濃度の１０　倍量上、更に普通には１０−２倍以上で
あり、興味対象の最高濃度の１００倍以下、通常は１０
倍以下であろう。
種々な試薬の添加順序もまた変化し、どんな型の分析を
用いるかに依存し、前記と同じ要件の多くが当てはまる
。
本発明方法は不均一分析および均一分析の両方に適用さ
れる。代表的不均一分析は米国特許第４゜２５６．８３
４号および第４，２６１．９６８号明細書に見出される
。均一免疫検定法の代表例は免疫蛍光法、例えば米国特
許第３．　９９３．　３４５号明細書に開示されたもの
、酵素チャンネリン＝　４５− グ技術、例えば米国特許第４，２３３，４０２号明細書
に開示されたもの、および前記Ｍａｇｇｊｏに、また米
国特許第３．８１．７，８３７号明細書に記載された他
の酵素免疫検定法である。この検定は競争的でも直接的
でもよく、標識配位子または標識レセプターいずれかで
ある本発明化合物を使用できる。
本発明の一つの特別な具体例は、分析対象結合検定にお
いてフェノプロフェンおよびその代謝生成物による妨害
を軽減する方法に関する。本法は、分析対象を含むこと
が推測される試料の検定に用いる抗体を、有効量の式： ［式中、 ＲはＴＮ（Ｒ）Ｗ（式中、Ｔｊおよび Ｗｌはそれぞれ１本の結合または１から４炭素原子およ
び０から１酸素原子からなる直鎖または分枝鎖てあり、
ＲｌｏはＨまたは］から５炭素原子の低級アルキルであ
る）であり、 ｄはＯまたは１であり、 Ｚ　はＣ０ＯＨ，−８ｏ３Ｈ，またはＰＯ３Ｈ２】 である」 を有する化合物と接触させることからなる。
本発明に係る方法のもう一つの具体例は、分析しようと
する試料中のチロキシン結合性グロブリンから甲状腺ホ
ルモン、例えばトリョードチロニンおよびテトラヨード
チロニンを解放する方法である。不法は前記試料を有効
量の化合物■と接触させることからなる。
本発明の一つの特別な面は式： ％式％（［） の化合物および式： ０　　　　　　　　（ＩＩＩＨ） の化合物を包含する。
また、分析しようとする試料と本発明化合物、例えば式
（ｍ）、 ［式中、 上記式中のＲはＴＮ　（Ｒ７）Ｗ　（ＴおよびＷは、そ
れぞれ１本の結合あるいは１から４炭素原子および０か
ら１酸素原子からなる直鎖または分枝鎖である。この直
鎖または分枝鎖は非オキソカルボニル基（このものは下
記の基：カルボン酸、エステル、アミド、スルホンアミ
ド、スルホン酸、ハロゲン化物、および無水物のうちの
一つでよい）を含みつる。上試式中のＲ７はＨｌまたは
１から５炭素原子のアルキル、例えばＣＨ３またはＣＨ
２ＣＨ３である）であり、 ｒはゼロまたは１であり、 上記式中のＺはＣ００ＨＳＳｏ３Ｈ，またはＰＯ３Ｈ２
であり； Ｘ　はＯ，ＮＲ８、Ｃ−０，、Ｓ　（０）、、Ｃ（Ｒ）
（式中、Ｒ８は水素および低級アルキルからなる群から
独立して選ばれ、ｔはゼロから２である）である］を有
する化合物とからなる組成物も本発明の範囲内に含まれ
る。
特に適当な組成物は分析しようとする試料および上で定
義した本発明化合物、例えばｍＧまたは化合物ＩＩＩＨ
からなるものである。
便利さという点から本発明に用いる試薬を予定量の包装
コンビネーションとしたキットとして提供できる。試薬
を別々に含めてもよいし、一つの容器に２種以上の試薬
を一緒に入れてもよく、これは試薬の安定性と交差反応
性により決まる。試料中の分析対象に対する検定に用い
るための試薬は上に開示された本発明化合物を含みうる
が、必要に応じ、検知できる信号を得るため、信号を発
生する化合物と特異的結合対の構成員あるいは他の反応
の相手との結合物を含む。更に、他の添加物、例えば補
助的試薬も含めることができる。各種試薬の相対量は、
分析感度を実質的に最適化す−る試薬溶液中の濃度を得
るため、広く変えることができる。試薬は賦形剤を含有
し、通常は凍結乾燥された乾燥粉末として提供でき、こ
のものは溶解したとき分析の実行に適した濃度を有する
試薬溶液を与える。本発明キットは式（■）：［式中、 上記式中のＲはＴＮ　（Ｒ７）Ｗ　（式中、ＴおよびＷ
はそれぞれ１本の結合あるいは１から４炭素原子および
Ｏから１酸素原子からなる直鎖または分枝鎖である。こ
の直鎖または分枝鎖は非オキソカルボニル基（これは次
の基：カルボン酸、エステル、アミド、スルホンアミド
、スルホン酸、ハロゲン化物および無水物の一つでよい
）を含むことがある。上記式中のＲ７はＨｌまたは１か
ら５炭素原子のアルキル、例えばＣＨ３またはＣＨ２Ｃ
Ｈ３である）であり； −５０＝ ｒはゼロまたは１であり； 上記式中のＺはｃＯＯＨ，５ｏ３Ｈ，またはＰＯ３Ｈ２
であり； Ｘ　　はｏ、ＮＲＣ−０，Ｓ　（０）　　、１　　　　
　　８ゝ　　　　　　　　　　　ｔＣ（Ｒ８）、、（式
中、Ｒ８はそれぞれ水素および低級アルキルからなる群
から選ばれ、ｔはゼロから２である）である〕の化合物
を含有する。
例 本発明を下記の例により更に実証する。特に断らない限
り部数および百分率は重量／容量により表わしである。
例１ ｍ−（フェノキシ）ベンゾイルクロリドの製造よく換気
したフードで、ｍ−フェノキシ安息香酸（２００ｇ、０
．９３３モル）（＾１ｄｒｊｃｈ　）および塩化チオニ
ル（１０５ｍｌ、１．４４モル）を１ｇ丸底フラスコに
入れた。このフラスコに磁気かくはんバー（あるいは大
量製造用機械がくはん棒）を入れ、塩化力ルンウム乾燥
管を具えた還流コンデンサーをとり付けた。この乾燥管
を、ガス吸収トラップへ発生した塩化水素と二酸化硫黄
を導くための排出管に取り付けた。混合物を加熱マント
ルで最初のうちは慎重に褐色がかった緑色の溶液が得ら
れるまで（約１１／２時間）加熱した。
得られた溶液を次に更に１　ｌ／２時間おだやかに加熱
した。次に、生じた褐色溶液を冷却し、過剰の塩化チオ
ニルを４０℃で留去した。得られた油状物へトルエン（
７５ｎ＋１）を加え、溶液を蒸発させて少量の塩化チオ
ニルを除いた。トルエン（７５ｍｌ）の添加と蒸発をも
う一度繰り返した。得られた酸塩化物を次にテトラヒド
ロフラン（モレキュラーシーブ３Ａで乾燥したＴＨＦ）
１００ｍｌに溶かし、新しく反応に供した。
例２ テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）　、４０％水酸化ナ
トリウム（４３，５ｍ１）　、および水（９４０ｎｎｌ
）を含む混合物中タウリン（１１６ｇ。
０．９２７モル）の溶液を３頚丸底フラスコ（３Ω）に
入れた。反応フラスコにｐＨメーターを取付け、２個の
滴下ロートを装置した。ＴＨＦ中ｍ−フェノキシベンゾ
イルクロリド（例１で調製）を、塩化カルシウム乾燥管
を用いて水分から保護した滴下ロートを通して、タウリ
ン溶液（反応前にｐＩＩを８，９に調節）へ室温でゆっ
くり加えた。同時に４０％水酸化ナトリウムの溶液（計
１５５ｍ１）を二番目の滴下ロートからゆっくり加えて
反応物のｐＩＩを８．５から９に調節した。この添加に
５から７時間かかった。得られた黄色溶液を室温に一晩
放置した。薄層クロマトグラフィー（ｔｌｅ　）で反応
の完結を観察した。
次に濃ＨＣＩ）（約４．　５ｍ１）を用いて生成物をｐ
ＩＩ２．　５まで酸性し、出発原料が完全に除去される
まで（ｔｌｃにより監視、シリカゲル板、酢酸：ＣＨ３
０Ｈ：ＣＨ２ＣΩ２−０．１：２＋８）水溶液をエーテ
ル（２０Ｘ１００ｍｌ）を用いて抽出した。得られた溶
液（約１．４１）へ、塩化ナトリウムが完全に溶けるま
で、粉末塩化ナトリウム（５０ｇ）をゆっくり混ぜ込み
、溶液を３５％塩化ナトリウム溶液１ｇと混合した。こ
のようにして得られた粗製生成物（約３６０ｇ）を１＝
１／ＭｅＯＨ：９％Ｎａ（、ｌ）１．４１）で再結晶し
た。
得られた白色結晶を吸引により集め、−晩乾燥した。吸
引し乾燥した結晶を真空デシケータに移し、室温で４８
時間、あるいは恒量になるまで乾燥した。この生成物（
２６７ｇ、ｔｌｃ上１スポット、Ｒｆ　０．６８、ブタ
ノール：メタノール：ベンゼン：水／２：１．２５：１
：１、シリカゲル板）はｎｌ１ｒ（Ｄ２０）ピーク３．
Ｏ４ｐｐｍ　　（ｔ、２Ｈ）。
３、６３ｐｐｎ　　（ｔ、　　２Ｈ）　、　６．８９ｐ
ｐｍ　−７、３９ｐｐｍ　　（ｍ、　９Ｈ）およびＵＶ
λ　　２７ＩａＸ　。
８ｒ＋＋ｇを示した。
例３ この実験の目的は試料集団中のチロキシンＣｏｍｐａｎ
ｙ、Ｐａ１ｏ　Ａｌｔｏ、ＣＡ）　ＡＣＡ（り　　Ｔ４
検定（Ｅ、ｌ。
ＤｕＰｏｎｔ　ｄｅ　Ｎｅｍｏｕｒｓ　Ｃｏｍｐａｎｙ
　、　　ウイルミントン、プラウエア州）をこの実験の
モデル系として用いた。
杯Ｕ 抗体試薬は、０．　０５５Ｍ　ト’）　ス溶ｉ＆　（ｐ
Ｈ６，０）中にタンパク質−Ｔ４抱合体で免疫化した羊
から得た抗体、安定剤および防腐剤を含む。
酵素試薬はグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼに
化学的に結合させたＴ４類縁体、安定剤、および防腐剤
を０．０５５Ｍトリス溶液（ｐｔ＋７．０）中に含む。
ＰＢＴＡＩ；ｔＯ，ＩＭト＋Ｊス緩衝液（ｐＨ９，０）
中防腐剤と共に５．１ｏおよび２０ｍｇ／ｍ＋濃度で処
方した。比較のため、８−アニリノナフタレンスルホン
酸（ＡＮＳ、認識されたＴ　解離剤）をＯ，ＩＭ）リス
緩衝液中３ｍｇ／ｍｌで処方した。
ＡＣＡＴ４検定バックの構成は次の通りであった： くぼみ１−血液処理 くほみ２−緩衝剤タブ くほみ３−Ｇ６Ｐ／ＮＡＤタブ くぼみ４−抗体試薬 くぼみ５−空 くほみ６−酵素試薬 くほみ７−空 各パック自身は１試料の測定用としてつくられている。
抗体、酵素、および血清処理（ＰＢＴＡあるいＡＮＳ）
の体積はすべての試験に対し各６０μｇであった。
実験計画 各パックの実験に対し、ＡＣＡ装置によりバック中にカ
リプレーターあるいは試料２００μｇおよび水４８００
μｇを注入した。次にバックを１００秒のインキュベー
ションの間に３７℃に予熱した。次に、最初の４つのく
ぼみをあけ、稀釈試料と混合した。４分のインキュベー
ション後、最後の３つのくぼみを開き、試料と混合した
。３０秒後に動力学的速度測定のため吸光度の読みを開
始した。光学的測定を１７秒間とった。ＡＣＡの全操作
は自動的に扱い、これは製造者によりセットされている
。
結果 速度および定量化を表１に要約する。試料についての比
較データは、血清処理間の差を評価するため異なる方法
論（臨床的検定、総Ｔ４放射性免疫検定（ＲＩＡ））に
より別個に得た。あらゆる定量化データはｌｏｇ−１ｏ
ｇＨ式を使用してカリブレーター速度と割当てられた濃
度から標準曲線をつくり出すことにより得た。
撒布図および直線的回帰統計をつくり、血清処理試薬間
の差がもしあってもそれを完全に評価した。結果を表１
に要約する。
表　　１ ＰＢＴＡ　−−２６０３７，５，９５０１，，１４２Ｐ
ＢＴＡ　　５　０．１８［ｉ　３００　３５．５．９５
８１．１７０ＰＢＴＡ　１０　０．３７４３６０　３８
．８．９７７０．７５９ＰＢＴＡ　２０　０．７４８３
５４　３Ｂ、７．９ｇ２０．６９４ＡＮＳ　　３　０．
１２０３４２　３ｇ、３．９６８０．８２３１、試薬濃
度−血清処理試薬中の添加物濃度。
２、最終濃度−最終反応混合物中の添加物濃度。
３、分析範囲一＃カリプレーターの速度−＃１カリブレ
ーター速度。
４、モジュレーション％− ５，３ＥＥ　　−推定値の標準偏差 ｃａｌ　＝カリブレーター 考察 表中のデータから血清処理が検定に効果をもっことは明
らかである。標準曲線から得られる速度はＰＢＴＡの濃
度の増加と共に増加する。このことはＰＢＴＡがＴ４に
血清タンパクが結合する能力に影響を及はすことを示す
。この効果はまた撒布図上でも見ることができる。撒布
図上のデータ点は高いＰＢＴＡ濃度の場合に直線的回帰
線の周りのより密集した分布に適合している。５ＩＩＩ
ｇ／ｍ１ＰＢＴＡという閾値濃度の上で推定値の標準偏
差（ＳＥＥ）が下降し、結合性タンパク質に対する試料
毎の差がおさえられていることが注目される。
ＡＮＳはＴ４解離剤として広く使用され、この検定構成
で用いた場合、比較しつるデータを生ずることはＳＥＥ
の類似性および相関統計学から明らかな通りである。
例４ この実験の目的は、尿中のベンゾシアセビン類に対する
ＥＭＩＴ（ｆＤ検定において、フェノプロフェンの誘導
体の妨害の軽減に及はすＰＢＴＡの効果を調べることで
ある。フェノプロフェン誘導体はフェノプロフェンを摂
取した個人の尿中に見出される。
抗体試薬は、５５ｍＭトリス溶液（ｐ＋（５：　　２）
中にタンパク質−ジアゼパム抱合体で免疫化した羊から
得た抗体、安定剤および防腐剤を、またグルコース−６
−リン酸（Ｇ６Ｐ）（６６ｍＭ）およびニコチンアデニ
ンジヌクレオチド（ＮＡＤ”）（４０ＩＩｌ）ｌ）（Ｅ
ＭＩＴ■ベンゾシアセビン検定、試薬ＡＳＳｙｖａ　Ｃ
ｏｍｐａｎｙ）を０．　５ｍｇ／ｍｌのＰＢＴＡと共に
含有した。酵素試薬は５５ｍＭ）リス溶液（ｐｌ＋８．
０）中に、グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ（
Ｇ６ＰＤＨ）に対して化学的に結合したジアゼパム類似
体、安定剤および防腐剤を含有した（ＥＭ　Ｉ　＃ベン
ゾシアセビン検定、試薬Ｂ、５ｙｖａ　Ｃｏｍｐａｎｙ
）　ｏこの検定緩衝溶液は５５ＩＩｌＭトリス（ｐＨ８
，０）中に０．５％ＮａＣΩ、界面活性剤および防腐剤
を含有した。比較のため、ＰＢＴＡ無しに調製し最適化
した試薬と比較した。
各試験に対して、試料５０μｇ１抗体試薬５０μｇ１酵
素試薬５０μｇ、および検定緩衝液７５０μｇを合わせ
、３０℃でＧｊｌｒｏｒｄ　５ｔａｓａｒ　　ＩＩＩフ
ローセル中に吸引した。１５秒遅れの後、波長３４０ｎ
ｍて３０秒間（１秒当り２回）吸光度測定を行なった。
速度測定は吸光度測定の３０秒間の直線的回帰を計算し
、その後の速度を２．６６７倍することにより行なった
。
ＰＢＴＡを含む試薬（ＸＯ２）とＰＢＴＡを含まない試
薬（Ｗｏｅ、）を用いたベンゾジアゼピンカリブレータ
ーに対する速度を表Ｈに示す。フェノプロフェンを摂っ
た個人から得た試料からの速度を３００ｎｇ／ｍｌカリ
ブレークーの値と比較して示す（＋／−速度）。全試料
は、ガスクロマトグラフィー／質二分析（ＧＣ／ＭＳ）
よりベンゾジアゼピンに対し陰性であることか確認され
た。
これらデータは尿試料中に存在するフェノプロフェンの
類似体に対し本検定法の参加を示す。
表■ 試　　　薬　　　　　ＸＯ２Ｗ０１ カリプレーター 陰　　　性　　　　　　　３５９　　　　　　３２９３
００ｎｇ／ｍｌ　　　４４５　　　　４１６５００　ｎ
　ｇ　／　ｍｌ　　　４６６　　　　４４８１０００　
ｎｇ／ｍ＋　　　５００　　　　５〔ｌり２試　　　料 Ｆ］０２Ｒ−２０＋６ ＦＯ］９Ｒ−４４−９ ＦＯ１７Ｒ−５８−１６ ＦＯＲ８Ｒ−４５＋４ Ｆ１０３Ｚ　　−，４８−１ Ｆ　Ｏ２］、Ｒ−４，６−１ Ｆ］０４Ｚ　　−５９−６ Ｆ−ＢＱ　　−４６＋　７ 下で調製された誘導体は次の通りである：Ｈ３ （２）　　　Ｒ＝ＮＨＣＨ，，ＣＨ２Ｃ−ＯＨβ−アラ
ニン（３）　　Ｒ＝ＮＨＣＨ２（、−ＯＨクリシン月 （４）　　Ｒ−Ｎ（１３）ＣＨ２−Ｃ−ＯＨザルコシン
（５）Ｒ，−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｓｏ３Ｈ（Ｂ）　
　Ｒ１，−ＮＨ２０ＣＨ２Ｃｏ２Ｈ−６２−−一 例５ テトラヒドロフラン（２５ｍｌ、新しく蒸留）中田−フ
エノキン安息香酸（２，０ｇ、９．３ミリモル）の溶液
へ、１，３−ジンクロヘキンル力ルポジイミド（３，２
ｚ、　　１．５．　５ミリモル）とＮ−ヒドロキンスク
シンイミド（］、、２ｇ、１０ミリモル）を加えた。得
られた混合物を室温で窒素化の１８時間かきまぜ、ｍ−
フェノキシ安息香酸のＮ−ヒドロキシスクシンイミドエ
ステルの生成を観察した。得られＮ−ヒドロキシスクシ
ンイミドエステルを、次に新しく反応に用いた。
例６ ３−アミノ−１−プロパンスルホン酸（４８８ｍｇ　％
　３　、　５ミリモル）、トリエチルアミン（３５４ｍ
ｇ、　３．　５ミリモル）およびＴＨＦ　（２ｍｌ）の
混合物へ、ｍ−フェノキシ安息香酸のＮ−ヒドロキシス
クシンイミドエステル（例５記載のテトラヒドロフラン
６．５ｍｌｍｌ中ソ−フェノキシ安息香酸５００から）
の溶液を加えた。得られた反応混合物を次に室温でかき
まぜた。１８時間後、反応生成物をｐｎ　３まで酸性に
し、次にジクロロメタンを用いて抽出し出発物質を除去
した。次に得られた水溶液を蒸発乾固し、その残留物へ
メタノールを加え、懸濁液を濾過した。このようにして
得た濾液を次にシリカゲル板上でクロマトグラフィー（
２０％Ｍ　ｅ　ＯＨ／　ＣＨ２Ｃ１’　２　）にかけ、
同じ溶楳を用いて生成物を溶離して１００ｍｇのｍ−フ
ェノキンベンゾイルアミドプロパンスルホン酸を得た。
例７ ｍ−フエノキシベンゾイルアミドーオキンー酢酸（６）
の製造 例５および例６記載のｍ−フェノキシベンゾイルアミド
プロパンスルホン酸の製法と同様の手順を用いてｍ−フ
エノキシベンゾイルアミドーオキン−酢酸（６）の調製
を行なった。
例８ 例５および例６記載のｍ−フェノキシベンゾイルアミド
プロパンスルホン酸に対する製法と同様の手順を用いて
ｍ−フエノキシベンゾイルグリシルグリンルグリシン（
７）の調製を行なった。
例９ ｍ−フェノキシベンゾイルβ−アラニン（２）の製造 例２記載のＮ−（ｍ−フェノキンベンゾイル）タウリン
酸（ＰＢＴＡ）の製法と同様の手順を用いてｍ−フェノ
キンベンゾイルβ−アラニン（２）の１調製を行なった
。
例］Ｏ ｍ−フェノキシベンゾイルグリシン（３）の製造例２記
載のＮ−（ｍ−フェノキシベンゾイル）タウリン酸（Ｐ
ＢＴＡ）に対する製法と同様の手順を用いてｍ−フェノ
キンベンゾ・イルグリシン（３）の、調製を行なった。
例１］ ｍ−フェノキシベンゾイルザルコシン（４）の製造 例２記載のＮ−（ｍ−フェノキシベンゾイル）タウリン
酸（Ｐ　Ｂ　ＴＡ）に対する製法と同様の手順を用いて
ｍ−フェノキシベンゾイルザルコシン（４）の調製を行
なった。
例１２ グリンルフェノプロフェン（１）の製造テトラヒドロフ
ラン（３ｍｌ新しく蒸留）中フェノプロフェン（１３０
ｍｇ、０．５３ミリモル）、１．３−ジシクロへキシル
カルボジイミド（１２０＋ｎｇ、０．５８ミリモル）、
Ｎ−ヒドロキンスクシンイミド（６７ｍｇ、０．５８ミ
リモル）の混合物を室温で一晩かきまぜた。得られたフ
ェノプロフェンのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステ
ルを、次に重炭酸すｌ・リウム溶液（０，０５Ｍ、　ｐ
Ｈ８，６，３ｍ１）中グリシン（４５０ｍｇ、６ミリモ
ル）の溶液にｐｌ＋を８．６に調節しつつ加えた。次に
、得られた生成物をｐ１１３まで酸性にし、酢酸エチル
で抽出した。有機溶媒を蒸発させ、生成物をシリカゲル
板でクロマトグラフィーにかけ（ブタノール：メタノー
ル・ベンゼン：水／２：１．２５：１：１）、同じ溶媒
を用いて溶離した。
次に溶媒を蒸発させ、残留物へ１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２
ＣＤ　２を加え、濾過した。濾液を蒸発乾固してグリシ
ルフェノプロフェン（１）を得た。
本発明を上記具体例を個々に引用して詳細に説明して来
たが、本発明の主旨と範囲内で変法および修正を行ない
うることは明らかである。
代理人　　浅　　村　　　　　皓

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）特異的に結合する一対（ｓｂｐ）の一方を分析す
    る際に妨害となる結合性タンパク質を不活性化する方法
    において、前記ｓｂｐの一方を含むと推測される試料を
    含む分析媒質中に、共通原子に結合した二つの置換また
    は非置換フェニル基を有する有効量の水溶性化合物を含
    有せしめることからなり、なお、前記ｓｂｐの一方ある
    いはそのｓｂｐの相手が共通原子を介して結合した二つ
    のフェニル基をもつとき、前記化合物は前記フェニル基
    および前記原子に付く水素以外の幾つかの基をもち、そ
    の基の数は前記ｓｂｐの一方にあるかかる基の数から少
    なくとも２だけ異なり、また前記ｓｂｐの一方またはそ
    のｓｂｐの相手が共通原子に結合した二つのフェニル基
    をもちそして結合性タンパク質が抗体でないとき、化合
    物はフェニル基または共通原子に付く水素以外の基唯一
    つをもつことを条件とする上記方法。
  2. （２）結合性タンパク質は抗体である、請求項第１項記
    載の方法。
  3. （３）化合物は次の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 ＸはＯ、ＮＨ、Ｐ、Ｎ、Ｃ、Ｓ、およびＣＨからなる群
    から選ばれ、Ｎ、Ｃ、ＰおよびＳの満されていない原子
    価はＯ、ＳまたはＣ原子への単結合または二重結合によ
    り満足させることができ、そしてこれは式量１４から２
    ００の基からなり、前記基は水素、炭素、窒素、酸素お
    よび硫黄からなる群から独立して選ばれる原子を有し； Ｒ基はそれぞれ水素以外の１から１２原子からなる基で
    、水素以外の１〜１０原子の連鎖を含むことができ、あ
    るいは相互に結合するか、Ｘと共に結合して水素以外の
    ５から８原子を有する非ベンゼノイド環を形成でき、上
    記のすべてに引用した原子はハロゲン、炭素、窒素、酸
    素、リンおよび硫黄からなる群から独立して選ばれ、そ
    して少なくとも一つのＲは水溶性を付与する部分を含み
    ；ｍは０から５の数であり、 なお、配位子が共通原子に結合した二つのフェニル基を
    有するとき、本発明方法に使用される化合物はフェニル
    基および前記原子に付く水素以外の幾つかの基をもち、
    その基の数は配位子上のこのような基の数から少なくと
    も２だけ異なり、また配位子が共通原子に結合した二つ
    のフェニル基をもちそして結合性タンパク質が抗体でな
    いとき、その化合物はフェニル基または共通原子に付く
    水素以外の唯一つの基を有することを条件とする）を有
    する、請求項第１項記載の方法。
  4. （４）配位子に対する免疫検定法で妨害となる結合性タ
    ンパク質による結合を阻害する方法において、配位子お
    よび前記の相補的結合性タンパク質を含むことが推測さ
    れる媒質中に、次の式：▲数式、化学式、表等がありま
    す▼ ［式中、 Ｘ′はＯ、ＮＲ＿４、Ｓ（Ｏ）＿ｙ、Ｃ＝Ｏ、およびＣ
    （Ｒ＿４）＿２（式中、Ｒ＿４は水素および低級アルキ
    ルからなる群から独立して選ばれ、あるいはＲ＿４が一
    緒に結合して水素以外の５から８原子を有する環を形成
    することができ、これら原子は炭素、窒素、酸素、およ
    び硫黄からなる群から独立して選ばれ、ｙは０から２の
    数である）からなる群から選ばれ、 Ｒ＿５は水素以外の１から１２原子からなる基から独立
    して選ばれ、これら原子はハロゲン、炭素、窒素、酸素
    、および硫黄からなる群から独立して選ばれ、前記基は
    水溶性を付与する部分を含み、なお、前記配位子が、長
    さ１原子の鎖を介して結合した二つのフェニル基をもつ
    とき、前記化合物は前記フェニル基および前記原子に付
    く水素以外の幾つかの基を有し、その基の数は前記配位
    子上のこのような基の数と少なくとも２だけ異なり、ま
    た配位子が共通原子に結合した二つのフェニル基をもち
    そして結合性タンパク質が抗体でないとき、前記化合物
    はフェニル基または共通原子に付く水素以外の唯一つの
    基をもつことを条件とする］を有する有効量の水溶性化
    合物を含有せしめることからなる上記方法。
  5. （５）結合性タンパク質が抗体である、請求項第４項記
    載の方法。
  6. （６）結合性タンパク質がチロキシン結合性グロブリン
    である、請求項第４項記載の方法。
  7. （７）化合物は式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒ＿６はＴＮ（Ｒ＿７）Ｗ（式中、ＴおよびＷはそれぞ
    れ１本の結合、あるいは１から４炭素原子と０から１酸
    素原子からなる直鎖または分枝鎖であり、Ｒ＿７はＨ、
    または１から５炭素原子のアルキルである）であり；ｒ
    はゼロか１であり； ＺはＣＯＯＨ、ＳＯ＿３Ｈ、またはＰＯ＿３Ｈ＿２であ
    り、そして Ｘ＿１はＯ、ＮＲ＿８、Ｃ＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）＿ｔ、Ｃ（Ｒ
    ＿８）＿２（式中、Ｒ＿８は水素および低級アルキルか
    らなる群から独立して選ばれ、そしてｔは０から２であ
    る）である］を有する、請求項第４項記載の方法。
  8. （８）ｒはゼロ、Ｘ＿１はＯそしてＺはＣＯＯＨ；ある
    いはｒは１、Ｔは１本の結合、Ｒ＿７はＣＨ＿３、Ｗは
    ＣＨ＿２、ＺはＳＯ＿３Ｈ、そしてＸ＿１はＯ；あるい
    はｒは１、Ｔは１本の結合、Ｒ＿７はＣＨ＿３、ＷはＣ
    Ｈ＿２、ＺはＣＯＯＨ、そしてＸ＿１はＯ；あるいはｒ
    は１、Ｔは１本の結合、Ｒ＿７はＨ、ＷはＣＨ＿２、Ｚ
    はＣＯＯＨ、そしてＸ＿１はＯ；あるいはｒは１、Ｔは
    １本の結合、Ｒ＿７はＨ、ＷはＣＨ（ＣＨ＿３）、Ｚは
    ＣＯＯＨ、そしてＸ＿１はＯ；あるいはｒは１、Ｔは１
    本の結合、Ｒ＿７はＨ、ＷはＣＨ＿２ＣＨ＿２、ＺはＳ
    Ｏ＿３Ｈ、そしてＸ＿１はＣＨ＿２；あるいはｒは１、
    Ｔは１本の結合、Ｒ＿７はＣＨ＿３、ＷはＣＨ＿２ＣＨ
    ＿２、ＺはＳＯ＿３Ｈ、そしてＸ＿１はＯ；あるいはｒ
    は１、Ｔは１本の結合、Ｒ＿７はＨ、ＷはＯＣＨ＿２、
    ＺはＣＯＯＨ、そしてＸ＿１はＯである、請求項第７項
    記載の方法。
  9. （９）配位子はチロイドホルモン、フェノバルビタール
    、ジフェニルヒダントイン、テトラヒドロカンナビノー
    ル、ベンゾジアゼピン、またはその代謝生成物である、
    請求項第４項記載の方法。
  10. （１０）分析対象結合検定におけるフェノプロフェンお
    よびその代謝生成物による妨害を軽減する方法において
    、前記分析対象を含むことが推測される試料の検定に使
    用される結合性タンパク質を式：▲数式、化学式、表等
    があります▼ ［式中、 Ｒ＿９はＴ＿１Ｎ（Ｒ＿１＿０）Ｗ＿１（式中、Ｔ＿１
    およびＷ＿１はそれぞれ１本の結合または１から４炭素
    原子および０から１酸素原子からなる直鎖または分枝鎖
    であり、Ｒ＿１＿０はＨまたは１から５炭素原子の低級
    アルキルである）であり、ｄは０または１であり、そし
    て Ｚ＿１はＣＯＯＨ、ＳＯ＿３Ｈ、またはＰＯ＿３Ｈ＿２
    である］を有する有効量の化合物と接触させることから
    なる上記方法。
  11. （１１）ｄは１、Ｔ＿１は１本の結合、Ｒ＿１＿０はＨ
    、Ｗ＿１はＣＨ＿２ＣＨ＿２そしてＺ＿１はＳＯ＿３Ｈ
    である、請求項第１０項記載の方法。
  12. （１２）分析しようとする試料中のチロキシン結合性グ
    ロブリンから甲状腺ホルモンを解放する方法において、
    前記試料を式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒ＿９はＴ＿１Ｎ（Ｒ＿７）Ｗ＿１（式中、Ｔ＿１およ
    びＷ＿１はそれぞれ１本の結合あるいは１から４炭素原
    子および０から１酸素原子からなる直鎖または分枝鎖で
    あり、Ｒ＿７はＨまたは１から５炭素原子の低級アルキ
    ルである）であり、 ｄは０または１であり、 Ｚ＿１はＣＯＯＨ、ＳＯ＿３Ｈ、またはＰＯ＿３Ｈ＿２
    である］を有する有効量の化合物と接触させることから
    なる上記方法。
  13. （１３）ｄは１、Ｔ＿１は１本の結合、Ｒ＿１＿０はＨ
    、Ｗ＿１はＣＨ＿２ＣＨ＿２、そしてＺ＿１はＳＯ＿３
    Ｈである、請求項第１２項記載の方法。
  14. （１４）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物。
  15. （１５）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物。
  16. （１６）被分析試料および式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒ＿６はＴＮ（Ｒ＿７）Ｗ（式中、ＴおよびＷはそれぞ
    れ１本の結合あるいは１から４炭素原子および０から１
    酸素原子からなる直鎖または分枝鎖であり、Ｒ＿７はＨ
    、または１から５炭素原子のアルキルである）であり；
    ｒはゼロまたは１であり；ＺはＣＯＯＨ、ＳＯ＿３Ｈ、
    またはＰＯ＿３Ｈ＿２であり；そして Ｘ＿１はＯ、ＮＲ＿８、Ｃ＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）＿ｔ、Ｃ（Ｒ
    ＿８）＿２（式中、Ｒ＿８は水素および低級アルキルか
    らなる群から独立して選ばれ、ｔは０から２である）で
    ある］を有する化合物からなる組成物。
  17. （１７）被分析試料および請求項第１４項または第１５
    項記載の化合物からなる、請求項第１６項記載の組成物
    。
  18. （１８）包装されたコンビネーションとして（イ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒ＿６はＴＮ（Ｒ＿７）Ｗ（式中、ＴおよびＷはそれぞ
    れ１本の結合あるいは１から４炭素原子および０から１
    酸素原子からなる直鎖または分枝鎖であり、Ｒ＿７はＨ
    または１から５炭素原子のアルキルである）であり；ｒ
    はゼロまたは１であり；ＺはＣＯＯＨ、ＳＯ＿３Ｈ、ま
    たはＰＯ＿３Ｈ＿２であり； Ｘ＿１はＯ、ＮＲ＿８、Ｃ＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）＿ｔ、Ｃ（Ｒ
    ＿８）＿２（式中、Ｒ＿８はそれぞれ水素および低級ア
    ルキルからなる群から独立して選ばれ、ｔは０から２で
    ある）である］を有する化合物と（ロ）分析を行なうた
    めの試薬とからなる、分析を行なうためのキット。
  19. （１９）包装されたコンビネーションとして（イ）請求
    項第１４項または第１５項記載の化合物と（ロ）分析を
    行なうための試薬とからなる、分析を行なうための請求
    項第１８項記載のキット。
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