JPH05500060A - 置換キノリン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 置換キノリン類 本発明は、ヒトおよび動物の治療伸有用な未知の化合物、薬学的に許容し得るそ の塩、その生豆逆性誘導体、該新規化合物の製造方法、該新規化合物を含有する 医薬組成物、該組成物の用量単位、並びに該組成物および用量単位を用いる患者 の治療方法に関する。

近年、アラキドン酸代謝の５−リポキシゲナーゼ経路を経て生成するロイコトリ エンが、気管支狭窄、血漿浸出、冠状動脈痙章、白血球走化性および好中球脱顆 粒のような種々の病理生理学的機能に関係することがわかった（文献１）。従っ て、５−リボキンゲナーゼを阻害し、それによりロイコトリエンの生成を抑制す るか、またはロイコトリエンの作用に拮抗するような化合物を開発することは非 常に興味深い。

（文献りピー・ジェイ・ビバー（Ｐ、Ｊ、　Ｐｉｐｅｒ）およびエム・エヌ・サ ムホウン（Ｍ　、　Ｎ　、　Ｓ　ａｍｈｏｕｎ）、ブリティッシュ・メディカル ・プリティン（Ｂｒ、　Ｍｅｄ、　Ｂｕｌｌ、）、４３、（１９８７）、２９７ ゜ 西独特許出１１ＤＥ３６０７３８２号（英国特許出願第８６０４．１８３号に対 応）には、一連のピリジルメトキシまたは一メチルチオ置換Ｎ−置換アニリン誘 導体と、リボキンゲナーゼ阻害剤および／またはロイコトリエン拮抗剤としての その活性とが記載されている。

これらの化合物のＮ−置換基は、置換または不置換アリールまたはアラルキルで あり得、更に国際特許出願番号ＰＣＴ／ＤＫ８８／１０１８８号には、このよう なアリールまたはアラルキルＮ−置換基のフェニル環に、多数の酸基のうちの一 つを導入すると、化合物の効果がより高まると説明されている。

驚くべきことに、フェニル環にはそのような酸基が存在しないが、アラルキルＮ −置換基のアルキル鎖中に酸基を有する化合物はより一層高い効果を有すること がわかった。

更に、これらの化合物は、リポキシゲナーゼ阻害剤としての活性よりも、ロイコ トリエン拮抗活性の方がより顕著であるので、より特異的な剤である。

また、多くの本発明の化合物は、経腸投与により、よく吸収され本発明の化合物 は、式Ｉ で示され、式中、ｍおよびｎは０〜５の整数を表し、ｐは０またはｌを表し、ｑ はＯ〜４の整数を表し、Ｒ，およびＲ３は同一または異なって、水素、ハロゲン 、ニトロ、アミノ、アルキルまたはアルコキシを表し：Ｒ３はヒドロキシ、水素 、直鎖または分岐状、飽和または不飽和のＣ，−Ｃ，アルキルであり；Ｒ６は酸 基、例えばカルボキシ、１−Ｈテトラゾリル、スルホン酸基、スルファミル基、 スルフィン酸基またはヒドロキサム酸基を表し：Ｒ４およびＲ，は同一または異 なって、水素、直鎖もしくは分枝状、飽和もしくは不飽和の、不置換もしくは置 換Ｃ，−Ｃ，アルキル基、または不置換もしくは置換アラルキル基を表す。

Ｒ６はＲ６と同意義であるか、または水素、直鎖もしくは分枝状、飽和もしくは 不飽和の不置換もしくは置換Ｃ，−Ｃ，−アルキル基を表す。

好ましい本発明の化合物は、Ｒ２がカルボキノ基である式Ｉの化合物である。

本明細書に記載の化合物には、１個またはそれ以上の不整中心を有し、それ故ジ アステレオマーおよび光学異性体の存在し得るものがある。本発明は、そのよう な存在し得るジアステレオマー並びにそれらのラセミ体および分割した光学活性 形態を包含することを意図する。

本発明の式■の化合物の塩は、薬学的に許容し得る無機または有機酸、例えば塩 酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸、ｐ−トルエンスルホン酸 、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、酒石酸およびマレ イン酸と共に形成されていてよいが、これらの例は本発明を制限するものではな い。

本発明の式■の化合物の塩は、薬学的に許容し得る無機または有機塩基と共に形 成されていてもよい。薬学的に許容し得る無毒性塩基との塩の例としては、アル カリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリ ウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、並びにアンモニアおよび適当な無毒性 アミンとの塩、例えばＣＩ−Ｃ，アルキルアミン（例えばトリエチルアミン）塩 、Ｃ１−Ｃ６−アルカノールアミン（例えばジェタノールアミンまたはトリエタ ノールアミン）塩、プロピオン酸、シクロアルキルアミン（例えばジシクロヘキ シルアミン）塩、ベンジルアミン（例えばＮ−メチルベンジルアミン、Ｎ−エチ ルベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、Ｎ、Ｎ’−ジベンジ ルエチレンジアミンまたはジベンジルアミン）塩および複素環アミン（例えばモ ルホリン、Ｎ−エチルピペリジン）塩などが挙げられる。

本発明の化合物は経腸投与後によく吸収されるが、本発明化合物の適当な生可逆 性誘導体、すなわちいわゆるプロドラッグ、好ましくは誘導体であって、化合物 の生理的ｐＨにおける溶解性および／または吸収性を改良するような生理化学的 性質を有するものを調製することが有利である場合がある。

そのような誘導体は、例えば、本発明化合物のＮ−ヒドロキシメチル誘導体のエ ステルであり、このような化合物は、本発明化合物の２級アミン部分とホルムア ルデヒドとを反応させ（文献２．３．４．５）、次いで適当な酸化合物またはそ のような化合物の活性化誘導体、例えばビスルファイト（文献６）、Ｎ、Ｎ’− ジメチルグリシン、Ｎ、Ｎ−ジエチル−β−アラニンもしくはリン酸（文献７） と反応させることによって調製するが、望ましい物理化学的性質を有する生可逆 性誘導体を形成する他の適当な酸も同様に使用し得る。

（文献２）アール・ジー・カレン（Ｒ，Ｇ、　Ｋａｌｌｅｎ）およびダブリュ・ ビー・ジェンクス（Ｗ　、　Ｐ　、　Ｊ　ｅｎｃｋｓ）、ジャーナル・オブ・バ イオロジカル・ケミストリー（Ｊ、　Ｂｉｏｌ。

Ｃｈｅｍ、　）、２４＋、、（１９６６）、５８６４゜（文献３）シー・ジェイ ・マーティン（Ｃ，Ｊ、　Ｍａｒｔｉｎ）およびエム・エイ・マリｍ；（Ｍ、　 Ａ、　Ｍａｒｉｎｉ）、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー、２ ４２、（１９６７）、５７３６゜ （文献４）エム・レヴイ（Ｍ　、　Ｌ　ｅｖｙ）およびディ・イー・シルバーマ ン（Ｄ、　Ｅ、　Ｓｉｌｂｅｒｍａｎ）、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ ケミストリー、１１８、（１９３７）、７２３゜ （文献５）ニス・レヴイン（Ｓ　、　Ｌ　ｅｗｉｎ）およびディ・エイ・ハン７ ｙ−Ｚ−（Ｄ、　Ａ、　ＨｕＩＩｌｐｈａｎｙ）、ジャーナル・オブ・ケミカル ・ソサエティ（Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　）Ｂ、（１９６６）、２１０゜ （文献６）ビー・シー・ジェイン（Ｂ　、Ｃ、Ｊ　ａｉｎ）、ビー・エイチ・ア イヤー（Ｂ、　Ｈ，Ｉｙｅｒ）およびビー・シー・グーハ（Ｐ、　Ｃ，Ｇｕｈａ ）、サイエンス・アンド・カルチャー（Ｓｃｉｅｎｃｅ　ａｎｄ　Ｃｕ１ｔｕｒ ｅ）、ＬＬ（１９４６）、５６８゜ （文献７）ニス・エイ・ヴアリア（Ｓ、　Ａ、　Ｖａｒｉａ）、ニス・シュラ− （Ｓ、　５ｃｈｕｌｌｅｒ）、ケイ・ビー・スローン（Ｋ、Ｂ。

Ｓ　１ｏａｎ）およびヴ（’ジエイ・ステラ（Ｖ　、　Ｊ　、　Ｓ　ｔｅｌｌａ ）、ジャーナル・オブ・ファーマシューティヵル、サイエンス（Ｊ、Ｐｈａｒｍ 、Ｓｃｉ、）　７３、（１９８５）、１０６８並びに後続の文献。

他の例には、分子内の酸基と共に形成されるエステル、例えばメチルもしくはエ チルエステルのような簡単なエステル、アシルオキシアルキル、アルコキンカル ボニルオキシアルキルまたはアミノアシルオキシアルキルエステルがあり、これ らはインビボまたはインビトロで容易に加水分解される。

前記エステルのうち、次のものが好ましい：炭素原子数３〜８のアルカノイルオ キシメチル、炭素原子数４〜９の１−（アルカノイルオキシ）エチル、炭素原子 数３〜６のアルコキシ力ルポニルオキシメヂル、炭素原子数４〜７のｉ−（アル コキシカルボニルオキシ）エチル、および炭素原子数２〜６のα−アミノアルカ ノイルオキシメチル。

他の好ましいエステルは、ラクトニルエステル、例えば３−フタリジル、４−ク ロトノラクトニルまたはγ−ブチロラクトンー４−イルエステルである。

メトキシメチル、ンアノメチル、またはモノ−もしくはジアルキル置換アミノア ルキルエステル、例えば３−ジメチルアミノエチル、２−ジエチルアミノエチル もしくは３−ジメチルアミノプロピルエステルも本発明の範囲に含まれる。

とりわけ、経腸投与によりよく吸収され、吸収中または吸収後に加水分解されて 式■の化合物となるエステルが好ましい。

これらの例は、本発明を制限するものではなく、該化合物の物理化学的性質およ び溶解性を改良する他の適当な方法を同様に用いてよい。

アラキドン酸の代謝産物には、プロスタグランジンおよびロイコトリエンが含ま れる。これら２群の代謝産物のいずれも、炎症性およびアレルギー性反応の病理 生理学において重要である。多くのプロスタグランジン合成阻害剤が知られてお り、抗炎症剤として使用されている（文献８）が、ロイコトリエン阻害剤は現在 比較的少数しか知られておらず、通例臨床的に許容し得ない。すべてのロイコト リエンの生化学的合成の第１段階は、アラキドン酸の５−炭素原子の過酸化であ る。この反応は、主に白血球内に存在する酵素、５−リポキシゲナーゼによって 触媒される。ロイコトリエンＢ４は、多形核白血球の最も強力な化学誘引物質の −っであると同時に、これらの炎症細胞の凝集および脱顆粒を起こす。すなわち 、これは強力なプロ炎症ホルモンである。ロイコトリエンＣ４、Ｄ４およびＥ４ は、いずれも、「アナフィラキシ−の遅反応性物質Ｊ（Ｓ　ＲＳ　−Ａ　：　ヒ スタミンより３桁高い強度で気管支狭窄を起こし、毛管血管平滑筋の収縮性およ び透過性を調整する）として既知の剤から成る。従って、これは、喘息性、アレ ルギー性および炎症性反応の介在物である。

（文献８）アール・ジェイ・フラワー（Ｒ，Ｊ、　Ｆｌｏｗｅｒ）、ニス・マン カダ（Ｓ　、　Ｍｏｎｃａｄａ）およびジエイ・アール・ヴエイン（Ｊ、　Ｒ， Ｖａｎｅ）、ザ・ファーマコロジカル・ベイシス・才ブ・セラビューティクス（ Ｔｈｅ　Ｐｈｓｒａａｃｏｌｏ−ｇｉｃａｌ　Ｂａ５ｉｓ　ｏｆ　Ｔｈｅｒａｐ ｅｕｔｉｃｓ）、（１９８０）、工イ・ジー・ギルマン（Ａ、　Ｇ、　Ｇｉｌｍ ａｎ）、エル・ニス・グツドマン（Ｌ、　Ｓ、　Ｇｏｏｄｌ！１ａｎｎ）および エイ・ギルマン（Ａ　、　Ｇ　ｉｌｍａｎ）編、マクミラン（Ｍａｃｍｉｌｌａ ｎ）、ニューヨーク、６８２頁。

すなわち、５−リポキシゲナーゼの阻害により、これらすべての炎症およびアレ ルギーの介在物の生成が抑制される。このことには臨床的に非常に重要な意味が あり、特異的な５−リポキシゲナーゼ阻害剤およびロイコトリエン拮抗剤は、喘 息、アレルギー、リウマチ様関節炎、を椎関節炎、痛風、アテローム性動脈硬化 症、増殖性および炎症性皮膚病、例えば転宿およびアトピー性皮膚炎、慢性炎症 性腸疾患、および他の炎症症状、狭心病に関連する血管ｉｆ、肺循環昇圧、嚢胞 性線維症、成人呼吸窮迫症候群、虚血性および再潅流傷などの処置において強い 関心が持たれている（文献９）。従って、特異的な５−リポキンゲナーゼ阻害剤 およびロイコトリエン拮抗剤を見い出すことは、種々の疾病の処置への新しいア プローチとなり、非常に意義深い。

（文献９）イー・ノエイ・ゲラツル（Ｅ、　Ｊ、　Ｇｏｅｔｚｌ）、ディ・ジー ・ペイキン（Ｄ、　Ｇ、　Ｐａｙａｎ）およびディ・ダブリュ・ゴールドマン（ Ｄ、　ｗ、　、Ｇｏｌｄｍａｎ）、ジャーナル・オブ・クリニカル・イムノロノ ー（Ｊ　、　Ｃｔｉｎ、　Ｉｍｍｕｎｏｌ、）、４、（１９８４）、７９゜ 以下の方法で、インビトロの５−リポキシゲナーゼ活性のアッセイを行った：ヘ パリン・ナトリウム［レオ（Ｌ　ｅｏ）、デンマーク］１２゜５Ｕ／ｉｃ含有ハ ンクス液［ギブコ（ＧＩＢＣＯ）、カタログ番号４０２５、米国］１０ＪＦＩ２ を麻酔ラットに腹腔内注射することによって、ラット腹膜細胞を採取した。主に マクロファージを含有する、得られた細胞懸濁液を試験管に入れ、遠心分離（２ ００９，１０分間）して０゜５％ウシ血清アルブミン（Ｂ　Ｓ　Ａ）［シグマ・ ケミカル社（ＳｉｇｍａＣｈｅｍ、　Ｇｏ、）、米国コ含有ハンクス液に再懸濁 させることによって２回洗浄した。９匹のラットから採った細胞を、最後に、５ μＣ１（１−”Ｃ）アラキドン酸［ザ・ラジオケミカル・センター（ＴｈｅＲａ ｄｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｅｎｔｒｅ）、アマ−ジャム（Ａ　ｍｅｒｓｈａｍ ）、英国］含有ハンクス液（Ｂ　Ｓ　Ａ含有）に再＠濁させ、３７°Ｃで９０分 間インキュベートした。これにより、放射性アラキドン酸がグリセロール部分の ２位に結合するので、細胞膜リン脂質は標識された。次いで、前記のように細胞 を２回洗浄することによって過剰のアラキドン酸を除去した。最後に細胞を府記 と同じ溶液（Ｂ　Ｓ　Ａ不含有）に再懸濁させて＋０７細胞／スＱの濃度とした 。細胞懸濁液４７５μａを、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）５μＱ（対照試 験管）または薬物のＤＭＳＯ溶液５μＱのいずれかと共に３７℃で５分間前保温 した。次いて、エタノール中の濃度１０１Ｍのカル７ウム・イオノフオアＡ２３ １８７［カルバイオケム（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）、米国コおよび０．４　Ｍ　 ＣａＣＱｔ水溶液の等体積混合物２０μＱを加えた。従って、Ａ２３１８７の最 終濃度は２　Ｘ　１０−８Ｍ５Ｃａ”＋の最終濃度は８ｍＭであった。５分間イ ンキュベーション後、試験管を水浴に移し、３，０００９（４℃）で１０分間遠 心分離した。上清の部分標本を液体シンチｊノーシＦ゛／スペクトロメトリーに より計数し、薬物存在下のＡ２３１８７による全放射性物質遊離を計算した。示 スホリバーゼＡ、阻害の指樟として、放射性物質遊離量の減少を考慮した。次い で上清を酢酸エチル（２Ｊｌ＆）で抽出し、ＩＮ　ＨＣ（ｌでｐＨ３に調節し、 さらに酢酸エチル（２ｊｌｆ２）で抽出した。合した抽出液を減圧下に蒸発乾固 させ、残渣を少量のメタノールに溶解し、デセイジ・オートスポツタ（Ｄｅｓａ ｇｅＡｕｔｏｓｐｏｔｔｅｒ、商標）で、極性濃縮域を有するシリカゲル被覆薄 層板［メルク（Ｍｅｒｃｋ）Ａｒｔ、　１１７９８、ダームシュタブト（Ｄａｒ ｍｓｔａｄｔ）、ドイツ］に適用した。薄層板を、酢酸エチル／酢酸／イソオク タン／水（５５：１０二２５・５０）の溶媒混合物の有機層で展開した。放射性 スポットをオートラジオグラフィー［アグファーゲフエルト（ＡＧＦＡ−ＧＥＶ ＡＥＲＴ）、オズレイ（Ｏｓｒａｙ）−ＲＰ　Ｉ　Ｘ線フィルム、ベルギーコに よって検出し、アラキドン酸の代謝型における薬物による変化を、レーザー濃度 計［Ｌ　Ｋ　Ｂ　、ウルトロスキャン（Ｕ　１ｔｒｏｓｅａｎ、ｍｌ）２２０２ 、ブロンマ（Ｂ　ｒｏｍｍａ）、スウェーデンコと積算コンピューターＥＳＰ４ １００、スペクトラーフィジイックス（Ｓ　ｐｅｃｔｒａ−Ｐ　ｈｙｓｉｃｓ） 、サン・ホセ（Ｓ　ａｎ　Ｊ　ｏｓｅ）、カリフォルニア、米国］を組み合わせ て測定した。

これらの細胞から、測定し得る量の放射性６−ケドープロスタグランジンＦ１α 、トロンボキサンＢ７、プロスタグランノンＤ１、ヒドロキシへブタデカトリエ ン酸（ＨＨＴＸ以上、シクロオキシゲナーゼによる生成物）、５−ヒドロキシエ イコサテトラエン酸（５−ＨＥＴＥ）およびロイコトリエンＢ、（いずれも５− リボキンゲナーゼによる生成物）が生成した。

実施例９または１１に従って製造した化合物を、最終濃度が１０″″＠Ｍになる ように前記反応混合物に加えると、ロイコトリエンＢ４および５−ＨＥＴＥの生 成が特異的に著しく低下した。同時に、シクロオキシゲナーゼによる生成物であ るＨＨＴ、プロスタグランジンＤ１、トロンボキサンＢ、および６−ケドブロス タグランジンＦ。

αの生成の低下は見られなかった。この薬物の活性型は真に特異的な５−リポキ ンゲナーゼ阻害であることを示している。

ロイコトリエン拮抗剤は、モルモット回腸片を生理的緩衝液中に吊し、純ロイコ トリエンＤ、（ＬＴＤ、）を添加することによって起こる収縮を観察することに よって認められる（文献１０）。回腸片を等張トランスジューサーに連結し、多 チヤンネル記録計で収縮を連続的に記録する。ＬＴＤ、を加える前に、コリン性 またはプロスタグランジン介在性収縮作用を遮断するために、アトロビンおよび インドメタシンを緩衝液に加える。ロイコトリエン拮抗作用を試験する試験化合 物をＤＭＳＯに溶解し、臓器浴に加え、２分後にＬＴＤ。

を最終濃度１０−”Ｍとなるように加える。ＤＭＳＯの最終濃度は、ＬＴＤ、に 対する回腸の応答に影響を及ぼさないことを示し得る濃度である０、１％となる ようにする。試験化合物は種々の濃度で加えてよく、例えば１０−＠Ｍから始め て、拮抗作用が起これば濃度を低くしていく。

（文献１０）アイ・アーンフェルトーレンネ（Ｉ　、Ａｈｎｆｅｌｔ−Ｒφｎｎ ｅ）、ディ・キルシュタイン（［）　、　Ｋ　１ｒｓｔｅｉｎ）およびシー・ケ ルガード−ニールセン（Ｃ、Ｋａｅｒｇａａｒｄ−Ｎ　１ｅｌｓｅｎ）、ヨーロ ピアン・ジャーナル・才ブ・ファーマコロジ（Ｅ　ｕｒｏｐｅａｎ　Ｊ　、　Ｐ 　ｈａｒｍａｃｏｌ、）、１５５、（１９８８）、１１７゜ 本発明の化合物を、ＬＴＤ、添加前に回腸標本に適用すると、ＬＴＤ、誘発性収 縮が特異的に著しく阻害された。この阻害（ま、サブマイクロモル程度の範囲の 濃度で起こる場合もありｆ二か、これ（よ例えば、実施例１〜４．１２〜Ｉ５． １７．２５〜４３の化合物を用いた場合であった。一方、１０−’Ｍのヒスタミ ンによって誘発される収縮は、このような化合物をマイクロモルの濃度で用０て も阻害されなかった。

ロイコトリエン拮抗剤は、回腸片の代わりにモルモットの気管片を用いることに よっても特徴付けられる（文献１０）。これ１こ関連して、ヒト気道（文献１１ ）気管片のインビトロモデルを、インドメタノン含有生理的緩衝液中に吊す。ロ イコトリエン拮抗剤の存在下および不存在下に、ＬＴＤ、の濃度応答曲線を作成 する。この曲線力１ら、ロイコトリエン拮抗剤の強度を、拮抗剤解離定数の負の 対数であるｐＫ８値として表し得る。ｐＫＢ値は、−１ｏｇ（［拮抗剤］／（用 量比−１））としてめられ、用量比とは、Ｅ　Ｃｓ。（拮抗剤存在下）／Ｅ　Ｃ ｓ。（拮抗剤不存在下）として定義され、ＥＣ，。とは、ＬＴＤ、＋こ対する最 大応答の５０％を起こすＬＴＤ４の濃度をいう（文献１２）。

これは、ＬＴＤ４度によらずにロイコトリエン拮抗剤強度を表現する、通例許容 されている方法である。実施例１および１５の化合物のｐＫＢ値は、９．７およ び９０てあった。

（文献１１）アール・エム・ムンテリ（Ｒ、Ｍ、　ＭｕｃｃｉｔｅＬｌｉ）、ニ ス・ニス・タッカ−（Ｓ　、　Ｓ　、　Ｔｕｃｋｅｒ）、ディ・ダブリュ・ピー ・ヘイ（Ｄ、Ｗ、Ｐ、Ｈａｙ）、ティ・ジエイ・トーフィ（Ｔ　、Ｊ　、　Ｔｏ ｒｐｈｙ）およびエム・エイ・ワッサーマン（Ｍ、　Ａ、　Ｗａｓｓｅｒｍａｎ ）、ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスベリメンタル・セラ ビューティクス（Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ。

Ｔ　ｈｅｒ、）、２４３、（１９８７）、４６７゜（文献１２）アール・エフ・ ファーチゴット（Ｒ、Ｆ　、　Ｆ　ｕｒｃｈｇｏｔｔ）、ハンドブック・オブ・ エクスペリメンタル・ファーマコロジー（Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｅｘｐｅｒ ｉｍｅｎｔａｌ　Ｐｈａｒｍａ−ｃｏｌｏｇｙ）、第３３巻、（１９７２）、オ ー・アイヒラ−（０，Ｅｊｃｈｌｅｒ）、エイ・ファラー（Ａ　、　Ｆ　ａｒａ ｈ）、エイチ・ヘルケン（Ｈ，Ｈｅｒｋｅｎ）およびエイ・ディ・ウールチ（Ａ 、　Ｄ、　Ｗｅｌｃｈ）編、［シュプリンガー・フエルラーク（Ｓｐｒｉｎｇｅ ｒ　Ｖｅｒｌａｇ）、ニューヨーク］、２８３頁。

ｐ　Ｋ　ｓ値に関連して、ロイコトリエン拮抗剤の受容体結合性を調べること（ 文献１３）、すなわち、拮抗剤受容体遮断と平滑筋収縮阻害とを関連付けること が重要である。受容体結合は、モルモット肺膜を用いて、ＬＴＤ、受容体へのロ イコトリエン拮抗剤と［３ＨコＬ　ＴＤ４との結合の直接競合アッセイにおいて 調べることができる（文献１０．１３）。［’Ｈ］ＬＴＤ、結合を５０％阻害す る拮抗剤のモル濃度の負の対数としてｐｒｃｇｏ値を測定する。実施例１および １５の化合物のｐｘ　ｃｓ。値は、８，６および７，８であった。これらのｐｆ 　Ｃａ。値は、拮抗剤ｐＫＢ値と相関していた。このことから、本発明化合物に よる平滑筋収縮の阻害は、実際には機構的にＬＴＤ、受容体への結合によるもの であることがわかった。

（文献１３）ニス・モング（Ｓ、　Ｍｏｎｇ）、エイチーエル・ウー（Ｈｌ−” 　Ｌ、Ｗｕ）、エム・オー・スコツト（Ｍ、　Ｏ、Ｓ　ｃｏｔｔ）、エム・エイ ・ルイス（Ｍ　、　Ａ　、　Ｌ　ｅｖｉｓ）、エム・エイ・クラーク（Ｍ、　Ａ 、　Ｃ１ａｒｋ）、ビー・エム・ヴアイヒマン（Ｅ、　Ｍ、　Ｗｅｉｃｈｍａｎ ）、シー・エム・キンズイッヒ（Ｃ，Ｍ、　Ｋｉｎｚｉｇ）、ジェイ・ジー・グ リーソン（Ｊ　、　Ｇ　、　Ｇ　１ｅａｓｏｎ）およびニス・ティ・クローク（ Ｓ。

’ｆ　、　Ｃｒｏｏｋｅ）、ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エ クスベリメンタル・セラビューティクス、２３４、（１９８５）、３１６゜本発 明は、本発明化合物の製法にも関する。

−態様においては、式■ ［式中、Ｒ８、Ｒ７およびｑは前記と同意義である。コで示されるアミンと、弐 ｍ ［式中、ｍ、ｎｓ　ｐｓ　Ｒ＋、Ｒ７、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記と同意義で あり、Ｘは「良好な脱離基」を形成し得、すなわちＸは例えば塩素、臭素もしく はヨウ素のようなハロゲン原子、またはアルキル−もしくはアリールスルホニル オキシ基を表すが、他の脱離基、例えばアルキルスルフェート基、クロロスルホ ニルオキシ基、アルキルスルファイト基、モノ−もしくはジアルキルホスフェ− １・基またはナイトレート基であってもよい。コ で示される化合物とを反応させて式■の化合物を形成する。

この反応の間、Ｒ２を通常の保護基で保護（５てよく、例えばカルボキシル基の 場合はエステルとして保護し得る。

この反応は、メタノールまたはエタノールのような適当な不活性有機溶媒中で行 うが、他の溶媒も同様に使用し得る。周囲温度で反応を行うことが好まｌ−いが 、使用する式■および■の反応物質の性質によって、反応混合物を室温よりも低 い温度に冷却するが、または室温よりも高く、使用する溶媒の沸点までの温度に 加熱することが好都合である場合もある。式Ｉの粗反応生成物は、濾取するが、 または適当な溶媒（例えばジエチルエーテル、酢酸エチル、ンクロロメタンまた はクロロホルム）で反応混合物から抽出する。生成物を、例えば再結晶またはク ロマトグラフィーによって精製する。

他の態様では、式■のアミンを、弐■ Ｃ式中、Ｒ１、Ｒ，、Ｒ４、Ｒｓおよび献よ前記と同意義である。コで示される 化合物と反応させる。

この反応は、適当な不活性有機溶媒（例えばメタノール、エタノール、ジメチル ホルムアミドまたはへキサメチルリン酸トリアミド）中、水中、またはそれらの 混合物中のいずれかで行う。この反応は、室温付近の温度または室温よりも高く 、使用する溶媒の沸点までの温度で行う。しかし、使用する式■の化合物の性質 によっては、反応混合物を室温よりも低い温度に冷却することが宵利であり得る 場合がある。生成物の単離および精製は、前記のように行い得る。

更に他の態様においては、式■ ［式中、ｍ、ＩＮＮ　ｐ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２、Ｒ８およびＲ７ は前記と同意義である。］ で示される化合物を、式■ ［式中、Ｘは前記と同意義である。］ で示される化合物と反応させて所望の式■の化合物を形成する。

用いる溶媒および反応条件は、好ましくは前記式Ｈのアミンのアルキル化の場合 と同じであるが、反応させる式Ｖおよび■の化合物□の性質によっては、他の溶 媒および／または反応条件を同様に用い得る。

この反応の間、Ｒ６を通常の保護基で保護してよく、例えばカルボキシル基の場 合はエステルとして保護し得る。

第４の態様においては、式■ ［式中、Ｒ７およびＸは前記と同意義であり、ｑは１〜３である。］で示される 化合物を、式■ ［式中、ｍ５ｎｓ　２％　Ｒ１％　Ｒｔ、Ｒ５、Ｒ４５ＲｓおよびＲ６は前記と 同意義である。コ で示される化合物と反応させて、所望の本発明の化合物を得る。この反応の間、 Ｒ，およびＲ７が酸基であれば、それらを通常の保護基で保護してよく、例えば カルボン酸基である場合はエステルとじて保護し得る。用いる溶媒および反応条 件は、好ましくは前記式■のアミンのアルキル化の場合と同じであるか、反応さ せる式■および■の化合物の性質によっては、他の溶媒および／ま１こは反応条 件を同様に用い得る。生成物の単離および精製は、前記のように行い得る。

第５の態様では、式■ ［式中、Ｒ９は前記と同意義であり、ｑは１〜４である。］で示されるカルボニ ル化合物を、式Ｘ ［式中、ｍ、ｎｓ　ｐＳＲｌ、し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ２は前記と同意義である 。］ で示されるアミンと反応させ、次いで適当な触媒の存在下に水素化するか、また は例えば水素化ホウ素アルカリ金属で還元する。この水素化または還元は、カル ボニル化合物との反応と同時に、すなわちいわゆるノッフ塩基である中間体を単 離することなく行い得る。

この反応は、メタノールまたはエタノールのような適当な不活性宵機溶媒中で行 うが、他の溶媒も同様に使用し得る。周囲温度で反応を行うことが好ましいが、 使用する式■およびＸの反応物質の性質によって、反応混合物を室温よりも低い 温度に冷却するか、または室温よりも高く、使用する溶媒の沸点までの温度に加 熱することが好都合である場合もある。生成物の単離および精製は、前記のよう に行い得る。

更に、反応式： ％式％）（ ［式中、Ｒ８はＲ，と同意義である。］に従って酸基Ｒ６およびＲ７を調製し得 る。

本発明の化合物は、前記疾病の治療に有用な医薬組成物における使用が意図され ている。

治療効果を得るのに必要な式（１）の化合物（以下、活性成分と称する）の量は 、当然、特定の化合物、投与方法および処置する晴乳動物によって変わる。全身 的治療に用いる式ＣＡ’）の化合物の適当な用量は、０．５〜１００ｍｇ／ｋｇ 体重、最も好ましくは０．５〜５０ｍｇ／　ｋｇｆｆ！乳動物体重、例えば５〜 ２５ｍｇ／ｋｇであり、１日に１回またはそれ以上投与する。

噴霧製剤において、抗喘息に適当な式（Ｉ）の化合物の用量は、１ｕｇ−５ｍｇ ／ｋｇ体重、最も好ましくは１　ｔｔ　ｇ−１ｍｇ／　ｋＡｒ乳動物体重、例え ばｌμｇ〜０　、５　ｍｇ／　ｋｇである。

活性成分をそのまま単独で投与することが可能であるが、医薬製剤として用いる ことが好ましい。製剤中、活性成分がＯＩ〜１００重量％含まれることが好まし い。好ましくは、製剤の用量単位は、活性成分０．０７ｍｇ〜１ｇを含む。局所 投与の場合には、活性成分は製剤の１〜２重量％を占めることが好ましいが、１ ０重量％まて含まれていてもよい。鼻または口腔に適当な製剤（例えば、後述の セルフ−プロベリング・パウダー−ディスベンソング製剤）は、活性成分を０． １〜２０重量％、例えば約２重量％含有し得る。

「用量単位」とは、単位投与量、すなわち艶者に投与し得る１回投与量を意味し 、活性成分をそのまま、または活性成分と固体もしくは液体の薬剤希釈剤もしく は担体との混合物を含んで成る、物理的および化学的に安定な、取り扱いおよび 包装が容易な単位量である。

動物およびヒトの両方の医療に使用する本発明の製剤は、活性成分と共に、薬学 的に許容し得る担体および要すれば他の治療剤成分を含んで成る。担体は、製剤 の他の成分と適合し得、被投与体に育毒でないという意味で「許容し得る」もの でなければならない。

製剤には、経口、眼、経腸、非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む）、関節 内、外用、鼻、口腔の各投与に適当な型の製剤が含まれる。

製剤は、用量単位形として存在することが好ましく、薬学分野でよく知られてい るいずれの方法で調製してもよい。いずれの方法１活性成分を１種またはそれ以 上の補助成分から成る担体と組み合わせる工程を含む。通例、活性成分を液体担 体もしくは微粉化した固体担体またはその両方に均質によく混合し、次いで要す れば生成物を所望の射影に成形することによって製剤を調製する。

経口投与に適当な本発明の製剤は、それぞれが所定量の活性成分を含有するカプ セル、サンエ剤（ｓａｃｈｅｔ）、錠剤またはトローチ剤のような個々の単位の 形、粉末もしくは顆粒の形、水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁 液の形、または水中油型乳剤もしくは油中水型乳剤の形であってよい。活性成分 を、丸薬、舐剤またはペーストの形で投与してもよい。

活性成分を、要すれば１種またはそれ以上の補助成分と共に圧縮または成型する ことによって錠剤を製造し得る。圧縮錠剤は、粉末または顆粒のような流動型の 活性成分を、要すれば結合剤、滑沢剤、不活性賦形剤、表面活性剤または分散剤 と混合して、適当な機械て圧縮することによって調製し得る。成型錠剤は、粉末 状活性成分と適当な担体の混合物を液体不活性賦形剤で湿潤させて、適当な機械 で成型することによって製造し得る。

直腸投与用製剤は、活性成分とカカオ詣のような担体とを組み合わせた坐剤、ま １こは浣腸であってよい。

非経口投与に適当な製剤は、好ましくは被投与体の血液と等張な、活性成分の油 性または水性の無菌製剤であることが好都合である。

関節内投与に適当な製剤は、微結晶形であってよい活性成分の無菌水性製剤の形 、例えば微結晶の水性＠濁液の形であってよい。リポソーム製剤または生分解性 ポリマー系も、活性成分を関節内および眼に投与するために使用し得る。

外用に適当な製剤には、リニメント剤、ローション剤のような液体または半液体 製剤：クリーム、軟膏またはペーストのような水中油型もしくは油中水型乳剤； またはドロップ剤のような溶液もしくは懸濁剤が含まれる。例えば、眼投与には 、活性成分を水性点眼剤（例えば０．１−１．０％溶液）として投与し得る。

鼻または口腔内投与に適当な製剤には、粉末剤Ｊ、セルフープＣベリング剤およ び噴霧剤、例えばエアロゾル剤およびアトマイザ−が含まれる。分散時の製剤の 粒子サイズは、１０−１００μであることが好ましい。

このような製剤は、最も好ましくは、粉末吸入装置から肺に投与する細かく粉砕 した粉末の形、またはセルフ−プロベリング・パウダー−ディスベンソング剤で あり、この場合活性成分は、微粉化した粉末として製剤の９９９重態％までを占 めていてよい。セルフ−プロベリング溶液および噴霧製剤の場合は、所望の噴霧 性を有する（すなわち、所望の粒子サイズの噴霧が可能な）バルブを選択するか 、または＠濁粉末としての活性成分の粒子サイズを調節することによって効果を 得ることができる。これらのセルフ−プロペリング剤は、パウダー−ディスペン シング剤、または活性成分を溶？ｆＬらしくは懸濁液の飛沫として与える製剤で あってよい。

セルフ−プロベリング・パウダー−ディスペンシング剤は、固体活性成分の分散 粒子および大気圧における沸点が１８℃未満の液体プロペラントを含んで成るこ とが好ましい。液体プロペラントは、医薬投与に適することが知られているいず れのプロペラントであってもよく、１種またはそれ以上のＣ，−Ｃ，−アルキル 炭化水素もしくはハロゲン化Ｃ１Ｃａ−アルキル炭化水素またはその混合物から 成っていてよく、塩素化およびフッ素化Ｃ，−Ｃ，−アルキル炭化水素が特に好 ましい。通例、プロペラントは製剤の５０〜９９．９重量％を占め、活性成分は 製剤の０．１〜２０重量％、例えば約２重量％を占める。

このようなセルフ−プロペリング剤に適当な薬学的に許容し得る担体は、プロペ ラントに加えて他の成分、とりわけ界面活性剤もしくは固体希釈剤またはその両 方を含み得る。界面活性剤は、活性成分粒子の凝集を防ぎ、活性成分の＠局状態 を保持するので望ましい。

液体非イオン性界面活性剤および固体アニオン性界面活性剤またはその混合物が 特に好ましい。適当な液体非イオン性界面活性剤は、脂肪酸と脂肪族多価アルコ ールとのエステルおよび部分エステル、例えば、それぞれ「スパン（Ｓ　ｐａｎ ）　８０　Ｊ（商品名）および「スパン８５」（商品名）として市販されている ソルビタンモノオレエートおよびソルビタントリオレエートである。液体非イオ ン性界面活性剤は、製剤の００１〜２０重量％を占めていてよいが、１重量％未 満であることが好ましい。適当な固体アニオン性界面活性剤には、ジアルキルス ルホスクシネート（アルキル基は炭素原子４〜１２個を有する）のアルカリ金属 、アンモニウムおよびアミン塩がある。固体アニオン性界面活性剤は、製剤の０ ．０１〜２０重量％を占めるが、好ましくは組成物の２重量％未満である。固体 希釈剤は、活性成分とプロペラントの密度が実質的に異なるセルフ−プロペリン グ剤において有利に用いられ、また、活性成分を懸濁状態に保持するのにも有用 である。固体希釈剤は微粉末状であり、活性成分の粒子と同じオーダーの粒子サ イズを有することが好ましい。適当な固体希釈剤には、塩化ナトリウム、硫酸ナ トリウムおよび糖がある。

本発明の製剤は、活性成分がそのまま懸濁液ま、カーは溶液として存在するセル フ−プロペリング剤であってもよい。そのようなセルフ−プロペリング剤は、活 性成分、プロペラントおよび共溶媒を含んて成っていてよく、抗酸化安定剤を含 むことが有利である。プロペラントは、前記プロペラントの１種またはそれ以上 である。共溶媒は、プロペラントへの溶解性および活性成分溶解能力を有するも ののうち最も沸点が低いものを選択する。適当な共溶媒は、Ｃ，−Ｃ６−アルキ ルアルコールおよびエーテル並びにその混合物である。共溶媒は、製剤の５〜４ ０重量％を占めてよいが、２０重態化を越えないことが好ましい。抗酸化安定剤 をそのような溶液−製剤に混合して、活性成分の分解を防ぐことができ、好まし くはアスコルビン酸または亜硫酸のアルカリ金属塩である。これらは、製剤中０ ．２５重量％までの量で存在することが好ましい。

このようなセルフ−プロペリング剤は当分野で既知のいずれの方法で調製しても よい。例えば、活性成分（適宜、前記粒子としてそのまま、または適当な液体中 の懸濁液として、もしくは許容し得る共溶媒中の２０％Ｗ／Ｖまでの濃度の溶液 として）を、薬学的に許容し得る担体である他の成分と混合する。得られた混合 物を冷却し、適当な冷却容器に入れ、液体状のプロペラントを加え、容器を密閉 する。また、活性成分を適宜前記のような粒子として、または２〜２０％Ｗ／Ｖ アルコール溶液もしくは水溶液として、プロペラント以外の薬学的に許容し得る 担体成分と混合し、得られた混合物を、要すればいくらかのプロペラントと共に 適当な容器に入れ、加圧下、周囲温度でプロペラントをバルブ（容器の１部分で あり、容器からの製剤の放出を調節する）から容器に注入することによってセル フ−プロペリング剤を調製してもよい。セルフ−プロペリング剤の調製中、好都 合な工程において、空気の除去により容器をパージすることが望ましい。

セルフ−プロペリング剤に適当な容器は、手動可能なバルブを有する、アルミニ ウム、ステンレススチールまたは強化ガラス製容器である。バルブは当然、前記 粒子サイズでの所望の噴霧特性を有するバルブである。バルブを操作する毎に一 定凰、例えば約５０〜１００μＱの製剤を放出するバルブが好ましい。

本発明の製剤は、要すれば滅菌した、活性成分の水溶液または希アルコール溶液 として、強い気流を用いて溶液の小さい飛沫から成る微小霧を造る噴霧器（ｎｅ ｂｕｌ　１ｓｅｒまたはａｔｏｍｉｚｅｒ）により用いてもよい。このような製 剤は、緩衝剤および界面活性剤を含んでもよく、さらにメチルヒドロキシベンゾ エートのような保存剤をも含有すべきである。

鼻腔的投与に適当な他の製剤は、粒子サイズ１０〜１００μの微粉末であり、こ れは鼻から吸い込むように、すなわち、鼻に近付けｆこ粉末の容器から鼻孔を通 して素早く吸入することによって投与する。

前記成分に加えて、本発明の製剤は、さらに１種またはそれ以上の他の成分、例 えば希釈剤、緩衝剤、香料、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、保存剤（例 えばメチルヒドロキンベンゾエート、抗酸化剤を含む）、乳化剤などを含んでい てよい。

本発明の組成物は、前記病態の治療において通例適用される他の治療活性化合物 、例えばグルココルチコイド、抗ヒスタミン剤、血小板活性化因子（ＰＡＦ）拮 抗剤、抗コリン剤、メチルキサンチン、β−アドレナリン作動剤、サリチレート 、インドメタノン、フルツェナメート、ナプロキセン、チメガジン、金塩、ベニ ノラミン、血清コレステロール低下剤、レチノイド、亜鉛塩およびサリチルアゾ スルファピリジンロサラゾビリン（Ｓ　ａｌａｚｏｐｙｒｉｎ）Ｅをさらに含ん でいてよい。

本発明によると、本発明化合物を、１日当たり０２〜７０００ｍｇ、好ましくは １〜３５００ｍｇの投与量（大人）で前記いずれかの病態の患者に投与し、動物 に対しては、１日当たり０５〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の投与量で投与する。

本発明を以下の実施例によってさらに詳しく説明するが、実施例は本発明を制限 するものではない： 実施例１ （２Ｒ，３Ｒ＋２Ｓ、３Ｓ）−３［３（２−キノリルメチルオキ・〕）二Ｃｄヱ 辷ユニ虹臼４Ｚ二壮二王丑とケヱヱ」（」ユ免五檄 エタノール２０．ＯｍＱ中の３−（２’−キノリルメトキノ）アニリン（１，２ ５ｇ、５ミリモル）の溶液に、水（５，０ｍのおよびエタノール（１５、０ｍ１ ２）中の（±）トランス−３−フェニルオキシランカルホン酸ナトリウム塩（０ ，９５ｇ、５ミリモル）の溶液を加える。反応混合物を２４時間還流する。室温 に冷却後、白色沈殿を濾取し、エタノールおよびエーテルで洗い、風乾する。こ れを、融点１３６〜＋４５°Ｃの２水和物として得る。このナトリウム塩から、 融点２２９〜２３ピＣの黄色結晶として酸を調製した。

実施例２ （２Ｒ，３Ｒ：２　Ｓ、３　Ｓ）−３−［４−（２−キノリルメチルオキシ）− アニリノ］−２−ヒドロキシー３−フェニルプロピオン酸ナトリ３−（２’−キ ノリルメトキシ）アニリンの代わりに４−（２’−キノリルメトキシ）アニリン を用い、実施例１の手順に従って、標記化合物を融点２５０〜２６０℃の２水和 物として得る。

寒監赳主 （２Ｒ，３Ｒ；２Ｓ、３Ｓ）−３−［２＝（２−キノリルメチルオキシ）−アニ リノコ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸ナトリラム塩 ３−（２°−キノリルメトキン）アニリンの代わりに２−（２’−キノリルメト キシ）アニリンを用い、実施例Ｉの手順に従って、標記化合物を融点８５〜１１ ０℃の水和物として得る。

実施例４ （２Ｒ，３Ｒ＋２Ｓ、３Ｓ）−３−［３−（２−キノリルメチルオキシ）−アニ ソノコ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル エタノール（５０ｍｆ２）中の３−（２−キノリルメトキシ）アニリン（２，５ ｇＳ　１０ミリモル）およびトランス（±）エチル−３−フェニルグリシデー） （２，５ｍｄ）の溶液を３時間還流する。冷却後、溶液を減圧下に蒸発させ、残 渣をヒドロクロリド酸と共に研和し、標記化合物を得る。これを、融点２０９〜 ２＋１’Ｃのジヒドロクロリドとして単離する。

塞施星ｉ二上立 適当な出発物質を用い、実施例４の手順に従って、第１表の化合物をラセミ混合 物（２Ｒ，３Ｒ：２Ｓ、３Ｓ）として得る。

エタノール（５ｍｇ）中の４−（２−キノリルメチルオキシ）アニリン（０，２ ５ｇ、１ミリモル）およびトランス（土）エチル−３−フェニルグリシデート（ ０，２５ｍＱ）の混合物を３時間還流する。冷却後、生じた沈殿を濾取し、エタ ノールで洗う。融点１５７〜１５９℃の標記化合物を得る。

寒鬼五工主 （２Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（２−キノリルメチルオキシ）−アニリノゴー２− ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸ナトリウム塩（±）トランス−３−フェ ニルオキシランカルボン酸ナトリウム塩の代わりに（−）トランス−３−フェニ ルオキシランカルボン酸ナトリウム塩〔文献ケイ・ハラダ（Ｋ、　Ｈａｒａｄａ ）、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅ ｍ、　）３土（１９６６）１４０７頁コを用い、実施例１の手順に従って、標記 化合物を３水和物として得る。

融点１２０〜１２６℃。

［ａ　］Ｄ”＝　５０　、５　（ｃ＝　ｉ、Ｉｎ　ＭＣＩ）、［ａ　］Ｄ”＝＋ 　２６　、０　（ｃ−１１ＭｅＯＨ）。

（±）トランス−３−フェニルオキシランカルボン酸ナトリウム塩の代わりに（ ＋）トランス−３−フェニルオキシランカルボン酸ナトリウム塩を用い、実施例 １の手順に従って、標記化合物を３水和物として得る。

融点１２０−１２５℃ ［αコＤ”＝　＋　５　０．４　（ｃ＝　１　、　Ｉｎ、ＨＣＩ）、［ａ　］Ｄ ”＝　２５　、５　（ｃ＝　Ｉ、ＭｅＯＨ）。

ａ）３−（３−ヒドロキシアニリノ）−２−ヒドロキシ−３−フエニルプロビオ ン酸ナトリウム塩 ３−（２−キノリルメチルオキシ）アニリンの代わりに３−ヒドロキシアニリン を用い、実施例Ｉの手順に従って、標記化合物を融点１４３〜１４５℃の水和物 として得る。

ｂ）３−（３−ヒドロキシ−アニリノ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピ オン酸ナトリウム塩、２−ブロモメチルキノリン、炭酸ナトリウムおよびジメチ ルホルムアミドの混合物を室温で一晩攪拌する。混合物を濾過し、得られる溶液 を部分的に濃縮する。生成物を水と研和し、標記化合物を得る。融点１３６〜１ ４５℃。

寒寒烈土旦 （Ｓ、Ｒ）−２−［３−（２−キノリルメチルオキシ）−アニリノ〕−２−フェ ニル酢酸 ３−（２−キノリルメチルオキシ）アニリン２　Ｈ２０（８、０ｇ、２８ミリモ ル）、エチル−α−ブロモフェニルアセテート（８，ＯｍＬ　４５ミリモル）お よび炭酸カリウム（７，０ｇ、５０ミリモル）を、ジメチルホルムアミド７５ｍ １２中で一晩攪拌した。水（３００Ｇ＋７りを加え、反応混合物をジエチルエー テル（３ｘ　１０　ＯｍＬ）で抽出した。合したジエチルエーテル抽出物を水（ ２Ｘ　２５０ｍ２）で抽出し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏａで乾燥した後、木炭処理した。

ジエチルニーチルを減圧下に蒸発させ、残留油状物（１６ｇ）を、メタ／　−ル （５０ｍｆ２）、７セト：／（５０ｍ（りおよび水酸化カリウムメタノール溶液 （５０ｍＬ　６．４Ｎ）に溶解した。

混合物を２．５時間還流し、蒸発乾固させ、水（３００ｍ（１）に溶解した。４ Ｎ酢酸を加えることにより、ｐ）（をゆっくりと５．５に調節した。沈殿した生 成物を濾取し、乾燥して、粗標記化合物（１０，３ｇ）を得た、アセトン／メタ ノールからの再結晶により、標記化合物７゜５ｇを得た。

４−（２−キノリルメチルオキシ）アニリン（９，７ｇ、３０ミリモル）、エチ ルα−ブロモフェニルアセテート（１０ｍ（２，５６，８ミリモル）および炭酸 カリウム（２２ｇ１１５９ミリモル）を、ジメチルポルムアミド（１００ｍＱ） 中で室温で２日間攪拌しｒ二。水（１５０ｍｉ２）をゆっくりと加えて生成物を 沈殿させた。液体をデカントし、残部を７０℃で酢酸エチル（２００ｍのに溶解 した。酢酸エチル相を７０℃て水（２ｘ７５ｍＣ）により抽出し、更に７０°Ｃ てＭｇＳＯ４により乾燥し、濾過した。減圧下に蒸発しながら、ヘプタンを加え ることによって生成物を沈殿させた。標記化合物を濾取し、ヘキサンで洗い、乾 燥して、７．１ｇを得た。

寒皇■土１ （Ｓ、Ｒ）−２−［４−（２−キノリルメチルオキシ）−アニリノヨー２−フェ ニル酢酸 アセトン（１５ｍＱ）、メタノール（１５ｍｊ）および水酸化カリウムメタノー ル溶液（１５ｍ１２．６．ＯＮ）の混合物中で、２−［４−（２−キノリルメチ ルオキシ）−アニリノ］−２−フェニル酢酸エチルエステル（６，５ｇ、１１　 ミリモル）を４時間還流した。反応混合物を蒸発乾固させ、酢酸エチル（１００ ｍｅ）および水（１００ｍｉ２）に溶解した。

ｐＨを５．５に調節し、酢酸エチルを減圧下に蒸発させた。標記化合物を濾取し 、水（５０ｍＱ）で洗い、乾燥して、５．２ｇを得た。

実施例１８〜２４− 適当な出発物質を用い、実施例１１の手順に従って、第２表の化合物をラセミ体 （２Ｒ，３Ｒ，２Ｓ、３　Ｓ’）として得る。

実施例２５〜４０ 適当な出発物質を用いて実施例１の手順に従う（方法Ａ）が、または適当なエチ ルエステルを加水分解する（実施ＩＦｌ１１７Ｘ方法Ｂ）によって、第３表の化 合物をラセミ体（２Ｒ，３Ｒ：２Ｓ、３Ｓ）として得る。

第３表（続き） 一アニリノ］−２−ヒドロキシー３−フェニルプロピオン酸ナトリ（±）トラン ス−３−フェニルオキシランカルボン酸ナトリウム塩の代わりに（±）シス−３ −フェニルオキシランカルボン酸ナトリウム塩〔文献エル・シス（Ｌ、Ｔｈ１ｊ ｓ）ら、テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）第４６巻（１９９０）、２ ６１１頁コを用い、実施例Ｉの手順に従って、標記化合物を２水和物として得た 。

融点〉２５０℃。

寒旗桝土主 （２Ｒ；３Ｓ）−３−４３−（２−キノリルメチルオキシ）−アニリノ］−２− ヒドロキシー３−フェニルプロピオン酸ナトリウム塩（−）−（２Ｒ，３Ｒ）− シス−３−フェニルオキシランカルホン酸ナトリウム塩［文献エル・シスら、テ トラヘドロン第４６巻（１９９０）、２６１１頁コを用い、実施例４１の手順に 従って、（２Ｒ，３Ｓ）−型の標記化合物を得た。

実施例４３ （２Ｓ、３Ｒ）−３−［３−（２−キノリルメチルオキシ）−アニリノ］−２− ヒドロキシー３−フェニルプロピオン酸ナトリウム塩（４，）−ぐ２Ｓ、３Ｓ） −シス−３−フェニルオキシランカルボン酸ナトリウム塩Ｃ文献エル・シスら、 テトラヘドロン第４６巻（１９９０）、２６１１頁］を用い、実施例４１の手順 に従って、（２Ｓ、３Ｒ）−型の標記化合物を得た。

（２Ｒ，３Ｒ；２Ｓ、３Ｓ）−３−Ｃ３−（２−キノリルメチルオキシ）−アニ リノＥ−２−ヒドロキシ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸セミ水和 物（活性物質）　１０００π９ ソルビクントリオレエート　７００巧 モノフルオロトリクロロメタン　５９５ｇジフルオロジクロロメタン　７９８ｇ 活性物質をジェットミル内で微粉砕にする。粒子の大部分は、直径が５μｍ未満 であるべきである。

ソルビタントリオレエートを、少量のモノフルオロトリクロロメタンに溶解し、 活性物質を加えることにより、薬物濃厚物を調製する。濃厚物を注意深（ホモジ ナイズする。冷却装置付きの密封タンクに濃厚物を移す。攪拌および−５０”Ｃ への冷却下に、残部のプロペラントを加える。

適当なエアロゾル容器に計算量の製剤を充填し、適当なアクチュエーター付きの 計量バルブで直ちに密封する。１回の噴射に付き、活性物質５０μｇを放出する 。

寒鬼剋工旦 カプセル （２Ｒ，３Ｒ：２Ｓ、３Ｓ）−３−［３−（２−キノリルメチルオキシ）−アニ リノロー２−ヒドロキシ−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸ナトリウ ム塩３水和物（活性物質）　１００１９ 微結晶ラクトース　１９７巧 ステアリン酸マグネシウム　３解 適当なミキサー内で、活性物質とラクトースとを、均質な状態になるまで混合す る。ステアリン酸マグネシウムを加え、混合を数分間続ける。適当なカプセル充 填機によって、０号硬ゼラチンカプセルに混合物３００Ｈ９ずつを充填する。

（２Ｒ，３Ｒ；２Ｓ、３Ｓ）−３−［３−（２−キノリルメチルオキシ）−アニ リノクー２−ヒドロキシ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸ナトリウ ム塩２水和物（活性物質）　ｌｏＯ＋９ メチルセルロース　２ａｇ カルボキンメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）　１ｏＲ９ステアリン 酸マグネシウム　１ｍｇ 活性物質、ラクトースおよびデンプンを適当なミキサー内で混合して均質な状態 とし、メチルセルロース１５ｃｐｓの５％水溶液で湿潤させる。顆粒か生成する まで混合を続ける。要すれば、湿潤顆粒を適当な篩に通し、適当な乾燥器、例え ば流動床または乾燥オーブン内で水含量１％未満となるまで乾燥する。乾燥した 顆粒を１ｍｍの篩に通し、ＣＭＣ−Ｎａと混合して均質状態とする。ステアリン 酸マグネシウムを加え、短時間混合を続ける。

適当な製錠機によって、顆粒から重量２００Ｊ１９の錠剤を製造する。

実施例４７ （２Ｒ，３Ｒ：２Ｓ、３Ｓ）−３−［３−（２−キノリルメチルオキシ）−アニ リノツー２〜ヒドロキシ−３−（２−クロロフェニル）プロピオン酸ナトリウム 塩（活性物質）　１００１ カカオＩ旨　夏９００ｘｇ カカオ詣をゆっくりと加熱し、４０℃を越えないメルトを形成する。メルトに活 性物質を組み合わせ、成型により重量２ｇの坐剤を製造する。

１　（２Ｒ，３Ｒ；２Ｓ、３Ｓ）−３−［３−（２−キノリルメチルオキシ）− アニリノロー２−ヒドロキシ−３−（３−クロロフェニル）プロピオン酸ナトリ ウム塩３水和物 （活性物質ン　２重量％ ■　セトステアリルアルコール　１０重量％流動パラフィン　１０重量％ 白色液性パラフィン　５重量％ ポリオキノエチレンソルビタンモノ オレエート　５重量％ ■　メチルバラヘン　７　０．２重量％グリセロール　１０重量％ 水　１００重量％とする 攪拌機およびホモノナイザー付きの容器内で、■の成分を合わせて溶融し、７０ ℃に加熱する。別の容器内で、水相（ＩＩ［）を、７０℃に加熱することにより 調製する。連続的に攪拌および均質化しながら、水相をゆっくりと油相に加える 。

活性物質を加え、温度を７０℃に１５分間保つ。連続的に攪拌および均質化しな がら、容器を４０℃に冷却する。ゆっくりと攪拌しながら、２５℃未満の温度ま で冷却を続ける。

（２Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（２−キノリルメチルオキシ）−アニリノ］−２− ヒドロキシー３−フェニルプロピオン酸ナトリウム塩（活性物質）　１％ 塩化ナトリウム　適量 注射用水　１００％とする 活性物質を注射用水に溶解する。溶液を塩化ナトリウムで等張にする。溶液をア ンプルに入れ、滅菌する。

（２Ｒ，３Ｒ；２Ｓ、３Ｓ）−３−［３−（２−キノリルメチルオキシ）−アニ ソノコ−２−ヒドロキシ−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸ナトリウ ム塩３水和物（活性物質）　０．２％マンニトール　５％ ヒドロキシエチルセルロース　０．５％フェニルエチルアルコール　０．５％ 注射用水　１００％とする 水面にセルロースをゆっくりと拡げることによって、フェニルエチルアルコール 含有注射用水中の２％濃度のヒドロキシエチルセルロースを調製する。この濃厚 物を放置して、セルロースを充分に膨潤させる。

活性物質およびマンニトールを、残部の注射用水に溶解する。

溶液を注意深く混合し、滅菌する。無菌条件下に、溶液を適当な滅菌容器に入れ る。

国際調査報告 ＩＮＩ＠”１１１６Ｒ１１Ａ９ｔ’ｉｃａ１ｍＭＮ＆　ＰＣＴ／ＣＫ　９０１０ ０２０１国際調査報告

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. １．式１ ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｍおよびｎは０〜５の整数を表し、ｐは０または１を表し、ｑは０〜４ の整数を表し、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、水素、ハロゲン、ニトロ 、アミノ、アルキルまたはアルコキシを表し：Ｒ３はヒドロキシ、水素、直鎖ま たは分枝状、飽和または不飽和のＣ１−Ｃ８アルキルであり：Ｒ５は酸基を表し ：Ｒ４およびＲ６は同一または異なって、水素、直鎖もしくは分枝状、飽和もし くは不飽和の、不置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ８アルキル基、または不置換もしく は置換アラルキル基を表し；Ｒ７はＲ５と同意義であるか、または水素、直鎖も しくは分枝状、飽和もしくは不飽和の不置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ８−アルキル 基を表す。〕 で示される化合物並びにその薬学的に許容し得る無毒性塩およびインビボ加水分 解性エステル。
2. ２．Ｒ５がカルボキシ、１Ｈ−テトラゾリル、スルホン酸基、スルファミル基、 スルフィン酸基またはヒドロキサム酸基を表す請求項１の式Ｉで示される化合物 。
3. ３．塩は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸、ｐ−トルエ ンスルホン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、酒石 酸およびマレイン酸と共に形成された塩、およびアルカリ金属塩およびアルカリ 土類金属塩、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、 カルシウム塩、並びにアンモニアおよび適当な無毒性アミンとの塩、例えばＣ１ −Ｃ８アルキルアミン（例えばトリエチルアミン）塩、Ｃ１−Ｃ８−アルカノー ルアミン（例えばシユウノールアミンまたはトリエタノールアミン）塩、プロカ イン塩、シクロアルキルアミン（例えばジシクロヘキシルアミン）塩、ベンジル アミン（例えばＮ−メチルベンジルアミン、Ｎ−エチルベンジルアミン、Ｎ−ベ ンジル−β−フェネチルアミン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミンまたは ジベンジルアミン）塩および複素環アミン（例えばモルホリンおよびＮ−エチル ピペリジン）塩から成る群から選択したものである請求項１記載の塩。
4. ４．下記酸またはエステル、それらの塩および純粋なエナンチオマーから成る群 から選択したものである請求項１の化合物：（２Ｒ，３Ｒ；２Ｓ，３Ｓ）−３− ［３−（２−キノリルメチルオキシ）−アニリノ］−２−ヒドロキシ−３−フェ ニルプロピオン酸：（２Ｒ，３Ｒ；２Ｓ，３Ｓ）−３−［４−（２−キノリルメ チルオキシ）−アニリノ］−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸：（２ Ｒ，３Ｒ；２Ｓ，３Ｓ）−３−［２−（２−キノリルメチルオキシ）−アニリノ ］−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸；（２Ｒ，３Ｒ）−３−［３− （２−キノリルメチルオキシ）−アニリノ］−２−ヒドロキシ−３−フェニルプ ロピオン酸；（２Ｓ，３Ｒ）−３−［３−（２−キノリルメチルオキシ）−アニ リノ］−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸：（２Ｒ，３Ｒ；２Ｓ，３ Ｓ）−３−［３−（２−キノリルメチルオキシ）−アニリノ］−２−ヒドロキシ −３−フェニルプロピオン酸；（Ｓ，Ｒ）−２−［３−（２−キノリルメチルオ キシ）−アニリノ］−２−フェニル酢酸： （Ｓ，Ｒ）−２−［４−（２−キノリルメチルオキシ）−アニリノ］−２−フェ ニル酢酸； （２Ｒ，３Ｒ；２Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（２−キノリルメチルオキシ）−アニ リノ］−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルフェニル）プロピオン酸； （２Ｒ，３Ｒ；２Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（２−キノリルメチルオキシ）−アニ リノ］−２−ヒドロキシ−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸： （２Ｒ，３Ｒ；２Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（２−キノリルメチルオキシ）−アニ リノ］−２−ヒドロキシ−３−（２−クロロフェニル）プロピオン酸； （２Ｒ，３Ｒ；２Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（２−キノリルメチルオキシ）−アニ リノ］−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロピオン酸： （２Ｒ，３Ｒ；２Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（２−キノリルメチルオキシ）−アニ リノ］−２−ヒドロキシ−３−（３−クロロフェニル）プロピオン酸； （２Ｒ，３Ｒ；２Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（２−キノリルメチルオキシ）−アニ リノ］−２−ヒドロキシ−３−（３−フルオロフェニル）プロピオン酸： （２Ｒ，３Ｒ；２Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（２−キノリルメチルオキシ）−アニ リノ］−２−ヒドロキシ−３−（４−メチルフェニル）プロピオン酸： （２Ｒ，３Ｒ；２Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（２−キノリルメチルオキシ）−アニ リノ］−２−ヒドロキシ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸； （２Ｒ，３Ｒ；２Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（２−キノリルメチルオキシ）ーアニ リノ］−２−ヒドロキシ−３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸； （２Ｒ，３Ｒ；２Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（２−キノリルメチルオキシ）−アニ リノ］−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸； （２Ｒ，３Ｒ；２Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（２−キノリルメチルオキシ）−アニ リノ］−２−ヒドロキシ−３−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸： （２Ｒ，３Ｒ；２Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（２−キノリルメチルオキシ）−アニ リノ］−２−ヒドロキシ−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロピオン酸： （２Ｒ，３Ｒ；２Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（２−キノリルメチルオキシ）−アニ リノ］−２−ヒドロキシ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロピオン酸： （２Ｒ，３Ｒ；２Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（２−キノリルメチルオキシ）−アニ リノ］−２−ヒドロキシ−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸； （２Ｒ，３Ｒ；２Ｓ，３Ｓ）−３［３−（２−キノリルメチルオキシ）−アニリ ノ］−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル； （２Ｒ，３Ｒ；２Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（２−キノリルメトキシ）−アニリノ ］−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸エチルエステ ル：
5. ５．請求項１〜４のいずれかに記載の化合物を単独で、または必要な助剤と共に 含有する医薬製剤。
6. ６．治療を要する患者の治療方法であって、請求項１〜４のいずれかに記載の１ 種またはそれ以上の化合物の有効量を、要すれば１種またはそれ以上の他の治療 活性成分と共に、またはそれと組み合わせて前記患者に投与することを特徴とす る方法。
7. ７．請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、ａ）式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ６、Ｒ７およびｑは前記と同意義である。］で示されるアミンと、式 ＩＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｍ、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記と同意義であり 、Ｘは「良好な脱離基」を形成し得、すなわちＸは例えば塩素、臭素もしくはヨ ウ素のようなハロゲン原子、またはアルキル−もしくはアリールスルホニルオキ シ基を表すが、他の脱離基、例えばアルキルスルフェート基、クロロスルホニル オキシ基、アルキルスルファイト基、モノ−もしくはジアルキルホスフェート基 またはナイトレート基であってもよい。］ で示される化合物とを反応させて、式Ｉの化合物を形成するか；または ｂ）式ＩＩのアミンを、式ＩＶ ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびｍは前記と同意義である。］で示される 化合物と反応させるか；またはｃ）式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は前 記と同意義である。］ で示される化合物を、式ＶＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘは前記と同意義である。］ で示される化合物と反応させて所望の式Ｉの化合物を形成するか；または ｄ）式ＶＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ７およびＸは前記と同意義であり、ｑは１〜３である。］で示される 化合物を、式ＶＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｍ、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は前記と同意義 である。］ で示される化合物と反応させるか；またはｅ）式ＩＸ ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ７は前記と同意義であり、ｑは１〜４である。］で永されるカルボニ ル化合物を、式Ｘ ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｍ、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記と同意義である 。］ で示されるアミンと反応させ、次いで適当な触媒の存在下に水素化するか、また は例えば水素化ホウ素アルカリ金属で還元し、これは場合によっては、カルボニ ル化合物との反応と同時に、すなわちいわゆるシッフ塩基である中間体を単離す ることなく行い；要すれば、反応式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ８はＲ１と同意義である。］に従って酸基を調製する方法。