JPH02270855A - 抗炎症性アリール化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

−５＝ 本発明ｔよ抗炎症活性をもつ新規アリールヒト１−１キ
シ尿素化合物、それらの製造法、これら化合物および任
意に１種以トの他の薬理活性成分を含イーｊする医薬品
製剤、ならびにこれら化合物の医薬としての使用に関す
る。 欧州特許用００５５４．１８号明細書に定義された一群
の化合物は、吐乳動物のアラギドン酸代謝経路の５−リ
ボキシゲナーＵおよびシクロ　Ａ４シゲノーゼ酵素の二
重抑制剤としで記載されており、抗炎症およびそれに関
連した活性を示覆ことが分かったａ５−リボキシゲプー
ぜ４３よびくまたは）シクロ−オキシゲナーゼ抑制剤と
して配達されて来た他の化合物にはある種のノフヂルＡ
キシ誘導体、例えば米国特許用３，７４０，４３７号明
ＩＩＩ書に、あるいはＰｒｏｃ、Ａｎｎ、Ｓｙｍｐ、　
Ｉｎ５ｔ、Ｂａ５ｉｃＨｅｄ、　Ｓｃｉ、、　　Ｒｏｙ
ａｌ　ＣｏＣｏ１１ａ　ｏｆ　Ｓｕｒｇｅｏｎｓ　ｏｆ
Ｅｎｇｌａｎｄ、　１９８２年１０月、２６３〜２７４
頁に記載のものがある。後者の引用文献に記載された化
合物はり−７７す゛１〜ロムとし−Ｃ知られる化合物を
包含する。 欧州特許第０１９６１８４号明細書は、５−リポキシゲ
ナーゼ酵素の阻害物質である一群のヒドロギ（ツム酸誘
導体を記載している。欧州特許第０２９９７６１号明細
書は、欧州特許第０１９６１８４号明細書に記載のヒド
ロキサム酸誘導体の部類の範囲内に入るα−アルキル化
Ｎ−アルカノイルヒドロキサム酸の亜群を記載している
。前記の亜群に属する化合物は５−リポキシゲナーゼを
阻害づる能力に関して特に望ましい薬理性をもつ。 本発明者等は、欧州特許第０１９６１８４号明細書記載
の化合物群のう）５で、例えばその５−リポキシゲナー
ゼ阻害および酸化防止性ならびに鏡像体の両方が示す長
い作用持続時間に関して、特に有利な薬理性および物理
的性質を有するα−メヂル化Ｎ−ヒドロキシ尿素として
特徴づけられる更に別の亜群の化合物をここに発見した
。 従って、本発明は式（Ｔ）： １」 ＣＨ”　　　　（Ｉ　） （式中、 八ｒは４−ハロフェニルであり、 八ｒ′は１．３−または１．４−フェニレンであり、 Ｙは（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−であり、 ＲおよびＲ２はそれぞれ水素およびＣ １〜４ア ル４゛ルから選ばれる）で表わされる化合物ならびにそ
の塩基塩および生理学的機能をもつ誘導体を提供するも
のである。 式（Ｉ）の化合物とその塩基塩は、（Ｒ）または（Ｓ　
）Ｉｆｆ像体０形で存在しうることは明らかである。そ
れ故に、本発明は式（１）の化合物の個個の（Ｒ）およ
び（Ｓ）の各々、および他の鏡像体を実質的に含まない
（即ち、含んでも５％未満）塩基塩、ならびに実質的に
等量の２鏡像体を含有するラセミ混合物を含めてかかる
鏡像体の混合物（如何なる割合でもよい）をその範囲内
に包含Ｊる。 特に適当な本発明化合物は △ｒは４−フル第１］フエニル、そして（または）八ｒ
′は１，３−フェニレン、そして（または）Ｒ１および
Ｒ２は両方とも水素である化合物、ならびにその塩基塩
および生理学的に機能をもつ誘導体を包含する。 特にその作用の持続時間に関して著しく右利な５−リポ
キシゲナーゼ阻害性および酸化防止性を有する特に適当
な式（１）の化合物は（Ｅ）−Ｎ−（１−メチル−３−
［：３−　（４−フルオロフ］−ノキシ）フェニルコー
２−プロペンー１−イル）−Ｎ−ヒト［］キシ尿素であ
り、なるべくは二つの鏡像体のラセミ混合物の形にある
のがよい。 医薬品への使用に適した式（Ｉ＞の化合物の塩基塩はそ
の陽イオンが生理学上容認しうるちのである。しかし、
生理学上容認し得ない陽イオンを含む塩基塩も、医薬品
としての応用以外の用途に対して、あるいは式（Ｉ）の
化合物ならびにその生理学上容認しうる塩および生理学
的に機能をもつ誘導体の製造中間体としての用途に対し
て本発明の範囲内にある。 本発明に係る塩にはアンモニウム塩、アルカリ金属塩、
例えばナトリウムおよびカリウム塩、アルカリ土類金属
塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩、有機塩基
、例えばジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−〇
−グルカミンとの塩、およびアミノ酸、例えばアルギニ
ンおよびリジンとの塩が含まれる。 式（Ｉ＞の上記化合物ならびにその生理学上容認しつる
塩基塩および生理学的機能をもつ誘導体を、後述の本発
明に係る治療および医薬品の面に関しては、以後１本発
明化合物」と呼ぶことにする。 本発明の更に他の面は： ０）　治療用としての本発明化合物、 （へ）　本発明化合物、少なくとも１種の製薬用担体あ
るいは賦形剤、および任意に１種以上の他の治療成分を
含有する医薬品製剤、 Ｑ＞　　５−リポキシゲナーゼ阻害剤または酸化防止剤
を必要とする臨床的症状の予防あるいは治療のための薬
物の製造に本発明化合物を使用、０（ｉ）痙翠状態、 （１１）　　ノｌレルギー状態、 ｆｉｉｉｌ　　腫瘍形成、 ｆｉｖｌ　　血小板凝集が関係りる状態、（ｖ）　　炎
症状態、あるいは 輪）　ア７−［」−ム竹動脈硬化 のＹ防あるいは治療のＩζめの薬物製造におりる本発明
化合物の使用、 （ホ）　１ラ−リポキシゲナーぜ目」害剤あるいは酸化
防止剤を必廿どりる哺乳動物（例えば、じ１へ）の臨床
的症状の予防必るいは治療法。これ

【ま前記対象へ治療
ｌ］有効な量の本発明化合物を投Ｉｊづ−ることからな
る、 （へ）　症状が （１）　　ブ（Ｒ璽！ｅｌｌ！シ、 （ｉｉｌ　　−／’レルギー状態、 （ｉｉｉｌ　　腫瘍形成、 ｔｉＶ）　　血小板凝集が関係する状態、ｆｖｌ　　炎
症状態、」、ｋμ 輪）　アｊｌ：、＋−ム性動脈硬化 （ある哺乳動物（例えば、ヒｈ　）の臨床的蹟状−′ド
　− の予防あるいは治療法。これは前１ｊピ対蒙へ治療イ１
効吊の本発明化合物を投与することからなる、（ト）　
　本発明化合物の製造仏 を提供するものである。 本発明化合物はイの５−リポキシゲノーーｔ：ｍ書性の
ため、リポキシゲノーｔ＝ｒｔＲ介されるアフキトン酸
代謝紅路の阻害剤を必要とする臨床的症状、とりわり （１）　　痙攣状態、 （１１）　　アレルギー状態、 １ｉｉｉ）　　腫瘍形成、 ｆＭ　　血小板凝集が関係する状態、および（ｖ）　　
炎症状態、 の予防あるいは治療に応用を見出すことができる、。 以トにこれらを順次説明Ｊることにづ−る。 ｆｉｌ　　印章状態の例は、平滑筋組織、とりわけ気道
平滑筋収縮が関！−ｊ！Ｊる状態、例えば内因性喘息く
特発性気管支喘息おＪ、び心臓喘息を含む）、気管支炎
および動脈性＼ＩＩ−滑筋収縮、例λば冠状動脈印章（
心筋梗塞と関連する印章を含み、これは心臓喘息を起こ
一す左心室不全につながることしあればぞうでないこと
もある）ａ３よσ脳性印章あるいは［発作ｊである、。 仙の例には、Ｗ常な結腸筋肉収縮により起こる腸疾患、
例えば［過敏性賜症候群１、［結腸痙攣−Ｉ　Ａ３よび
１−粘液性大腸炎−１が含まれる。 （１１）　　アレルギー状態の例は外因性喘息、完全な
Ｉレル）′−−山来またはある稈１臭アレルギーに由来
するアレルギー性皮膚病、例えば湿衿、７１ノル１′−
性腺疾患（膣賜の病気を含む）、アレルＩ’　−Ｍ眼も
ｉ秋、例えば枯争熱（これｔま史に上気道に影響づるこ
とがあり、あるい（ま１１１！の要因に代る（〕のとし
て影Ｉ１するかもしれない）、および７レルー１′−一
性結膜炎ぐある。 （ｏｌ）　　腫瘍の例は皮膚の新生物、肥満細胞ｎ・ト
および仙の細胞増イ１形態（良性と悪＋１両方）である
。 秤瘍の予防および治療にａ３Ｌノる本発明化合物の効用
はｂ−リポ」−シゲノーゼ用害以外の細胞増殖Ｎ１害竹
からｂたらされる。 （Ｍ　血小板凝集が関ＩＩする状態の例は、全体的ある
いは部分的に血栓由来の１発作［を含めＣ１血栓も１、
冠状動脈血栓症、静脈炎および静脈血栓症（後者のニー
つの症状は多分炎症とも関連リ−る）から起こる状態で
ある。 ［ｖ）　　炎症状態の例は（イ）肺、（ロ）関節、Ｑ’
）眼、り：）腸、（ホ）皮膚、および（へ）心臓の炎症
、特に炎症組織中での白血球増殖と関連した状態である
。このＪ：う４ｆ炎症状態の例は次の通りである：（イ
）　炎症竹肺症状は喘息、気管支炎Ｊ３Ｊ、びのう胞竹
線頼症くこれは更に加えで、あるいし１他の要因に代る
ものとして賜よｌ、７は他の組織（複数のこともある）
を巻き添λにするかもしれない）を包含りる。 （へ）　炎症性関節症状にはりｌ−−＼７−１様関節炎
、リコーマヂ様を和炎、変形＋１関節；１１−、ブ＊ｉ
　Ｉ４１様関節炎おＪ、び他の関節炎症状が含まれる。 ぐ））　眼の炎症性状態にはぶとう腸炎（虹彩炎を含め
て）および結腸炎が含まれる。 （−）　　腸の炎症性状態に１１り［Ｉ−ン病、潰瘍性
大腸炎および遠位置腸炎が含まれる。 （ホ）　炎症性皮膚疾患には細胞増殖に関連した病気、
例えば乾瘉、湿疹および皮膚炎（アレルギー由来であろ
うとなかろうと）が含まれる。 （へ）心臓の炎症状態には冠状動脈梗塞障害が含まれる
。 他の炎症性状態には、移植外科手術模の慢性的炎症およ
び組織拒絶反応におＣプる組織え死が含まれる。 本発明化合物は酸化防止性をもつので、このような性質
を有する細胞保護物質を必要とする臨床的状態、例えば
アテローム性動脈硬化および関節炎の予防あるいは治療
にその応用を見出すことができる。 本発明化合物はその独特の性質から考えて、細菌および
真菌感染、月経困難、多発性硬化症、および免疫抑制剤
、抗痙申薬、あるいは鎮痛剤を必要とする臨床的症状の
予防あるいは治療にも使用できる。本発明化合物はまた
低コレステロール面症活性も示す。 ＝　１５　− 治療効果を達成するだめの本発明化合物（以後は活性成
分と呼ぶ）の必要量は、当然のことながら個々の化合物
、投与経路、治療を受ける対象、および処置を受ける個
々の不調あるいは病気により変化するであろう。前述し
た臨床的症状のいずれかに罹っているか、罹りそうな哺
乳動物に適した容量は、体重１キログラム当り化合物０
．１μｑから５００Ｉｌ！ｇの範囲内にある。全身的投
与の場合、その容量は典型的には体重１キログラム当り
化合物０．５から５００■の範囲内にあり、最も好まし
い投薬量は体重１　Ｋｇ当り０．５から５０ｍｇ、例え
ば５から２５１１９／Ｋｇで、１日に２回か３回投与す
る。例えば、皮膚または眼に局所投与づる場合、適量は
塩基０．１ｎ（１〜１００μｇ／キログラム、リガ型的
には約０．１μ’Ｊ／Ｋｇの範囲にある。 例えば喘息あるいは気管支炎における気道平滑筋収縮の
予防または治療に経口投与する場合、本発明化合物の適
量は前のパラグラフに明記した通りでよいが、なるべく
は体重１キログラム当り塩基１１ｎｇから１０■、最も
好ましくは体重１キログラム当り１ｍｇから５Ｒｇ、例
えば１から２　ＩＩｇ／　Ｋｇである。肺投与の場合の
用量は典型的には２μＪから１００■／に９、例えば２
０μ９から０．５■／に９、とりわけ０．１から０．５
１２！ｊ／に５１の範囲にある。 活性成分を単独で投与することは可能であるが、本発明
化合物を製薬上容認しうる担体必るいは賦形剤および任
意に１種以上の他の治療成分と共に含有する医薬品製剤
として提供するのがよい。担体あるいは賦形剤は、製剤
中の他の成分と融和しなければならずかつ受薬者に対し
て有害であってはならないことは勿論である。活性成分
は製剤の０．１％から９９．９重量％を占めることがで
きる。本発明に係る製剤の典型的単位用量はＯ１１〜か
ら１ｇの活性成分を含有する。局所投与に対しては、活
性成分が製剤の１％から２重量％を占めるのがよいが、
活性成分が１０％Ｗ／Ｗといった多量を占めてもよい。 鼻または口内投与に適し１、：製剤は、典型的には０．
１から２０％Ｗ／Ｗ、例えば２％Ｗ／Ｗの活性成分を含
有する。 本発明に係る製剤には、経［１、眼、直腸、非・経口（
皮下、筋肉内および静脈内を含めて）、関節内、局所、
あるいは鼻／口内投与に適した剤形が包含される。。本
発明製剤は、単位剤形で提供するのが便利であり、調剤
分野でよく知られた方法により製造できる。あらゆるこ
のような方法は活性成分を担体（１種以上の付属成分を
構成）と−緒にする工程を含む。一般に本製剤は活ゼし
成分を液体担体あるいは微粉砕固体担体と、または両方
と均一にかつ均密に混合し、次に必要に応じ、この生成
物を必要な形につくることにより製造される。 経［１投与に適した本発明製剤は、各々が予定量の活性
成分を含んだカプセル、カシェ、錠剤またはトローチ剤
といった個々の単位の形、パウダーあるいは顆粒の形、
水性または非水性液体中の溶液または懸濁液の形、ある
いは水中油型または油中水型乳濁系の形にある。活性成
分はまた大粒丸剤、舐剤またはペーストの形をとること
もできる。 錠剤は活性成分を任意に１種以上の付属成分と共に圧縮
または成形づることによりつくりつる。 圧縮錠剤は、粉末または顆粒のにうな自由流動形の活性
成分を、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、４３よび（ま
たは）界面活性剤あるいは分散剤と任意に混合しＣ１適
当な機械で圧縮することにより製造できる。成形錠剤は
粉末にした活性成分と不活性液体希釈剤で加湿した適当
な担体とのＭ１合物を適当４ｆ機械で成形（ることによ
りつくられる。 直腸役り用製剤は活性成分イ３よび担体、例えばカカオ
脂を添力１１シた座薬の形、あるいは浣腸剤の形をとり
つる。 非経［」投！ｊに適した製剤は、典型的には活ｆ１成分
の無菌水性組成物からなり、そしてこれは受桑名の血液
ど等張であるのがよい。 関節内投句に適した製剤は活性成分の無菌水性組成物の
形をとることができ、そして後者はミク［］クリスタリ
ン形、例えばミク【１クリスタリン水性懸濁形をとるこ
とかできる。リポソーム製剤および生物分解性重合体形
を使用して活性成分を関部内投与および眼投与の両方に
適用できるＪ、うに提供リ−ることもできる。 局所投与に適した製剤には液体または半液体組成物、例
えばリニメン１〜剤、ｌ−シラ１ン、および貼用薬、水
中曲型および油中水型乳濁系、例えばクリーム、軟膏お
よびペースト、ならびに溶液および懸濁液、例えば滴ト
剤が包含される。例えば、眼用には活性成分を、例えば
０，１〜１，０％Ｗ／Ｖ溶液の形て水性１ｊｉＴ眼液と
し−て提供できる。 吸入法による投与に適した製剤には、微粒子粉剤あるい
は霧が包含され、これらは秤々な型の削量された用量の
加圧ニー［１ゾル、ネジライザー、あるいは噴霧器を用
いて発生させることができる。 ［Ｊを経由する肺への投Ｌ）に対し−では、粉末あるい
は小満の粒径は気管支樹の中へ確実に送り込むため０．
５〜１０μｍ、なるべくは１　＝　５　Ｉｌｍの範囲が
酋通である。鼻内役！ｊに対しＣは、鼻腔に確実に留め
るため１０〜５００μｍの範囲の粒径が好ましい。 ６１吊し／ｑ用甲の吸入器は加）：Ｆ、　ＩＴ−−［＋
ゾル分与器−２Ｃ）　　− で、典型的には液化推進剤中活性成分の懸濁系あるいは
溶液製剤を含む。使用中にこれら装置はｔ１量された体
積（典型的には項から１　Ｅ＋　０１１　ｊ！　）を供
給ηるようにつくられた弁を通しで製剤を放出し、活性
成分を含む微細な粒子を唱霧りる。適当な和進剤にはあ
る種の９１」ロフルＡ］−１カーボン化合物、例えばジ
ク「Ｊｌ」ジフルＡＬ１メタン、トリク日１−１ノルオ
Ｅ］メタン、シクロロチ１〜ラフル第１］■タン、およ
びこれらの混合物が含まれる。この製剤ｔま更に１種以
下の］１、溶媒、例えばエタノール、界面活性剤、例え
ばＡレイン酸またはソルビタン［・すＡレ−１ｉ−ｉ−
１酸化防止剤および適当なフレーバ剤を含むことがで゛
さる。 ネブーノイザーは市販装置て・、活性成分の溶液よｌこ
は懸濁液を、Ｌ［給気体（典型的には空気または酸素）
をｔ！」、いベンチュリ管の穴を軒で加速号る、二とに
Ｊ、す、あるいは超音波かくはんにより治療用−１−［
＋ゾルの霧に変えるものである。ネジライザーで用いる
のに適しだ製剤は、液体相体中に製剤の７′ｌＯ％Ｗ／
冑よ−（゛、なるべくは２０％ｗ／ｗ未満の粘性成分を
含む。担体は０１！型的には水または希水性アル］１−
ル溶液で、なるべくは、例えば塩化プ１ヘリウムの添加
により体液と等張に１６のがよい。任意添加物には、も
し製剤を無菌的に調製しないなら、防腐剤、例えばヒト
［ｌキシ安息香酸メヂル、酸化防什剤、フレーバ剤、揮
発油、緩衝剤、および界ｒｌ！＋ｉ活性剤が含まれる１
、吸入法による投上に適した製剤には微粉化パウダーが
包含される。このものは、噴霧器を用い−Ｃ供給Ｍるか
、息を吸い込んで鼻腔中に取り入れることかぐきる。噴
霧器の場合、典型的にはゼラチンかプラスチックからつ
くられ１．：カプセルかカートリッジにパウダーを入れ
る。これにイの場で穴をあけるか、開口し、吸入時に装
置を経で空気を通すか手動ポンプによりパウダーを供給
する。噴霧器で用いるパウダーは活性成分だ【）からな
るか、活性成分と適当な粉末希釈剤、例えば乳糖、おＪ
、び任意の界面活性剤からなる粉末配合物からなる。 活性成分は典型的には製剤の０．１から１００ｗ／Ｗか
らなる。 上記成分に加えて、本発明製剤は１種以上の追加成分、
例えば希釈剤、緩衝剤、フレーバ剤、結合剤、界面活性
剤、シックブー、潤滑剤、防腐剤、例えばヒト［１キシ
安息香酸メブル、酸化防止剤、および乳化剤を含むこと
ができる。本発明化合物は抗生物質（例えば、抗菌性）
、抗頁菌または抗ウィルス剤、抗ヒスタミン桑（特に末
梢に作用覆る抗ヒスタミン剤）、あるいは非ステロイド
系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）から選ばれる１種以上の他の
治療成分と組み合わせて使用すると右利である。 これらコンビネーションの化合物は同時に、例えば同じ
製剤としであるいは別個の製剤として投与してもよいし
、あるいは併合された望む治療効果を達成づるために十
分短い時間間隔内で順次投与してもよい。化合物を同じ
製剤として用いる場合、本発明化合物に加えて更に仙の
成分（複数のことがある）を含有する本発明製剤を使用
できる。 抗ヒスタミン薬との］ンビネーションは喘息の予防およ
び治療に使用するのに特に有利である。 適当な抗ヒスタミン薬は欧州特許願第０８５９９５９号
および第０１１７３０２号明細書記載の化合物から選ぶ
ことができる。このような抗ヒスタミン薬の間および投
与法はこれら二つの明細書に記載のものから選ぶことが
できる。特に適当な抗ヒスタミン剤は（Ｅ）−３−（６
−（３−ピロリジノ−１−（４−ｔ−リル）−１Ｆ−プ
ロペニル（２−ピリジル）アクリル酸おＪζび（Ｅ）−
３−（６−（３−ピロリジノ−１−（４−トリル）−１
Ｅ−プロペニル−（２−ピリジル）ブｆコピオン酸であ
る。他の特に適当な抗ヒスタミン剤は（Ｅ）−１−（４
−メチルフェニル）−１−（２−ピリジル）−３−ピロ
リジノ−１−プロペンであり、これはまたトリプロリジ
ンとしても知られる。 Ｎ５ＡＩＤとのコンビネーションは前記のような炎症性
関節症状の予防および治療に用いるのに特に有利である
。炎症性関節状態の治療にこのようなコンビネーション
を用いると、いずれかの薬物を単独で用いて得られる効
果よりも勝れた効果が得られることが分かった。特に、
このコンビネーション療法を用いると関節ｎ服の軽減お
よび関節の滑液膜の厚さの減少が著しく改善される。更
にまた、関節の軟骨からブ［Ｊデオグリカンが失なわれ
にくくなり、また滑膜組織中への多形核その他の白血球
の浸潤が減少する。いずれかの薬物を単独で使用すると
これらの効果は観察されない。 Ｎ５ＡＩＤは特に高用量レベルで胃の潰瘍形成を起こづ
ことが知られている。本発明化合物と組み合わせてＮ５
ＡＩＤを使用したとぎに観察される治療効果の向上に加
えて、本発明化合物は酸化防止剤の性質を右づるので、
Ｎ５ＡＩＤの油揚形成作用から細胞を保護′リ−ること
ができ、従って潰瘍形成の危険を少なくして大量のＮ５
ＡＩＤを投与できるようになる。 このように本発明は、本発明化合物（前に定義した通り
）と少なくとも１種のＮ５ＡＩＤとからなる経口投与あ
るいは関節内注入に適した医薬品製剤を更に提供づるも
のである。適当なＮＳＡＩＤに次のものがある；アセメ
タシン、アルミノプロフェン、アムフェナックナトリウ
ム、アミツブ［１フエン、アンチ］・ラザフエン、アン
１−ラフエニン、オーラノフィン、ベンダザック、リジ
ネート、ベンジダミン、ベブロジン、プロペラモル、パ
フニジラック、カルブ１」フェン、シンメタシン、シプ
ロクオゾン、クリダブツク、クロキシメート、ダジダミ
ン、デボキザメット、デルメタシン、ブトミジン、デキ
シインドブロフェン、ジアセレイン、ジクロフコ−ナッ
ク、ジフイサラミン、ジフェンピラミド、エモルフオゾ
ン、エンフェナミン酸、■ノリカム、］ニピリゾール、
■デルサレート、■トドラック、エトフェナメート、フ
ァネチゾールメシレ−１−、フェンクロフェナック、フ
ェンクロラック、フエンドサール、フェニフルミゾール
、フェンチアザツク、フェプラゾン、フロフタフェニン
、フルニキシン、フルクロプロフェン、ツル１Ｌ］りＡ
シン、フルビブ【］ノフェンフォビルｌ〜リン、フＡス
ホサール、フルクロプロフェン、フロフェナック、グル
シカメタシン、グアイメサール、イブプロフェン、イブ
プロフェン、インドメタシン、イソフェンラック、イソ
ニキシム、イソプロフェン、イソキセパック、イソキシ
カム、ケ１〜ゾロフ「ン、レーノ■タミンＨＣｆ、レノ
ルノミド、目ノ］−ミゾール、１】ナシラック　カルシ
ウム、［Ｊチファゾール、ロキソブ１］フＪン、リジン
　クロニキシネ−１〜、ヌク１コフ■ナメー１〜フ１〜
リウム、メセクラゾン、ミロプロフェン、ノブメトン、
ナシロー１セン、ニラ１〜インドール、ニメスリド、Ａ
ルバノ：１シン、オギ４」メタシン、第４−リパドール
、Ａキリ−プ１」ジン、ペリソキサルシ１〜レー１〜、
ピメＪロフトン、ピメタシン、ビプロキセン、ビラシラ
ツク、ビルフェニドン、ピ［］キシカム、ビルプロツエ
ン、プラノ−プＣｌフェン、プＬ１ゲルメタシンマレ１
−１へ、プロ力ゾン、ピリド−Ｘシゾ１−１フ■ン、ス
トキシカム、スプロフ王ン、タルメタシン、タルニノル
メ−１へ、テノキシカム、ブー７ゾリノブタゾン、チェ
ラビンＢ１チアブロフＴン酸、ｆアラミドＨＣｆ　、チ
フラミゾール、チメガジン、チ第１４ノブ１］フ■ン、
［へルフエプミン酸、１−ルバドール、１〜リプタミド
、ウフエナメートｄ３よびシトメタシン。 特に適当なこのようなＮ５ＡＩＤは次のもので・ある：
プブ［］　：ｊｍ　Ｌ’ン、フルどブ１Ｊノ１ン、ケ１
ヘゾロフエン、アミノゾロフェン、カルブ［Ｊ）■ン、
クリダナック、アギシンドブ１１ノ］ン、ジクｌノエプ
ーツク、丁−ンノ■ノーミン酸、ノ■ンク［−１）■ノ
ーツク、フルツキサブ１１ノ］−ン、イブプ［Ｊ）１ン
、インドメタシン、イソブＤフＩン、［１キソゾ［ｌフ
ェン、メクロフエナメ＝１・すｌ−リウム、ミクＩＩゾ
１］フ■ン、ピロキシカム、ビルブロワ−１ン、１ノツ
プ［］フ１ン、スプ［１）Ｌン、ｙアゾ［ｌ）］ン酸、
ヂオキリｊロフ］−ンおよびシトメタシン。 本発明のこの面に使用りる特に適当な ＮＳへＩＤは、ジク［コノ丁ノック、イブプロフエン、
インドメタシン、スブ［］ノ１ン、ナシｒ：＋　ｘｉ：
　−ｐン、ビロニ１シカム、フルビブロノエン、グトブ
［１フエン、およびチアプロフェン酸である。 会社の］−ド番号（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ａｂｓｔｒａｃ
ｔｓ　ＴｎｄｅｘＧｕｉｄｅ　、１９８９）によつＴ呼
ばれる次のＮ５ＡＩＤも使用できる：４８０１５６Ｓ。 ΔＡ３６１、△Ｄ１４−９１、ＡＤ１５９０、ΔＦ　Ｐ
　８０２、△）−１）　８６０　、△ｆ−Ｉ　Ｒ６２９
３、△　１７７Ｂ、　　Δ　Ｐ２Ｏ３、△　しＪ８００
１　．１３ΔＹｏ８２７６、ＢＰＰＣ，ＢＷ５４０Ｃ１
ＲＷ７ｂ５Ｇ、（川」ｌＮ０ＩＮ　　１２７、ＣＮＩ○
ＯＳ　Ｃ０８９３ＸＸ、ＣＰＰ、Ｄ１０２４２、Ｄ　Ｋ
△９、ｌ）　Ｖ　１　７、ＦＢ３８２、ＩＥ　Ｇ　Ｙ　
Ｔ　２８２９　、　　Ｅ　　Ｌ、、、　　５　０　８　
　、　　［−１０４４、Ｆ−Ｚ、ＧＰ５３６３３　、Ｇ
　Ｐ　６　！−）　０１６Ｖ３６５８、ｔ」Ｇ／　３．
１−”Ｉ　０１　、　ＩＴＦ、　ｌ　Ｔ　Ｆ　１８２、
Ｋ　Ｂ　１０４３、Ｋ　Ｃ８９７３、Ｋ　ＣＮ　−Ｙ’
　Ｅ　１６０９０　、　　Ｋ　Ｍ　ＦＥ　／ｌ　、１−
△２８５１　、ＬＴ６９６、ｌ　　Ｕ２０８８４、Ｍ７
０７４　、ＭＦＤ１５、ＭＧ１８３１１　、ＭＲ７１４
、ＭＲ８９７，ＭＹ３０９、Ｎ０１６４．０ＮＯ３１４
４、ＩＩ）　Ｒ８２３、Ｐ　Ｖ　１０２、Ｐ　Ｖ　１０
８、Ｑ７１６．１又８３０、ＲＳ　２１３１　、ＲＵ　
１６０２９、ＲＵ　２６５５９、ＲＵ　Ｂ　２６５．５
ＣＲ１５２、５Ｈ４４０，Ｓ　　　＋Ｒ１３３、Ｓ　Ｉ
　Ｒ，１３６，５ＩＲ９２，５ＰＡＳ５１０．５Ｑ２７
２３９．５Ｔ２８１．５Ｘ１０３２．５Ｙ６００１　５
ａＨ４６７９８、−■−八へ０．１　Δ　１９０１　、
　ｌ−ＥＥ　　Ｉ　　６１５、−ｒ　Ｖ　Ｘ　２７０６
、＝　　２９　　＝ −Ｔ−Ｖ　　Ｘ　　９　６　０　　、−１　７　　＋　
　６　１　５　　、１ノ　６　０　２　　Ｅｉ　　７　
　、ＵＲ２３１０、ＷＹ２３２０５　、ＷＹ４　１　７
　７（、）、ＹＭ０９５６１　　、ＹＭ１３１６２、Ｙ
Ｓ１０３３および７に３１９４５゜ これ以外のＮ　Ｓ　Ａ　Ｉ　１１）にはサリブーレート
、とりわけアスピリン、およびフェニルブタシンならび
にその製薬上容認しろる塩が含まれる。 本発明のこの面に関する製剤は、典型的には無毒性細胞
保護石の本化合物と無毒性有効量の（本発明化合物が存
在しなければ潰瘍発現の可能性がある）ＮＳへＩＤとか
らなる。 製剤中のＮ５ＡＩＤの量は、意図覆る効果により左右さ
れ、患者の年令、体重、全般的健康状態などに応じて医
師が選ぶであろう。組成物に含めようとり”る本発明化
合物の串は、Ｎ５ＡＩＤの串と融和するように、またＮ
ＳへＩＤの冑に対する潰瘍形成作用を緩和または防止づ
るために十分な細胞保護効果が得られるように選ぶ。杼
口または１史Ｉ内製剤にＮ５ＡＩＩ）と共に使用する本
発明化合物の典型的な量は前に示した通りＣある。 ＝　３０− 本発明の更にもう一つの面は本発明化合物の製造法を提
供覆ることであり、水沫は式■：Ｒ”ＮＨＯ＋−１＜Ｉ
Ｉ） （式中、Ｒ３は式（Ｉ）の化合物に対して定義した通り
で、次式 ］ ％式％ を有ηる基である）の化合物を、Ｎ−水素からＮ−ＣＯ
Ｎ　８２基への変換を果づ反応条件下で適当な薬剤（あ
るいは複数の薬剤）と反応させ、このように生成した本
発明化合物を対応するその塩へ任意に変換することから
なる。この反応は、鈎型的に（まテ１へラヒドロフラン
（Ｔ　Ｉ−Ｉ　Ｆ　）のような無極性溶媒中酸の存在下
に第■族シアン酸塩、例えばシアン酸カリウムで式（Ｉ
ｆ）の化合物を処理ＪることにＪこり行なう。 式（ｎ）の化合物は、適当な極性溶媒、例えばメタノー
ル中で例えばヒドロキシルアミンを使用して対応づるケ
トンをＡキシム化し、続いて例えば水素化シアノホウ素
ナトリウム７２１戸り酸を使用してＡキシムをその場で
還元することによりつくる。この適当なり一１〜ンは市
販品から得られることもあるし、Ｔ　Ｉ−Ｉ　Ｆのよう
な適当な溶媒中で対応するアルデヒドを、例えば水酸化
ナトリウム（ＮａＯＨ＞水溶液／アセトンと反応さゼる
か、あるいはジメチルアセチルメチルホスホネート／無
水炭酸カリウムと反応させることにより得ることもでき
る。この適当なアルデヒドは市販品から得るか、あるい
は対応するブロモ化合物をリチア化し続いてジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）で処理すれば得られる。このブロ
モ化合物は市販品から得るか、あるいは例えば式ＡｒＬ
Ｓ（式中、Ａｒとしは前に定義した通りであり、Ｓは第
１族金属である）の化合物を、１−メチル−２−ピロリ
ジノンのような適当な溶媒中で式Ａｒ’Ｂｒ（式中、Ａ
ｒ′は前に定義した通りである）の化合物と反応さゼれ
ば得られる。リチア化は他型的には低温で、例えば−６
０℃においてＴ　ＨＥのような無極性溶媒中ブチルリチ
ウムを使用して行う。 ＝　３２　＝ このアルデヒドもまた対応するジブロモメチル化合物を
、エタノール／水といった極性溶媒系で］゛ヂレンジア
ミン四ＦｉｌｅニナＩ〜リウム塩（ＥＤＴΔ。 ２Ｎａ）／炭酸カルシウムで処理することにより（９ら
れる１、このジブロモメチル化合物は市販品から得ルカ
、または例えば式Ａｒ１．．Ａｒ′ＣＨ３（式中、Ａｒ
、ＬおよびＡｒ’　は前に定義した通ゆである）を有Ｊ
る化合物をＣＣｌ４のような無極性溶媒中Ｎ−ブロモス
クシンイミド（ＮＢＳ）／アゾイソブヂロニトリル（Δ
ＩＢＮ＞存在下に照射することにより得られる。 本発明化合物の個々の鏡像体は、ラセミ混合物の成分の
分離により、例えばギラルなり［コマ１〜グラフイーカ
ラムを用いるか、または適当なジアスｉしＡ異性体をつ
くって分離するか、あるいは式（ＩＩ）の対応するキラ
ルな化合物から前記方法により直接合成するかにＪ、り
得られる。 式（Ｉ［）のキラルな化合物は、対応するキラルなくノ
ー封鎖化合物、例えば −Ｎ（Ｃｏ　　Ｍｅ）ＯＣＯ２Ｍｅ化合物あるいは−Ｎ
　（ＢＯＧ）ＯＢＯＣ化合物（式中、ＢＯＣはｔ−ブ］
・キシカルボニル 加水分解により得るのが便利である。後者の化合物は、
適当なキラルアルコール△をトルエンのような無極性溶
媒中低温でトリフェニル小スフィン／ジエチルアゾジカ
ルボキシレート 存在下１１Ｎ　（ＢＯＣ）ＯＢＯＣで処理づるか、式（
）： （式中、Ｗは前に定義した通りであり、Ｒ４およびＲ５
は両方ともｔ−ブトキシカルボニル基である）で表わさ
れる対応するギラル化合物を、式（）： ％式％（） （式中、Ａｒ，ＬおよびＡｒ′は本発明化合物に対して
定義した通りであり、−１は適当な脱ＥＬ例えばブロモ
である）の化合物と、賎型的には高温で酢酸パラジウム
（ＩＩ）、トリ（９−トリル）小スノインおよび適当な
塩基、例えばトリ（旦−ブチル）アミンの存在上に反応
さけることにより１！ノることが−Ｃきる。 式（ＩＩＩ）のキラル化合物は、適当なキラルアルーコ
ール［３をｉ〜リノエニル小スフィン／］）「△１つ存
在トに１−ＩＮ（１３０ｃ）ＯＨ２０Ｃで処理すること
にＪ、す、あるいは対応りるキラルアルＡンを、例えば
適当な触媒、例えばパラジウム／硫酸バリウム］−塩基
性溶媒、例えばピリジン中Ｃの定量的水素（ヒにより得
るのが便利である。この：１ラルなアルキンは対応Ｊる
キシルアル１］−ル０を１〜リフエニルホスフイン／１
つト△１０存在手 １１Ｎ　（［３０Ｃ）ＯＢＯＣぐ処理りることにより得
られる３、これらの適当なアルコールＡ、Ｂ、およびＣ
（よ市販品からｖ、Ｉるか、あるい（まり・１応Ｊるケ
ｌ−ンから適当なニキラル％　］ψ元剤（、）＾Ｃ３１
０９，７９２５（１９８７）　）を用いて１９られる。 別法としくこれらはラレミアルー１−ルから誘導体調製
おヨ（ｆ　’ｍ択的加水分解ＩＪ、す（ＪＣ３Ｃｈｅｍ
、　Ｃｏｍｍ、　５９　Ｂ　（１９８ε３））、あるい
は適当なジアステレ；Ａ責牲体の分離により（Ｊ、Ｈｅ
ｄ、Ｃｈｅｍ、　３１　、　１５６（１９８８））得る
ことｂ　’ｒさる。 本発明化合物の対応する塩基塩への任意変換は適当な塩
基どの反応により便利に行なうことがて゛さる。 本発明を−・層よく理解できるように下記の例を承り−
０ 合成例 合成例１ アニソール（２５０ｄ）１１４−フルＡＬｌノ］ノール
（１１２，０ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ　）の溶液をアーソー
ル（２５０ｍ）１１Ｎａｔ−１（２６，４ｚ）のかきま
ぜた懸１１３液へ１時間にねｌこり滴加した。添加完了
時に混合物を室ｆＡ′ｃ１６時間かきまぜた。次に３−
１０モ（〜ルエン（１８８，１ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ　）
、塩化銅（Ｉ）（５０，０ｇ）おＪ、び王Ｄ△−１（１
〜リス［２−（２メ］〜１シー１１〜４−シ）十デル］
アミン、１　：〕８　ｍｌ！　）を３０分にわｌ、＝り
順次加えＩコ、、添加終了後、Ｕ合物を２２０；１間還
流し、次に室温に冷ｆＪ］じ、−ｒ−デル（２００（７
）を加え／、：、、混合物を１ｌｙｌ’ｌｏを通し４濾
過し、液液を２Ｍ１−Ｉ　Ｃ，１！水溶液、ＩＭ　　Ｎ
ａ０Ｉ＋水溶液および水で・洗浄し、次に乾燥し、真空
で蒸発させた１、残留する油を蒸留しく沸点１２９　＝
　１３　／１℃／　９　ｍｍ１１ｇの望む／を酸物（１
０１，９！Ｊ）を得た。 ＣＣｊ！　、ｉ　　（ｂ　Ｏ（）ｍｅ）中Ｔ　Ｐｉ！（
４）から得た生成物（１０１，９！／）およσＮｔ３Ｓ
　（２０６，７！？）の溶液を加熱して還流さけた。次
にＡＩＢＮ（１００■〉を加え、混合物を中斤灯を用い
２５４　ｎ１ｌｌ−Ｃ７時間還流しつつ照射した。０．
５．１．２．４おＪ−び６時間後に更にＡＩＢＮを１０
０■ずつ加え！、：。混合物を室温まで冷却し、濾過し
、液液を真空ぐ蒸発さＵで望む生成物をオレンジ色油状
物（１９５，３４？）どしＣ得Ｉζ。 ＝　３７　＝ （ハ）　３ニー　（４−入車オーリ−）１ノ］ニン−Ｌ
ぺ）２々γルｆ↓ユ■ −［タノール／水（１１４０蛇／２８４蛇）中丁程６−
１）からの生成物（１８１，８！？）、ＣａＣＯ２（１
５１，７ｙ）およびＦＤ　”ｌ−△　２Ｎ８゜２１−１
２０　（３７，’ｌ）の混合物を２０時間還流した。混
合物を室温に冷７４１　Ｌ、、濾過し、濾液を真空で蒸
発さｔ！Ｉこ。残留リ−る油を１−−デル（５００ｄ）
にとり、２Ｍ　ト１ｃｄ水溶液、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３
水溶液、〕３よび水で洗浄し、乾燥し、真空で蒸発さＵ
で粘稠なオレンジ色の油を得た。 Ｔ−デル／　４０〜６０石油ニーーｊル（１：９）を用
いてこの油をシリカゲル１０２回クロマトグラフィーに
かり、望む生成物（６９，６ｇ＞を得た。 ｒＨＦ　（５００＃Ｉｉり中工程Ｑ９からの生成物（６
９，６ｈ＞、ジメチルアセブルメブルホスホネート（５
６，２ｙ）および無水に２ＣＯ３（８８，９ｙ）のＭ合
物を２４時間還流した。況合物を室温に冷ＩＪ１シ、濾
過し、濾液を真空で蒸発させた。残留する油をエーテル
（５００−）にとり、水、飽和Ｎ　ａ　ｌ−Ｉ　ＣＯ３
水溶液および水で洗浄し、乾燥し、真空で蒸発させて望
む生成物（８３，４ｇ、）を得た。 ルアミン メタノール（１０００ｄ）中で工程０から得た生成物（
８２，５９）Ｊ５よびヒドロキシルアミン塩酸塩（３３
，６１をかきまぜた溶液へ、ピリジン（６３，６７）を
１時間にわたり滴加した。 添加終了後、混合物を１．５時間かきまぜ、次に氷／水
で冷却し、無水シュウＭ（２８９，８Ｌｊ）を加えた。 更にメタノール（７５０〆）を追加し、かきまぜた混合
物へ水素化シアノホウ素ナトリウム（１０１，２ＳＪ）
を３．５時間にわたり加えた。 この添加の終了後、混合物を０〜５℃で２時間、次に室
温で２０時間かきまぜた。混合物を濾過し、濾液を真空
で蒸発させ、残留する油をエーテル−３９＝ （１０００ｄ＞にとり、水洗し、氷水で冷却した。 混合物のｐＨを１０Ｍ　　ＮａＯＨ水溶液の添加により
約９に調節し、有機相を除いた。水相をニーアルで抽出
し、有機相と抽出液を合わせ、水洗し、乾燥し、真空で
蒸発ざぼて望む生成物を黄褐色油状物（９２，７ｇ）と
して得た。このものは放置すると結晶化した。 ＴＨＦ　（７５０ｄ）中で工程（ホ）からの生成物（８
８，０９）およびシアン酸７Ｊリウム（７９，２ｇ）を
かきまぜた溶液へ、２ＭＨＣ１水溶液（６４５ｒｎｆ！
、）を１．５時間にねたり０℃で加えた。添加終了後、
混合物を０℃で２時間かぎまぜ、次に分離させた。有機
相を除き、水相をエーテルで抽出し、有機相と抽出液を
合わゼ、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３水溶液および水で洗浄し
、乾燥し、真空で蒸発さゼて無色粘稠固体を得た。後者
をエーテル／４０〜６０石油エーテル（３’：２＞とず
りまぜ、次に酢酸エチル／４０〜６０石油エーテル（２
：１）から再結晶して融点１３３．５〜１３５℃（分解
）の無色固体（６７、Ｅｌ）を得た。、２００Ｈ１ｌｚ
　　　トＩＮＭＲおよびＩＲは望む生成物と一致した。 分析： Ｃ６４，８１％（６４，５４％）； １−１５．４３％（５，４２％）； Ｎ８．５２％（８，８６％）、。 合成例２ ３−ブチン−２（Ｓ）−オールはＪ、　Ｈｅｄ、　Ｃｈ
ｅｌｌ。 ３１．１５６（１９８８）に記載の手順に従い（＋）−
３−７チンー２−オール（Ａｌｄｒｉｃｈ　）の分割に
Ｊｚり得た。 ルアミン トルエン（１５００ｄ）中で■程ωから得た３−ブチン
−２（Ｓ）−オール（５５，０ｇ）、トリフェニルホス
フィン（２５８，０！７）およびＮ、Ｏ−ビス（ｔ−ブ
トキシカルボキシル）ヒドロキシル７ミン（１８３，０
ｇ、Ｎｕｋａ　）をかきまぜた溶液へ、ＤＥＡＤ　（１
８０，０ｇ）を−７８℃で１時間にわたり滴加した。添
加終了後、混合物を室温まで温め、次に２時間かきまぜ
た。４０〜６０石油エーテル（１５００ｄ）を加え、６
４合物をＨＶｆｌｏを通して濾過し、濾液を真空で蒸発
させて望む生成物を油（２００，０９＞として得た。こ
のものは放置すると結晶化しＩＣ。 ジルアミン ピリジン（１００（７）中で工程（へ）からの生成物（
２００、０Ｇ　）　ａ３ヨヒ５　％　ｗ／　Ｗ　Ｐ　ｄ
　／Ｂ　ａ　Ｓ　Ｏｔ、　　（８、８ｇ）をかきまぜた
混合物を、水素の吸収が止むまで大気圧で水素化した。 混合物をｌ」ｙｆｌｏを通して濾過し、濾液を真空で蒸
発させ、残留号る油を丁−チル（１０００ｍり）にとり
、２０％Ｗ／■クニ「ン酸水溶液および水で洗浄し、乾
燥し、真空で蒸発さけ−Ｃ望む生成物（１９２，０ｈ＞
を得Ｉ、：。 （→　１−ブｌ］七−３−（４−ノルオ［］ノ１ノキシ
）ベンゼン Ｋ　０１１の水溶液（水１００ｄ中４９．０ｇ）をメタ
ノール（２５うＯｍｅ　＞　Ｉｔ’　４−フル；４’　
ＩＩ）１ノール（８４，０シ、八ｌ　ｄ　ｒ　ｉ　ｃ　
ｂ　）のが２きまぜた溶液へ加えた１、添加終了後、混
合物を真空で魚介させ、残留固体をね砕し、１　タブル
ー２−ピ］ｌリジノン（３００ｍｌりにとった１、３−
フルＡ１１Ｊ［Ｉｔベンピン（１３１，１？、八１ｄｒ
ｉｃｈ　）を加え、Ｗｌ　合物を２４　＋１ｉ’ｊ間還
流し、次に室温に冷１４１シ、水（１５００ｍｅ　＞中
に注ぎ、ニーフールで抽出したい含わｔ！た仙ｊ１１液
を２Ｍ　　ＮａＱｆｌ水ＰＩ液、２Ｍ１１Ｃ１水溶液Ｊ
３よび水で洗浄し、真空で蒸発さけた１、残留づる油を
蒸留しＣ沸点８５へ・１００’Ｃ１０、２！、）　ｍｍ
１１ｇにおいて望む〈１−酸物（１０３゜０７）を　１
１　７、二　１、 （ホ）　（［［）　−Ｎ　−（３、−［３、−、（４−
ツルア１−１．］フ１−リ（ｎ　ブチル）アミン（３０
０ｍＱ　）中、−１稈ぐ＼）からの生成物（１００，７
ｚ）、Ｔ稈〈→からの生成物（１０３，０ｙ）　、ｌ〜
す（０−１−リル）小スノイン（１０，０７＞Ｊ５Ｊ、
び酢酸パラジウム（ｎ）（１０Ｕ）からなる混合物を１
１５°Ｃｃ３時間かさ−まぜた。混合物を約９０°ｌｌ
ｌ；に冷！Ｊ］シ、真空て゛蒸発さけ、残留物をエーテ
ル（１０００ｍｌ）にとり、ご３３％Ｗ／Ｖり一１ニン
酸水溶液ぐ洗浄し、１−１ｙｆｌｏを通して濾過した。 濾液を１０％Ｗ／Ｖり１ン酸水溶液および水で洗浄し、
乾燥し、真空で魚介させて粘稠４１黄褐色油状物を得／
、：　ｏ後右をメタノール（１０００ｄ）Ｊ５Ｊ、びＣ
，ＨＣ１！（１００ｉ／ｄ！、）にとり、混合物を１時
間還流し、次に室温に冷７ｄｌし、真空て゛蒸発さＵ！
ｌご１．残留物を水（１０００ｄ）およびＩＯＭ　　Ｎ
ａＯＨ水溶液（１２５ｄ）１．ｌす、■−−５ルー（’
抽出し、合ねｕｌこ抽出液を水洗し、乾燥し、真空（・
蒸発さＩ！た３、残留でＪる黄褐色油状物を、ニー−１
ル／　４０−６０イ１油］ニーチル（９１）を用い、続
いて十−チルを用いてシリカゲルに通しＣりに！ンＩ・
グノノイーを行ない、望む生成物を黄色油状物（２’１
．９ｙ）どＬノて冑１．．：。 （へ）　−Ｌ！：月ニー頌＝、−（−工二−Ｌβ−二＜
、、、−４−’＝−人ルー本−８］ＪフＩノｌ−シ）ノ
丁ニル１−１（Ｒ）　　−メブール−２−ブｌ−１ペン
−コ　イル）　−Ｎ−ヒト［ｌｌ−ジ尿素Ｔ’ｌｌＦ　
（１９０ｄ＞中−て＝Ｉ程（ｎからの生成物（２１，９
！Ｉ）おＪ、びシアン酸カリウノ＼（ｌＬ７！／＞をか
きまぜた溶液（５２Ｍ　　）−ＩＣ，ｆ！水溶液（１６
０ｄ）を０℃ぐ１時間にわｊ、上滴加した１、添加終Ｉ
′後、混合物をＯｏＣｒｌ、５１１’ｉ間かさま１ｆ：
、次（、−飽ＩＩ　Ｎ　ａ　Ｃ、ｆ！水溶液を加え、イ
〕機相合除いｔＪ］。水引を１〜１ルで抽出１ノ、イ」
様相おＪ：び抽出液を合わせ、２Ｍ！−１（ｌ水溶液、
飽和Ｎａ１ｌＣ０３水溶液、水および飽和Ｎ　ａ　Ｃ１
水溶液ひ洗浄し、乾燥し、Ｑぐ′ぐ蒸発さりでクリーム
色の固体を１９た４、これを酢酸Ｔｆル／４　（１〜・
６０イ１油１−一−Ｊル（２：１）から再結晶し−（融
熱１３３・〜１３５℃（分解）の無色板状晶（１７，７
ｆｆ）を４’ｌ　ＩＪｏ２００　Ｈｔｌｚ　　１１−Ｉ
　　Ｎ　Ｍ　ｔ’＜　３３よび置（は望む／ｊ−酸物と
一致した。分析： Ｃ６４，１０％（６４，５４％）； １−１５．４．７％（５，４２％）； Ｎ　　　ε）　、　　７８　％　く　８　、　ε３６　
％　）、。 合成例３ Ｊ、Ｈｅｄ、Ｃｈｅｍ、　３１．１５６　（１９８８）
記載の手順に従い（＋）−３−ゾｙンー２−Ａ−ル（＾
１ｄｒｉｃｈ　）の分割ににす３　ブチン−２（Ｒ）−
Ａ−ルを１；ノ／Ｊ、。 ルｊ′ミン ＝　４６− トルエン（７６０ｄ）中］二８！ωがらの３−ブヂンー
２−（Ｒ）−オー／［／　（２５，０ｇ）、Ｉ−リ７工
二ルホスフィン（１１７，０！７）　、ａ３よＵＮ。 ０−Ｌ’、＜（ｔ−ブトキシカルボキシル）ヒドロキシ
ルアミン（８３，２り、ｒｌｕｋａ　）をかきまぜた溶
液へ、ＤＥＡＤ　（８１，８ｇ）を−７０℃で１時間に
わたり滴加した。添加終了後、混合物を室温まで温め、
濾過し、濾液を真空で蒸発さＬ）　１ｃ。 残留する油状物をＤＣＭおよびエーテル／４ｏ−６０石
油ニーデル（１：４）をそれぞれ用いるシリカゲルに通
して２回フラッシュクロマトグラフィーを行ない望む生
成物を淡黄色油状物（９８，６ｇ）として得た。 ルアミン ピリジン（５００ｒｆｒＩｌ）中で工程（へ）からの生
成物（９８，６ｇ）および１ｃ％ｗ／ｗＰｄ／Ｂａ５Ｏ
（２，２ｙ）をかきまぜた混合物を水素の吸収が止むま
で大気圧で水素化した。 Ｈｙｆｌｏを通して混合物を濾過し、濾液を真空で蒸発
させ、残留する油をニーデル（５００ｍｌ　＞にとり、
２０％Ｗ／Ｖクエン酸水溶液および水で洗浄し、乾燥し
、真空で蒸発させて望む生成物をうすいオレンジ色の油
（９０，０！？）として得た。 （→　１−ブロモ−３−（４−フルオロフェノキシ）ベ
ンゼン １−ブロモ−３−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼン
を前記合成例２の工程（−１）記載の方法により調製し
た。 １〜す（旦−エチル）アミン（１５０ｍｆり中工稈Ｑ９
からの生成物（５７，４ｙ）、工程（→からの生成物（
５８，７９ｍ　ｌ−リ（０−１−リル）ボスフィン（５
，０９）および酢酸パラジウム（ＩＩ＞（２，０ｇ）の
混合物を１１０〜１２０℃で３．５時間かぎまぜた。混
合物を室温まで冷７Ｊ１シ、真空で蒸発させ、残留物を
エーテル（５０’０−）−４８＝ にとり、Ｈｙｆｌｏを通して濾過した。濾液を１０％Ｗ
／Ｖクエン酸水溶液および水で洗浄し、乾燥し、真空で
蒸発させて黄褐色油状物を得た。後者をメタノール（５
００＃ＩｉりおよびＣ，Ｉ−ＩＣＪ。 ＜５（７）にとり、混合物を１時間遠流し、次に室温に
冷ＪＡ　Ｌ、真空で蒸発させた。残留物を水（５００ｍ
Ｒ）および１０Ｍ　　ＮａＯＨ水溶液（６０ｍｌ）にと
り、ニーデルで抽出し、合わせた抽出液を中性になるま
で水洗し、乾燥し、真空で蒸発させた。残留物をエーテ
ル／４０−６０石油エーテル（１：１（棄却）、続いて
９：１）を用いてシリカゲルを通してフラッシュク１」
マドグラフィーにかり、望む生成物を粘稠な淡黄色油状
物（３２，５ｙ）として得た。 ＴＨＥ　（２８７＞中工程け仝からの生成物（３２，５
ｇ）およびシアン酸カリウム（２９，３ｓ＞のかきまぜ
た溶液へ、２Ｍ−／１．９− １１Ｃ１水溶液（７１，４ｍ）をＯ′Ｇで４５分間にわ
たり滴加した。添加終了後、混合物を０℃で４５分間か
きまぜ、次に飽和ＮａＣｊ！水溶液を加え、有機相を除
去した。水相をエーテルで抽出し、有機相と抽出液を合
わｔ！、２Ｍ　　Ｈ（１！水溶液（＋３　Ｊ：び水で洗
浄し、乾燥し、真空で蒸発させて粘着性固体を得た。こ
のものを酢酸エチルから再結晶して融点１３１〜１３２
．５℃（分解）の無色板状晶（２５，８７）を得た。２
００　ＭＨｚ　　’ｌ−１−１ＮおよびＩＲは望む生成
物と一致した。分析：Ｃ６４，３７％（６＝１．．５４
％）；Ｈ５，４２％（５，４２％）； Ｎａ、７９％（８，８６％）。 「α］　　　−４１，６１℃ＩＧ−１．０、ＥｔＯｌｌ
）ゎ合成例４ ＝　５０− ノ］ニル］　３−１テン−３−Ａン １０　Ｎ　　Ｎ　ａ　Ｏｌ−１水溶液（２ｄ）をアセ［
〜ン（１５０ｍ！＞　［１］３−（４−クロロノＩノキ
シ）−ベンズアルＹヒト（２３，３！ｊ、八１ｄｒｉｃ
ｈ　）の溶液へ加え、激しくかきまぜた。数分のがさま
ぜの後、温度は３２℃に１臂した。混合物を５分間故買
し、次に２Ｍ　　ＨＣｊ！水溶液（６００ａｔ！　）中
にと１ざ、二Ｆ−ラール／ｆｉ油］−−ｊル（１：　Ｌ
　４００ｄ）で抽出した。抽出液を水および飽和Ｎ　ａ
　（Ｃｆ水溶液て゛洗浄し、Ｍ　ｑＳＯ４ｆ：、−（ｉ
乾燥１〕、ストリッピングしでアルドール生成物を（ｑ
た。後者を１〜ルーＬン（３００ｄ　）にとり、ｐ−ト
ルエンスル小ンＷ　（１’；ｉ　）を加え、混合物を１
時間加熱した。 次に混合物を冷７ＪＩ　Ｉ、、飽和Ｎａ１ｌＣＯ３水溶
液およＵｆ！ＡｍＮａ（：１水溶液（・洗浄し、ＭＱＳ
Ｏ４十ぐ乾燥し、ストリッピング ゲルカラムを通して塩化メヂレン／　’Ｉ　Ｏ−６　０
　’ＩＥｆｉｌｌ　Ｊ−５ル（１：１、次に３：１）を
用いて溶離し、溶ｍ液をストリッピングし一Ｃ望む生成
物（１９．Ｊ）　　を（坪Ｉご。 （ｒｌ）　　（　Ｆ　）　−　１−［　３−（　４上「
１「１〕」−ノキシ）工程０）からの生成物（１９．Ｃ
Ｉ）および塩酸ヒト［］４ジルアミン（６．９ｆｆ）を
メタノール（１００ｄ）にとり、ピリジン（　２　０　
ｒｇ（！　）を加え、混合物を１１Ｘｆ間かきまぜた。 次に混合物をストリッピングし、Ｊ−フル（　２　０　
０　ｍ　）に再溶解し、２　Ｍ　　）−ＩＣ　Ｉ水溶液
および飽和Ｎ　ａ　（Ｅ　７水溶液で洗浄し、ＭｑＳＯ
４Ｊ−で乾燥し、ストリッピング（〕て望む生成物（２
０．３ｈ）をｒ７ｋ。 二

【−稈０からの生成物（　２　０９　）をメタノール
（１００ｍ＞にとり、シュウ酸（３１．３ｑ）を１１１
えた。混合物を水浴中で冷７Ｊ］　Ｌ、水素化シアノホ
「ン素ノー１〜リウム（２２ｇ）をＮ２下に３時間にわ
たり少しずつ加えｆ：、８ｉ合物を史に１．５時間かき
まぜ、次に水素化ジノ′ノホウ素ノ１〜リウム（２９）
を更に追加し、かきまぜを史に　１／２１１５問続ＰＩ
Ｆ。次に混合物をス１−リッピングし、残留物を吊酸王
プル（３００ｄ）と水（３００ｄ）との間に二分配しｌ
、二。有機層を分離し、飽和ＮａｌｌＣＯ３水溶液およ
び飽和Ｎ　ａ　Ｃ　１水溶液で洗浄し、次にストリッピ
ングして粗製ヒト［］キシルアミンをＩ！１ｋ。 −「稈ぐ１）　ｂ冒う冑Ｉこ生成物の一部分（６．０ｚ
＞をｌ”’　ｌ−Ｉ　Ｆ　（　６　０　ｒｎ（！　）中
にとり、０℃でジノ′ン酸カリウノ＼（４．９Ｓｉ）を
加えた。１５分後、５Ｍ＋１０り水溶液（　２　０　ｍ
　）を滴加し、混合物を１０分間かさまｔＥＩＪｏ次に
飽和Ｎ　ａ　Ｃ　ｕ水溶液（１００ｍ）　ど十−ｊル（
　１　００＃Ｉｆｆ）を加え、４１機層を分離し、２Ｍ
　　１１４１’水溶液（　１　０　０　ｍ（！　）　お
よび飽和Ｎ　２１　Ｃ　ｊ！水溶液（　１　０　０〆）
で・洗浄し、Ｍ　ｑＳ　Ｏ　４で・乾燥し、ス１−リッ
ピングして望む生成物を１１、これを酢酸王デル／石油
エーテルからｉ＋＋結晶しｌ、−。収挿′４，４シ。融
Ｌ’，ｔ　’Ｉ　３　２へ・１３５°０。 合成例５ Ｔ　＋−１　Ｆ　（　３　０　（、）蛇）［１１３−（
４上［］ロフ■ノキシ）ベンズアルｆヒト（５０．０シ
、 八ｌｄｒｉｃｈ　）　、ジメブールア１７ヂルメブール
１＝（３５．７ｙ、ｌ−ａｎｃａｓｔｅｒ　）　、およ
び無水Ｋ　　Ｃｏ３　（５９．４ｇ）の混合物をＮ　下
に５）０〜５５’Ｃで２０時間かきまぜた。冷却した混
合物を濾過し、残留物を−１１」］−で洗浄し、合わ１
！！ご濾液を真空で蒸発させてオレンジ色の油を得ｋ。 このものをシリカゲルカラムを通して、溶離剤として■
ーチル／４０〜６０イｊ油」−−７ール（１：１Ｖ／Ｖ
）を用いＣ、フラッジコクａ　：／１〜グフフィーを行
＜Ｋい、望む生成物を粘稠な淡黄色油状物（５２．８ｇ
＞を（ｑだ。 ＠（Ｆ　）−１（Ｒ）−メヂル−３−［３−（４−１−
Ｊ−ル ＢＨ３゜Ｔｌ−ＩＦ　（１，０Ｍ、９６ａｅ）およびＴ
　１１　ｒ：中工程０）からの生成物（５２，７ｓ）の
溶液（全体積９６ｄ）を、ＴＨＦ中（Ｓ）−３，３−ジ
フェニルピロロＮ、２−ｃ］　　［１，３，２］オーキ
サアザボロリジンのかぎまぜた溶液（０，３Ｍ、３３−
１ＪＯＣ５３，２８６１（１９８８）記載の方法により
調製）へＮ２下で同時に加えた。添加終了後、混合物を
室温で１５分かきまぜ、次に氷／２Ｍ　　ＨＣｊ！水溶
液（３００ｇ／３００ｄ）中に注ぎ、３０分かきまぜ、
エーテル（３Ｘ３００ｄ）で抽出した。合わゼた抽出液
ヲ２Ｍ　　＋−（ＣＪ２水溶液（２００ａｅ）、飽和Ｎ
　ａ　ＨＣＯ３水溶液（２００ｍ）、および水（２ｏｏ
〆）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で蒸発させ
て望む生成物を粘稠な黄色油（５５，３ｙ）として得た
。これをエーテル／４０−６０石油エーテル（１：　Ｉ
　　Ｖ／Ｖ　）カら部分的に結晶化させた。母液をデカ
ンテーションし去り、シリカカラムに通してフラッシュ
クロマトグラフィーにかけて望む生成物を淡黄色油状物
（２５゜７り）として得た。 ２００Ｈ１ｌｚ”ＨＮＭＲおよびＩＲは提出した構造と
一致している。 トルエン（３７５ｍ）中工程（ハ）からの生成物（２５
，７９，Ｎ、０−Ｅｊ）（ｔ−ブトキシカルボニル）ヒ
ドロキシルアミン（２２，９ｇ、Ｆｌｕｋａ　）　、お
よびトリフェニルホスフィン（３６，８ｇ＞を−６５か
ら一７０℃でかきまぜた混合物へ、トルエン（５０ｍ）
中ＤＥＡＤ（２４，５ｇ）の溶液を加えた。添加終了後
、混合物を−６５から一７０℃で４時間かきまぜ、次に
更に１〜リフエニル小スフイン（５，０！？）を加え、
続いて更にＤＥＡＤ　（３，３９）を加え、混合物を−
６５から一７０℃で更に１時間かきまぜた。温めた混合
物を真空で蒸発させて褐色油状物を得、二つのシリカカ
ラムを通してそれぞれ溶岨剤としてＤＣＭおよびＤＣＭ
／４０−６０石油エーテル／エーテル（３：　６　：　
０．２５ｖ／ｖ／ｖ　）を使用して順次フラッシュクロ
マトグラフィーにかｔノ望む生成物を粘稠な黄色油状物
（２０，３ｈ）として得た。 ＤＣＭ（１１２〆）中工程Ｑ９からの生成物（２０，３
ｇ）のかきまぜた溶液へトリフルＡ口酢酸（２８〆）を
Ｎ２下Ｏ℃で加えた。添加終了後、混合物を室温で３時
間かきまぜ、次にエーテル（１００ｄ＞と水（１００ｍ
１２）を加えｋ　６１０Ｍ　　ＮａＯＨ水溶液（３２ａ
りを、激しくかきまぜた混合物へ０℃で加えた。混合物
を過剰の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性とし、エーテ
ル（２００ｄ）で抽出し、抽出液を飽和 Ｎａ１−ＩＣ０３（１００ｄ）および水（２Ｘ１００〆
）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で蒸発させる
ことにより粘稠な黄色油状物を得た。このものをエーテ
ル／石油エーテル（４：１）を用いるシリカカラムに通
してフラッシュクロマトグラフィーを行ない、望む生成
物を得た。 融点８３−８４℃、 ■程（→からの生成物の一部分（０，２９ｇ）をＴＩ−
ＩＦ（１０ａｉりにとり、シアン酸カリウム（０，２５
９）を０℃で加えた。１５分後、２ＭＭ　Ｃ１水溶液（
２〆）を滴加し、混合物を２時間かきまぜた。次に飽和
ＮａＣ１水溶液（５０ｄ）およびエーテル（５０ｄ＞を
加え、有機層を分離＝　５８− し、飽和Ｎ　ａ　Ｃｆ！水溶ｉＭ（５０ｄ）を洗浄し、
ＭすＳＯ４で乾燥じス１〜リッピングして望む生成物を
得た１、これを酢酸エヂル／右油丁−テルから再結晶し
ｔ、ニー。収ｆｆ１０．２６Ｘ１ｏ融点１１９−、−’
１２０　℃。 ［αＪ　　　−４０，Ｏｏ　（Ｃ＝１．０、Ｅｔｏｌｌ
）　、。 ｌ） 合成例６ すトリウム塩 合成例１の１１３合物（１，ｏｙ＞を、Ｎ　ａ　Ｏ）−
１水溶液（２５ｍｌ！水中０．１１！？）とメタノール
（３０ｄ　）の混合溶液に溶解した。真空下にメタノー
ルを（イームして、残漬溶液を凍結乾燥してクリーム色
の固型物として目的化合物を得た。 ２００Ｈｌｌｚ　　Ｉ−（ＮＭＲ（１）ＭＳＯ−ｄ６、
ｐｐｍ　　　）　　　：１．　　１０−１．　　２１　
　　（３ト（、ｄ　、−ＣＨ３＞、４．７５−４．９２
　（１Ｎ、ｍ１＝　５９− ＞Ｃ！−１−）　　、５．　２７−６、　１　４　　（
２Ｈ１ｂｓ、−ＮＨ２＞、６．２２−６゜５１（２１−
１、Ｓ、−１１Ｃ−Ｃ１１−）及び６．６９−７．３７
　（９１１、ｍ、芳香族）：ＯＩＩジグ犬ルイｆし 医薬品製剤の例 下記製剤中の［活性成分１は本発明化合物のいずれかで
ある（前に定義しに通りＣ１例えば合成例１から５の化
合物のいずれか）。 例Ａ１錠剤 １錠当り 活性成分　　　　　　　　　　　　５．０■乳糖　　　
　　　　　　　　　　８２　、０■デンプン　　　　　
　　　　　　１０．０■ポビドン　　　　　　　　　　
　　２．ＯＩｆｔｇスｊアリン酸マグネシウム　　　　
１．０〜活慴成分、乳糖Ｊ３よびデンプンを−・緒に混
合づる。 純水中ポビドンの溶液を用いて粉末を粒化する。 顆粒を乾燥し、ステアリン酸マグネシウムを加え、圧縮
し−Ｃ錠剤をつくる（　１００■／錠）。 例Ｂ：軟青 活性成分　　　　　　　　　　　　１．０７白色軟膏パ
ラフィン　　　１００．０ｑとする量活性成分を少量の
ビヒクルに分散させる。これを残りのビヒクルに徐々に
添加してなめらかな均一ノ１酸物をつくる。押し出しで
きる金属ヂコ−−１に詰める。 例−（ンじ一訪Ｑ−所り■］クリーゐ 活性成分　　　　　　　　　　　　１．０りＰｏｌａｗ
ａｘ　ＧＰ　２００　　　　　　　　２０　、０９無水
ラノリン　　　　　　　　　　２．０９白１１２みつろ
う　　　　　　　　　　２．５ｑヒト［１１１シ安息香
酸メチル　　　　０．１９蒸留水　　　　　　　　　ｉ
ｏｏ、ｏｇとするＭＰＯｌａＷａＸ　、みつろうおよび
ラノリンを合せて６０℃ぐ加熱する。ヒト１」キシ安息
香酸メチルの溶液を加える。＾速度かきまぜを用いて均
質化する。 温度を５０℃まで放冷し、活性成分を加えて分散させる
。低速度て・かきまぜながら放冷づる。 Ｉ！Ａｐ：局所Ｒ１［１−−−ｊ−ジーン活性成分　　
　　　　　　　　　　１．０９−６１　　＝ ソルビタンラウレート　　　　　　０．６ｇポリソルベ
ーｔ−２００，６９ セ１〜ステアリル　アルコール　　　１．２ｇグリセリ
ン　　　　　　　　　　　　６．０ｇヒドロ−Ｖシ安息
杏酸メヂル　　　　０．２ｕ純水、英国薬局方　　　　
　　１００−とする開ヒドロキシ安息香酸メチルおよび
グリセリンを水７０ｍ１．に７５℃で溶かした。ツルど
タンｌ−ノフウレート、ポリソルベート２０および廿１
−スアアリルアル］−ルを７５℃で融かし、水溶液へ加
えた。 得られた乳濁系を均質化し、絶えずかきまぜながら放冷
し、活性成分を残りの水に懸濁させて加えた。全体を均
一・になるまでかきまぜた。 鰺七：点眼薬 活性成分　　　　　　　　　　　　０．５４？ヒドロキ
シ安息香酸メチル　　　　ｏ、ｏｉｙヒドロキシ安息香
酸ゾ［１ビル　　　０．０４４？純水、英国薬局方　　
　　　　１００ｍにづる吊ヒト［ｌキシ安息香酸メチル
およびプロピルを７５℃で純水７０ｄに溶かし、得られ
た溶液を放冷した。次に、粘性成分を加え、溶液を純水
で１００ｄと覆る。０．２２μｍ細孔刈法の膜フィルタ
ーを通して濾過することにより溶液を減菌し、適当な無
菌容器に無菌的に詰める。 例Ｆ：注）１溶液 活性成分　　　　　　　　　　　１０．０Ｒｇ注射用の
水、英国薬局方　　　１．０ｄとする量活性成分を注射
用の水の半分に溶かし、次に所定の体積とし、濾過によ
り滅菌する。得られた溶液を無菌条例下でアンプルに分
けた。 例Ｇ：吸入用パウダーカプセル 活性成分（０，５〜７．ＯＩｉｍの粉末＞４ＩＩｒｇ乳
糖（３０〜９０μｍの粉末）　　　　４６．０１ｌｊ粉
末を均一になるまで渥合し、適当な寸法の硬質ゼラブー
ン力ブセルに詰めた（５０１ｆｔｇ／カプセル）。 例１−］；吸入エーロゾル 活性成分（０，５〜７．０ｕｍ粉末）２００Ｒｇソルビ
タン１〜リオレエー１〜　　　　１００■リツカリン′
）１〜リウム （０，５〜７．ＯＩｉｍ粉末）　　　　　　　５　＃＋
９メタノール　　　　　　　　　　　　　　２１１ｋｇ
トリクロロフルＡロメタン　　　　　４．２ｇジクロロ
ジフルオロメタン　１０．０ｒＩｄｌとする量ソルビタ
ントリオレエートおよびメントールを１〜リクロロフル
オロメタンに溶かした。サッカリンナトリウムと活性成
分を混合物中に分散し、これを適当な缶に移し、ジクロ
ロフルオロメタンを弁から注入した。この組成物は各１
００μｌ用量で活性成分２ＩＩｒｇを供給する。 ラットと家兎にお〔プる予備的調査は、合成例１のラセ
メートおよび合成例２および３の対応づる鏡像体が、５
−リポキシゲナーゼ経路を経由するアラキドン酸から生
じた化合物であるロイコトリエンＢ　　（ＬＴＢ４）の
刺激された合成を阻害することを示した。 試験化合物の投与後、血漿中のＬ　Ｔ　Ｂ　４濃度を定
期的に測定し、平均対照値のパーセントとして表わした
。用いた手順はＢｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　９４
　。 ５２８（１９８８）に記載されており、次のように要約
できる。 採血してから２分以内の血液試料（０，５ａｅ）（重複
実験）をカルシウムイオノホア△２３１８７（最終濃度
１５μ７．　／　ａｔ！　）で３７℃において３０分間
刺敞しＩζ。インキュベーション終Ｙ後、試料を遠心し
く１２．０ＯＯＧ、２分）、細胞を含まない血漿を採る
。次にＬＴＢ４の血漿１４度を特異的敢躬標識免疫定は
法により測定した。 合成例１から３の化合物は１べて投与複数時間ＬＴＢ４
の刺激されたｅｘ　　ｖｉｖｏ合成を阻害した。 例えば、合成例１の化合物は、家兎へ２〜／　Ｋｙの用
５１．で経口投与したとぎ、１６時間を越づ長時間にわ
たりＬＴ８４合成を５０％以上阻害した。同化合物は、
ラットへ１０１ｔ！Ｊ／に９の用量で経口投与したとぎ
、１０時間より長＜ＬＴ８４合成を５０％以上１ＳＩｌ
害した。合成例２と３の鏡像体も同様な結果をもたらし
た。 ５−リポキシゲナーゼの容器内阻害 アスピリンを用いていない健常ボランディアか−６５＝ ら得た血液を遠心して白血球を赤血球および血小板から
分離した。ＤＭＳＯ中の試験化合物溶液（１０μｍ、最
終濃度は０．０１〜１００μＭの範囲）を血球ホモシネ
−１〜（４７０μｌ）へ加え、混合物を３７℃で５分間
インキュベーションした。 次にアラキドン酸のメタノール溶液（２５０μＭ１１０
μｌ、最終濃度５μＭ）と塩化カルシウム水溶液（１０
０ｍＭ、１０μ１１最終濃度２ｍＨ＞を同時に加え、混
合物を３７℃で更に５分間インキュベーションした。煮
沸して反応を止めた。ロイコトリエンＢ４について放射
標識免疫定量を行なった。 イオノホアで刺激したヒト全面を用いて実験を繰り返し
た。 合成例１から５の化合物に対する結果を次に示′７Ｉ： １　　　　　０．２０　　　　０．１５２　　　　　０
．２０　　　　０．０８３　　　　　０．２０　　　　
０．０８Ｌ似νＪ、−Ｈ４＝周潰 酸化防止活性の一つの尺度として、ＢｉｏｃｈｅＩＩＰ
ｈａｒｍ、　３８．１４６５　（１９８９）記載の方法
を用いリノール酸の過酸化物化を抑制御る化合物の能力
を試験りることにＪ、す、本化合物のペルＡ：１シルラ
ジカル捕捉能力を測定した。 合成例１の化合物はベル、ｔ　＝Ｆシルラジカルを捕捉
する見１１）け速用定数（ｋＡｌｌ）　０．４０８を有
した。 ＮＳへ１１つとのイＪ１用効果 卸の−−１−シーラント白家兎〈２．５〜３に３）を完
全ノＩＩイントアジコーバン１〜１　ｍｅ中Ａボアルブ
ミン４Ｉ１ｇを皮肉ｕ　１１−！ｌ−ることにより免疫
化した。 １　／１．　Ｅ：］後に動物を同じ方法で再び免疫化し
ｌこ。二番目の免疫化の５日後に、関節腔へＡボアルブ
ミンの無菌溶液（５■／〆）Ｉｄを注射することにＪ、
すｌｉ膝関節に関節炎を誘発させた。 抗原を作用させた後ひんばんに関節直径をキトリバーで
測定した（無作為のめくら操作で）。１／Ｉ　Ｉ−］後
にりノ物を殺し、食塩水１ｄで１ｙ節貯を洗浄　６ｔ　
− し、得られた液について全白血球数およびＸ−をとつＩ
こ。 感作した動物を５〜８匹の群に無秩序に配分した。合成
例１の化合物、（Ｅ）−１１，，１１−メブル−３−「
３（４−フルオロノーｒノキシ）ノエニル１２−１１−
１ベン　１−イル）　−Ｎ−ヒト１−】ヤシ尿素（イＬ
合物△）を、０．２５％Ｃｅ１ａｃｏｌ（ビヒクルとし
て）中ぐ１８時間ボールミル処理後に懸濁液どして投与
した。非ステロイド系の抗炎症剤インドメタシンをＩＭ
ｌへリス緩衝液（ｐＨ８）少量に溶かし、つぎに０．２
５％Ｃｅ１ａｃｏｌで一定体積にした。対照動物には０
．２５％Ｃｅ１ａｃｏｌをりえた。各動物に杼口用量（
約ｂ　ＩＲｆりのビヒクルあるいは薬物を各２４時間に
３回与えた。ＯＦ］に抗原を作用させる１時間前から開
始し一１’　１６〜１７０間半面８．０時、ｌＶ−後４
．０時および真夜中の１２時に投ちを行なった。づべて
の用量は胃管により杆［］ぐ与えた。これらの群は次の
通りぐある。 １〜７：対照（０，２５％ｃｅｌａｃｏｌ　５　ｄ　Ｘ
　３／　２４−６８　＝ 時間）。 ８−１４：０．２５％Ｃｅ１ａＣＯ１ｉ：溶解したイン
ドメタシン１■／に９×３／２４［１ｉ〜間。 １１う□−２１：　０．　２５％Ｃｅ１ａｃｏｌ　ニ懸
濁させり化合物へ２ｍ９／に９×３／２４時間。 ２２へ−２８：０．２５％Ｃｃｌａｃｏｌ　に懸濁させ
た化合物△２■／Ｋｇ１−０．２５％Ｃｃｌａｃｏｌ　
に溶かしｌこインドメタシン１■／Ｋｙ。 匁里−牧沸 対照動物においては、抗原の作用により関節直（￥が６
”□７ｍｍ増加し、作用後２に１でピークに達しｌこ。 関節の肚服は実験期間中（１４目間）対照群η゛持続ｔ
ζ。１４日ｌ−１まで・に動物を殺し、炎症を起こした
関節のｔ１径はノＴＴ膝関節より約５閣人さかった。抗
原作用後期めの２［３間は薬物処理で関節肝服の低下は
見られなかったが、３１目以降は、化合物△によって腫
脹が２６％まで・またインドメタシンによって５３％ま
で、ビヒクル処置対照と比較しく減少しＩこ。最大の最
も・貴した腫脹の減少（７２％まで・）は、化合物Δと
インドメタシン−〔Ｊ９　− の］ンビネーシ」ンを投与した群に見られた。結果を表
１に示−Ｊ。 Ｌ−」− ４Ｌ６　　　４．３　　　３．９　　　５．６２　　５
．２　　　４５４．２　　　６．０３　　４．６　　　
３．５　　　３．１　　　５．７８　　３．５　　　２
．６　　　１．６　　　４．３１４　　３．２　　　２
．ＯＬ２　　　４．３滑液の研究 滑液模組織を関節から取り出し、固定し、処理し、切断
し、顕微鏡検査のため染色した。炎症を起こした滑液般
、白血球浸潤および多形核含量の全体に対して組織学的
評点を導いｌこ。スライドは無作為のめくら操作ｒＨん
だ。 対照りＪ物の炎症関節から得た滑液は約１０　個の白血
球を含み、そのうち約８０％（よ多形核であった。化合
物△またはインドメタシン単独は両方とも消液中の平均
白血球浸潤物を幾分か減少させたが、化合物△とインド
メタシンの併用から最大の減少が得られた。結果を表２
に示ず。 表　　　　２ 白血球（血球数×１０６） ６．１　　　　　　７．３　　　　　　０．９　　　　
　　　　７．９軟骨のプロテオグリカン分析 大腿骨の両端から関節軟骨を切り取り、硫酸化グリコサ
ミノグリカン（ＧＡＧｓ）のＷ４度測定に先立ちパパイ
ンで消化した。プロテオグリカン含量を軟骨の濡れ重量
１■当りのＧＡＧμ９数で表わし、対銅の対照関節から
得た軟骨について得た値と比較した。 抗原を作用させてから１４日後のビヒクル処置動物の炎
症関節から切り取った関節軟骨は、同じ＝　７１　＝ 動物の対側関節から得た軟骨より４３％少ないプロテオ
グリカンを含有した。化合物Ａまたはインドメタシン単
独は両方とも軟骨からのプロテオグリカン消失を減らし
たが、化合物Ａとインドメタシンの両方を投与した群で
最大の減少が見られた。 結果を表３に示ず。 表　　　　３ 滑液膜の組織学的評価 化合物Ａとインドメタシンの両方を投与した群の滑液膜
にＪ３りる白血球および全細胞数は有意に減少した。結
果を表４に示す。 表　　　　４ 白血球　　５９　　　５１　　　　３６　　　　６８全
細胞　３６７　　３６５　　　２５５　　　４３５上記
データは、関節炎にお【ノる化合物Ａの細胞保護効果、
とりわしり非ステロイド系抗炎症性薬物インドメタシン
の存在下での効果を実証している。 毒性データ 合成例１の化合物を３００Ｒ１ｊ／に９の用量で経［」
的にまたは１００η／　Ｋｙまでの用量で腹腔内にマウ
スへ投与した。死亡または重大な有害作用は見られなか
った。

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、 Ａｒは４−ハロフェニルであり、 Ａｒ′は１，３−または１，４−フェニレンであり、 Ｙは（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−であり、 Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれ水素およびＣ＿１＿〜＿
   ４アルキルから選ばれる）を有する化合物ならびにその
   塩および生理学的機能をもつ誘導体。
2. （２） Ａｒは４−フルオロフェニル、そして（または）Ａｒ′
   は１，３−フェニレン、そして（または）Ｒ＾１および
   Ｒ＾２は両方とも水素である、請求項第１項記載の化合
   物。
3. （３）（Ｒ）または（Ｓ）鏡像形あるいはその混合物（
   如何なる割合でもよい）の状態にある（Ｅ）−Ｎ−｛１
   −メチル−３−［３−（４−フルオロフェノキシ）フェ
   ニル］−２−プロペン−１−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿
   素、ならびにその生理学上容認しうる塩および生理学的
   機能をもつ誘導体。
4. （４）化合物はその（Ｒ）鏡像体の形にあり、実質的に
   （Ｓ）−異性体を含有しない、請求項第３項記載の化合
   物。
5. （５）化合物はその（Ｓ）鏡像体の形にあり、実質的に
   （Ｒ）−異性体を含有しない、請求項第３項記載の化合
   物。
6. （６）化合物はそのラセミ形にある、請求項第３項記載
   の化合物。
7. （７）請求項第１項記載の化合物、製薬上容認しうる担
   体または賦形剤、および任意に１種以上の他の薬理活性
   をもつ成分からなる医薬品製剤。
8. （８）ヒドロキシ尿素化合物は請求項第２項記載の化合
   物である、請求項第７項記載の製剤。
9. （９）ヒドロキシ尿素化合物は、（Ｒ）または（Ｓ）鏡
   像体形またはその混合物（如何なる割合でもよい）とし
   ての（Ｅ）−Ｎ−｛１−メチル−３−［３−（４−フル
   オロフェノキシ）フェニル］−２−プロペン−１−イル
   ］−Ｎ−ヒドロキシ尿素である、請求項第８項記載の製
   剤。
10. （１０）ヒドロキシ尿素化合物はその（Ｒ）鏡像体の形
    にあり、実質的に（Ｓ）−異性体を含有しない、請求項
    第９項記載の製剤。
11. （１１）ヒドロキシ尿素化合物はその（Ｓ）鏡像体の形
    にあり、実質的に（Ｒ）−異性体を含有しない、請求項
    第９項記載の製剤。
12. （１２）ヒドロキシ尿素化合物はそのラセミ形にある、
    請求項第９項記載の製剤。
13. （１３）抗生物質、抗真菌、抗ウィルス、抗ヒスタミン
    、および非ステロイド系抗炎症性薬物から選ばれる１種
    以上の他の薬理活性成分を含む、請求項第７項から第１
    ２項のいずれか１項に記載の製剤。
14. （１４）１種以上の非ステロイド系抗炎症性薬物を含む
    、請求項第１３項記載の製剤。
15. （１５）経口、局所、肺あるいは関節内投与に適した形
    にある、請求項第７項から第１４項のいずれか１項に記
    載の製剤。
16. （１６）請求項第１項記載の式（ I ）の化合物の製造
    法において、式（II）： Ｒ＾３ＮＨＯＨ（II） （式中、Ｒ＾３は請求項第１項に定義された式▲数式、
    化学式、表等があります▼ をもつ基である）を有する化合物を、Ｎ−水素からＮ−
    ＣＯＮＨ＿２基への変換を果す反応条件下で適当な薬剤
    あるいは薬剤類と反応させ、このようにして生成した式
    （ I ）の化合物を対応する塩基塩にあるいは生理学的
    機能をもつ誘導体に任意に変換することからなる上記方
    法。
17. （１７）治療に使用するための請求項第１項から第６項
    のいずれか１項に記載の化合物。
18. （１８）５−リポキシゲナーゼ抑制剤を必要とする臨床
    的症状の予防あるいは治療のための薬剤を製造する際の
    、請求項第１項から第６項のいずれか１項に記載の化合
    物の使用法。
19. （１９）痙攣性状態、アレルギー状態、潰瘍形成、血小
    板凝集を含む状態、および炎症状態から選ばれる一つ以
    上がその症状である、臨床的状態の予防または治療のた
    めの薬物製造における請求項第１項から第６項のいずれ
    か１項に記載の化合物の使用法。
20. （２０）臨床的症状が内因性（痙攣性）または外因性（
    アレルギー性）喘息あるいは過敏性（痙攣性）腸症候群
    である、請求項第１９項記載の使用法。
21. （２１）酸化防止剤を必要とする臨床的症状の予防また
    は治療用薬物の製造における請求項第１項から第６項の
    いずれかに記載の化合物の使用法。
22. （２２）アテローム性動脈硬化または関節炎の予防また
    は治療用薬物の製造における請求項第１項から第６項の
    いずれか１項に記載の化合物の使用法。