JPH02270865A - ３，５‐ジ‐ｔ‐ブチル‐４‐ヒドロキシフエニル‐１，３，４‐チアジアゾール及びオキサジアゾール並びに３，５‐ジ‐ｔ‐ブチル‐４‐ヒドロキシフエニル‐１，２，４‐チアジアゾール，オキサジアゾール及びトリアゾール - Google Patents

３，５‐ジ‐ｔ‐ブチル‐４‐ヒドロキシフエニル‐１，３，４‐チアジアゾール及びオキサジアゾール並びに３，５‐ジ‐ｔ‐ブチル‐４‐ヒドロキシフエニル‐１，２，４‐チアジアゾール，オキサジアゾール及びトリアゾール

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JPH02270865A
JPH02270865A JP1306789A JP30678989A JPH02270865A JP H02270865 A JPH02270865 A JP H02270865A JP 1306789 A JP1306789 A JP 1306789A JP 30678989 A JP30678989 A JP 30678989A JP H02270865 A JPH02270865 A JP H02270865A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な化合物である３、５−ジー１−ブチル−
４−ヒドロキシフェニル置換１，２．４＝または１，３
．４−チアジアゾール、オキサジアゾールおよび１，２
．４−　）リアゾール並びにその製薬的に許容しうる酸
付加または塩基塩、製薬組成物およびその使用方法に関
する。今般本発明の化合物は５−リポキシゲナーゼおよ
び／またはシクロオキシゲナーゼの抑制剤としての活性
を有し、かかる抑制により有利に作用される例えば炎症
、関節炎、苦痛、ｐｙｒｒｈｉａなどを包含する症状の
治療をもたらすことが見い出されている。従って本発明
はまた製薬組成物またはその使用方法を提供するもので
ある。
米国特許第４，６１８，６１７号には３，５−ジー七−
ブチルー４−ヒドロキシフェニル置換基を含有すると解
される群からなる１、２．４−オキサジアゾール誘導体
に関する一般的な開示が含まれている。しかしながら、
この開示において本発明のオキサジアゾールおよび３，
５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル基の組み
合わされた環系の予想外の活性は特に示されていない。
同様にＤｅｒｗａｎｔ　Ａｂｓｔｒａｃｔ　Ｎｏ、８６
−０５１９４３／　０８においても本発明の環組み合せ
の利点は認識されていない。
３．５−ジー七−ブチル−４−ヒドロキシフェ、１ｍ−
／ｌ、置換基はまたＤｅｒｗｅｎｔ　Ａｂｓｔｒａｃｔ
　Ｎｏ、８８−１５６２２／　４２３に抄録されている
ヨーロッパ出願Ｎｏ。
２６９．９８１における鎮痛剤、解熱剤、抗炎症剤およ
び抗乾鮮剤として、そして骨疾患を治療するのに有用で
あるピロール環含有化合物上に見られる。
イ岱　環上の３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−置換ベンジ
リデンは、Ｋａｎｅｇａｆｕｃｈｉ　Ｋａｇａｋｕによ
るＤｅｒｗｅｎｔ　Ａｌｅｒｔｉｎｇ　Ｂｕｌｌｅｔｉ
ｎ　Ｊ８−Ｂ、　Ｖｏｌ、８８．　Ｎｏ。
２１に記載の日本特許出願８８０２４４９８の要約にお
いて抗炎症剤、鎮痛剤、解熱剤および抗血小板集合剤と
しての使用について開示されている。
抗炎症剤、鎮痛剤および解熱剤として２−ピロリドン誘
導体についての３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキ
シベンジル置換基がＥｉｓａｉ　ＫＫによるＤｅｒｗｅ
ｎｔ　Ａｂｓｔｒａｃｔ　Ｎｏ、８８　１８０５７０／
　２６および８８−１７８９７３／２６のそれぞれに記
載の日本出願第Ｊ６３１１９−４６１およびＪ６３１１
５−８５９において教示されている。
特にまたは一般的に３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒド
ロキシ置換基を開示している他の化合物としては例えば
Ｄｅｒｗｅｎｔ　Ａｂｓｔｒａｃｔ　Ｎｏ、８８−１４
７２３４／２１　＋：：抄録されテいる米国特許４，７
４３，６０６における３−エチニルピリジンおよびＤｅ
ｒｗｅｎｔＡｂｓｔｒａｃｔ　Ｎｏ、８７−１４０９３
４／　２０に記載の日本出願第Ｊ６２，０８１，３４３
における下式（式中りは低級アルキレン、イオウまたは
スルフィニルであり、 Ｙはアルコキシイミノまたはオキソであり、Ａ−Ｂ−は
ＣＨ−ＣＨ２−またはＣ＝ＣＨ−テありモしてＺは低級
アルキレンまたはイオウである）で示される化合物が挙
げられる。
さらにチアゾリジノン誘導体がＥＬｉ　　Ｌｉ１ｌｙａ
ｎｄ　Ｃｏ、によるＤｅｒｗｅｎｔ　Ａｂｓｔｒａｃｔ
　Ｎｏ−８７−０５１８０９１０８に記載のヨーロッパ
出願Ｎｏ、２１１６７０において示されておりそしてチ
アゾール誘導体がＹａｍａｎｏｕｃｈｉ　Ｐｈａｒｍ　
ＫＫによるＤｅｒｗｅｎＬ　ＡｂｓｔｒａｃｔＮｏ、８
７−２０３５８５／　２９に記載の日本出願第６２１３
２８７１において論じられている。Ｌｉ１ｌｙの開示に
おいて環系は飽和炭素基と結合されている。
従って本発明と引用文献の教示の間の相違点は容易に明
らかである。
本発明は下式（Ｉ） 〔式中、ｎはＯまたはｌでありそして 一２４＝ （式中、ＸはＮ、ＮＲ１、ＯまたはＳ　（−コテＲ１は
水素または低級アルキルである）であり、 ＺはＯ，Ｓ、ＮＲ□またはＮ（ここでＲ１は独立して上
記で定義したとおりである）であり、但しＺがＮＲ，ま
たはＮである場合同時にＸはＮまたはＮＲ，であり即ち
２がＮＲ，の時ＸはＮそしてＺがＮの時ＸはＮＲ，でな
ければならず、その上またＸがＳまたは○の場合ＺはＮ
そしてＺがＳまたは０の場合ＸはＮでなければならず、
即ちＸまたはＺの一方はＮでなければならず Ｙは（Ｄ　　Ｃ−３Ｒ１（ここでＲ１は独立して上記で
定義したとおりである）、 （２）　　Ｃ−３Ｒ２（ここでＲ２は低級アルキルであ
る）、 ■ （３）　　Ｃ−３Ｒ２（ここでＲ２は上記で定義したと
おりである）、 （４）　　Ｃ−ＮＲ１Ｒ１（ここでＲ２は独立して上記
で定義したとおりでありモしてＲ３は水素または低級ア
ルキルである）、 （５）　　Ｃ０ＲＩ　（ここでＲ１は独立して上記で定
義したとおりである）、 （６）　　ＣＲ４（ここでＲ１はハロゲン、ＣＦ３、Ｇ
Ｏ２Ｒ１、または５ＮＨＲ、、ＮＨＣＮＲ１Ｒ３、」 Ｎ１（ＣＮＲ１Ｒ３、ＮＨＣＮＲ、Ｒ８、ＮＲ、ＣＲ５
、ｏ。
５（ＣＨ２）ｌＴＩＣＯ２Ｈ，ＣＮＸＨ，アルキル、Ｎ
Ｈ（ＣＨ２）ｍＯＨＸＣＣ（２３、Ｃ０ＮＲ、Ｒ３、Ｃ
３ＮＲ＋Ｒ３、ＣＨ２Ｘ１０１０Ｈ２ＮＲ１１ＲＩ３、
　ＮＨＣ３ＮＨＣＯ２Ｒ２、ＣＨ２５Ｒ２、ＣＨ２５Ｏ
ｘＲ２またはＮＨＮＨ２である）（式中ｍは１．２また
は３であり、 Ｒ１１およびＲ１３は水素、低級アルキルであるかまた
はＮと一緒になって４〜６個の炭素原子を有する飽和環
を形成し、 Ｘ　＋　ｏ　ｔｉハロゲンまたはＮＯ２であり、Ｒ５は
Ｈ１低級アルキルまたはＯＲ，でありそして Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して上記で定義したとおり
である）である）〕 で示される化合物およびその製薬的に許容しうる酸付加
塩または塩基塩および水和物である。
本発明は、また５−リポキシゲナーゼおよび／またはシ
クロオキシゲナーゼの抑制によって有利に作用される症
状の治療のための製薬組成物であってそれは該症状の治
療のために有効な量の式（１）の化合物およびその製薬
的に許容しうる酸付加または塩基塩と製薬的に許容しう
る担体を含有する。症状としては例えば関節炎または他
の炎症疾患、アレルギー疾患、苦痛、熱および朝鮮か挙
げられるが、好ましくは炎症疾患である。
本発明はまた上記記載の症状に患っている哺乳動物（ヒ
トを含む）を式（Ｉ）の化合物またはその製薬的に許容
しうる酸付加または塩基塩を単位投与形態で用いて治療
する方法である。
本発明はさらにこのような式ＣＩ）の化合物またはその
塩の医学的治療剤の製造における使用を提供する。
式ＣＩ）の化合物またはその塩の製薬組成物または使用
には上記で挙げた症状に適切な予防法であると理解され
る治療が包含される。
本発明における好ましい式（Ｉ）の化合物としては下記
の化合物が挙げられる。
５−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシフェニル）　−１，３，４−チアジアゾール
−２（３Ｈ）−チオン、 ５−（３，５−ビス（ｌ、■−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシフェニル）１，３．４−オキサジアゾール−
２（３Ｈ）−オン、 ５−（３，５−ビス（１，ｌ−ジメチルエチル）＝４−
ヒドロキシフェニル）１，３．４−オキサジアゾール−
２（３Ｈ）−チオン、 ５−　（２−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル
）−４−ヒドロキシフェニル〕エチニル〕−１，３，４
−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、２．４−ジヒ
ドロ−５−（２−（４−ヒドロキシ−３，５−ビス（１
，１−ジメチルエチル）フェニル〕エチニル）−３Ｈ１
，２，４−トリアゾール−３−チオン、 ５−（３，５−ビス（１，ｌ−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシフェニル）−２，４−ジヒドロ−３８−Ｒ２
，４−１−リアゾール−３−オン、５＋−Ｒ３，５−ビ
ス（１，ｌ−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニ
ル）　−２，１−ジヒドロ−４−メチル−３８−１，２
，４−）リアゾール−３−オン、 ５−Ｃ２−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）
−４−ヒドロキシフェニルジェチニル〕−２，４−ジヒ
ドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、 ５−［：３．５−ビス（ｌ、１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１
，２，４−）リアゾール−３−チオン、および ５−　（ｌ　Ｃ３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル
）−４−ヒドロキシフェニルジェチニル〕−１，３，４
−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−チオン、 ４−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−
イル）−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェ
ノール、 Ｎ−（５−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）
−４−ヒドロキシフェニル）　−１，３，４−チアジア
ゾール−２−イル〕グアニジンおよびそのモノ塩酸塩、
並びに ５−（３，５−ビス（１，ｌ−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシフェニル）　−１，３，４−チアジアゾール
−２−イルコシアナミドおよびその２−ヒドロキシ−Ｎ
、Ｎ、Ｎ−１−リメチルエタナミナム塩。
これらの中で最も好ましい化合物は ５−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシフェニル）　−１，３，４−チアジアゾール
−２（３Ｈ）−チオン、 ４、−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２
−イル）−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フ
ェノール、 Ｎ−（５−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）
−４−ヒドロキシフェニル）　−１，３，４−チアジア
ゾール−２−イル〕グアニジンおよびそのモノ塩酸塩、
並びに ５−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシフェニル）　−１，３，４−チアジアゾール
−２−イルコシアナミドおよびその２−ヒドロキシ−Ｎ
、Ｎ、Ｎ−）リメチルエタナミナム塩である。
式（Ｉ）の化合物において「低級アルキル」なる用語は
例えばメチル、エチル、プロピル、ブチルなどのような
１〜６個の炭素からなるアルキル基およびその異性体を
包含する。ハロゲンハクロロ、フロモまたはフルオロで
アル。
本発明の化合物（Ｉ）は当業上認められる互変異性体か
ら容易に決定される互変異性体として存在する。このよ
うな互変異性体は例えば下記の式（１′）および（■′
）によって示される。
−５を− （式中Ａは０ＳＮＨまたはＳである） （式中ＡはＯＨ＋ＮＨ２またはＳＨである）ま　ブニ　
は ＝３４− 適当な式（Ｉ）の化合物は遊離塩基形態、可能ならば塩
基塩の形態そして酸付加塩の形態で有用である。これら
の３形態は本発明の範囲内である。実際に塩形前の使用
は塩基形態の使用に等しい。本発明の範囲内の製薬的に
許容しうる塩は塩酸および硫酸のような無機酸そしてエ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸などのような有機酸から誘導されるもの即ちそ
れぞれ塩酸塩、硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、ｐ’−トルエンスルホン酸塩などまたは
好適な有機および無機塩基のような塩基から誘導される
ものである。本発明の化合物の製薬的に許容しうる塩基
付加塩の例は、非毒性でありそしてこのよう＝３５− な塩を形成するのに十分強力である有機塩基が包含され
る。これらの有機塩基は当業者に容易に理解される範囲
内の塩を形成する。その種類の中にモノ−、ジーおよび
トリアルキルアミン例えばメチルアミン、ジメチルアミ
ンおよびトリエチルアミン；モノ−、ジーまたはトリヒ
ドロキシアルキルアミン例えばモノ−、ジーまたはトリ
エタノールアミン：アミノ酸例えばアルギニンおよびリ
ジン；グアニジン；コリンＮ−メチルグルコサミン；Ｎ
−メチルグルカミン；Ｌ−グルタミン；Ｎ−メチルピペ
ラジン：モルホリン：エチレンジアミン；Ｎ−ベンジル
７エネチルアミン；トリス（ヒドロキシメチル）アミノ
メタンなどが包含されるが、これらは単に例示にすぎな
い（例えば’　ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔ
ｓ、”　Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｓｃｉ、、　　６６（１）　
：　　ｌ　−１９（１９７７）を参照）。無機塩基の塩
にはナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩などが包
含される。
この塩基性化合物の酸付加塩は化合物（Ｉ）の遊離塩基
または酸を水溶液またはアルコール水溶液または適当な
酸もしくは塩基を含有する他の適当な溶媒中に溶解しそ
して溶液を蒸発させて塩を単離することにより、または
化合物（Ｉ）の遊離塩基を酸と反応させ同様にその上に
酸性基を有する化合物（１）を塩基と反応させる（これ
らの反応は有機溶媒中で行なわれ、この場合塩は直接分
離するかまたは溶液の濃縮によって得られる）ことによ
り製造される。塩はまた塩基を別の塩のアルコール水溶
液に加えることにより製造することができる。
本発明の化合物は幾何異性体を含有してもよい。従って
本発明は個々の異性体およびその混合物を包含する。個
々の異性体は当業者に知られた方法により製造または単
離される。
リポキシゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼまたは両方の
りポキシゲナーゼ／シクロオキシゲナーゼ抑制剤をいつ
適用するかを決定する場合、とりわけ、治療を受ける患
者の年令、性、体重などだけでなく問題の特定の症状お
よびその重症度を考慮に入れるべきでありそしてこの決
定は担当医に委ねられる。
医薬用途として式（Ｉ）の化合物またはその製薬的に許
容しうる塩の治療効果を達成するのに必要な量は当然特
定の化合物、投与経路、治療を受ける哺乳動物および関
連する特定の障害または疾患に応じて変化する。上記記
載の何れかの症状に罹患しているまたは患りそうな哺乳
動物のための式（Ｉ）の化合物またはその薬理的に許容
しうる塩の好適な投与量は体重１７２ｇあたり該化合物
０．１μｇ〜５００＋ｘｇである。全身用投与の場合、
投与量は体重１ｋｇあたり該化合物０．５〜５００ｍｇ
の範囲内であり、最も好ましい投与量は１日に２〜３回
投与される哺乳動物体重１７２１？あたり０．５〜５０
＋Ｉ１ｇである。例えば皮膚または眼への局所用投与の
場合、好適な投与量は１ｋｇあたり該化合物０．１μｇ
〜１００μ９の範囲内であり、典型的には約０．１μｇ
／　ｋｙである。
一般に関節炎または炎症の治療または予防のため経口投
与する場合、式（Ｉ）の化合物またはその薬理的に許容
しうる塩の好適な投与量はＭ記パラグラフに明記された
とおりでもよいが、しかし好ましくは１ｋｇあたり該化
合物１　ｍｇ〜ｌｏｍｅであり、最も好ましい投与量は
哺乳動物体重１　ｋｙあたり１＋＋１ｇ〜５ｍｇであり
例えば１〜２ｍｇ／ｋｇである。
通常の技術を有する医者または獣医は容易に治療を受け
る症状の進行を予防しまたは抑えるための化合物の有効
量を決定し処方することは理解されよう。そのような処
置において、医者または獣医は最初は比較的低い投与量
を用い、次に最大の反応が得られるまで投与量を増加さ
せることができる。
活性成分は単独で投与することが可能であるが好ましく
はそれは式（Ｉ）の化合物またはその薬理的に許容しう
る酸付加または塩基塩およびそのための薬理的に許容し
うる担体を含有する医薬製剤として存在する。このよう
な製剤は本発明の別の特徴を構成するものである。
獣医学および人間医学の両方に使用される本発明の製剤
は活性成分をそのための製薬的に許容しうる担体および
場合によっては他の治療成分（複数可）とともに含有す
る。担体（複数可）は製剤の他の成分と相溶性がありそ
してその受容者に対して有害でないという意味で「許容
しうる」ものでなければならない。
製剤には、経口、肺、眼、直腸、非経口（皮下、筋肉内
および静脈内を含む）、関節内、局所的、鼻内または頬
的投与に好適な形態のものが包含される。このような製
剤は当業者に知られている持効性製剤を包含するもので
あると解される。
製剤は好都合には単位投与形態で存在しそして薬剤学の
技術分野で良く知られている何れかの方法によって製造
することができる。これらの方法はすべて活性成分を１
種まｔ；はそれ以上の副成分を構成する担体と混合させ
る工程を包含する。一般に製剤は均一にそして完全に活
性成分を液状の担体または微粉砕された固形状の担体ま
たはその両方と混合し次いで必要に応じてその生成物を
成形して所望の製剤とすること一３９＝ により製造される。
経口投与に適した本発明の製剤はそれぞれ所定量の活性
成分を含有する例えばカプセル剤、カシェ剤、錠剤また
はトローチ剤のような別個の単位の形態；水性液体また
は非水性液体中の液剤または懸濁剤の形態；またはＷ１
０形乳剤またはＯ／Ｖｌ形乳剤形影剤であってよい。活
性成分はまた巨大剤、し剤またはペーストの形態であっ
てよい。
５−リポキシゲナーゼ酵素、シクロオキシゲナーゼの抑
制剤としてまたは関連の疾患または症状の治療における
本発明の化合物の有用性は各種の標準試験におけるその
有効性によって証明される。各試験の操作を以下に詳細
する。
４Ｏ− ＡＲＢＬ／　ＡＲＢＣ全細胞５−リポキシゲナーゼおよ
びシクロオキシゲナーゼアッセイ 材　　料 ラット好塩基白血病、細胞系（ＲＢＬ−１）はＡＴＣＣ
（Ｒｏｃｋｓ　ｖｉｌｌｅ、　ＭＤ）から入手した。
ＬＴＢ、およびＰＧＦ、、のラジオイムノアッセイ（Ｒ
ＩＡ）キッドはそれぞれＡｍａｒｓｈａｍ　（Ａｒｌｉ
ｎｇｔｏｎＨｅｉｇｈｔｓ、　ＩＬ）およびＳｅｒａｇ
ｅｎ（Ｂｏｓｔｏｎ、　ＭＡ）から入手した。
すべての組織培養基はＧＩＢＣＯ（Ｇｒａｎｄ　ｌ５ｌ
ａｎｄ。
ＮＹ）から入手した。
方　　法 １２％のウシ胎児血清を補添したイーグルの最小必須培
地中における浮遊培養でＲＢＬ−１細胞を空気−５％二
酸化炭素を供給したインキュベーター中３７°Ｃで増殖
させる。細胞を遠心分離により収穫する。これを冷燐酸
塩緩衝食塩水ｐＨ７，４（ＰＢＳ　；　ＮａＣｆｆ、　
７．１ｇ；　ＮａｚＨＰＯイ１−１５ｇ；　ＫＨ２ＰＯ
４％０．２ｇ；およびＫＣ，Ｑ、　０．２ｇ／ｆｆ）　
テ洗う。終ワリニ細胞を１．ｏｍＭのカルシウムを含有
するＰＢＳ中に細胞密度２Ｘ１０’個／　ｍ　＋２で懸
濁させる。この細胞を試験薬剤（ＤＭＳＯ中）（１％Ｄ
ＭＳＯはアラキドン酸代謝に何ら影響しない）とまたは
試験薬剤なしで室温で１０分間インキュベートする。カ
ルシウムイオノフオアＡ　２３１８７　（５μＭ）を加
え、細胞を３７°Ｃで７分間インキュベートする。試験
管を氷上で１０分間冷却することにより反応を停止させ
る。細胞を遠心分離により分離しそして上溝を一２０℃
で保存する。その一部分（１００μＱ）を製造者により
提供されたラジオイムノアッセイを用いてＬＴＢ、およ
びＰＧＦ２．について分析する。
第１表はＬＴＢ　、またはＰＧＦ、、の形成を５０％阻
害する試験化合物量として計算されたＩＣ５ｏにより、
この全細胞アッセイから得られ°た生化学的データを示
す。
第　　１　　表 ４　　５．７　０．８６ ７　　１．４　２．５ １５　　４．５　５．５ １７　　１．６ １０　　１．４　０．１３ ｂ　　ＬＴＢ４阻害に関するＩｃｓ　。
ｃ　　ＰＧＦｚ−阻害に関するＩＣ５゜カラゲエニンに
より誘発されるラットの足浮腫−２（ＣＦＥ−２）アッ
セイ、プロトコル滅菌食塩水（０，９％）溶液（Ｔｒａ
ｖｅｎｏ１）　１０ｍＱ中にカラゲエニン（Ｍａｒｉｎ
ｅ　Ｃｏ１１ｏ、１ｄａｌ　Ｄｉｖ、、　Ｓｐ−ｒｉｎ
ｇｆｉｅｌｄ、　ＮＪ）　１００ｍｇを溶解させること
によりカラゲエニン溶液（１％Ｗ／Ｖ）を調製する。こ
の溶液を３０〜４５分間渦巻状に撹拌する。動物にはカ
ラゲエニン挑戦１時間前に化合物を投与する。
足の浮腫は軽い麻酔下にあるラットの右後足の足底部分
に１％カラゲエニン０−１０ＴｎＱを皮下注射すること
により誘発させる。水銀肢体容積計（Ｂｕｘｃｏ　Ｅｌ
ｅｃｔｒｏｎｉｃｓ）を用いてカラゲエニン挑戦直後に
当初の足容積を測定する。浮腫はカラゲエニン挑戦５時
間後に測定する。５時間後と当初の足容積の間の差をΔ
浮腫として表わす。
動物の各試験群に関するΔ浮腫を用いて、賦形剤対照群
と比較した試験量における化合物により達成された浮腫
阻害％を計算する。ＩＤ、、　（腫脹が４０％阻止され
る量）は４０％阻止が生ずる薬量についてプロビット分
析することにより計算する。
ミコバクテリウムにより誘発されるラット足浮腫アッセ
イ（ＭＦＥ）　：プロトコル ミコバクテリウム・ブチリクム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒ
−ｉｕｍ　ｂｕｔｙｒｉｃｕｍＸ　５　ｍｇ／　ｍＱ）
を氷浴中１０分間音波処理することによりパラフィン油
中に懸濁させる。足浮腫は軽く麻酔したラットの左後足
にミコバクテリウム混合物０．１ｍＱを注射することに
より第θ日日に誘発させる。注射された後足における腫
脹は注射７２時間後に水銀肢体容積計により測定する。
ラット群をミコバクテリウム注射１時間前および第１日
日および第２日日に試験化合物（０，２％ツイーン８０
を用いて０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース
中に懸濁）または賦形剤で処置する。腫脹の阻止は化合
物で処置されたラットおよび賦形剤で処置されたラット
における定容積変化を比較することにより測定する。ｌ
Ｄｔ。（腫脹が４０％阻止される量）はプロビット分析
により計算する。
胃潰瘍誘発性（ＵＤ）　：プロトコル 雄の遠縁交配ウィスターラット（１００〜２５０ｇ）を
２４時間絶食させる。絶食後、試験化合物を経口投与し
く０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース２ｍＱ
ｌｂｇ中で）そしてラットにはさらに６時間食料および
水を与えない。次にラットを００２で殺し、胃をとり出
し、大湾曲に沿って開け、そして胃潰瘍の存在について
評価する。その結果を所定量での胃潰瘍のあるラットの
％としてＩＪＤ、。（ラットの５０％に潰瘍を惹起する
量）として示す。
注目される化合物についてのＣＦＥ−２、ＭＦＥ、およ
びＵＤアッセイの結果を下記第２表に示す。
第２表 インビボ薬理効果 化合物　　　　ＣＦＥ−２”　　　　　　ＭＦＥｂＵＤ
ｓ。Ｃ実施例４’　　　　　１．９　　　　　３．２　
　　　　　Ｎ＠２００ａ　　ＩＤ、。ｍｇ／ｈｇ、経口
。
ｂ　　ＩＤ（ｏｍｇ／ｋｇ、経口。
Ｃラットの５０％に腫瘍を生成させる薬量ｍｇ／ｋｇ、
経口。Ｎは２００ｍ１＋で潰瘍のあるラット０％である
ことを示す。
ｄ　ナトリウム塩として試験。
式（Ｉ）の化合物の他に本発明の医薬組成物はまた他の
活性成分例えばシクロオキシゲナーゼ抑制剤、非ステロ
イド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤＳ）、末梢性鎮痛剤例えば
ゾメビラック（Ｚｏｍｅｐｉｒａｃ）、ジフルニサル（
ｄｉｆｌｕｎｉｓａ１）などを含有することができる。
式（Ｉ）の化合物の第２成分に対する重量比は変化する
ことができそして各成分の有効投与量に依存する。一般
に、それぞれの有効投与量が用いられる。従って例えば
式（ｒ）の化−４７〜 金物がＮ５ＡＩＤと混合される場合、式（Ｉ）の化合物
のＮ５ＡＩＤに対する重量比は一般に約１０００：１〜
約１　：　１０００、好まシくハ約２００：１−約１：
２００の範囲内である。式（１）の化合物と他の活性成
分の組み合わせもまた一般に上記の範囲内であるが、し
かし各場合においてそれぞれの活性成分の有効投与量を
用いるべきである。
Ｎ５ＡＩＤは５グループに分けて特性化することができ
る。
（１）プロピオン酸誘導体； （２）酢酸誘導体： （３）フエナム酸誘導体： （４）ビフェニルカルボン酸誘導体；および（５）オキ
シカム（ｏｘｉｃａｍ） またはその製薬的に許容しうる塩。
用いられるプロピオン酸誘導体としてはイブプロフェン
（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、イブプルフェンアルミニウム
（ｉｂｕｐｒｕｆｅｎ　ａｌｕｍｉｎｕｍ）、インドプ
ロフェン（ｉｎｄｏｐｒｏｆｅｎ）、ケトプロフェン（
ｋｅｔｏｐｒｏｆ−ｅｎ）、ナプロキセン（ｎａｐｒｏ
ｘｅｎ）、ペンゾキサプロフエン（ｂｅｎｏｘａｐｒｏ
ｆ　ｅｎ）、フェノプロフェン（ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆ
ｅｎ）、フェノプロフェン（ｆｅｎｏｐｒｏｆ−ｅｎ）
、フエンブフエン（ｆｅｎｂｕｆｅｎ）、ビルプロフェ
ン（ｐｉｒｐｒｏｒｅｎ）　、カルプロフェン（ｃａｒ
ｐｒｏｆ−ｅｎ）、オキサプロジン（ｏｘａｐｒｏｚ　
ｉｎ）、プラノプロフェン（ｐｒａｎｏｐｒｏｆｅｎ）
、ミロプロフェン（ｍｉｒｏ−ｐｒｏｆｅｎ）、チオキ
サプロフェン（ｔｉｏｘａｐｒｏｆｅｎ）、スプロフエ
ン（ｓｕｐｒｏｆｅｎ）、アルミノプロフェン（ａｌｍ
ｉｎｏｐｒｏｆｅｎ）、チアプロフェン（ｔｉａｐｒｏ
ｆｅｎ）、フルプロフェン（ｆ　１ｕｐｒｏｆｅｎ）お
よびブクロキシ酸（ｂｕｃｌｏｘｉｃ　ａｃｉｄ）が挙
げられる。同様の鎮痛および抗炎症特性を有する構造的
に関連のあるプロピオン酸誘導体もまたこのグループに
包含される。
従って本明細書で定義される「プロピオン酸誘導体」は
典型的には環系好ましくは芳香族環系に直接にまたはカ
ルボニル官能基を経て結合された遊離の−ＣＨ（ＣＨ３
）Ｃ０２Ｈまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ基（場合によ
っては製薬的に許容しうる塩の形態で存在することがで
き例えば −ＣＨ（ＣＨｓ）ＣＯ２−Ｎａ＋または−ＣＨ２ＣＨ２
ＣＯ２−Ｎａ＋基である）を有する非麻酔性鎮痛剤／非
ステロイド系抗炎症剤である。
用いられる酢酸誘導体としてはインドメタシン（これは
好ましいＮＳＡ　Ｉ　Ｄである）、スリンダック（ｓｕ
ｌｉｎｄａｃ）、トルメチン（Ｌｏｌｍｅｔｉｎ）、ゾ
メピラック（ｚｏｍｅｐｉｒａｃ）、ジクロフェナック
（ｄｉｃｌｏ−ｆｅｎａｃ）、フェンクロフェナック（
ｆｅｎｃｌｏｆｅｎａｃ）、アルクロフェナック（ａｌ
ｃｌｏｆｅｎａｃ）、イブフェナック（ｉｂｕｆｅｎａ
ｃ）、インキセパツク（ｉｓｏｘｅｐａｃ）、フロフェ
ナック（ｆｕｒｏｆｅｎａｃ）、チオビナツク（Ｌｉｏ
ｐｉｎａｃ）、シトメタシン（ｚｉｄｏｍｅｔａｃｉｎ
）、アセメタシン（ａｃｅｍｅｔａｃｉｎ）、フェンチ
アザツク（ｆｅｎｔｉａｚａｃ）、クリダナック（ｃｔ
　１ｄａｎａｃ）、オキシビナツク（ｏｘｐｉｎａｃ）
および７エンクロジ酸（ｆｅｎｃｌｏｚｉｃ　ａｃｉｄ
）が挙げられる。同様の鎮痛および抗炎症特性を有する
構造的に関連のある酢酸誘導体もまたこのグループに包
含される。
従って本明細書で定義される「酢酸誘導体」は典型的に
は環系好ましくは芳香族またはヘテ口芳香族環系に直接
結合された遊離の−ＣＨ２Ｃ０２Ｈ基（場合によっては
製薬的に許容しうる塩の形態で存在することができ例え
ば−ＣＨ３ＣＯ２−Ｎａ＋基である）を有する非麻酔性
鎮痛剤／非ステロイド系抗炎症剤である。
用いられるフエナム酸誘導体としてはメファナム酸（ｍ
ｅｆａｎａｍｉｃ　ａｃｉｄ）、メクロフエナム酸（ｍ
ｅｃｌｏｆｅｎａｍｉｃ　ａｃｉｄ）、フルフェナム酸
（ｆｌｕｆｅ−ｎａｍｉｃ　ａｃｉｄ）、ニフルム酸（
ｎｉｆｌｕｍｉｃ　ａｃｉｄ）およびトル７エナム酸（
ｔｏｌｆｅｎａｍｉｃ　ａｃｉｄ）が挙げられる。同様
の鎮痛および抗炎症特性を有する構造的に関連のあるフ
エナム酸誘導体もまたこのグループに包含される。
従って本明細書で定義される「フエナム酸誘導体」は下
記の基本構造式： （これは各種の置換基を有することができそして遊離の
−ＣＯＯＨ基は製薬的に許容しうる塩の形態で存在する
ことができ例えば−〇〇〇−Ｎａ＋である）を含有する
非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド系抗炎症剤である。
用いられるビフェニルカルボン酸誘導体としてはジフル
ニサル（ｄｉｆ　１ｕｎｉｓａ１）およびフルフェニル
サル（ｆ　１ｕｆｅｎｉｓａ１）が挙げられる。同様の
鎮痛および抗炎症特性を有する構造的に関連のあるビフ
ェニルカルボン酸誘導体もまたこのグループに包含され
る。
従っ−て本明細書で定義される「ビフェニルカルボン酸
誘導体」は下記の基本構造式 （これは各種の置換基を有することができそして遊離の
一〇〇〇ｌ（基は製薬的に許容しうる塩の形態で存在す
ることができ例えば−〇〇〇−Ｎａ＋である）を含有す
る非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド系抗炎症剤である。
本発明に用いられるオキシカムとしてはピロキシカム、
ストキシカム（ｓｕｄｏｘｉｃａｍ）、インキジカムお
よび４−ヒドロキシル−１，２−ベンゾ＝５１− チアジン−１，１−ジオキシド−４−（ｎ−フェニル）
−力ルポキサミドが挙げられる。同様の鎮痛および抗炎
症特性を有する構造的に関連のあるオキシカムもまたこ
のグループに包含される。
従って本明細書で定義される「オキシカム」は一般式： （式中Ｒはアリールまたはヘテロアリール環系である）
を有する非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド系抗炎症剤であ
る。
以下のＮ５ＡＩＤもまた使用することができる：アセメ
タシン（ａｃｅｍｅｔａｃｉｎ）、アルミノプロフェン
（ａｌｍｉｎｏｐｒｏｆｅｎ）、アムフェナックナトリ
ウム（ａｍｆｅｎａｃ　ｓｏｄｉｕｍ）、アミノプロフ
ェン（ａｍｉｎｏｐ−ｒｏｆｅｎ）、アントラフェン（
ａｎｉｔｒａｚａｆｅｎ）、アントラフェニン（ａｎｔ
ｒａｆｅｎｉｎｅ）、オイラノフイン（ａｕｒａｎｏｆ
　ｉｎ）、ペンダザック（ｂｅｎｄａｚａｃ）、リシネ
ート（ｌｙｓｉｎａｔｅ）、ベンジダミン（ｂｅｎｚｙ
ｄａｍ−ｉｎｅ）、ベプロジン（ｂｅｐｒｏｚｉｎ）、
プロペラモル（ｂｒｏｐｅｒａｍｏｌｅ）、ジフェンラ
ック（ｂｕｆｅｚｏｌａｃ）、カルプロフェン（ｃａｒ
ｐｒｏｆｅｎ）、シンメタシン（ｃｉｎｍｅＬａｃｉｎ
）、シプロクアゾン（ｃｉｐｒｏｑｕａｚｏｎｅ）、ク
リダナツク（ｃｌ　１ｄａｎａｃ）、クロキシメート（
ｃｌｏｘａｔｅ）、ダジダミン（ｄａｚｉｄａｍｉｎｅ
）、デポキサメット（ｄｅｂｏｘａｍｅｔ）、デルメタ
シン（ｄｅｌｍｅｔａ−ｃｉｎ）、ブトミジン（ｄｅｔ
ｏｍｉｄｉｎｅ）、デキシンドプロフエン（ｄｅｘｉｎ
ｄｏｐｒｏｆｅｎ）、ジアセレイン（ｄｉａ−ｃｅｒｉ
ｎ）、ジフェンラミド（ｄｉ−ｆ　ｉｓａｌａｍｉｎｓ
）、ジフェンビラミド（ｄｉ［６１ｐｙｒａｍｉｄｅ）
、エモル７アゾン（ｅｍｏｒｆａｚｏｎｅ）、エンフエ
ナム酸（ｅｎｆｅｎａ−ｍｉｃ　　ａｃｉｄ）、エノリ
カム（ｅｎｏ　１　ｉｃａｍ）、エビリシール（ｅｐ　
ｉ　ｒ　ｉｚｏ　ｌｅ）、エテルサレート（ｅｔｅｒｓ
ａｌａｔｅ）、エトドラック（ｅｔｏｄｏｌａｃ）、エ
トフェナメート（ｅｔｏｆｅｎａｍａｔｅ）、ファネチ
ゾールメシレート（ｆａｎｅｔｉｚｏｌｅ　ｍｅｓｙｌ
ａｔｅ）、フェンクロフェナック（ｆｅｎｃｌｏｆｅｎ
ａｃ）、フェンクロラック（ｆｅｎｃｌ。
−ｒａｃ）、フエンドサル（ｆ　ｅｎｄｏｓａ　ｌ　）
、フエンフルミゾール（ｆｅｎｆ　Ｉｕｍｉｚｏｌｅ）
、フェンチアザツク（ｆｅｎｔｉａｚａｃ）、フエブラ
ゾン（ｆｅｐｒｏｚｏｎｅ）、フロフタフェニン（ｆ　
１ｏｃｔ、ａｆｅｎｉｎｅ）、フルニキシン（ｆｌｕｎ
ｉｘｉｎ）、フルクロプロ７エン（ｆｌｕｎｏｘａ−ｐ
ｒｏｆｅｎ））フルブロクアゾン（ｆ　１ｕｐｒｏｑｕ
ａｚｏｎｅ）、フオビルトリン（ｆｏｐｉｒｔｏｌ　１
ｎｅ）、フォスフォサル（ｆｏｓｆｏｓａ１）、フルク
ロプロ７エン（ｆｕｒｃｌｏｐ−ｒｏｆｅｎ）、７０７
エナツク（ｆ　ｕｒｏｆ　ｅｎａｃ）、グルカメタシン
（ｇｌｕｃａｍｅｔａｃｉｎ）、グアイソサル（ｇｕａ
ｉ−ｍｅｓａ＋）、イブプロキサム（ｉ　ｂｕｐｒｏｘ
ａｍ）、イソフェンランク（ｉｓｏｆｅｚｏｌａｃ）、
インニキシム（ｉｓｏｎｉ−ｘｉｍ）、イソプロフェン
（ｉｓｏｐｒｏｆｅｎ）、インキセパツク（１ｓｏｘｅ
ｐａｃ）、イソキシカム（ｉｓｏｘｉｃａｍ）、レフエ
タミンＨＣＱ（ｌｅｆｅｔａｒｎｉｎｅ　）ＩｃＩＩ）
、レフルノミド（Ｉｅｆ　Ｉｕｎｏｍｉｄｅ）、ロフエ
ミゾール（ｌｏｆｅｍｉ−ｚｏｌｅ）、ロナゾランクカ
ルシウム（Ｉｏｎａｚｏｌａｃｃａｌｃｉｕｍ）、ロチ
ファゾール（Ｉｏｔｉｆａｚｏｌｅ）、ロキソプロフエ
ン（ｌｏｘｏｐｒｏｆｅｎ）、リジン（ｌｙｓｉｎ）、
クロニキシネート（ｃｌｏｎｉｘｉｎａｔｅ）、メクロ
フエナメートナトリウム（ｍｅｃｌｏｆｅｎａｍａｔｅ
　ｓｏｄｉｕｍ）、メセクラゾン（ｍｅｓｅｃ　Ｉａｚ
ｏｎｅ）、ミクロプロフェン（ｍｉｃｒｏｐｒｏｆｅｎ
）、ナブメトン（ｎａｂｕｍｅｔｏｎｅ）、ニクチンド
ール（ｎｉｃＬｉｎｄｏｌｅ）、ニメスリド（ｏｌ−ｍ
ｅｓｕｌｉｄｅ）、オルバラキシン（ｏｒｐａｎｏｘｉ
ｎ）、オキサメタシン（ｏｘａｍｅｔａｃｉｎ）、オキ
サパドル（ｏｘａ−ｐａｄｏ　Ｉ　）、オキサプロジン
（ｏｘａｐｒｏｚ　ｉｎ）、ペリツキサルシトレート（
ｐｅｒｉｓｏｘａｌ　　ｃｉｔｒａｔｅ）、イソプロフ
ェン（ｐｉｍｅｐｒｏｆｅｎ）、ピメタシン（ｐｉｍｅ
ｔａ−ｃｉｎ）、ビプロキセン（ｐｉｐｒｏｘｅｎ）、
ビラシラツク（ｐｉｒａｚｏｌａｃ）、ビルフェニドン
（ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ）、ピルプロフェン（ｐｉｒ
ｐｒｏｆｅｎ）、プラノプロファン（ｐｒａｎｏｐｒｏ
ｆｅｎ）、プロゲルメタシンマレエート（ｐｒｏｇｌｕ
ｍｅｔａｃｉｎ　ｍａｌｅａｔｅ’）、ブロクアゾン（
ｐｒｏｑｕａｚｏｎｅ）、ピリドキシプロフェン（ｐｙ
ｒ　１ｄｏ−ｘｉｐｒｏｆｅｎ）、ストキシカム（ｓｕ
ｄｏｘｉｃａｍ）、スプロフエン（５ｕｐｒｏｆｅｎ）
、タルメタシン（Ｌａｌｍｅｔａ−ｃｉｎ）、タルニフ
ルメート（ｔａｌｎｉｆ　ｌｕｍａｔｅ）、テノキシカ
ム（ｔｅｎｏｘｉｃｚｍ）、チアゾリノブタゾン（ｔｈ
ｉａｚｏｌｉｎｏｂｕｔａｚｏｎｅ）、チェラビンＢ　
（ｔｈｉｅｌａ−−５６＝ ｖｉｎ　Ｂ）、チアプロフェン酸（ｔｉａｐｒｏｆｅｎ
ｉｃ　ａｃｉｄ）、チアラミドＨＣ４（ｔｉａｒａｍｉ
ｄｅ　ＨＣｌ２）、チアラミゾール（ｔｉｆｌａｍｉｚ
ｏｌｅ）、チメガジン（ｔｉｍｅｇａｄｉｎｅ）、チオ
キサプロフェン（ｔｉｏｘａｐｒｏｆｅｎ）、トルフエ
ナム酸、トルバドール（ｔｏｌｐａｄｏ１）、トリプト
アミドＱｒｙｐｔａｍｉｄ）、つ７エナメート（ｕｆｅ
ｎａｍａｔｅ）およびシトメタシン（ｚｉｄｏｍｅｔａ
ｃｉｎ）である。
最後に、用いられるＮ５ＡＩＤとしてはまたサリチル酸
塩特にアスピリンおよびフェニルブタシンおよびその製
薬的に許容しうる塩が包含される。
式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物はまた第２活性
成分としてベナドリル、ドラマミン、ヒスクジル、ツェ
ナガンなどを含有してもよい。
一方、それらはヨーロッパ特許比＠１１，０６７に開示
されたもののようなプロスタグランジン拮抗剤または米
国特許４，２３７．１６０に開示されたもののようなト
ロンボキサン拮抗剤を包含してもよい。それらはまた米
国特許４，３２５，９６１に記載のσ−フルオロメチル
ヒスチジンのようなヒスチジンデカルボキシラーゼ抑制
剤を含有することができる。式（Ｉ）の化合物はまた有
利には例えばＥＰ　８１１０２９７６．８に開示された
シメチジン（ｃｉ−ｍｅｔｉｄｉｎｅ）、ラニチジン（
ｒａｎｉｔ　１ｄｉｎｅ）、チルフェナジン（ｔｅｒｆ
ｅｎａｄｉｎｅ）、ファモチジン（ｆａｍｏ−ｔｉｄｉ
ｎｅ）、テメラスチン（ｔｅｍｅｌａｓｔ　１ｎｅ）、
アクリバスチン（ａｃｒｉｖａｓｔｉｎｅ）、ロラタジ
ン（ｌｏｒａｔａ−ｄｉｎｅ）、セトリジン（ｃｅｔｒ
ｉｚｉｎｅ）、クジフィリン（Ｌａｚｉｆｙｌ　ｌ　１
ｎｅ）、アゼラスチン（ａｚｅｌａｓｔｉｎｅ）、アミ
ノチアジアゾール（ａｍｉｎｏｔｈｉａｄｉａｚｏｌｅ
ｓ）のようなＨｌまたはＨ２−レセプター拮抗剤および
米国特許Ｎｏｓ、４，２８３．４０８　；　　４，３６
２．７３６　；４．３９４．５０８およびヨーロッパ特
許出願Ｎｏ。
４０．６９６に開示されたもののような同様の化合物と
組み合わせることができる。医薬組成物はまた米国特許
４，２５５．４３１に開示されたオメプラゾール（ｏｍ
ｅｐｒａｚｏｌｅ）などのようなＫ”／　Ｈ＋ＡＴＰア
ーゼ抑制剤を含有してもよい。このバラグラフにおいて
引用した参考文献は何れも本明細書に参考文献として組
み込まれる。
式（Ｉ）の化合物およびその塩は一般に後記の方法によ
って製造されそして本発明の別の見地を構成するもので
ある。
後記の方法においてＡｒとは （式中ｎは０またはｌである）を意味する。
下記に述べるような特定の条件下では、各種中間体にお
けるＡｒのフェノール性ＯＨを保護して下式 （式中Ｑは好適な酸素保護基好ましくはメトキシエトキ
シメチル（ＭＥＭ）でありそしてｎは０またはｌである
） で示されるＱＡｒとする必要がある。
ＭＥＭ基は後で１）０〜６０°Ｃで塩化メチレン、クロ
ロホルムおよびジクロロエタンのようなハロゲン化溶媒
中ＺｎＢｒ２のようなルイス酸、２）０〜６０℃で水、
アルカノール、テトラヒドロフラン、ジアルキルエーテ
ル、ジオキサン、グリム、ジグリムのような溶媒中ＨＣ
ｆｆ、　、ＨＢｒまたはＨＮＯ，のような鉱酸または３
）０〜６０°Ｃで１）および２）に記載の溶媒中酢酸の
ような有機酸を用いて除去される。
このような好適な酸素保護基の導入および除去は有機化
学の分野において良く知られており例えばＪ、Ｆ、Ｗ、
ＭｃＯｍｉｅのｒＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ
　ｉｎＯｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、　４３
ｆｆ、　９５ｆｆ（Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ。
１９７３年）　；　Ｊ、Ｆ、Ｗ、ＭｃＯｍｉｅの　ｒＡ
ｄｖ’ａｎｃｅｓ　　ｉｎ　Ｏｒｇａ−ｎｉｃ　Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙＪ、　Ｖｏｌ、３．１５９−１９０（１９
６３年）；Ｊ　、Ｆ、Ｗ、ＭｃＯｍｉｅの　ｒｃｈｅｍ
、＆　Ｉｎｄｌ、　６０３（１９７９年）およびＴ、Ｗ
、ＧｒｅｅｎｅのｒＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐ
ｓ　　ｉｎＯｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓＪ、　
２．３および７章（Ｗｉｌｅｙ。
Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　１９８１年）を参照されたい。
好適な酸素保護基の例はベンジル、シリアルキルシリル
、エトキシエチル、メトキシエトキシメチル、メトキシ
メチル、トリアルキルシリルエチルなどである。
本発明の化合物の製造のために本明細書に記載された方
法において、保護基が必要とされることは一般に有機化
学の技術分野における当業者によって容易に理解され、
従って好適な保護基の使用がこのような基を特に明記し
ないけれども必然的に本明細書の図に示される方法に包
含される。
スキームｌ　（ここでｎは０である）における化合物１
からの化合物７．８および９の製造方法を下記に説明す
る。既知のニトリルｌのフェノール性ＯＨを５日以内に
一１０〜２００℃でジエチルエーテル、ジイソプロピル
エーテル、Ｌ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロ７
ラン、ジオキサン、グリムまたはジグリムのようなエー
テル溶媒ニジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエ
タンまたは四塩化炭素のような塩素化溶媒：またはベン
ゼン、トルエン、キシレン、メシチレンまたは塩素化ベ
ンゼンのような芳香族溶媒中、トリアルキルアミンおよ
びアルカリハイドライドのような塩基の存在下、Ｑハロ
ゲン好ましくはＭＥＭ（ｌを用いて保護して化合物２と
する。化合物２を０〜６０°Ｃでエーテル溶媒中ＮａＮ
ＨＮＨ２、ＬｉＮＨＮＨ２またはＫＮＨＮＨ，で処理し
てアミトラシン３を得る。アミトラシン３を５日以内に
０〜２００℃でエーテル溶媒または塩素化溶媒中トリア
ルキルアミンの存在下で１．１−カルボニルジイミダゾ
ール、ホスゲン、ジホスゲンまたはトリホスゲンと反応
させるとトリアシロン４が得られる。同様にして化合物
５は化合物３から試薬として１，１−チオカルボニルジ
イミダゾールまたはチオホスゲンを用いて製造される。
化合物６は化合物３から５０以内に０〜２００°Ｃで塩
素化もしくは芳香族もしくはエーテル溶媒またはアルカ
ノール中二硫化炭素を用いて製造される。化合物４．５
および６は上記のようにして脱保護されて７．８および
９を与える。
スキーム　■ １゜ スキーム２（ここでｎは０または１である）における化
合物１からの化合物２〜４の製造に用いられる操作手順
を下記に説明する。
スキーム２における構造式４の化合物はオキシム１を５
０以内に０〜６０’Ｏでメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）または塩素化
もしくは芳香族もしくはエーテル溶媒中Ｎ−クロロスク
シンイミドで処理して化合物２とすることにより製造さ
れる。化合物３は化合物２を５日以内に０〜６０°Ｃで
エーテル溶媒またはアルカノール中ヒドラジンおよびト
リアルキルアミン（１当量のヒドラジンを用いるだけで
よい）で処理することにより製造される。
化合物３を５日以内に０〜６０℃でＤＭＦまたはＤＭＳ
Ｏまたは塩素化もしくは芳香族もしくはエーテル溶媒ま
たはアルカノール中または直接Ｃ３２で処理することに
より化合物４が得られる。
スキーム３（ここでｎはＯまたはｌである）における構
造式４および５の化合物は以下の操作に従って製造され
る。
化合物３は５日以内に０〜６０°ＣでＤＭＦまたはＤＭ
ＳＯまたは塩素化もしくはエーテル溶媒中化合物２を用
いて化合物ｌから製造される。さらに化合物２における
Ｒ２はに＋またはＮａ＋またはＬｉ＋とじて定義され、
酸処理後Ｈに変換されて化合物４を得る。化合物３を５
日以内にＯ−１５０°Ｃで塩素化もしくは芳香族もしく
はエーテル溶媒中、例えばアリールスルホン酸またはア
ルキルスルホン酸または鉱酸のような酸で処理して化合
物４を得る。化合物５は化合物４から５０以内に０〜１
．５０°ＣでＤＭＦ中ナトナトリウムくはリチウムもし
くはカリウムアルキルチオラードまたはＫＣＮ、　Ｎａ
ＣＮを用いて製造される。
スキーム　２ スキーム　３ スキーム４（ここでｎは０または］である）における化
合物１から化合物６〜１１を製造するための操作手順を
下記に説明する。化合物１の化合物２への変換は５日以
内に０〜ｌ　００００で塩素化またはエーテル溶媒中塩
化チオニルまたは塩化オキサリ°ルおよび触媒量のｒｌ
ＭＦを用いて行われる。
化合物４は化合物２かも５日以内に０〜１２００Ｃで塩
素化もしくは芳香族もしくはエーテル溶媒中化合物３を
用いて製造される。化合物４を水およびエーテル溶媒ま
たはアルカノール中鉱酸で処理してヒドラジド５を得る
。化合物６は化合物５から５日以内に０〜ｌ　ＯＯ００
でエーテル溶媒またはアルカノール中におけるアルキル
イソチオシアネート次いで水性ＮａＯＨを用いてそして
反応混合物を還流させることにより製造される。
化合物７は化合物５を化合物６の製造のために記載した
アルキルイソチオシアネートと反応させることにより製
造される。化合物５を５日以内にｏ−１ｏｏ’ａでトリ
アルキルアミンの存在下塩素化またはエーテル溶媒中、
１．１−カルボニルジイミダゾールまたはホスゲンまた
はジホスゲンまたはトリホスゲンを用いて処理すると化
合物８が得られる。化合物５を０〜１５０℃でアルカノ
ール中１当量のＫＯＨの存在下Ｃ８２で処理するとオキ
サジアゾールチオン９が得られる。
化合物９を５日以内に０〜１５０℃で水およびアルカノ
ール中ヒドラジンで処理することにより化合物１１を得
る。化合物１０は化合物５から５日以内に０〜１００℃
でアルカノール中ナトリウムイソシアネートを用い、１
当量の鉱酸で中和＝６７− することにより製造される。
スキーム　４ スキーム５における化合物４および５は下記に示される
ようにして化合物１から製造される。
−６８＝ 酸クロライド１は５日以内に０〜１００℃でエーテル溶
媒中チオセミカルバジド２を用いて化合物３に変換され
る。化合物３を５日以内に８０〜１５０°Ｃで芳香族ま
たはエーテル溶媒中アルキルまたはアリールスルホン酸
で処理すると化合物４が得られる。化合物５は化合物３
から５日以内に６０〜１５０°ＣでアルＡ、ノール中ナ
トリウム、リチウムまたはカリウムアルコキシドを用い
て製造される。
スキーム　５ スキーム６（ここでｘｌはＯＸＳまたはＮＲ，であり、
Ｒ６はＨ１低級アルキル、フェニル、ＣＨ２Ｂ　ｒ　％
ＣＨ，ＣＩ２またはＣＨ２Ｎｏ、であり、Ｒ７は低級ア
ルキル、フェニルまたはＣＦ３であり、Ｒ１は５Ｏ２Ｒ
ｉ、ＣＮまたは５０２−アリールでありモしてＲ５はＣ
０、ＳＲ１、ＳＯＲ１、ＳＯ□Ｒ２、ＯＲ２またはＯ−
アリールである）における化合物６〜１３の製造法を下
記に示す。
化合物１（式中ｎはＯまたは１である）の化合物８．１
０および１３への変換は５日以内に０〜１５０℃でテト
ラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエ
ーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン、ベン
ゼン、トルエン、アセトニトリル、ＤＭＦまたはＤＭＳ
Ｏのような溶媒中それぞれ化合物３．４および５を用い
て行われる。化合物ｌを芳香族またはエーテル溶媒中ト
リアルキルアミンの存在下１．１−カルボニルジイミダ
ゾール、ホスゲン、ジホスゲンまたはトリホスゲンで処
理すると化合物６が得られる。
化合物１１は化合物１０（式中Ｘ、はＯ，ＳまたはＮＲ
。
でありそしてｎは０である）からエーテル溶媒中リチウ
ム、ナトリウムまたはカリウムアミド１４を用いて製造
される。化合物８の化合物９への変換および化合物１１
の化合物１２への変換は５日以内に２０〜１５０℃でエ
ーテル溶媒中ｐ２ｓ、またはＬａｗｅｓｓｏｎ試薬を用
いて行われる。
化合物７は化合物１から触媒量の酸例えばアリールまた
はアルキルスルホン酸または鉱酸の存在下トリアルキル
オルトエステル２を直接またはアルカノール、芳香族ま
たはエーテル溶媒中用いて製造される。
スキーム　６ スキーム７（ここでｎはＯである）ｌこお（する化合物
ｌからの化合物３の製造方法を下記に示す。アミノグア
ニジンＨＣｌ２、Ｈ２ＳＯ４まｊこ１まＨＮＯ３塩はア
ルカノールまたはエーテル溶媒中ナトリウム、リチウム
またはカリウムアルコキシドで中和し次いで化合物１で
処理する。反応を５日以内に２０〜１５０°０で行なっ
て化合物２を得る。上記記載の条件を用いて化合物２を
脱保護して化合物３が得られる。
スキーム　７ 置換された１、２．４−オキサジアゾールの製造法は当
該技術分野において良く知られている（例えばり、Ｂ、
ＣＩａｐｐのＡｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｈｅｔｅｒｏｃ
ｙｃｌｉｃＣｈｅｍ、、２０．６５（１９７６年）を参
照）。
式（１）の化合物（式中ｎは０でありそしてＷてＹはＣ
−ＮＨ，である）である）については、適当なイミノエ
ステルを用いて開始されるに、Ｒ，Ｈｕｆ−ｆｍａｎお
よびＦ、Ｃ，５ｃｈａｅｆｅｒの方法（Ｊ　、Ｏｒｇ、
Ｃｈｅｎｎ、　。
２８、１８１２（１９６３年）〕を用いることができる
。
アミンではなく他の官能基の場合は下記に示す方法によ
り製造される。
Ｃ−ＯＨＦ、Ｅｌｏｙ、　Ａ、Ｄｅｒｙｃｋｅｒｅおよ
びＡ、ｖａｎＯｖｅｒｓｔｒａｅｔｅｎ、　Ｂｕｌｌ、
Ｓｏｃ、Ｃｈｉｍ、Ｂａ−Ｉｇｅｓ、　７８．４７（１
９６９）；並びにＯ，Ｔｓ−ｕｇｅ、　Ｓ、Ｕｒａｎｏ
、およびに、Ｏｅ、Ｊ、Ｏｒｇ。
Ｃｈｅｍ、、４５．５１３０（１９８０年）。
Ｃ−Ｈａｌｏｇｅｎ　　Ｆ、Ｅｌｏｙ、上記の文献；並
びにＧ、Ｒ。
ＨｕｍｐｈｒｅｙｓおよびＳ、Ｈ，Ｂ、Ｗｒｉｇｈｔ、
Ｊ。
Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ、、２６．２３（
１９８９年）。
Ｃ−３ＨＤ、Ｓ、Ｔａｒｂｅｌｌおよびり、に、Ｆｕｋ
ｕｓｈｉｍａ。
Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｓｔｈｅｓｅｓ、　２７．８１（
１９４７年）Ｃ−３Ｊ　　　　Ｂ、Ｖｔ、Ｎａ５ｈ、　
Ｒ，Ａ、Ｎｅｗｂｅｒｒｙ、　Ｒ，Ｐｉｃｋ−１ｅｓ　
、およびＷ、に、Ｗａｒｂｕｒｔｏ、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ
。
Ｓｏｃ　、　（ｃ）　、　２７９４　（１９６９年）。
Ｃ−Ｒ２Ｎ、Ｙａｍａｍｏｔｏ、　　米国特許４，６１
８，６１７（１９８６年）。
（ここでＲ２は上記で定義したとおりである）式（Ｉ）
の化合物（式中ｎは０でありそしてＷてＹはＣ−ＮＨ２
である）である）については、グアニジンの適当なカル
ボキシイミドイルハライドとの反応を含むＦ、Ｅｌｏｙ
およびＲ，Ｌｅｎａｅｒｓの方法（Ｈｅｌｖ、Ｃｈｉｍ
、Ａｃｔａ、４９．１４３０（１９６６年）〕を用いる
ことができる。アミノではなく他の官能基の場合は下記
に示す方法により製造される。
■＝ Ｃ−ＯＨＡ、Ｒ，Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ、　Ｂ、Ｗａｌｌ
ｉｓ、　Ｒ，Ｔ、Ｃ。
Ｂｒｏｗｎｌｅｅ、およびＲ，Ｄ、Ｔｏｐｓｏｎ、　Ｔ
ｅｔ−ｒａｈｅｄｒｏｎ、　２１．１６８１（１９６５
年）。
Ｃ−ｔ（ａｌｏｇｅｎ　　Ｔ、Ｆｕｊｉｔａ、　　Ｔ、
Ｆｕｊ］、およびＡ、ｌｄａ。
Ｙａｋｕｇａｋｕ　Ｚａｓｓｈｉ、旺、　１０６１　（
１９６４年）。
Ｃ−３ＨＭ、Ｓｅ１１ｍおよびＭ、Ｓｅ１１ｍ、　Ｂｕ
ｌｌ、Ｓｏｃ。
Ｃｈｉｍ。
Ｃ−５Ｒ２Ｆｒ　、　、　８２３（１９６９）　；並び
にＲ，Ｍ、Ｐａｔｏｎおよびり、Ｇ、Ｈａｍｉｌｔｏｎ
、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ、　２４．５
１４１（１９８３年）。
Ｃ−Ｒ２５−ＣｈｉｏｕおよびＨ，Ｊ、５ｈｉｎｅ、　
Ｊ、Ｈｅｔｅ−ｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ、、２６．
１２５（１９８９年）。
置換された１、２．４−チアジアゾールの製造方法もま
た良く知られている（例えばＦ、ＫｕｒｚｅｒのＡｄｖ
ａｎｃｅｓ　　ｉｎ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈ
ｅｍ、、３２＋　　２８５（１９８２年）を参照）。
中ＸはＮであり、ＺはＳでありモしてＹはＣ−ハロゲン
である）である）の化合物については、適当なアミジン
を用いてベルクロロメチルカプタンを縮合することより
成るＪ、Ｇｏｅｒｄｅｌｅｒ、　　Ｈ。
ＧｒｏｓｃｈｏｐｐおよびＵ、Ｓｏｍｍｅｒ　ｌａｄの
方法〔Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、　。
９０、１８２（１９５７年）〕を用いることができる。
次いで得られた５−ハロゲン置換チアジアゾールを各種
の良く知られた試薬と処理して類似化合物（ここでＹは
（、−ＯＨ，Ｃ−３Ｒ，またはＣ−ＮＨＲＩ（式中Ｒ１
は上記で定義したとおりである）である）が製造される
。ＹがＣ−ＮＨ２である化合物についての関連の合成方
法はＪ、ＧｏｅｒｄｅｌｅｒＸＫ、Ｗｅｍｂｅｒおよび
Ｇ、ＷｏｒｓｃｈのＣｈｅｍ、Ｂｅｒ、、８７．５７　
（１９５４年）に記載の方法である。
中ＸはＳであり、ＺはＮでありモしてＹはＣ−ＮＨ。
である）である）の化合物については、出発原料として
置換されたチオアミドを採用するＣ、Ｇ。
Ｎｅｗｔｏｎ、　Ｗ、０．０１１ｉｓおよびり、Ｅ、Ｗ
ｒｉｇｈｔのＪ、Ｃｈｅｍ。
Ｓｏｃ、Ｐｅｒｋ、Ｔｒａｎｓ、　Ｉ　、　７５（１９
８４年）またはＢ、Ｊｕｎｇｅのドイツ特許２，４０２
，２２８（１９７４年）に記載の方法を用いることがで
きる。
ＹがＣ−ＯＨの場合、上記のＯ，Ｔｓｕｇｅらの方法ま
たはＪ、ＰｅｒｒｏＮｎｅｔ、　Ｌ、Ｔａ１ｉａｎｉお
よびＡ、Ｔｅｃｈｅの米国特許４，０６７．７２０（１
９７８年）の方法が有利に用いられうる。
さらにチアジアゾール類似化合物はアミンのジアゾ化お
よび他の標準的な変換によって製造される。
スキーム８〜１３は式（Ｉ）の化合物におけるＹに関し
て達成されうる官能基変換を示すものである。
（式中ｎ５ｙＸＸおよびＺは上記で定義したとおりであ
る） 下記に示す特定の条件下で化合物１のフェノール性ＯＨ
は上記のようにして保護され、（式中Ｑは上記のような
保護基でありそしてｎ、Ｘ、ＹおよびＺは上記で定義し
たとおりである）が得られる。
スキーム８はＮａＨｌＮａＯＨ，ＫＯＨ，ＫＨ，ＬｉＯ
Ｈ，ｔ−ＢｕＯＨまたはトリエチルアミンのような塩基
の存在下化合物１をアルキルハライドで処理することに
よりタイプＩ（式中ＹはＣ−ＯＨである）の化金物（１
）のタイプエ（式中ＹはＣ−０−アルキルである）の化
合物（２）への変換方法を示すものである。
化合物１をベンゼン、トルエン、クロロホルＡ　’）：
　ｆ：　ハ塩化メチレン中Ｐ（ｊ２　、　、Ｐ（Ｊ　３
またはＰＯＣｌ２゜で処理することによりタイプ３の化
合物が得られる。化合物４を標準的なサンドマイヤー反
応条件下で処理することによってもまた化合物３が得ら
れる。
スキーム　８ −ＣＩ スキーム９はタイプ■（式中ＹはＣ−５Ｈである）の化
合物（１）の化合物２．３．４．５．６および７への変
換方法を示すものである。
化合物ｌをジエチルエーテル、テトラヒドロフランまた
はジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中ω
−ハロカルボン酸低級アルキルエステルの存在下ＫＨＸ
ＮａＨまたは１ＢｕＯＫのような塩基で処理することに
より化合物２が得られる。化合物２を標準的な塩基性条
件下で加水分解することにより相当する酸４を得る。
化合物Ｘを上記の条件下でアルキルハライドで処理する
ことにより化合物３を得る。
化合物３を酢酸中におけるＫＭｎＯ１、Ｈ，０２または
クロロホルムもしくは塩化メチレン中におけるｍ−クロ
ロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）のような過剰の酸化剤で処
理することによりスルホン５が得られる。化合物３を上
記の酸化剤１当量で処理することによりスルホキシド６
が得られる。
化合物ｌを酢酸中における塩素または次亜塩素酸ナトリ
ウムのような酸化剤、次いでアミンで処理することによ
りタイプ７のスルホンアミドが得られる。
スキーム　９ ハロゲン（Ｏ１２）ＩＩｃＯ２Ｒ＋ Ｉｃ−ムｌＯは当該スキームに記載の求核物質での処理
によるタイプＩ（式中ＹはＣ−５Ｏ□Ｒ２（１）、ｃ−
ｃｕ（２）またはＣ−ＣＣＬ（３）である）の化合物の
化合物４．５．６．７．８．９．１０．１１．１２．１
３および１４への変換を示すものである。
化合物７．１２．１３および１４はＤＭＦのような溶媒
中化合物１．２または３をそれぞれのアニオンのナトリ
ウムまたはカリウム塩で処理することにより製造される
。
化合物４．５．６．８．９．１０および１１は化合物１
．２または３をエタノール、インプロパツール、Ｅ−ブ
タノールまたはＤＭＦ／水のような溶媒中それぞれの求
核物質で処理することにより製造される。トリエチルア
ミンまたはすｌ・リウムｔ−ブトキシドが酸の中和が必
要とされる場合に加えられる。
スキーム　１０ スキーム１１（ここでＲ５はＯＲ１、Ｒ□またはアリー
ルでありそしてＲＩＯはＣＬ　ＯＲ２、ＳＲ，である）
において、タイプＩ（式中ＹはＣ−ＮＨ２である）の化
合物をヘキサン、ベンゼンまたはトルエン中イソシアネ
ートまたはイソチオシアネートで処理することにより化
合物２．３．４および５が得られる。化合物１を硫酸中
皿硝酸ナトリウムで処理し、次いでジアゾニウム塩を加
水分解して化合物７が得られる。化合物１を各種の親電
子物質でアルキル化、アシル化またはスルホニル化を行
うことにより化合物６．８．１２および１３が得られる
。アミン８はさらに他の親電子物質と処理されて化合物
９、ｌＯおよび１１を与える。
アミド９および１２はｐ２ｓ、またはＬａｗｅｓｓｏｎ
試薬で処理されてその相当するチオアミドｌＯおよび１
３に変換される。
ＩＱ　　　　Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬 スキーム１２において、タイブエ（式中ＹはＣ−Ｃｌ４
２ＣＩ２である）の化合物をジメチルスルホキシドまた
はジメチルホルムアミド中各種の求核物質で処理するこ
とにより化合物２．３および４が得られる。化合物４を
酢酸中におけるＫＭｎＯいＨ２０□またはクロロホルム
もしくは塩化メチレン中におけるｍ−クロロ過安息香酸
（ＭＣＰＢＡ）のような過剰の酸化剤で処理することに
よりスルホン５が得られる。
スキーム　１２ スキーム１３における化合物５．６および７の製造方法
を下記に示す。化合物１は０〜２００　′０で芳香族、
塩素化またはエーテル溶媒中化合物２．３または４を用
いて、′それぞれ化合物５．６または７に変換すること
ができる。反応に触媒作用を及ぼすのにまたは生成しう
る酸を中和するのにナトリウムメトキシド、カリウムブ
トキシドまたはトリエチルアミンのような塩基が必要さ
れうる。この工程の後、反応をＨＮＲ１Ｒ３で処理する
ことにより化合物５．６または７がそれぞれ得られる。
スキーム１３において化合物８を０〜１５０°Ｃでナト
リウムメトキシド、カリウムし一ブトキシドまたはトリ
エチルアミンのような塩基の存在下エーテル溶媒中Ｒ２
−ハロゲンで処理することにより化合物９が得られる。
化合物５．６または７は化合物９から０〜１５０°Ｃで
芳香族またはエーテル溶媒中それぞれ化合物１０．１１
または１２を用いて製造される。化合物ｌＯのアニオン
はトリエチルアミン、カリウムｔ−ブトキシドまたは水
素化ナトリウムのような塩基を用いて生成−８７＝ させることができる。化合物１１および１２を用いる反
応はカリウム、ナトリウム、（−ブトキシド、トリエチ
ルアミンのような塩基を採用することができる。化合物
１．８または９のフェノール性ＯＨ基は上記のようにし
てＱで保護することができる。
スキーム　１３ ＣＮＨ２ 式（■）（弐〇は１である）の化合物はまた一７８〜６
０℃でＤＭＳＯまたはＴＨＦのような溶媒中カリウムま
たはナトリウム、アルコキシドのような適当な塩基を用
いたスキーム１４のアルデヒドｌまたは２およびタイプ
３のホスホラン試薬またはタイプ４のホスホラン酸塩の
Ｗｉｔｔｉｇ型反応によって製造することができる。−
７８°Ｃ〜還流温度でＴＨＦのような溶媒中Ｎａ、Ｈま
たはアルキルリチウムのような塩基もまた使用すること
ができる。
一方、スキーム１４のタイプ５のアルデヒ、ド（適当に
保護された場合）は上記の条件下タイプ６のホスホラン
試薬またはタイプ７のホスホラン酸塩と反応させること
ができる。
タイプ３．４．６および７の試薬はその相当するハロメ
チル誘導体８または９から標準方法により製造すること
ができる。
スキーム　１４ ａＰ ａＰ 試薬 （式中ＡｒおよびＱＡｒは上記で定義したとおりであリ
、ｎはＯでおり、ＨａＱはハロゲンでありモしてＲ２お
よびＷは上記で定義したとおりである）別法として、ピ
ペリジン、ピペリジン／酢酸、塩化アンモニウムまたは
酢酸アンモニウムのような触媒の存在下還流しながらト
ルエンまたはピリジンのような溶媒中タイプ２の酸誘導
体またはそのエステル（３）とスキーム１５のアルデヒ
ド１とを用いるＫｎｏｅｖｅｎａｇｅ　Ｉ型の反応があ
る。
エステル３については中間体４を単離しその後標準方法
によりケン化し次いで還流しているトルエン、キシレン
、メシチレン、グライムまたはジグライムのような溶媒
中例えば１００〜２５０°Ｃにおけるキノリン銅または
ジイソプロピルエチルアミンを用いる脱カルボキシル化
を行うことにより式（Ｉ）の化合物が得られる。
タイプ２および３の試薬は標準方法例えば相当するハロ
メチルへテロ環５のシアニドとの反応次いでニトリルの
加水分解によって製造することができる。
スキーム　１５ １１００ＣＶＷ Ａｒ−ＣＨｏ−〉Ａｒ−ｆＪＩ＝ｃＨＪ試薬 （Ａｒは上記で定義したとおりであり、ｎは０であり、
ＨａＱはハロゲンでありそしテＲ２およヒｗは上記で定
義したとおりである） Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅ　ｌ型の反応を用いて、トルエン
／ピリジン（２：　１）中スキーム１６のアルデヒド１
および２−（５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１　Ｈ
−１，２，１１トリアゾール−３−イル）酢酸（Ｎ、Ｗ
、Ｊａｃｏｂｓｅｎ、　Ｂ、Ｌ、ＭａＣａｒｔｈｙおよ
びＳ、Ｓｍ１ｔｈのＡｕ５ｔ、Ｊ、Ｃｈｅｍ、、３２．
１６１−１６５（１９７９年）に記載の方法に従って製
造）をピペリジンで処理する。
得られた混合物を還流してスチリルトリアゾールチオン
が得られる。
同様にしてスキーム１６のアルデヒドｌは２−（５−オ
キソ−４，５−ジヒドロ−Ｉ　Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−３−イル）酢酸（Ｎ、Ｗ、Ｊａｃｏｂｓｅｎ。
１３．１．ｌＪにＣａｒｔｈｙおよびＳ、Ｓｍ１ｔｈの
Ａ　ｕ　ｓ　ｔ　、Ｊ　−Ｃｈ　ｅ　ｍ　、＋　３２　
＋１６１〜１６５（１９７９年）を用いてスチリルトリ
アシロンに変換される。
スキーム　１６ （ＡｒはｎがＯである場合に定義したとおりである） 他方、スキーム１７においてアルデヒドｌを適当に保護
されたメチルへテロ環２で処理（例えばアルキルリチウ
ム試薬を用いて化合物２のアニオンを形成し次いで還流
しているトルエン中メタノール性ＨＣｌ２またはトルエ
ンスルホン酸を用いて脱水する）して式（Ｉ）の化合物
を得る。
スキーム　１７ または ｐＴｓＯＨ／トルエン Δ 当業者ならば工程における変形を理解しそして本発明の
式（Ｉ）の化合物を製造するための上記方法において適
当に用いることのできる示されたまたは既知の類似反応
から適当な反応条件における変形を理解するであろう。
さらに出発物質は知られておりまたは既知の方法により
製造することができる。
本明細書に記載の反応生成物は慣用の手段例えば抽出、
蒸留、クロマトグラフィーによって単離される。
本発明をさらに以下の実施例によって詳しく説明する。
このような実施例は本発明を限定するものではない。
実施例　１ ３．５−ビス〔１，ｌ−ジメチルエチル）−４−（（２
−メトキシエトキシ）メトキシ〕ベンゾニトリル ２−メトキシエトキシメチルクロライド（４，１９，０
，０３２モル）を塩化メチレン（５０ｍｆｆ）中３，５
−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシベ
ンゾニトリル（Ｌｏｕｉｓ　Ａ、Ｃｏｈｅｎ、　Ｊｏｕ
ｒｎａｌ　ｏｆＯｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　
２２．１３３３．１９５７）　　（５，０ｇ、０．０２
２モル）およびジイソプロピルアミノメタン（４，２ｇ
、０．０３２モル）の混合物にＱ　’Ｏで滴下して加え
た。混合物を室温まで加温せしめそして１８時間撹拌し
た。溶液を塩化メチレン（２５ｍｆｆ）で希釈し、水（
２５＋ｌ１ｕ）、冷２　Ｍ　）ｌｃｆｆ（２０＋＋＋１
２）　、飽和ＮａＣＤ、水溶液で洗浄しそしてＭｇ５Ｏ
，上で乾燥した。
濾過しそして真空濃縮して６．７ｇ（理論値６．９ｇ、
９７％）の３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−
４−ＣＣ２−メトキシエトキシ）メトキシ〕ベンゾニト
リルが黄色の油状物として得られた。
実施例　２ ３．５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−〔（２
−メトキシエトキシ）メトキシ〕ベンゼンカルボキシイ
ミド酸ヒドラジド ９７％無水ヒドラジ７　（４，ｈ、０．１５１モル）　
全窒素下テトラヒドロフラン（７０ｍ（１）中ナトリウ
ムヒドラジドの撹拌された０℃の懸濁液（ミネラルオイ
ル中６０％分散液２．８凱０．０７１モル）に滴加した
。９０分後、テトラヒドロフラン（１５ｍ０）　中３．
５−ビス（ｌ、１−ジメチルエチル）−４−（（２−メ
トキシエトキシ）メトキシ〕ベンゾニトリル（６，７ｇ
、０．０２１モル）（７）溶液を滴加した。０℃で２時
間撹拌した後、水（２，４ｍ１２）を滴加した。
混合物を冷飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｆｆ）
中に注いだ。生成物を１：１酢酸工チル／エーテル混合
物（６０ｒｎ（１）で抽出した。有機相を飽和ＮａＣΩ
水溶液で洗浄しそしてＭｇ５Ｏ，上で乾燥した。
濾過しそして真空濃縮して得られた固形物を酢酸エチル
／ヘキサンより再結晶して４．９ｇ（理論値７．３ｇ、
６７％）の３．５−ビス（ｌ、１−ジメチルエチル）−
４−［：（２−メトキシエトキシ）メトキシ〕ベンゼン
カルボキシイミド酸ヒドラジドが得られた。融点１３３
°Ｃ 実施例　３ ５−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−
〔（２−メトキシエトキシ）メトキシ〕フェニル〕−１
，３，４−チアジアゾール−２（３，）Ｉ　）−チオン
二硫化炭素（１，６ｇ、０．０２１モル）を無水エタノ
ール（３６話α）中３，５−ビス（１，１−ジメチルエ
チル）−４−〔（２−メトキシエトキシ）メトキシ〕ベ
ンゼンカルボキシイミド酸ヒドラジド（３，０ｇ、０．
０８５モル）の撹拌された０°Ｃの溶液に滴加した。
混合物を室温で加温せしめそして３時間撹拌した。混合
物を減圧下で揮発物を除去して、得られた残留物をイソ
プロピルエーテル中に溶解し溶媒を減圧下で除去した。
得られた固形物をイソプロピルエーテル／ヘキサンから
再結晶して２．８ｇ（理論値３．５ｇ、８０％）の５−
（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−［：
（２−メトキシエトキシ）メトキシ〕フェニル）−１，
３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−チオンを得た。
融点１３４〜１３５℃ 元素分析値 ０％　　８％　　Ｎ％ 理論値：　５８，５０　　７，３６　　６．８２実測値
：　５８．６５　　７．５１　　６．８１実施例　４ り−（３，５−ビス（ｌ、１−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−
２（３Ｈ）−チオン 無水の臭化亜鉛（７，３ｇ、０．０３３モル）を塩化メ
チレン（１０ｍ＋２）中５−［：３．５−ビス（１，１
−ジメチルエチル）−４−〔（２−メトキシエトキシ）
メトキシ〕フェニルー１．３．４−チアジアゾール−２
（３Ｈ）−チオンＣ２，７ｇ、０　、００７モル）の懸
濁液に加えた。１８時間後、混合物を塩化メチレン（５
０ｍＱ）で希釈し水（２０ｍＱ）、飽和ＮａＨＣＯ’３
（２０ｍＱ）、飽和ＮａＣｌ２水溶液（２０Ｔｎ４）で
洗浄しそしてＭｇ５Ｏ。
上で乾燥した。濾過しそして濃縮して得られた固形物を
酢酸エチル／ヘキサンより再結晶して１、］ｇ（理論値
２．１ｇ、５２％）の５−（３，５−ビス（１，１−ジ
メチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕−１，３，
４−デアジアゾール−２（３１１）−チオンを得た。融
点２５９．５〜２６０℃ 元素分析値 ０％　　８％　　Ｎ％ 理論値：　５９，５９　　６．８８　　’　８．６９実
測値：　５９．６５　　７，００　　８．６５実施例　
５ １．１−ジメチルエチル２−　［：３．５−ビス〔１，
１−ジメチルエチル）−１−（ヒドロキシベンゾイル〕
ヒドラジンカルボン酸 塩化オキサリル（１１，４ｇ、０．０８９モル）を塩化
メチレン（２００＋＋＋ｆｆ）中３，５−ビス（ｌ、１
−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ安息香酸（１５，
０ｇ、０．０５９モル）および２滴のジメチルホルムア
ミドの撹拌されたＯｏＣの溶液に滴加した。３０分後室
媒を真空下で除去した。残留物をテトラヒドロフラン（
１２０ｍＵに溶解しそしてテトラヒドロフラン（２０（
ｈｆｆ）中１．１−ジメチルエチルヒドラジンカルボン
酸の撹拌された０°Ｃの懸濁液に滴加した。
３０分後室液を室温まで加温せしめそして１８時間撹拌
した。混合物を真空濃縮しそして残留物を石油エーテル
溶離剤を用いるフラッシュシリカゲルのプラグを通して
か過しだ。濃縮しそして１：２のイソプロピルエーテル
／ヘキサンで摩砕して１２．２ｇ（理論値１４．５ｇ、
８４％）の１．１−ジメチルエチル２−Ｃ３，５−ビス
（１１１−ジメチルエチル’）　−４−Ｃヒドロキシベ
ンゾイル〕ヒドラジンカルボン酸を得た。融点１９６．
５°Ｃ元素分析値 ０％　　　８％　　Ｎ％ 理論値：　６５．９１　　８．８５　　７．６９実測値
：　６６．０５　　８．９８　　７．６０実施例　６ ３，５−ビス（１，■−ジメチルエチル）−４−ヒドロ
キシ安息香酸ヒドラジド テトラヒドロフラン（１，００ｍ６）中１，１−ジメチ
ルエチル−１−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチ
ル）−４−ヒドロキシベンゾイル〕ヒドラジンカルボン
酸（４，０ｇ、０．０１１モル）を水（１２ｍα）およ
び濃塩酸（３ＯｍＱ）の混合物で処理した。得られた混
合物をスチームバス上で加熱した。２０分後、混合物を
減圧下で揮発物質を除去した。残留物を水（１００ｍｆ
ｆ）中に溶解しそしてＩ　Ｍ　ＮａＯＨで処理し溶液を
わずかに塩基性とした。生成物をエーテル（６００＋＋
＋Ｑ）中に抽出し、有機相を飽和Ｎａ（Ｊｔ水溶液で洗
浄しそしてＭｇ５６．上で乾燥した。
濾過しそして濃縮して得られた固形物をイソプロピルエ
ーテル／ヘキサンから再結晶して１．９９（理論値２．
９９．６６％）の３，５−ビス（１，１−ジメチルエチ
ル）−４−ヒドロキシ安息香酸ヒドラジドを得た。融点
１８７〜１８８°Ｃ 元素分析値 ０％　　　　　８％　　　　Ｎ％ 理論値：　６８．１５　　９．１５　　１０．５９実測
値：　６８．３３　　９．２８　　１０．３５実施例　
７ ５−（３，５−ビス（１，■−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール
−２（３Ｈ）−オン １　、１．　’−カルボニルジイミダゾール（０，８９
，０，００５モル）をテトラヒドロフラン（１２ｍ１２
）中３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒ
ドロキシ安息香酸ヒドラジド（１，０ｇ、０．００４モ
ル）およびトリエチルアミン（０−６ｍＱ、　０．００
４モル）の撹拌された０°Ｃの溶液に一度で加えた。１
８時間後、混合物を真空濃縮しそして残留物をエーテル
中に溶解した。溶液を２Ｍ　　ＨＣｆｆ水溶液、飽和Ｎ
ａＨＣＯ，水溶液、飽和Ｎａ（、ｏ、水溶液で洗浄しモ
してＭｇＳＯ４上で乾燥した。濾過しそして真空濃縮し
て得られた残留物を１０％酢酸エチル／ヘキサン溶離剤
を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した
。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して０．６ｇ（理論
値１．１ｇ、５５％）の５−　（３，５−ビス（１，１
−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル）　−１
，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンを得た
。融点２４６°Ｃ 元素分析値 ０％　　　８％　　Ｎ％ 理論値：　６６．１９　　７，６４　　９．６５実測値
：　６Ｂ、２４　　７．６４　　９．６３実施例　８ ５−Ｃ５，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４＝
ヒドロキシフエニル）−１，３，４−オキサジアゾール
−２（３Ｈ）−チオン 水酸化カリウム（１，１９，０，０１９モル）を無水エ
タノール（６０ｍＱ）中３，５−ビス（ｌ、１−ジメチ
ルエチル）−４−ヒドロキシ安息香酸ヒドラジド（５，
Ｏｇ、０．０１９モル）および二硫化炭素（３，４ｇ、
０．０４４モル）の撹拌されたＱ　”Ｃの溶液に一度で
加えた。得られた混合物をＱ　’Ｏで３０分間撹拌し次
いで室温まで加温せしめそして１時間撹拌した。
次いで溶液を２．５時間加熱還流した。溶媒を真空下で
除去し、残留物を水（１００ｍ１２）中に溶解しそして
水で洗浄した。水相を２ＭＨＣＱで酸性にしそして生成
物を酢酸エチル／エーテルの１：１混合物で抽出した。
有機相を飽和ＮａＣｌ２水溶液で洗浄しそしてＭｇ５Ｏ
，上で乾燥した。、濾過しそして濃縮して得られた固形
物を酢酸エチル／イソプロピルエーテルから再結晶して
２．２ｇ（理論値５．２９．３３％）の所望の５−（３
，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキ
シフェニル〕−１，３，４−オキサジアゾール−２（３
Ｈ）−チオンを得た。融点２５３．５°Ｃ 元素分析値 ０％　　　）］％　　Ｎ％ 理論値：　６２．７２　　７．２４　　９．１４実測値
：　６２．８１　　７．２９　　９．０１実施例　９ ２−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシベンゾイルクーヒドラジンカルボチオアミド 塩化オキサリル（１１，５ｇ、０．０９１モル）を塩化
メチレン（１２０ｍ４）およびＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド（０，５ｍＱ）中３，５−ビス（ｌ、１−ジメチ
ルエチル）−４−ヒドロキシ安息香酸（１５，０９，０
，０５９モル）の撹拌されたＱ　’Ｏの溶液に滴加した
。１時間後、溶媒を真空下で除去した。残留物をテトラ
ヒドロフラン（７０＋Ｊ）中に溶解しそしてテトラヒド
ロフラン（３００＋＋＋＋２）中チオセミカルバジド（
１０，９ｇ、０．１２０モル）の撹拌された０℃の懸濁
液に滴加した。添加が終了した後混合物を室温まで加温
せしめそして１８時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮
しそして残留物を１：１の酢酸エチル／ヘキサン混合物
を溶離剤として用いるフラッシュシリカゲルのプラグを
通して濾過した。濃縮しそして１：ｌのイソプロピルエ
ーテル／ヘキサンで摩砕して１７．６ｇ（理論値１９．
４ｇ、９１％）の２−Ｃ３，５−ビス（１，■−ジメチ
ルエチル）−４−ヒドロキシベンゾイルジヒドラジンカ
ルボチオアミドを得た。融点２１０〜２１１℃元素分析
値 ０％　　　Ｎ％　　　Ｎ％ 理論値：　５９．４１　　７．７９　　１２．９９実測
値：　５９．４７　　８．０８　　１３．２１実施例　
１０ ４−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−
イル）−２，６−ビス（ｌ、１−ジメチルエチル）フェ
ノール メタンスルホン酸（０，９４ｇ、０．０１０モル）をト
ルエン（１９，５ｍ１２）中１−［：３．５−ビス（ｌ
、■−ジメチルエチルー４−ヒドロキシベンゾイル〕ヒ
ドラジンカルボチオアミドの０°Ｃの懸濁液に滴加した
。添加が終了した後、懸濁液を４時間加熱還流した。混
合物をｌＯｏＣまで冷却しそして濾過した。炉液を冷ト
ルエンで洗浄した。固形物を水（２０ｍｏ、）中で懸濁
しそして濃ＮＨ、ＯＨで処理した。混合物を濾過し、固
形物を冷水（３０ｍＱ）で洗浄しそして真空乾燥して０
．４ｇ（理論値１．９ｇ、２０％）の４−（５−アミノ
−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，６−
ビス（１，１−ジメチルエチル）−フェノールヲ得り。
融点２６１℃元素分析値 ０％　　Ｎ％　　Ｎ％ 理論値（０，１水和物）　：　６２．５５　７．６１　
１３．６８実測値：　　　　　　　６２．３２　７．３
９　１３．４０実施例　１１ １．１−ジメチルエチル２−　（３−（３，５−ビス（
１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフエ土ル〕
＝１−オキソ−２−プロペニル〕ヒドラジンカルボン酸 塩化オキサリル（２，９ｇ、０．０２３モル）を塩化メ
チレン（３０＋ｎ１２）およびＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド（０，５ｍα）中３，５−ビス（１，１−ジメチ
ルエチル）−４−ヒドロキシケイ皮酸（４，３ｇ、０．
０１６モル）の撹拌された０°Ｃの溶液に滴加した。１
時間後溶媒を真空下で除去した。残留物を塩化メチレン
（３０ｍ１２）中に溶解しそして１，１−ジメチルエチ
ルヒドヅジンカルポン酸（４，５ｇ、０．０３４モル）
の撹拌された０°Ｃの溶液に滴加した。添加が終了した
後、混合物を室温まで加温せしめそして１８時間撹拌し
た。混合物を真空下で濃縮し、残留物を塩化メチレン（
５０ｍα）中に溶解し、２ＭＨＣｌ２水溶液、飽和Ｎａ
ＣΩ水溶液で洗浄しそしてＭｇ５Ｏ。
で乾燥した。枦通しそして濃縮して得られた固形物を酢
酸エチル／イソプロピルエーテルから再結晶して４．６
ｇ（理論値６．１ｇ、７６％）の１．ｌ−ジメチルエチ
ル２−（３−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル
）−４−ヒドロキシフェニルツー１−オキソ−２−プロ
ペニル〕ヒドラジンカルボン酸を得た。融点１８４°Ｃ 実施例　１２ ３．５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロ
キシケイ皮酸ヒドラジド 無水エタノール（２０＋ｃＱ）中１．１−ジメチルエチ
ル２−（３−［：３．５−ビス（ｌ、■−ジメチルエチ
ル）−４−ヒドロキシフェニルツー１−オキソ−２−プ
ロペニル〕ヒドラジンカルボン酸（４，３ｇ、０．０１
１モル）を２ＭＨＣ４水溶液（１１，０＋＋＋１２゜０
．０２２モル）で処理した。得られた混合物をスチーム
バス上で１時間加熱した。混合物を減圧下で揮発物質を
除去しそして残留物をエーテルおよび水に分配した。相
を分離しそして水相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し
塩基性とした。生成物をｌ：１の酢酸エチル／エーテル
混合物で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣ４水溶液で
洗浄しそしてＭｇ５Ｏｔ上で乾燥した。濾過しそして濃
縮して得られた固形物を温ヘキサン中で摩砕し、濾過し
て３．０ｇ（理論値３．２ｇ、９４％）の３，５−ビス
（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシケイ皮酸
ヒドラジドを得た。融点１６６°Ｃ実施例　１３ ５−　（２−［３，５−ビス（１，ｌ−ジメチルエチル
）−４−ヒドロキシフェニル〕エチニル）−１，３，４
−オキサジアゾール−２（３）１）−オンカルボニルジ
イミダゾール（０，７ｇ、０．００４モル）をテトラヒ
ト０７ラン（１２ｍＱ）中３，５−ビス（１，１−ジメ
チルエチル）−４−ヒドロキシケイ皮酸ヒドラジド（１
，０ｇ、０．００３モル）およびトリエチルアミン（０
，４ｇ、０．００４モル）の撹拌された０℃の溶液に一
度で加えた。混合物をＱ　’Ｏで１５分間撹拌し次いで
室温まで加温せしめそして４５分間撹拌した。溶液を濃
縮し、残留物をエーテル（５０ｍＱ）中に溶解しそして
２ＭＨＯｆｆ水溶液で洗浄した。生成物をｌ　Ｍ　Ｎａ
ＯＨ水溶液（２０ｍｆｆ）で処理することにより有機相
から抽出した。水性抽出物を冷２ＭＨＣｌ２水溶液で処
理することにより酸性にしそして生成物をエーテルで抽
出した。
有機相を飽和ＮａＣｌ２水溶液で洗浄しそしてＭｇ５Ｏ
。
上で乾燥した。濾過しそして濃縮して得られた固形物を
酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して１．０ｇ（理論値
１．ｈ、９４％）の５−　（２−（３，５−ビス（１，
１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕エチ
ニル〕−１，３，４−オキサシアソール−２（３Ｈ）−
オンを得た。融点〉２６０°０元素分析値 ０％　　　Ｎ％　　Ｎ％ 理論値：　６８．３３　　７，６５　　８．８５実測値
：　６８．３２　　７．７１　　８．８９実施例　１４ （Ｅ）−２，４−ジヒドロ−５−Ｃ２−（４−ヒドロキ
シ−３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェニル
〕エチニル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−
チオン トルエン／ピリジンの２：１混合物（３００ｍ４）中２
−（５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，
４−）リアゾール−３−イル）酢酸（ＮｏｖｅｌＷ、Ｊ
ａｃｏｂｓｅｎ、　Ｂｒｕｃｅ　Ｌ、ＭｃＣａｒｔｈｙ
、　ＳｔｅｐｈａｎｉｅＳｍｉｔｈのｒＡｕｓｔｌ、ｃ
ｈｅｍｌ、　３２．　１６．１〜１６５　（１９７９年
）に記載の方法によって製造されたＸ３．３９．０．０
２１モル）および３．５−ビス（１，１−ジメチルエチ
ル）−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（４，９ｇ、　
０．０２１モル）の溶液をピペリジン（０，０２１モル
）で処理した。得られた混合物を４８時間還流下で撹拌
した。混合物を真空下で濃縮し、残留物をエーテル中に
溶解し、生成物を有機相から１ＭＮａＯＨ水溶液で抽出
した。合一した水相を２ＭＨｆ１水溶液で処理すること
により酸性としそして生成物を酢酸エチル／エーテルの
１：１混合物で抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ２水溶
液で洗浄しそしてＭｇＳＯ４上で乾燥した。濾過しそし
て濃縮して得られた固形物を熱イソグロビルエーテルで
摩砕し濾過して２．３ｇ（理論値６．９ｇ、３３％）の
所望の（Ｅ）−２，４−ジヒドロ−５−Ｃ２−（４−ヒ
ドロキシ−３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）フ
ェニル〕エチニル）−３Ｈ−１，２，４−）リアゾール
−３−チオンを得た。融点２４３℃元素分析値 ０％　Ｎ％　　Ｎ％ 理論値＋　６５．２２　７．６０　１２．６８実測値＋
　６５．２６　７．８３　１２．４０実施例　１５ ５−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−３−オンエタノール（１４０ｍ
４）および水（５０ｍ４）中３，５−ビス（１，１−ジ
メチルエチル）−４−ヒドロキシ安息香酸ヒドラジン（
２，８ｇ、１０．６ミリモル）の溶液にｌ　Ｎ　ＨＣ（
２（１６ｍ＋２）およびナトリウムシアネー）　（１，
０３１？、１６ミリモル）を加えた。反応混合物を室温
で３０分間そして３５°Ｃで５分間撹拌した。反応混合
物を冷却し、蒸発させ、そして水（１，０（１ｍ１２）
および酢酸エチル（１００ｍＱ）に分配した。
有機相を乾燥（ＭＧＳＯ４）　Ｌそして蒸発させた。粗
生成物を溶液をｌ　Ｎ　Ｎａ０Ｈ（２〜３当量）中で２
時間還流することにより環化した。それをＩＮ）１（ｌ
で中和しそして酢酸エチルで抽出した。純粋な５−　（
３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロ
キシフェニル）　−２，４−ジヒドロ＝３　Ｈ−１，２
，４−）リアゾール−３−オン（０，３２ｇ、１０％）
をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ
）により３．５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ安息
香酸から分離した。融点２７６〜２８０°Ｃ 元素分析値（Ｃ＋　６ＨｘｓＮ３０ｘとして）０％　　
　Ｎ％　　Ｎ％ 理論値：　６６．４１　　８．０１　　１４．５２実測
値：　６６．３１　　８．１０　　１４．３６実施例　
１６ ５−［３，５−ビス（ｌ、１−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシフェニル）−２，４−１ヒドロ−４−メチル
−３Ｈ−１，２，１−トリアゾール−３−オン メチルイソシアネート（１，０２ｇ、１８ミリモル）を
無水エタノール（１００ｍ４）中３．５−ビス（１，１
−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ安息香酸ヒドラジ
ド（２，３５ｇ、８．９ミリモル）の溶液に滴加した。
反応混合物を室温で撹拌し、濃縮しそして氷水中に注い
だ。沈澱物（１，２９）をか過により集めそして２当量
のＩＮ　　ＮａＯＨに溶解した。
反応混合物を３時間還流し次いで冷却しそして中和した
。生成物を酢酸エチル中に抽出した。
純粋な５−Ｃ３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）
−４−ヒドロキシフェニル）−２，４−ジヒドロ−４−
メチル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（
０，８ｇ、３０％）がメタノールからの再結晶により得
られた。融点３０８〜３１２°Ｃ元素分析値（Ｃ＋□Ｈ
２５Ｎ、０２として）０％　　　Ｎ％　　Ｎ％ 理論値：　６７．３０　　８．３１　　１３．８５実測
値＋　６７．０４　　８．３０　　１３．６７実施例　
１７ ５−（２−Ｃ３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）
−４−ヒドロキシフェニル〕エチニル）−２，４−ジヒ
ドロ−３Ｈ−１，２，４−１−リアゾール−３−オン ピリジン（１５＋＋＋ｆ））およびトルエン（４５ｍ＋
２）中３．５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズ
アルデヒド（３，５ｇ、１５ミリモル）、：２−（５−
オキソ−４，５−ジヒドロ−Ｉ　Ｈ−１，，２，４−ト
リアゾール−３−イル）酢酸（Ｎ、Ｗ、Ｊａｃｏｂｓｅ
ｎ、　　Ｂ、Ｌ。
ＭｃＣａｒＬｈｙおよびＳ、Ｓｍ１ＬｈのＡｕ５Ｌｌ　
、Ｃｈｅｍ、　、　３２゜１６１〜１６５（１９７９年
乃（２，１５ｇ、１５ミリモル）およびピペリジン（１
，３ｇ、１５ミリモル）の溶液を４０時間加熱還流（水
を除去しながら）した。反応混合物を冷却し、濾過しそ
して蒸発させた。残留物を酢酸エチル（１００＋＋＋Ｄ
、）およびＩ　Ｎ　ＭＣＩ２（４００ｍＱ）に分配した
。有機相をＩ　Ｎ　　ＨＯｆｆ（４００ｍｆｆ）で２回
洗浄し次いで乾燥（ＭｇＳＯ＋）　Ｌ蒸発させた。残留
物は熱ジクロロメタンの添加により結晶化した。イソプ
ロピルエーテル／酢酸エチルからの再結晶により５−Ｃ
２−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシフェニル〕エチニル）−２，４−ジヒドロ−
３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（２，４９
ｇ、４０％）を得た。融点２８０〜２８４°Ｃ 元素分析値（Ｃ１８Ｈ２５Ｎ３０２とシテ）０％　　　
Ｎ％　　　Ｎ％ 理論値＝６８゜５４　　７．９９　　１３．３２実測値
：　６８．５０　　８．０４　　１３．３０実施例　１
８ ５−（３，５−ビス（ｌ、１−ジメチルエチル）−４＜
Ｃ２−メトキシエトキシ）メトキシ〕フェニル）　−３
Ｈ−１，２，１−トリアゾール−３−チオン １．１’−チオカルボニルイミダゾール（０，６４ｇ、
０．００３６モル）をテトラヒドロフラン（５，０＋ｎ
＋２）中３．５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−〔（２−メトキシエトキシ）メトキシ〕ベンゼンカル
ボキシイミド酸ヒドラジド（１，０ｇ、０．００２８モ
ル）およびトリエチルアミン（０，４３ｍＱ、　０．０
０３モル）の撹拌されたＯ′Ｃの溶液に滴加した。添加
を終了した後、混合物を１，５時間加熱還流した。溶液
を冷却しそして真空下濃縮した。残留物をエーテルＣ２
００Ｃ２０Ｏ中に溶解し溶液を２ＭＨ（Ｊ水溶液、飽和
ＮａＨＣＯｓ水溶液、飽和ＮａＣｆｆ水溶液で洗浄しそ
してＭｇ５Ｏ，上で乾燥した。濾過し、真空下濃縮して
、そして酢酸エチル／イソプロピルエーテルから再結晶
した後帆９４ｇ（理論値１．１ｇ、８６％）の生成物を
得た。融点１８７°Ｃ 実施例　１９ ５−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−３−チオン 無水の臭化亜鉛（６，６ｇ、０．０２９２モル）を塩化
メチレン（６，０ｍ１２）中５−　（３，５−ビス（１
，ｌ−ジメチルエチル）−４−（（２−メトキシエトキ
シ）メトキシジフェニル：］−３Ｈ−１，２，４−１−
リアゾール−３−チオン（２，４ｇ、０．００５８モル
）の懸濁液に加えた。１８時間後混合物を塩化メチレン
（３０ｍＱ）で希釈し、水（１５ｍＱ）　、飽和ＮａＨ
ＣＯｓ水溶液（１５＋＋＋４）　、飽和ＮａＣｆｆ水溶
液（１０ｔ１２）で洗浄しそしてＭｇＳＯ４上で乾燥し
た。濾過しそして濃縮して得られた固形物を酢酸エチル
／イソプロビルエーテルから再結晶してＯ，ｈ（理論値
１．８ｇ、４４％）の生成物を得た。融点〉２５０℃ 実施例　２０ ５−Ｃ２−（３，５−ビス（ｌ、■−ジメチルエチル）
−４−ヒドロキシフェニル〕エチニル）−１，３，４−
オキサジアゾール−２（３Ｈ）−チオン水酸化カリウム
（０，５ｇ、０．００９６モル）を無水エタノール（１
５１（ｈｆｆ）中３．５−ビス（１，ｌ−ジメチルエチ
ル）−４−ヒドロキシケイ皮酸ヒドラジド（２、８ｇ、
０．００９６モル）および二硫化炭素（１，７ｐ、０．
０２２モル）の撹拌された０°Ｃの溶液に一度で加えた
。得られた混合物を０°Ｃで１．５時間撹拌し次いで４
時間加熱還流した。溶液を冷却しそして溶媒を真空下除
去した。残留物を水（５０ｍ１２）中に溶解しそしてエ
ーテル（２０＋ｎ４）で洗浄した。
水相を２ＭＨＣ４水溶液で酸性にしそして生成物を酢酸
エチル／エーテルのｌ：１混合物で抽出した。合一した
有機抽出物を飽和ＮａＣｌ２水溶液で洗浄しそしてＭｇ
５Ｏ，上で乾燥した。濾過しそして濃縮して得られた固
形物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して１．４ｇ（
理論値３．２ｇ、４４％）の所望の生成物を得た。融点
２０９．５°Ｃ元素分析値 ０％　　　Ｎ％　　Ｎ％ 理論値：　６５．０３　　７．２８　　８．４３実測値
：　６５．３７　　７，６６　　８．２４実施例　２１ ５−（３，５−ビス（ｌ、１−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−
２（３Ｈ）−チオン 工程　１ ００まで冷却されたＤＭＦ　（５，０ｍｎ）中３，５−
ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシベン
ズアルデヒドオキシム（Ｌｏｕｉｓ　Ａ、　Ｃｏｈｅｎ
、　Ｊ、Ｏｒｇ。
Ｃｈｅｍ、　２２．１．３３３（１９５７年）　（０，
５ｙ、２．０ミリモル）の溶液にＮ−クロロスクシンイ
ミド（０，３５ｇ、２．６ミリモル）を少しずつ５分間
にわたって加えた。添加を終了した後、混合物を一晩Ｏ
′Ｃで撹拌せしめた。
混合物を水（５ｍ＋２）で希釈しそして酢酸エチル（２
Ｘ　ｌＯｍＱ）で抽出した。合一した有機相をヘキサン
（１０＋Ａｏ、）で希釈しモして水（２Ｘ　ｌＯｍＱ）
、ブライン（２Ｘ　１０ｍ＋２）で洗浄し乾燥（ＭｇＳ
Ｏ４）した。濃縮してＯ−３ｇ（５５％）の所望のクロ
ロヒドロキサメートを得た。融点１３８°Ｃ 工程　２ テトラヒドロフラン（５ｍＱ）中上記で得られたクロロ
ヒドロキサメート（０，３ｇ、１．１ミリモル）の溶液
をテトラヒドロフラン（５ｍ１２）　中無水ｔ：＝ドラ
ジン（０，２５ｇ、７．７ミリモル）の０°Ｃの懸濁液
に４０分にわたってゆっくりと滴加した。添加を終了し
た後混合物を０°Ｃで２時間撹拌せしめた。溶液を氷冷
飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍ（２）に注ぎ込んだ。水相
をｌ：１のＥｔＯＡｃ／　Ｅｔ２０（２Ｘ　１０ｍ１２
）で抽出した。合一した有機相をブライン（ｌＯｍＱ、
）で洗浄しそして乾燥（ＭｇＳＯ，）　シた。真空下で
濃縮しそして再結晶（ＥｔＯＡｃ／イサブロピルエーテ
ル）シタ後、０．１５ｇ（４９％）の所望のヒドラジノ
−ヒドロキサメートを得た。融点１７２〜１７５．５°
Ｃ（分解） 工程　３ ０℃まで冷却された無水エタノール（５ｍ＋２）中ヒド
ラジノーヒドロキサメート（１，２ｇ、４．３ミリモル
）の溶液に二硫化炭素（０，７１ｇ、９．３ミ！Ｊモル
）を滴加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。
混合物を濃縮しそして残留物をエーテル（２０ｍｆｆ）
中に溶解した。生成物を冷２ＭＮａ０Ｈ（２Ｘ　１０ｍ
ｆｆ）で抽出した。合一した水相を冷２ＭＨＣ（２で酸
性とした。生成物をｌ＝ｌのＥｔＯＡｃ／Ｅｔ、ｏ　（
２Ｘ　１５ｍ１２）で抽出した。有機抽出物をブライン
（１０ｒｎＱ）で洗浄しそして乾燥（ＭｇＳＯ＋）　シ
た。濃縮し、再結晶（ＥｔＯＨ／　Ｈ２Ｏ）　シそして
６０°Ｃで真空乾燥した後０．ｈ　（５８％）の所望の
生成物実施例　２２ ５−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシフェニル：］−］１．３．４−チアジアゾー
ルー２（３Ｈ）−チオン、イオン（１−）、２−ヒドロ
キシ−Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメチルエクナミウム（１：　１
）塩 コリン重炭酸塩（４６，６％水溶液、０．０７６３モル
）をメタノール（ｌｏＯ＋＋＋１２）中５−（３，５−
ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェ
ニル〕−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−チ
オン（２５，０ｙ、０．０７７５モル）のあたたかい溶
液に加えた。添加が終了した後、混合物を１時間加熱還
流し、冷却しそして真空濃縮した。残留物を温Ｅ−ブチ
ルメチルエーテルから結晶化し、濾過し、そして真空乾
燥して２３．９ｇ（理論値３２．９ｇ、７３％）の５−
（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒド
ロキシフェニル）−１，３’、４−チアジアゾール−２
（３Ｈ）−チオン、イオン（１−）、２−ヒドロキシ−
Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメチルエタナミウム（に１）塩を得た
。融点１９０〜１９１″Ｃ 元素分析値 ０％　　　Ｎ％　　Ｎ％ 理論値：　５９．２６　　８．２９　　９．８７実測値
：　５９．２７　　８，３８　　９．８１実施例　２３ ５−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシフェニル〕−１，３，４−チアジアゾール−
２（３Ｈ）−チオン、モノナトリウム塩、３水和物 メタ／−ル（５０（ｈＱ）中および水（５ｏｏ＋＋ｌ＋
２）中５−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）
−４−ヒドロキシフェニルｌ−１，３，４−チアジアゾ
ール−２（３Ｈ）−チオン（５２ｇ、０．１６１モル）
のスラリーにｌ　Ｎ　ＮａＯＨ水溶液（１６１ｍ１２．
０．１６１モル）を室温で加えた。添加が終了した後、
溶液を室温で１７２時間撹拌せしめた。メタノールを真
空除去しそして得られた水性混合物を凍結乾燥した。
得られた固形物を窒素雰囲気下２０°Ｃで４８時間密閉
されたオーブン中で水和した。これにより６３．９ｇ（
理論値６４　、２ｇ、９９．５％）の５−　［：３，５
−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフ
ェニル）　−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）
−チオン、モノナトリウム塩、３水和物を得た。
元素分析値 ０％　　Ｎ％　　Ｎ％ 理論値：　４８．２２　　６，８３　　７．０３実測値
：　４８．４８　　６．８７　　６．９７実施例　２４ ５−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−
２（３Ｈ）−チオン、モノナトリウム塩、５水和物 メタノール（５０＋ｎｆｆ）　５−（３，５−ビス（１
，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕−
１，３，４−チアジアゾール−２（３１（）−チオン（
５，１６９，０，０１５９モル）の０°Ｃの溶液に１．
００Ｍ　ＮａＯＨ水溶液（１５，９ｍ１２．０．０１５
９モル）を滴加した。添加を終了した後、溶液を室温で
１時間撹拌しそして真空濃縮した。残留物をトルエン中
でスラリー化しそして濃縮した。生成物をフラスコから
結晶用皿に移しそして８０°Ｃで４８時間真空乾燥して
５．５ｇ（理論値５．５ｇ、１００％）の５−［：３．
４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ
フェニル−）−Ｌ３．４−チアジアゾール−２（３Ｈ）
−チオン、モノナトリウム塩を得た。
元素分析値 ０％　　　Ｎ％　　Ｎ％ 理論値：　５５．７９　　６．１４　　８．１３実測値
：　５５．４４　　６．Ｈｌ　　　７．９にの物質を結
晶用皿に広げそして湿った空気の雰囲気に４８時間さら
した。これにより６．２ｇ（理論値６．９ｇ、９０％）
の５−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル〕−１，３，４−チアジアゾール
−２（３Ｈ）−チオン、モノナトリウム塩、５水和物（
この物質は広い温度範囲にわたって融けた）。
元素分析値 ０％　　Ｎ％　　Ｎ％ 理論値：　４４．２３　　７．１９　　６．４５実測値
：　４４．１８．　７．２５　　６−３７実施例　２５ ５−　〔３，５−ビス（ｌ、１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１
，２，４−トリアゾール−３−チオンナトリウムメトキ
シド（２，２ｇ、０．０４１モル）をメタノール（５０
＋＋＋ｎ）中２−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエ
チル）−４−ヒドロキシベンゾイルクーヒドラジンカル
ボチオアミド（４，０ｇ、０．０１２４モル）の溶液に
加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で２４時間還流
しながら撹拌した。溶液を冷却しそして真空濃縮した。
残留物を水（２５ｍ（１）中に溶解しエーテル（２Ｘ２
０ｍΩ）で洗浄した。
水相を冷２　Ｍ　、ＨＣβ水溶液（２５ｍ１２）で酸性
としそして生成物を酢酸エチル／ニー°チルのｌ：１混
合物（２Ｘ　３０ｍｆｆ）で抽出した。合一した有機相
を飽和ＮａＣｌ２水溶液で洗浄しそしてＭｇ５Ｏ，上で
乾燥した。濾過しそして濃縮して得られた残留物を７ラ
ツシユクロマトグラフイー（ＳｉＯｘ、３０％酢酸エチ
ル／ヘキサン溶離剤）により精製した。
固形状生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して２
．３ｇの５−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル
）−４−ヒドロキシフェニル）−２，４−ジヒドロ−３
Ｈ−１，２，４−）リアゾール−３−チオン（理論値３
．８ｇ、６１％）を得た。融点２７１°Ｃ元素分析値 ０％　　Ｎ％　　Ｎ％ 理論値：　６２．９２　　７．５９　　１３．７６実測
値：　６２，８０　　７．６８　　１３．６５実施例　
２６ ５−〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−
２（３Ｈ）−オン テトラヒトｏ７ラン（ｉｏ＋ｎＱ）中３，５−ビス（１
，ｌ−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−ベンゼンカ
ルボチオ酸、ヒドラジド（２，０ｇ、　０．００７２モ
ル）の０℃の溶液にトリエチルアミン（０，３９ｇ。
０．００３９モル）次いでカルボニルジイミダゾール（
０，８ｇ、　０．００４８モル）を加えた。得られた混
合物を０６０で１時間撹拌した。エーテルで希釈しそし
て生成物をＩＭ　Ｎａ０Ｈ（２回）で抽出した。水相を
合一しそして６Ｍ　ＨＣｆｆ水溶液で酸性にした。
生成物をｌ；ｌのエーテル／酢酸エチルで抽出した。合
一した有機抽出物を飽和Ｎａ（Ｊ水溶液で洗浄しそして
真空濃縮し酢酸エチル／ヘキサンから再結晶した後１．
４ｇ（理論値２．２Ｌ　６４％）の５−１：３．５−ビ
ス（１，■−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニ
ル：ｌ−１，３，４−−Ｆ−アジアゾール−２（３Ｈ）
−オンを得た。融点２２９°Ｃ元素分析値 ０％　　　Ｎ％　　Ｎ％ 理論値：　　　６２．７２　　７．２４　　９．１４実
測値：　　　６２．８１　　７−２３　　９．１５実施
例　２７ Ｎ−Ｃ５−［３，５−ビス（ｌ、■−ジメチルエチル）
−４−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾ
ール−２−イル〕尿素 エーテル（５ｍｆｆ）中４−（５−アミノ−１，３，４
−チアジアゾール−２−イル）−２，６−ビス（１，１
−ジメチルエチル）−フェノール（１，０ｇ、　０．０
０３２モル）の懸濁液をエーテル（５ｍＱ）中Ｎ−カル
ボニルスルファミルクロライド（０，４６ｇ、　０．０
０３２モル）の０°Ｃの溶液に加えた。°得られた混合
物を１５分間撹拌し水（１０ｍＱ）を加えた。混合物を
エーテルで希釈しそして２Ｍ　ＨＣρおよび飽和ＮａＣ
ｎ水溶液で洗浄した。ＬＭ　ＮａＯＨ水溶液（３回）で
抽出した。合一した水相を２Ｍ　Ｈ（４水溶液で酸性に
した。得られた沈澱物をろ過し、水で洗浄しそして５０
°Ｃで真空乾燥してＯ，ｈ　（理論値１．２ｇ、　５３
％）のＮ−［：５−　（３，５−ビス（１，ｌ−ジメチ
ルエチル）−４−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−
チアジアゾール−２−イル〕尿素を得た。融点〉２７０
°Ｃ 元素分析値 ０％　　　Ｎ％　　Ｎ％ 理論値：　　　５８．５９　　６．９４　　１６．０８
実測値：　　　５８．２５　　６．９３　　１５．７５
実施例　２８ ４−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２
−イル）−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フ
ェノール 臭化ンアノゲン（０，９ｈ、　０．００８３モル）をジ
オーｔ−ｔン（１０ｍ１２）　／水（１０ｍ１２）中３
．５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキ
シ安息香酸ヒドラジドＣ２，２ｇ、　０．００８３モル
）および重炭酸ナトリウム（０，７ｇ、　０．００８３
モル）の溶液に加えた。得られた混合物を室温で２時間
撹拌した。
溶液を真空下で半分の容量まで濃縮しそして残留物を水
で希釈した。得られた固形物をろ過し、酢酸エチル／ヘ
キサンがら再結晶しそして室温で真空乾燥して１．５ｇ
（理論値２．４ｇ、　５８％）の４−（５−アミノ−１
，３，４−オキサジアゾール−２−イル：）−２，６−
ビス（１，１−ジメチルエチル）−フェノールを得た。
融点２４４〜２４５°Ｃ元素分析値 ０％　　　Ｎ％　　Ｎ％ 理論値＋　　　６６．４１　　８．０１　　１４．５２
実測値：　　　６６．３１　　７．９９　　１４．３９
実施例　２９ （Ｅ）−４−Ｃ２−Ｃ５−アミノ−１，３，４−オキサ
ジアゾール−２−イル）エチニル）−２，６−ビス（１
，１−ジメチルエチル）フェノール臭化シアノゲン（０
，７ｇ、　０．００６７モル）をジオキサン（１０＋ｎ
Ｕ　／水（１０ｍ（２）中３，５−ビス（１，１−ジメ
チルエチル）−４−ヒドロキシケイ皮酸、ヒドラジド（
１，，９９，０，００６７モル）および重炭酸ナトリウ
ム（０，５ｈ、　０．００６７モル）の溶液に加えた。
得られた混合物を室温で２時間撹拌した。
溶液を真空下で半分の容量まで濃縮しそして残留物を水
で希釈した。得られた固形物をろ過し、酢酸エチル／ヘ
キサンがら再結晶しそして室温で真空乾燥した後、１．
１ｇ（理論値２．１ｇ、　５２％）の（Ｅ）−４−（２
−（５−ア゛ミノー１．３．４−オキサジアゾール−２
−イル）エチニル）−２，６−ビス（１，１−ジメチル
エチル）フェノールを得た。
融点２２１’０ 元素分析値 ０％　　　Ｎ％　　Ｎ％ 理論値：　　　６８．５４　　７．９９　　１３．３２
実測値：　　　６８．９２　　７．９７　　　］、３．
２８実施例　３０ （Ｅｌ−（３，５−ビス（１，■−ジメチルエチル）−
４−ヒドロキシフェニル〕−２−プロペン酸。
２−〔（メチルチオ）デオキソメチル〕ヒドラジド 塩化オキサリル（１０，３ｇ、　０．０８１５モル）　
ヲテｈラヒドロフラン（５０ｍ（２）およびＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（０，５ｍｆ２）中３，５−ビス（
１，■−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシケイ皮Ｈｃ
１５．Ｏｙ。
０．０５，１３モル）の撹拌された０°Ｃの溶液に滴加
した６　１時間後溶媒を真空除去した。残留物をテトラ
ヒドロフラン（７５ｍ７２）中に溶解しそしてメチルヒ
ドラジンカルボジチオエート（７，９ｇ。
０．０６５２モル）の撹拌された０°Ｃの溶液に滴加し
た。添加が終了した後、混合物を室温まで加温せしめ１
８時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、残留物をエーテ
ル（１００ｍｆｆ）中に溶解し、０．５ＭＨ（ｌ水溶液
、飽和ＮａＣｒＬ水溶液で洗浄しそして＋（ｇｓｏ、上
で乾燥した。ろ過しそして真空濃縮して得られた残留物
を２０％酢酸エチル／ヘキサン溶離剤を用いるフラッシ
ュクロマトグラフィー（５ｉｎ２）により精製した。酢
酸エチル／ヘキサンから再結晶して８．２ｇ（理論値２
０．７ｇ、　４１％）の（Ｅ　）−（３，５−ビス（ｌ
、１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕−
２−プロペン酸、２−〔（メチルチオ）チオキソメチル
〕ヒドラジドを得た。融点２００．５°Ｃ 元素分析値 ０％　　　　　Ｎ％　　　　Ｎ％ 理論値：　　　５９．９６　　７．４２　　７’、３６
実測値：　　　５９．９４　　７．４５　　７．０９実
施例　３１ （Ｅ　）−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−
４＜２−　［：５−　（メチルチオ）　−１，３，４−
チアジアゾール−２−イル〕エチニル〕フェノールｐ−
１ルエンスルホン酸（１，６ｇ、　０．００８７モル）
をトルエン中（Ｅ）−（３，５−ビス（１，１−ジメチ
ルエチル）−４−ヒドロキシフェニル）−２−〔（メチ
ルチオ）チオキソメチル〕プロペン酸ヒドラジド（３，
３ｇ、　０．００８７モル）の溶液に加えた。１時間加
熱還流した後、溶液を冷却しそして濃縮した。得られた
固形物を酢酸エチル／ｌ−プチルメチルエーテルから再
結晶して２．１ｇ（理論値３．２ｇ、　６６％）の（Ｅ
　）、　２．６−ビス（１，ｌ−ジメチルエチル）−（
１−［：５−　（メチルチオ）−１，３，４−チアジア
ゾール−２−イル）エチニルシフエノールを得り。融点
１９４°Ｃ元素分析値 ０％　　　　　Ｎ％　　　　Ｎ％ 理論値：　　　６２．９５　　７．２３　　７．７３実
測値：　　　６３．２４　　７，４２　　７．６６実施
例　３２ （Ｅ　）−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−
４−（２’−（５−（メチルスルホニル）−１，３，４
−チアジアゾール−２−イル〕エチニル〕−フェノール モノペルオキシフタル酸マグネシウム塩六水和物（１，
４ｇ、　８０％純度固形物、　０．００！５６モル）を
メタノール（１５ｍｆｆ）および水（７ｍｕ）中（Ｅ）
−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）　−４−Ｃ
２−〔５−（メチルチオ）　−１，３，４−チアジアゾ
ール−２−イル〕エチニル〕フェノール（１，０ｇ。
０．００２８モル）の０°Ｃの溶液に滴加した。添加が
終了した後、溶液を室温まで加温せしめそして２時間撹
拌した。次いで混合物をスチームバス上で４５分間加温
し、冷却しそして真空濃縮した。
残留物をエーテル中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液
、飽和ＮａＣＱ水溶液で洗浄しそしてＭｇＳＯ４上で乾
燥した。ろ過しそして真空濃縮して得られた残留物を１
５％酢酸エチル／ヘキサン溶離剤を用いるフラッシュク
ロマトグラフィー（Ｓｉｎ２）により精製し次いで酢酸
エチル／ヘキサンから再結晶して０．２２ｇ（理論値１
．１ｇ、　２２％）の（Ｅ　）−２，６−ビス（１，１
−ジメチルエチル）−１（１１：５−（メチルスルホニ
ル’）　−１，３，４−チアジアゾール−２−イル〕エ
チニル〕フェノールを得た。
融点２３５°Ｃ 元素分析値 ０％　　　Ｎ％　　Ｎ％ 理論値：　　　５７．８４　　６．６４　　７．０９実
測値：　　　５７．８８　　６，７７　　７．００実施
例　３３ ２．６−ビス（ｌ、１−ジメチルエチル）　−１−［：
５−（メチルチオ）ｉ、３．４−チアジアゾール−２−
イル〕フェノール テトラヒドロフラン（１５ｍｆｆ）中５−　［：３．５
−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフ
ェニル：］−］１．３．４−チアジアゾールー２３Ｈ）
−チオン（３，０ｇ、　０．００９３モル）を窒素雰囲
気下でテトラヒドロフラン（１５ｍ１２）中水素化ナト
リウム（ミネラルオイル中の６０％分散液０．３７ｇ、
　０．００９３モル）の撹拌された０°Ｃの懸濁液に滴
加した。
３０分後、テトラヒドロフラン（５ｍＱ）中ヨードメタ
ン（１，５ｇ、　０．０１０２モル）の溶液を滴加した
。
０°Ｃで１時間撹拌した後、エーテル（２０ｍβ）を加
え得られた混合物を２Ｍ　ＨＣ４水溶液（１０＋ｎｆｆ
）、飽和ＮａＣＱ水溶液で洗浄しそしてＭｇ５Ｏａ上で
乾燥した。ろ過し、真空濃縮し次いでエーテル／ヘキサ
ンから再結晶して２．６ｇの２，６−ビス（１，１−ジ
メチルエチル）−４−〔５−（メチルチオ）−１，３，
４−チアジアゾール−２−イルシフエノール（理論値３
．１ｇ、　８３％）を得た。融点１２２〜１２２．５℃ 元素分析値 ０％　　　Ｎ％　　Ｎ％ 理論値：　　　６０．６８　　７，１９　　８．３２実
測値：　　　６０．７３　　７．１９　　８．１８実施
例　３４ Ｃ（５−［３，５−ビス（１，ｌ−ジメチルエチル）−
４−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾー
ル−２−イル〕チオ〕酢酸 ＬＭ　ＮａＯＨ水溶液（１２，４ｍＩ２．０．０１２４
モル）をメタノール（２０ｍｏ、）中５−（３，５−ビ
ス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニ
ル〕−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−チオ
ン（２，０ｇ。
０．００６２モル）のＱ　’Ｏの溶液に加えた。次いで
２−ブロモ酢酸（０，９５ｇ、　０．００６８モル）を
−度で加えた。得られた混合物を周期的に加温しながら
４時間撹拌した。溶液を真空濃縮しそして残留物をエー
テルおよび水に分配した。相を分離しそして水相を６Ｍ
　ＨＣｌ２水溶液で酸性にした。水相をｌ＝１の酢酸エ
チル／エーテル（２回）で抽出した。合一した有機相を
飽和ＮａＣＱ水溶液で洗浄しそしてＭｇ５Ｏ，上で乾燥
した。ろ過しそして真空濃縮して得られた固形物を酢酸
エチル／ヘキサンから再結晶して１．６ｇ（理論値２．
４ｇ、　６８％）の（（５−（３，５−ビス（ｌ、１−
ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル）−１，３
，４−チアジアゾール−２−イル〕チオ〕酢酸を得た。
融点１８７．５°Ｃ 元素分析値 ０％　　Ｎ％　　Ｎ％ 理論値：　　　５６．８２　　６．３６　　７．３６実
測値：　　　５６．６４　　６．２３　　７．１３実施
例　３５ ２．６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−１−（５−
（メチルスルフィニル）−１，３，４−チアジアゾール
−２−イルシフエノール ３０％過酸化水素（１，７ｇ、　０．０１５モル）の氷
酢酸（２０ｍＱ）中２，６−ビス（１，１−ジメチルエ
チル）−４−〔５−（メチルチオ）　−１，３，４−チ
アジアゾール−２−イルツーフェノール（５，０ｇ、　
０．０１５モル）の撹拌された溶液に加えた。得られた
混合物を３時間９０°Ｃまで加熱した。混合物を冷却し
そして真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラ
フィー（Ｓｉ０２．２５％酢酸エチル／ヘキサン溶離剤
）より精製して得られた固形物を酢酸エチル／ヘキサン
から再結晶して１．４ｇ（理論値５．３９．２６％）の
２，６−ビス（１，ｌ−ジメチルエチル）−４−Ｃ５−
（メチルスルフィニル）−１，３，４−チアジアゾール
−２−イルツーフェノールを得た。融点１４１．２°Ｃ 元素分析値 ０％　　　Ｎ％　　Ｎ％ 理論値：　　　５７．９２　　６．８７　　７．９５実
測値、　　　５８．１６　　６．９７　　７．９５実施
例　３６ ２．６−ビス（１，■−ジメチルエチル）−４−（５−
（メチルスルホニル）　−１，３，４−チアジアゾール
−２−イルシフエノール ｍ−クロロ過安息香酸（８０〜ｂ 物３．５ｇ、　０．０１６〜０．０１７モル）をジクロ
ロメタン（１５＋＋＋１２）中２．６−ビス（ｌ、１−
ジメチルエチル）−４−（５−（メチルチオ）　−１，
３，４−チアジアゾール−２−イルシフエノール（２，
０ｇ、　０．００５９モル）のＱ　’Ｏの溶液に滴加し
た。添加が終了した後、溶液を０°Ｃで４時間撹拌した
。混合物をジクロロメタン（２０ｍΩ）で希釈しそして
得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯｓ水溶液（２０＋ｎｆｆ
）　、飽和Ｎａ（Ｊ水溶液（］、００ｍ４で洗浄しそし
てＭｇ５Ｏ，上で乾燥した。
ろ過しそして真空濃縮して得られた固形物を酢酸エチル
／ヘキサンから再結晶しそして真空乾燥して１．６ｇ（
理論値２．２ｇ、　７３％）の２，６−ビス（ｌ、１−
ジメチルエチル）−４−〔５−（メチルスルホニルｌ−
１，３，４−チアジアゾール−２−イルシフエノールを
得た。融点１５６．５°Ｃ元素分析値 ０％　　　Ｎ％　　Ｎ％ 理論値：　　　５５．４１　　６．５６　　７．６０実
測値：　　　５５，２３　　６，５３　　７．５６実施
例　３７ ２．６−ビス（１，ｌ−ジメチルエチル）　−４−（５
−ヒドラジノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル
）フェノール イソプロピルアルコール（３０ｍ＋２）中２．６−ビス
（１，１−ジメチルエチル）　−４−Ｃ３−（メチルス
ルホニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルク
ーフェノール（４，１ｇ、　０．０１１１モル）の溶液
にヒドラジン（５，０ｇ、　０．１０モル）を加えた。
得られた混合物を４時間加熱還流した。混合物を冷却し
そして真空濃縮した。残留物を１＝１の酢酸エチル／エ
ーテル中に溶解し、飽和ＮａＣｌ２水溶液で洗浄しそし
てＭｇ５Ｏ，上で乾燥した。ろ過しそして真空濃縮して
得られた固形物をエタノール／水から再結晶しそして真
空乾燥した後、２．６ｇ（理論値３．６ｇ、　７３％）
の２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−（５
−ヒドラジノ−１，３゜４−チアジアゾール−２−イル
）フェノールを得た。融点１０９〜１２２°Ｃ 元素分析値 ０％　　　Ｎ％　　Ｎ％ 理論値：　　　５９，９７　　７．５５　　１７．４８
実測値：　　　５９．９９　　７．６９　　１７．４５
実施例　３８ ２．６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−１（５−（
メチルアミノ）　−１，３，４−チアジアゾール−２−
イルシフエノール エタノール（ｌｏ＋＋＋４）中２，６−ビス（１，１−
ジメチルエチル）　−４−［５−（メチルスルホニル）
−１，３，４−チアジアゾール−２−イルシフエノール
（２，０ｇ、　０．００５４モル）の溶液に２５％エタ
ノール性メチルアミン溶液（１５ｍＱ）次いでトリエチ
ルアミン（０，６ｇ、　０．００６モル）を加えた。得
られた混合物を３時間加熱還流した。追加量の２５％エ
タノール性メチルアミン溶液（１５ｍ（２）を加えそし
て混合物を一晩還流しながら撹拌した。溶液を冷却しそ
して揮発物質を減圧下で除去した。
残留物を３０％酢酸エルチ／ヘキサン溶離剤を用いるフ
ラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉｎ２）によす精製し
た。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して０．８ｇ（理
論値１．７９．４８％）の２，６−ビス（１，１−ジメ
チルエチル）−４−〔５−（メチルアミン）−１，３，
４−チアジアゾール−２−イルシフエノールを得た。融
点２０７．５〜２０８°Ｃ元素分析値 ０％　　　Ｎ％　　Ｎ％ 理論値：　　　６８．９２　　７．８９　　１３．１５
実測値＋　　　６３．６７　　７．９６　　１３．００
実施例　３９ Ｎ−〔５−（３，５−ビス（１，ｌ−ジメチルエチル）
−４−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾ
ール−２−イル〕グアニジン、モノ塩酸塩ｔ−ブタノー
ル（ｌｏｍＱ）中ナトリウム（−ブトキシド（０，８ｇ
、　０．００８２モル）の混合物をグアニジン塩酸塩（
０，９ｇ、　０．００９２モル）で処理した。
得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで２，
６−ビス（１，■−ジメチルエチル）−’１４５−（メ
チルスルホニル’）　−１，３，４−チアジアゾール−
２−イルシフエノール（１，０ｇ、　０．００２７モル
）を加えた。得られた混合物を加熱還流し、−晩撹拌し
次いで冷却し真空濃縮した。残留物をメタノール／水か
ら沈澱させそしてその固形物をろ過し、水で洗浄した。
固形物をエーテル中に溶解しそして飽和エーテル性ＨＣ
Ｑ溶液で処理し□　た。得られた沈澱物をエタノール／
エーテルから再結晶しそして真空乾燥した後、０．８ｇ
（理論値１．０ｇ、　７４％）のＮ−（５−（３，５−
ビス（１，■−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェ
ニル〕−１，３，４−チアジアゾール−２−イル〕グア
ニジン、モノ塩酸塩を得た。融点２７５．５°Ｃ元素分
析値 ０％　　８％　　Ｎ％ 理論値：　　　５３．１８　　６．８３　　１８．２４
実測値：　　　５２．８３　　６．８４　　１８．０７
実施例　４０ ［：５−［：３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）
−４−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾ
ール−２−イルコシアナミド ＤＭＦ（２０ｍ（２）および水（５ｍＱ）の混合物中の
２．６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−［：５
−（メチルスルホニル）−１，３，４−チアジアゾール
−２−イルシフエノール（５，０ｇ、　０，０１３６モ
ル）の溶液にシアナミド（５，０ｇ、　０．１１９モル
）およびトリエチルアミン（１，４ｇ、　０．０１３６
モル）を加えた。
混合物を８０°Ｃまで加熱しそして一晩撹拌した。
追加部分のシアナミド（２，５ｇ、　０．０５９モル）
を加えそして混合物を８０°Ｃで６時間撹拌した。反応
を冷却しそして水およびエーテルに分配した。
水相を６Ｍ　ＨＣ＋２（４０ｍＱ）で酸性にした。得ら
れた沈澱物をろ過し、アセトニトリル／水から再結晶し
そして７０°Ｃで真空乾燥した後、３．４ｇ（理論値４
．５１？、　７６％）の（５−（３，５−ビス（ｌ、１
−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕−１，
３，４−チアジアゾール−２−イルコシアナミドを得た
。融点〉２５０°Ｃ 元素分析値 ０％　　８％　　Ｎ％ 理論値：　　　６１７９　　６．７１　　１６．９６実
測値：　　　６１．９３　　６．８２　　１６．９４実
施例　４１ ２．６−ビス（ｌ、１−ジメチルエチル）−４−［：５
−〔（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１，３，４−
チアジアゾール−２−イルシフエノールイソプロピルア
ルコール（１５ｍ１２）中２．６−ビス（ｌ、１−ジメ
チルエチル）−４−（５−（メチルスルホニル）−１，
３，４−チアジアゾール−２−イルシフエノール（４，
０ｇ、　０．０１０９モル）の溶液にエタノールアミン
（１，９ｇ、　０．０３２６モル）を加えた。得られた
混合物を１８時間加熱還流した。反応を冷却しそして真
空濃縮した。得られた固形物をメタノール／水から再結
晶しそして６５°Ｃで真空乾燥して３．２ｇ（理論値３
．８ｇ、　８３％）の２，６−ビス（１，］−ジメチル
エチル）−４−（５−（（２−ヒドロキシエチル）アミ
ノ）１．３．４−チアジアゾール−２−イルシフエノー
ルを得た。融点２１２〜２１３５°Ｃ 元素分析値 ０％　　　８％　　Ｎ％ 理論値二　　６１．８６　　７．７９　　１２．０２実
測値：　　　６１．７４　　７．６４　　１１．６２実
施例　４２ ５−［：３．５−ビス（１，■−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル）−２，４−ジヒドロ−４−メチ
ル−３）１−１．２．４−）リアゾール−３−チオン メチルインチオシアネート（４，２ｇ、　５７．１ミリ
モル）を３００ｍＱの無水エタノール中３，５−ビス（
１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ安息香酸ヒ
ドラジド（７，６ｇ、　２８．６ミリモル）の溶液に滴
加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、濃縮しそ
して氷水中に注いだ。沈澱物をろ過により集めそして６
０ｍΩのＩＮ　ＮａＯＨ中に溶解した。
反応混合物を３時間還流し次いで冷却し、３ＮＨＣＱで
酸性にした。水性混合物を酢酸エチル（３回）で抽出し
た。合一した抽出物を飽和ＮａＣＱ水溶液で洗浄し、Ｎ
ａ２Ｇｏ、上乾燥しそして真空濃縮して白色の固形物を
得た。２−メトキシエタノール（１００ｍ４）から再結
晶して６．３４ｇ（理論値９．ｈ。
７０％）のトリアゾールチオンを白色の固形物として得
た。融点〉３００°Ｃ 元素分析値 ０％　　　８％　　Ｎ％ 理論値、　　　６３．９＋　　　７．８９　　１３．１
５実測値：　　　６３．９４　　７．８０　　１３．１
３実施例　４３ ２．６−ビス（ｌ、■−ジメチルエチル）−１−［：５
−〔メチルチオ）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
３−イル〕フェノール ５０ｍＱの無水エタノール中６．００ｇ（１９，６４ミ
リモル）のトリアゾールチオン（実施例１９）および９
、ｈ　（６０，０ミリモル）のヨードメタンの溶液を５
０〜６０°Ｃで０．５時間撹拌し、次いで室温まで冷却
した。反応を３００ｍＱの０．７Ｎ　ＮａＯＨ水溶液で
処理し、３０分間撹拌しそしてろ過した。得られた固形
物をエタノール／水から再結晶して５．２６ｇ（理論値
６．２７ｇ、　８４％）のＳ−メチル化生成物をふわふ
わした白色の固形物として得た。融点２７１〜２７２℃ 元素分析値 ０％　　Ｎ％　Ｎ％　　８％ 理論値：　　６３，９１　７．８９　１３．１５　１０
．０４実測値：　　６３．６１　７．８９　１２．９６
　９．８６実施例　４４ ２．６−ビス（１，ｌ−ジメチルエチル）　−４−（５
−（メチルスルフィニル）　−２Ｈ−１，２，４，−）
リアゾール−３−イルシフエノール ５０ｍＱの９５％エタノール中１．０ｇ（３，１３ミリ
モル）のメチルチオトリアゾール（実施例４３）の５０
’０の溶液を４．５ｉの水中における０、９２ｇ（２，
９８ミリモル）の８０％モノペルオキシフタル酸マグネ
シウム塩（ＭＭＰＰ）の溶液を２０分にわたって流加し
て処理した。得られた反応混合物を４０〜５０℃で２時
間撹拌しそして真空濃縮した。残留物を酢酸エチル中に
溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３回）、水およびブ
ラインで抽出し、Ｎａ２５Ｏ，上で乾燥しそして真空濃
縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｓ１０２．’
　　５％メタノール／クロロホルム。
２６Ｘ　６．５ｃ＋＋＋）次いでアセトン／水からの再
結晶により０．３０ｉ＋　（理論値１．０５ｇ、　２９
％）のスルホキシドを白色の固形物として得た。融点１
３５〜１４５℃ 元素分析値 ０％　　Ｎ％　　Ｎ％ 理論値：　　　６０．８７　　７．５１　　１２．５３
実測値：　　　６０．５１　　７．４１　　１２．２８
実施例　４５ ２．６−（ビス（ｌ、１−ジメチルエチル）−４−〔３
−（メチルスルホニル）−ＬＨ−１，２，４−トリアゾ
ール−５−イルシフエノール ２０ｍＱの無水エタノール中２．０５ｇ（６，４２ミリ
モル）のメチルチ第１・リアゾール（実施例４３）の５
０°Ｃのスラリーを１６ｍＩ２のＨ，Ｏ中３．９ｇ（６
，３ミリモル。
１．９６当量）の８０％モノペルオキシフタル酸マグネ
シウム塩（ＭＭＰＰ）で処理した。反応を５０℃で６時
間加温しそして室温まで冷却した。反応を冷飽和ＮａＨ
ＣＯ３水溶液中に注ぎ、ろ過しモしてＮａＨＣＯ３溶液
および水で洗浄した。エタノール−水から再結晶して１
．．４１ｇ（理論値２．２６ｇ、　６２％）のスルホン
を白色の固形物として得た。融点２８６〜２８７°Ｃ 元素分析値 ０％　　　Ｎ％　　Ｎ％ 理論値：　　　５８．１０　　７．１７　　１１．９６
実測値：　　　５７．９５　　７．３８　　１１．９９
実施例　４６ ５−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシフェニル：ｌ−１，３，４−チアジアゾール
−２−カルボニトリル ４ｍＱのジメチルホルムアミド中０．５２ｇ（１，４１
ミリモル）のメチルスルホン（実施例３６）および０．
１５ｇ（３，０６ミリモル、　２．１７当量）のＮａＣ
Ｎの溶液を６５°Ｃで２５時間加温した。追加部分のＮ
ａＣＮを加え、反応を７５°Ｃで１６時間そして８５°
Ｃで１時間加温した。反応を３Ｎ　Ｈ（Ｊ水溶液中に注
ぎそして酢酸エチル（３回）で抽出した。合一した抽出
物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＣＯｔ上で乾燥しそして
真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ
ｚ、　２３０−４００メツシユ、　１５Ｘ　４．−５ｃ
ｍ、　１５％酢酸エヂルーヘキサン）により０．２０ｇ
のニトリルを得た。シクロヘキサンから再結晶して０．
１４ｇ（理論値０．４４ｇ、　３１％）の純粋なニトリ
ルを得た。融点１４０〜１４．０．５°Ｃ 元素分析値 ０％　　　Ｎ％　　Ｎ％ 理論値、　　　６４．７３　　６．７１　　１３．３２
実測値：　　　６４．９９　　６．５４　　１３．３２
実施例　４７ ２．６−ヒス（１，１−ジメチルエチル）−４−（１，
３，４−チアジアゾール−２−イル）−フェノール３０
ｍＱの無水エタノール中２．ＯＯｇ（７，１３ミリモル
）の３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒ
ドロキシベンゼンカルボチオ酸、ヒドラジド（Ｇｏｍｐ
ｐｅｒ、　Ｒ１、Ｋｕｔｔｅｒ、　Ｅ、、　Ｓｃｈｍｉ
ｄｔ、　ＲＲ，。
Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ、　ＣｈｅｌＴｌ、　６８４．
１３７４（１９６５年）に記載の製造）　、１．５７９
　（１０，６１ミリモル）のトリエチルオルトホルメー
トおよび０．０７ｇ（０，３７ミリモル）のｐ−トルエ
ンスルホン酸の溶液を６時間加温還流し、２００ｍ１２
の氷水中に注ぎそしてろ過した。
ｔ−ブチルメチルエーテル／ヘキサンから再結晶して１
．５６ｇ（理論値２．０７ｇ、　７５％）のチアジアゾ
ールを得た。融点１５０〜１５１０Ｃ！元素分析値 ０％　　Ｎ％　Ｎ％　８％ 理論値：　　６６、’１７　７．６４　９．６５　１１
．０４実測値：　　６６．３９　７．６４　９．５３　
１０．８９実施例　４８ ２．６−ビス（ｌ、１−ジメチルエチル）　−４−（５
−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フ
ェノール 触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を含有するトリエチル
オルトアセテート（１０＋＋＋１２）中１．００ｇ（３
，５１ミリモル）の３，５−ビス（ｌ、１−ジメチルエ
チル）−４−ヒドロキシベンゼンカルボチオ酸ヒドラジ
ドの溶液を１００　’Ｏで２０時間加温し、冷却しそし
て真空濃縮した。クロマトグラフィ（Ｓｉｎｇ　、　７
０〜２３０メツシユ、　ＩＯＸ　３．５Ｃ＋＋＋、　５
０％酢酸エチル／ヘキサン）次いでシクロヘキサンから
の再結晶により０．７０ｇ（理論値１．０９ｇ、　６４
％）の５−メチルチアジアゾールをベージュ色の固形物
として得た。融点１７７〜１７８°Ｃ元素分析値 ０％　　　Ｎ％　　Ｎ％ 理論値：　　　６７．０７　　７．９５　　９．２０実
測値：　　　６７．３３　　７．９６　　８．８７実施
例　４９ ２．６−　（ビス（１，■−ジメチルエチル）−４−［
：５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジア
ゾール−２−イル〕フェノール １５ｍＱのテトラヒドロフラン中２．０ｇ（７，１ミリ
モル）の３．５−ビス（１，ｌ−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシベンゼン力ルポチオ酸、ヒドラジドの溶液
を窒素雰囲気下で２０ｍＱのテトラヒドロフラン中２．
１ｇ（１８，４ミリモル）の無水トリフルオロ酢酸の０
°Ｃの溶液に流加した。反応を０°Ｃ〜室温で３時間、
室温で１９時間そして還流下で１時間撹拌した。冷却し
た反応混合物を１００ｒｎＱのｔ−ブチルメチルエーテ
ルおよび１５（１ｍｆｆの水に分配した。水相をＬ−ブ
チルメチルエーテル（２Ｘ　５０＋＋＋Ω）で抽出した
。合一した有機抽出物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２Ｘ
　３０＋＋＋ｆｆ）　、３Ｎ　Ｈ（４水溶液（，２Ｘ　
３０ｍＱ）およびブライン（５（１ｍ＋２）で洗浄し、
ＮａｚＳＯａ上で乾燥しそして真空濃縮して泡状物を得
た。クロマトグラフィー（フラッシュ。
５１０２．７０〜２３０メツシユ、２５％酢酸エチル／
ヘキサン、　１３Ｘ　３−５ｃｍ）次いでインプロパツ
ール／水からの再結晶により１．０３ｇ（理論値２．５
４ｇ、　４１％）の表題化合物を得た。融点９６〜９７
°Ｃ元素分析値 ０％　　　　　Ｎ％　　　　Ｎ％ 理論値：　　　５６．９７　　５．９１　　７．８２実
測値：　　　５７．２９　　６．３１　　７．７４実施
例　５０ ５−（３，５−ビス（１，ｌ−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−
２−カルボン酸メチルエステル ４０ｒｎＱのテトラヒドロフラン中２．８ｇ（２２，８
ミリモル、　１．１０当量）のメチルクロロオキサレー
トの０℃の溶液を４０ｍβのテトラヒドロフラン中にお
ける５、８ｇ（２０，７ミリモル）の３．５−ビス（１
，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシベンゼンカル
ボチオ酸ヒドラジド（その製造法はＧｏｍｐｅｒ　。
Ｒ１、Ｋｕｔｔｅｒ、　Ｄ、、　Ｓｃｈｍｉｄｔ、　Ｒ
Ｒ，’　（Ｌｉｅｂｉｇｓ、　Ａｎｎ。
Ｃｈｅｍ、　６８４．１３７４（１９６５年））に記載
されている）の溶液で１０分にわたって処理した。反応
を室温で４８時間撹拌しそして真空濃縮した。酢酸エチ
ル／シクロヘキサン次いでシクロヘキサン（２回）から
の再結晶により２．９８ｇ（理論値７．２１ｇ。
４１％）のカルボメトキシチアジアゾールを黄色の固形
物として得た。融点１５４〜１５５°Ｃ元素分析値 ０％　Ｈ％　Ｎ％　８％ 理論値：　　６２．０４　６．９４　８，０４　９．２
０実測値＋　　６１．７４　６，９１　７．８６　８．
８１実施例　５１ ５−（３，５−ビス（ｌ、１−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−
２−カルボキサミド ヘキサン中２．０ｍ１２（３，２０ミリモル）の１．６
Ｍ　　ｎ−ブチルリチウム溶液を窒素雰囲気下−７８°
Ｃで１０分にわたって液体アンモニア（３〜５　ａｆｌ
’）に滴加した。得られた白色のスラリーを１０ｍＱの
テトラヒドロフランでゆっくりと処理しそして得られた
一７８°Ｃのリチウムアミドの混合物を３１ＡＱのテト
ラヒドロフラン中１．０８ｇ（３，１０ミリモル）の５
−（３，５−ビス（１，エージメチルエチル）−４−ヒ
ドロキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２
−カルボン酸メチルエステルの溶液を滴加して処理した
。反応をゆっくりと室温まで加温せしめそして全部で１
８時間撹拌した。反応をｌｏＯ＋＋ｏ２の飽和ＮＨ，Ｃ
Ｉ２水溶液で冷却しそしてｔ−ブチルメチルエーテル（
３回）で抽出した。合一した有機抽出物をブラインで洗
浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥しそして真空濃縮して黄色
の固形物を得た。クロマトグラフィー（フラッシュ、　
５ｉＯ１゜７０〜２３０メツシユ、３０％酢酸エチル／
ヘキサン）次いでトルエンからの再結晶により０．６８
ｇ（理論値１．０３９．６６％）の所望の生成物を淡黄
色の固形物として得た。融点２００〜２０１’０元素分
析値 ０％　　Ｈ％　　Ｎ％ 理論値：　　　６１．２３　　６．９５　　１２．６０
実測値：　　　６１．３９　　６．９’３　　１２．４
０実施例　５２ ５−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシフェニル）−１，３，４−チアシアソール−
２−カルボチオアミド ２０ｍＱのジオキサン中１．５ｇ（４，５ミリモル）の
５−　（３，５−ビス（１，ｌ−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール
−２−カルボキサミドおよび１．０ｇ（２，２ミリモル
）のＰ２Ｓ、の混合物を窒素雰囲気下で１時間加温還流
した。反応をＳｉｎ、のプラグを通し、ｔ−ブチルメチ
ルエーテルで洗浄した。トルエンから再結晶して０．４
５９（理論値１．６ｇ、　２８％）のチオアミドを黄色
の固形物として得た。融点２１５〜２１６Ｃ 元素分析値 ０％　　　Ｈ％　　Ｎ％ 理論値：　　　５８．４２　　６．６３　　１２．０２
実測値：　　　５８．７６　　６．８０　　１１．７３
実施例　５３ ３．５−ビス（１，ｌ−ジメチルエチル）−４−（（２
−メトキシエトキシ）メトキシ）安息香酸メチルエステ
ル ２−メトキシエトキシメチルクロライド（２４，０ｇ、
　１９２．７ミリモル）を窒素雰囲気下で５０ｍ１２の
ＣＨ，Ｃｌ２２中２５．０ｇ（９４，６ミリモル）の３
．５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキ
シ安息香酸メチルエステルおよび２７．５ｇ（２１２，
４ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンの０℃の混
合物に滴加した。反応を２５℃で２４時間撹拌し次いで
飽和ＮＨ、ＣＩ２水溶液中に注ぎそして相を分離した。
水相をｔ−ブチルメチルエーテル（２Ｘ　１５０ｍｆｆ
）で抽出した。合一した有機抽出物を飽和ＮＨ、ＣＱ水
溶液、水およびブライン（２回）で洗浄し、Ｎａ、ＳＯ
，上で乾燥しそして真空濃縮して３３．２９の所望の生
成物をオレンジ色の油状物として得た。生成物は次の反
応に用いるのに十分な程純粋であった。試料はクロマト
グラフィー（フラッシュ、　５ｉｎ２．２３０〜４００
メツシユ、２９×６．５ｃ＋＋＋、　１５％ｔ−ブチル
メチルエーテル／ヘキサン）次いでクーゲルロア蒸留に
より精製することができる。
元素分析値 ０％　　Ｈ％ 理論値：　　　６８．１５　　９．１５実測値：　　　
６７．７８　　９．０９実施例　５４ ５−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−
（（２−メトキシエトキシ）メトキシ〕フェニル）　１
）Ｉ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン３０ｍＱ
のメタノール中７−００７−０Ｏ，３２ミリモル）のア
ミノグアニジン塩酸塩の０°Ｃのスラリーを３．４２ｇ
（６３，３１ミリモル）のナトリウムメトキシドで処理
した。混合物を窒素雰囲気下で２０ｙｎＱのメタノール
中５．６０ｇ（ｉ５．８９ミリモル）の３．５−ビス（
１，ｌ−ジメチルエチル’）−４−（（２−メトキシエ
トキシ）メトキン〕安息香酸メチルエステルを３０分に
わたって流加して処理した。反応を４０時間加温還流し
そして４００ｍｎの氷水中に注いだ。水性混合物を３Ｎ
　ＨＣｆｆを用いてｐＨ７まで中和した。沈澱物を集め
そしてトルエンから再結晶して２．７９９（理論値５．
９８ｇ、　４７％）の生成物を白色の固形物として得た
。融点２３３〜２３５°Ｃ実施例　５５ ４−（３−アミノ−ＩＨ−１，２，４−トリアゾール−
５−イル）−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）
フェノール 塩化水素（ｇ）をアイスバスに浸漬した４５ｍ１２のメ
タノール中２．５０ｇ（６，６６ミリモル）の５−（３
，５−ビス（ｌ、■−ジメチルエチル）−１［：（：２
−メトキシエトキシ）メトキシ〕フェニル）−１Ｈ−１
，２，４−トリアゾール−３−アミンのスラリーに４５
分間バブリングさせた。反応は発熱的でありそして均一
となった。反応を室温で２時間撹拌しそして真空濃縮し
て泡状物を得た。残留物を５０ｍＱのｔ−ブチルメチル
エーテル中に入れそして冷却せしめて白色の固形物を得
た。固形物をＩＮ、ＮａＯＨ水溶液中に溶解し、ｔ−ブ
チルメチルエーテル（２回）で抽出しそして水相を３Ｎ
　Ｈ（Ｊ水溶液でｐＨ７まで中和した。得られた固形物
をろ過により単離しそしてアセトニトリル−水から再結
晶して０．３０ｇ（理論値１．９２ｇ、　１６％）のア
ミノトリアゾールを白色の固形物として得た。融点〉２
５０°Ｃ 元素分析値 ０％　　　　　Ｎ％　　　　Ｎ％ 理論値：　　　６６．６４　　８．３９　　１９．４３
実測値：　　　６６．４１　　８．３２　　１９．１７
実施例　５６ ３．５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−Ｃ（２
−メトキシエトキシ）メトキシ〕オキシムベンズアミド 無水エタノール（６００ｍ１２）中１９．０ｇ（０，０
６モル）の３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）！
−（（２＝メトギシエトキシ）メトキシ〕ベンゾニトリ
ルおよび３．０ｇ（０，０９モル）のヒドロキシルアミ
ンの混合物を１８時間撹拌しそして８０〜９０’Ｏで加
熱した。混合物を冷却しそしてエタノールを蒸発させ固
形状の残留物を得た。酢酸エチルおよびヘキサンから再
結晶して２７．４ｇ（６２％）の分析的に純粋な３，５
−ビス（ｌ、１−ジメチルエチル）−４−（（２−メト
キシエトキシ）メトキシ〕オキシムベンズアミドを得た
。融点１３４〜１３５°Ｃ元素分析値（Ｃ＋　＊Ｈ３２
Ｎ２Ｃ１として）０％　　　　　Ｎ％　　　　Ｎ％ 理論値：　　　６４．７４　　９，１５　　７．９５実
測値：　　　６４．７３　　９．０９　　７．８３実施
例　５７ ３．５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（（エ
トキシカルボニル）オキシｆ−１−（（２−メトキシエ
トキシ）メトキシ〕ベンゼンカルボキシイミドアミド クロｏ　＊ルム（１５ｍ１２）中２．５９（０，００７
モル）　０’）３．５−ビス（１，１−ジメチルエチル
）−４−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ〕オキシ
ムベンズアミドおよび１．Ｏｇ（０，００９モル）のト
リエチルアミンの溶液を０．８ｇ（０，００７モル）の
エチルクロロホルメートで１０分間処理した。溶液を室
温で１時間撹拌し、次いで水（２Ｘ　２０ｍＱ）で洗浄
した。宵様相を乾燥（無水硫酸マグネシウム）しそして
蒸発させて白色の固形物を得た。クロロホルムおよび石
油エーテルから再結晶して２．６ｇ（８５％）の分析的
に純粋な３，５−ビス（ｌ、１−ジメチルエチル）−Ｎ
−（（エトキシカルボニル）オキシ：］−１−（（２−
メトキシエトキシ）メトキシシーベンゼンカルボキシイ
ミドアミドを得た。融点１１５〜１１７℃ 元素分析値（Ｃ２２）１３６Ｎ２０１として）０％　　
８％　　Ｎ％ 理論値：　　　６２，２４　　８，５５　　６．６０実
測値：　　　６２．５０　　８．７２　　６．６６実施
例　５８ ３−１：３，５−ビス（ｌ、１−ジメチルエチル）−４
−〔（２−メトキシエトキシ）メトキシ〕フェニル）　
１，２．４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン トルエン（１５０ｍＱ）中５．０ｉ＋（０，０１２モル
）の３，５−ビス（ｌ、１−ジメチルエチル）−Ｎ−（
（エトキシカルボニル）オキシ）−４−Ｃ（２−メトキ
シエトキシ）メトキシ〕ベンゼンカルボキシイミドアミ
ドの溶液を１２０〜１３０°Ｃで１８時間撹拌した。ト
ルエンを蒸発（真空）させそして残留の油状物を放置に
より固形化した。固形物を酢酸エチルおよびヘキサンか
ら再結晶して３．１ｇ（７０％）の分析的に純粋な３−
（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−１−（（
２−メトキシエトキシ）メトキシ〕フェニル）　−１，
２，４−才キサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを得た。
融点１１２〜１１４°Ｃ 元素分析値（ＣｚｏＨｓｏＮｚＯｓとして）０％　　　
８％　　Ｎ％ 理論値：　　　６３．４６　　７，９９　　７．４０実
測値：　　　６３，８２　　８．０５　　７．３３実施
例　５９ ３−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシフェニル−１，２，４−オキサジアゾール−
５（４１（）−オン ジクロロメタン（１０ｍＤ、）中１．９ｇ（０，００５
モル）の３−［：３，５−ビス（１，１−ジメチルエチ
ル）−４−〔（２−メトキシエトキシ）メトキシ〕フェ
ニル）　−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）
−オンおよび５．７ｇ（０，０２５モル）の臭化亜鉛の
混合物を室温で３時間激しく撹拌した。次いでジクロロ
メタンを注意深くデカンテーションしそして白色の固形
物を追加のジクロロメタン（２Ｘ５０ｍＱ）で洗浄した
。合一した有機相を１０％重炭酸ナトリウム（２Ｘ５０
＋＋＋（１）　、飽和塩化ナトリウム（２ｘ　５０ｍｆ
ｆ）で洗浄しそして乾燥（無水硫酸マグネシウム）した
。濃縮して得られた固形物を酢酸エチルおよびヘキサン
から再結晶して０．７ｇ（４８％）の３−（３，５−ビ
ス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニ
ル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４１（）−
オンを得た。融点１８９〜１９１°Ｃ 元素分析値（Ｃ＋　６Ｈ２Ｊ２０３として）０％　　　
８％　　Ｎ％ 理論値：　　　６６．１８　　７．６４　　９．６５実
測値：　　　６５．８４　　７．ｓｇ　　　９．３４実
施例　６０ ３．５−ビス（）、１−ジメチルエチル）−４−（（２
−メトキシエトキシ）メトキシ〕−〇−アセチルオキシ
ムベンズアミド 実施例５７に記載の方法と同様にして、６．０ｇ（０，
０１７モル）の３，５−ビス（ｌ、１−ジメチルエチル
）−４−［：（２−メトキシエトキシ）メトキシ〕オキ
シムベンズアミドを１．３ｇ（０，０１７モル）の塩化
アセチルと反応させて４．５ｇ（６８％）の分析的に純
粋な３，５−ビス（１，■−ジメチルエチル）−４−Ｃ
Ｃ２−メトキシエトキシ）メトキシ〕−〇−アセチルオ
キシムベンズアミドを得た。
融点１３４〜１３７°Ｃ 元素分析値（Ｃ２□Ｈ３４Ｎ２０５として）０％　　　
８％　　Ｎ％ 理論値：　　　６３．９３　　８．６９　　７．１０実
測値：　　　６３．９９　　８，８７　　６．９１実施
例　６１ ３−（３，５−ビス（ｌ、１−ジメチルエチル）−４−
（（２−メトキシエトキシ）メトキシ〕フェニル〕−５
−メチル−１，２，４−オキサジアゾールキシレン（１
２５＋＋＋Ｑ）中４．０ｇ（０，０１モル）の３，５−
ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−（（２−メトキ
シエトキシ）メトキシ〕−〇−アセチルオキシムベンズ
アミドの溶液を１２０〜１３０°Ｃで１８時間撹拌した
。キシレンを蒸発（真空）させそして残留の油状物を放
置により固形化しブこ。固形物を酢酸エチルおよびヘキ
サンから再結晶して３．０ｇ（８１％）の分析的に純粋
な３−　［：３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）
−４−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ〕フェニル
〕−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾールを得ｌ
こ。融点７５〜７７℃ 元素分析値（Ｃ２＋ＨｓｚＮ２０４として）０％　　　
８％　　Ｎ％ 理論値：　　　６６．９９　　８．５７　　７．４４実
測値：　　　６７．２１　　８，３９　　７．３７実施
例　６２ ２．６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−（５−
メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フ
ェノール 実施例５９に記載の方法と同様にして、２．６ｇ（Ｑ、
００７モル）の３−（３，５−ビス（１，１−ジメチル
エチル）−４−１：（２−メトキシエトキシ）メトキシ
〕フェニル〕−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾ
ールを７．７ｇ（０，０３モル）の臭化亜鉛と反応させ
て０．９４ｇ（４８％）の２．６−ビス（１，ｌ−ジメ
チルエチル）−１−（５−メチル−１，２，４−オキサ
ジアゾール−３−イル）−フェノールを得た。融点１２
６〜１２７°Ｃ 元素分析値（Ｃ＋　７Ｈ２ｔＮｚｃｈとして）０％　　
８％　Ｎ％ 理論値：　　７０．７９　８．３９　９．７２実測値：
　　７０．７８　８．２２’９．６１実施例　６３ ４−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３
−イル）−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フ
ェノール 無水エタノール（１００ｍ１２）中２．６ｇ（０，０４
４モル）のグアニジンの溶液に無水エタノール（６０ｍ
ｆｆ）中６．２ｇ（０，０２２モル）の３，５−ビス（
１，ｌ−ジメチルエチル）−Ｎ、４−ジヒドロキシベン
ゼンカルボキシイミドイルクロライドの溶液を流加した
。
混合物を室温で１８時間撹拌し次いで蒸発乾固（真空下
）した。油状物を酢酸エチル（１２５ｍｆ２）中に溶解
しモして水（１２５ｍΩ）中に注いだ。撹拌しながら、
溶液をＩＮ塩酸で酸性とした（ｐ）＋４．０〜５．０）
　。有機相を分離し、水（２Ｘ　１００ｍ０）で洗浄し
そして乾燥（無水硫酸マグネシウム）した。有機相を蒸
発させて５．０ｇの粗生成物を得る。フラッシュクロマ
トグラブイ−（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン溶離
剤）による精製により１．０ｇ（１６％）の分析的に純
粋な４−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール
−３−イル）−２，６−ビス（１，ｌ−ジメチルエチル
）フェノールを得た。融点２０２〜２０４°Ｃ元素分析
値（Ｃ＋ａＨｚ３ＮｓＯｚとして）０％　　　８％　　
Ｎ％ 理論値：　　６６．４１　８．０１　１４．５２実測値
：　　６６．５６　８．２０　１４．５６実施例　６４ ５−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−
〔（２−メトキシエトキシ）メトキシ〕フェニル）−３
−ブロモ−１，２，４−オキサジアゾール ９０°Ｃで加熱されたトルエン（５，ＯｍＱ）中９．５
ｇ（０，０３０モル）の３，５−ビス（１１１−ジメチ
ルエチル）−４−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ
ジベンゾニトリルおよび３．’ｈ（０，０５０モル）の
重炭酸ナトリウムの激しく撹拌された懸濁液に３．０９
（０，０１５モル）の固形状ジブロモホルムアルドキシ
ム（Ｇ、Ｒ，ＨｕｍｐｈｒｅｙおよびＳ、Ｈ，Ｂ、Ｗｒ
ｉｇＭのＪ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ、Ｃｈｅｍ、　
２６　：　２３（１９８９年））を２０分にわたって少
しずつ加えた。９０°Ｃで１８時間後、混合物を冷却し
、酢酸エチル（４０＋ｎＱ）で希釈し、飽和塩化ナトリ
ウム（２ｘ　４０ｍ４）で洗浄しそして乾燥（無水硫酸
マグネシウム）した。酢酸工チルを蒸発させて褐色の油
状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、酢酸エチル／ヘキサン溶離剤）による精製により１
．６ｇ（２５％）の分析的に純粋な５−（３，５−ビス
（ｌ、１−ジメチルエチル）−４−〔（２−メトキシエ
トキシ）メトキシ〕フェニル）−３−７’ロモー１．２
．４−オキサジアゾールを得た。融点８９〜９１℃ 元素分析値（Ｃ２ｏＨｚｓＢｒＮｚＯ４）０％　　８％
　Ｎ％ 理論値：　　５４．４２　６，６２　６．３５実測値：
　　５４．７３　６．４８　６．３１実施例　６５ ４−（３−ブロモ−１，２，４−オキサジアゾール−５
−イル）−２，６−ビス（ｌ、１−ジメチルエチル）フ
ェノール 実施例５９に記載の方法と同様にして、０．８ｇ（０，
００２モル）の５−〔３，５−ビス（１，１−ジメチル
エチル）−４−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ〕
フェニル〕−３−ブロモ−１，２，４−オキサジアゾー
ルを２．０ｇ（０，００９モル）の臭化亜鉛で処理して
０．４ｇ（６５％）の４−（３−ブロモ−１，２，４−
オキサジアゾール−５−イル）　−２，６−ビス（１，
１−ジメチルエチル）フェノールを得た。
融点１１３〜１１５°０ 元素分析値（Ｃ＋　６Ｈ２＋ＢｒＮ２０２）として０％
　　８％　Ｎ％ 理論値：　　５４．３９　５，９９　７．９３実測値：
　　５４．５３　６．０６　７．８８実施例　６６ ０−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシベンゾイルツーオキシムアセトアミド ＤＭＦ（３５＋＋＋ｆｆ）中１．７ｇ（０，００７モル
）の３．５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸
、０．５ｇ（０，００７モル）のアセトアミドオキシム
（Ｋ、Ｐ。
Ｆｌｏｒａ、　Ｂ、Ｖａｎ’ｔ　ＲｉｅｔおよびＧ、Ｌ
、ＷａｍｐｌｅｒのＣａｎ−ｃｅｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ
　３８　：　１２９１　（１９７８年））および０．９
９　（０，００７モル）の１−ヒドロキシ−ベンゾトリ
アゾール水和物（１−）ＩＢＴ）の混合物をアイスバス
中で冷却した。Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイ
ミド（１，５ｇ、０．００７モル）を加えそして混合物
を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を氷水（６０ｍ
１２）中に注ぎそして酢酸エチル（２Ｘ３０ｍＤ、）で
抽出した。相を分離し、水相を１０％重炭酸ナトリウム
で塩基性にし次いで酢酸エチル（５０ｍ１ｌ１）で抽出
した。有機相を合一し、ろ過しそしてｌＯ％重炭酸ナト
リウム（２Ｘ　５０＋＋＋４）および水（２×５０ｍ＋
２）で連続的に洗浄し次いで無水硫酸マグネシウム上で
乾燥した。溶媒を蒸発させて黄色の固形物を得た。フラ
ッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／
ヘキサン溶離剤）による精製により１．３ｇ（６２％）
の○−（３，５−ビス（１，ｌ−ジメチルエチル）−４
＝ヒドロキシベンゾイル〕オキシムアセトアミドを得た
。融点１７５〜１７６℃ 元素分析値（Ｃ＋　７Ｈ２６Ｎ２０３として）０％　　
８％　Ｎ％ 理論値：　　６６．６３　８．５５　９．１４実測値＋
　　６６．５９　８，５５　９．０４実施例　６７ ２．６−ビス（１，１−ジメチルエチル’）−４−（３
−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）
フェノール キシレン（１２５ｍＤ、）中４．２ｇ（０，０１モル）
　（７）　Ｏ〜〔３，５−ビス（１，■−ジメチルエチ
ル）−４−ヒドロキシベンゾイル〕オキシムアセトアミ
ドの溶液を１２０〜１３０°Ｃで１８時間撹拌した。キ
シレンを蒸発（真空下）させそして残留の油状物を放置
して固形化した固形物を酢酸エチルおよびヘキサンから
再結晶して２．４ｇ（６２％）の分析的に純粋な２，６
−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−（３−メチル
−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノー
ルを得た。融点１２６〜１２７℃元素分析値（Ｃ＋ｙＨ
２ｔＮｚＯ２として）０％　　８％　Ｎ％ 理論値：　　７０．７９　８．３９　９．７２実測値：
　　７０．８７　８．３４　９．６０実施例　６８ ２−クロロ−〇−〔３，５−ビス（ｌ、１−ジメチルエ
チル）−４−ヒドロキンベンゾイル〕オキシムアセトア
ミド 実施例６６に記載の方法と同様にして、１．３．２ｇ（
０，０５モル）の３．５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロ
キシ安息香酸を１−ＨＢＴ　Ｃ７，１９，０，０５モル
）およびＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（
１２，ｈ、０．０６モル）の存在下５．７９（０，０５
モル）の２−クロロアセトアミドオキシム（Ｋａｒｌ　
Ｐ。
Ｆｌｏｒａ、　Ｂａｒｔ　Ｖａｎ’ｔ　ＲｉｅＬおよび
Ｇａ１ｅｎ　Ｌ、ＷａｍｐトｅｒのＣａｎｃｅｒ　Ｒｅ
５ｅａｒｃｈ　３８　：　１２９１　（１９７８年））
と反応させた。溶媒を蒸発させて固形物を得た。
フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチ
ル／ヘキサン溶離剤）による精製により１２．］ｇ（６
７％）の２−クロロ−〇−〔３，５−ビス（１，］−ジ
メチルエチル）−４−ヒドロキシベンゾイル〕オキシム
アセトアミドを得た。
融点１７３〜１７５°Ｃ 元素分析値（Ｃ＋　７Ｈ２５ｃ４Ｎ２０３トＬ　テ）０
％　　Ｎ％　Ｎ％ 理論値：　　５９．９０　７，３９　８．２２実測値：
　　６０．００　７．４６　８．１８実施例　６９ ４−［：３−（クロロメチル）−１，２，４−オキサジ
アゾール−５−イル）−２，６−ビス（１，１−ジメチ
ルエチル）フェノール トルエン（１００ｍｆｆ）中３．７ｇ（０，０１１モル
）の２−クロロ−〇−〔３，５−ビス（１，１−ジメチ
ルエチル）−４−ヒドロキシベンゾイル〕オキシムアセ
トアミドの溶液を１２０〜１３０°Ｃで１８時間撹拌シ
タ。トルエンを蒸発（真空下）させそして残留の油状物
を放置して固形化した。固形物を酢酸エチルおよびヘキ
サンから再結晶して２．８ｇ（８０％）の分析的に純粋
な４−　［１（クロロメチル）−１，２，４−オキサジ
アゾール−５−イル）−２，６−ビス（１，ｌ−ジメチ
ルエチル）フェノールを得た。融点９３〜９４°Ｃ 元素分析値（Ｃ＋　７Ｈ２３ｃＱＮ２０２として）０％
　　Ｎ％　Ｎ％ 理論値：　　６３．２５　７．１８　８．６８実測値：
　　６３．２５　７．２０　８．６６実施例　７０ ２．６−ビス（１，１−ジメチルエチル’）　−４−１
：３−（１−ピロリジニルメチル）　−１，２，４−オ
キサジアゾール−５−イル〕フェノール ＤＭＦ　（］、００ｍ１２中０．５ｇ（０，００２モル
）の４−〔３−（クロロメチル）　−１，２，４−オキ
サジアゾール−５−イル）−２，６−ビス（１，１−ジ
メチルエチル）フェノールおよび帆４ｇ（０，００６モ
ル）のピロリジンの混合物を室温で３時間撹拌した。混
合物を氷水（５０ｍ（２）中に注ぎそして酢酸エチル（
３Ｘ　２５ｍ４）で抽出した。有機相を水（３Ｘ　４０
＋ｎ（２）で洗浄し、乾燥（無水硫酸マグネシウム）し
そして蒸発させて油状物を得た。フラッシュクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン溶離剤）
による精製により０．４ｇ（７３％）の分析的に純粋な
２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４＜３−（
１−ピロリジニルメチル）−１，，２，４−オキサジア
ゾール−５−イル〕フェノールを得た。融点１００〜１
０２℃ 元素分析値（Ｃ２１Ｈ３１Ｎ３０□として）０％　　　
Ｎ％　　Ｎ％ 理論値：　　７０．５５　８．７４　１１．７６実測値
：　　７０．７＋　　８．８２　１１．６８実施例　７
１ １−（：３−（（ジメチルアミノ）メチル：］　−］１
．２．４−オキサジアゾールー５イル）　−２，６−ビ
ス（１，１−ジメチルエチル）フェノール実施例７０に
記載の方法と同様にして、０．５ｇ（０，００２モル）
の４−　［：３−（クロロメチル）−１，２，４−オキ
サジアゾール−５−イル）　−２，６−ビス（１，１−
ジメチルエチル）フェノールを過剰のジメチルアミンガ
スと反応させて０．３ｇ（５９％）の分析的に純粋な４
−［：３−［：（ジメチルアミノ）メチル）−１，２，
４−オキサジアゾール−５−イル）−２，６−ビス（１
，１−ジメチルエチル）フェノールを得た。融点１２９
〜１３０°Ｃ元素分析値（Ｃ＋　９Ｈ２９Ｎ３０２とし
て）０％　　Ｎ％　Ｎ％ 理論値＋　　６８．８５　８．８２　１２．６８実測値
：　　６８，７１　９．０１　１２．５］実施例　７２ ２，６−ビス（ｌ、１−ジメチルエチル）　−４−（３
−〔（メチルアミノ）メチル）ｉ、２．４−オキサジア
ゾール−５−イル〕フェノール 実施例７０に記載の方法と同様にして、０．８ｇ（０，
００２モル）の４−［：３−　（クロロメチル）−１，
２，４−オキサジアゾール−５−イルシー２．６−ビス
（１，１−ジメチルエチル）フェノールを過剰のモノメ
チルアミンガスと反応させて０．２ｇ（３１％）の分析
的に純粋な２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−
１Ｃ３−Ｃ（メチルアミノ）メチル）−１，２，４−オ
キサジアゾール−５−イルシフエノールを得た。融点１
２０〜１２２°Ｃ元素分析値（Ｃ＋　９Ｈ２□Ｎ３０゜
として）０％　　Ｎ％　Ｎ％ 理論値：　　６８．１１　８．５７　１３．２４実測値
：　　６８．１１　８．８８　１３．１２実施例　７３ ２．６−ビス（１，１−ジメチルエチル’）−１−（３
−〔（メチルチオ）メチル）　−１，２，４−オキサジ
アゾール−５−イルシフエノール メタノール（９０＋ｎ４）中２．３ｇ（０，００７モル
）の４−（３−（クロロメチル）−１，２，４−オキサ
ジアゾール−５−イル）−２，６−ビス（１，１−ジメ
チルエチル）フェノールおよび０．７ｇ（０，００９モ
ル）のナトリウムチオメトキシドの混合物を７５°Ｃで
１．５時間加熱した。溶液を１への容量（〜３０＋＋＋
Ｑ、）まで濃縮し、水（５０ｍ１２）で希釈し、ＩＮ塩
酸で酸性（ｐＨ４）にしそして酢酸エチル（２Ｘ　５０
ｍ（＋）で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム（２
Ｘ　４０ｍＱ）で洗浄し、乾燥（無水硫酸マグネシウム
）しそして蒸発させて固形物を得た。酢酸エチルおよび
ヘキサンから再結晶して１．３ｇ（５５％）の分析的に
純粋な２，６−ビス（ｌ、ｌ−ジメチルエチル）−４−
Ｃ３−Ｃ（メチルチオ）メチル〕＝１．２．４−オキサ
ジアゾール−５−イルシフエノールを得た。融点９７〜
９８°Ｃ 元素分析値（Ｃ＋　８Ｈ２６Ｎ２０２Ｓとして）０％　
　Ｎ％　Ｎ％ 理論値：　　６４．６３　７，８４　８．３８実測値：
　　６４，７８　７．８７　８．３５実施例　７４ ２．６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−（３−
〔（メチルスルホニル）メチル）　−１，２，４−オキ
サジアゾール−５−イル〕フェノール水（２，０ｍ（１
）中１．２ｇ（０，００２モル）のモノペルオキシフタ
ル酸の６水和物マグネシウム塩の溶液を無水エタ／　−
ル（４ｍ（１）中０．４ｇ（０，００１モル）の２．６
−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−（３−〔（メ
チルチオ）メチル）　−１，２，４−オキサジアゾール
−５−イルシフエノールに加え（発熱反応）そして混合
物を室温で１８時間撹拌した。
透明な溶液を濃縮し、残留物をジエチルエーテル（５０
ｍ１２）中に溶解し、続いて水（３０＋ｎＱ）　、１０
％重炭酸ナトリウム（３０＋ｎＱ）　、飽和塩化ナトリ
ウム（２Ｘ　３０ｍ４）で洗浄しそして乾燥（無水硫酸
マグネシウム）した。エーテルを蒸発させて固形物を得
た。ジエチルエーテルから再結晶して０．３ｇ（７１％
）の分析的に純粋な２，６−ビス（１，１＝ジメチルエ
チル）−４−［，３−［（メチルスルホニル）メチル）
　−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルクーフェ
ノールを得た。
融点１５３〜１５５°Ｃ 元素分析値（Ｃ□ａ　Ｈ２ａ　Ｎ　２０　＋　Ｓとして
）０％　　Ｎ％　Ｎ％ 理論値：　　５８．９９　７．１５　７．６４実測値：
　　５９．１６　６．９８　７．５６実施例　７５ ２．６−ビス（ｌ、１−ジメチルエチル）−４〜（３−
トリクロロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５
−イル）フェノール 固体状３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４、
−Ｃ（２−メトキシエトキシ）メトキンクオキシムベン
ズアミド（６，０ｇ、　０．０２モル）を徐々に冷却無
水トリクロロ酢酸（８Ｐｆｆ）に分注した。
混合完了後１２０℃で２０分間加熱し、次に氷水（２０
ｍ（１）中に注いだ。油状の沈澱物をジエチルエーテル
（２Ｘ　１０ｍ（１）で抽出し、そして分離した。
有機相を水（２Ｘ　１０ｍｆｆ）　、１０％重炭酸ナト
リウム（２Ｘ　１．ｏ＋ｎＱ、）　、および水（２Ｘ　
２０ｍＱ、）で順次洗浄し、次に乾燥（無水硫酸マグネ
シウム）した。溶液を蒸発させると油状物が残り、これ
をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル上、酢酸
エチル／ヘキサン溶出）により精製すると分析的に純粋
な２．６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−（３
−）ジクロロメチルー１．２．４−オキサジアゾール−
５−イル）フェノールを２．０ｇ（３０％）得た。融点
１００〜１０２°Ｃ元素分析値（Ｃ＋　７Ｈ２１ｃＱ３
Ｎｘｏｘとして）０％　　　Ｎ％　　Ｎ％ 理論値：　　５２．１２　５．４０　７．１５実測値：
　　５２．２１　５．３７　６．９６実施例　７６ ４−（３−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−５
−イル）−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フ
ェノール 無水エタノール５０ｍｒｌ中Ｎ′−シアノ−３，５−ビ
ス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシベンゼ
ンカルボキシイミドアミド３．８ｇ（０，０１４モル）
、ヒドロキシルアミン塩酸塩１．０９　（０，０１４モ
ル）およびピリジン４．３ｍ（ｌｃ４．２ｇ、０．０５
３モル）の混合物を還流（窒素雰囲気下）しながら２４
時間撹拌した。冷却した混合物を濾過し、蒸発させ、そ
して残留物を水２５０＋＋＋０．およびエーテル１００
ｍΩに分配した。水相を新鮮なエーテルで数回抽出し、
有機相を合一してプラインで洗浄した。
有機相を乾燥（無水硫酸ナトリウム）し蒸発させた。残
留物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、分析的に純
粋なオキサジアゾール生成物２、ｈ　（収率５０％）を
得た。融点１６７〜１７０°Ｃ０元素分析値（ＣＪａＨ
ｘ　ＪｓＯｘとして）０％　　Ｎ％　Ｎ％ 理論値：　　６６．４１　８．０１　１４．５２実測値
：　　６６．４４　８．１２　１４．７８実施例　７７ Ｎ′−シアノ−３，５−ビス（ｌ、１−ジメチルエチル
）＝４−ヒドロキシベンゼン−カルボキシイミドアミド メタノール２５０ｍΩ中の３．５−ビス（１，１−ジメ
チルエチル）−４−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミ
ド酸、エチルエステル（Ｅ、ＭＧＩＩｅｒ、　　Ａ。
Ｒｉｅｋｅｒ、　　Ｒ，Ｍａｙｅｒ、　　およびに、５
ｃｈｅｆｆｌｅｒ、　　Ａｎｎ６４５　：　３６　（１
９６１））　１７．６ｇ（０，０６３モル）の撹拌され
た溶液（窒素雰囲気下）に、シアナミド３．２９（０，
０７６モル）を加えた。混合物を１６時間還流し、冷却
し、そして濾過した。炉液を蒸発させそして残留物を湯
浴上ジクロロメタ２９１５％酢酸エチル１５０ｍｇで簡
単に蒸解（ｄｉｇｅｓｔ）　Ｌ、そして再濾過した。最
終が液を２５ｍｆｌに濃縮し、そしてシリカゲル上で、
ジクロロメタン中１５％酢酸エチル続いてジクロロメタ
ン中２５％酢酸エチルを用いる溶離剤を使用してクロマ
トグラフィー処理した。クロマトグラフィーの施された
アミジン生成物１１．３ｇ（６５％）を得た。酢酸エチ
ル／ヘキサンから試料を再結晶することにより分析的に
純粋な生成物を得た。融点１９２〜１９４°Ｃ元素分析
値（Ｃ＋　６Ｈ２５Ｎ３０として）０％　　Ｎ％　Ｎ％ 理論値：　　７０．２９　８．４８　１５．３７実測値
：　　７．０２２　８．５６　１５．２５実施例　７８ ４−（１−（ジメチルアミノ）　−１，２，４−オキサ
ジアゾール−５−イル）−２，６−ビス（１，１−ジメ
チルエチル）フェノール 氷酢酸４５ｍＱ中の４−（３−アミノ−１，２，４−オ
キサジアゾール−５−イル）−２，６−ビス（１，１−
ジメチルエチル）フェノール２．０ｇ（０，００６９モ
ル）およびパラホルムアルデヒド２．０ｇ（０，００６
７モル）の撹拌された混合物（窒素雰囲気下）に水素化
ホウ素シアノナトリウム２．０ｇ（０，０３２モル）を
１０分かけて少しずつ加えた。この混合物を室温で２４
時間撹拌し、次に水中で冷却しそして氷水２５０＋ｎ１
２で注意深く処理した。固体の炭酸ナトリウムを加えて
反応混合物を若干塩基性とした。この混合物を酢酸エチ
ル（４×ｌｏｏｍ（２）で抽出し、合一した有機相をブ
ライン（２×２００＋＋１ｇ）で洗浄し、乾燥しく無水
硫酸ナトリウム）、そして蒸発させた。水性メタノール
から残留物を再結晶すると分析的に純粋な生成物１．０
ｇ（収率４５％）が得られた。融点１３５〜１３８°Ｃ
元素分析値（ＣＩ８Ｈ２７Ｎ３０□として）０％　　　
８％　　Ｎ％ 理論値：　　６８．１１　８．５７　１３．２４実測値
：　　６７．７１　８．３１　１３．２１実施例　７９ ５−〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４＝
ヒドロキシフエニル）−１３，４−チアジアゾール−２
（３１（）−チオン、マグネシウム（２：１）（塩） 無水エタノール１００ｍｆｆ中の５−（３，５−ビス（
１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル）
　−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−チオン
９．９０ｇ（２４，８４ミリモル）の０℃の溶液をＭｇ
Ｃｆｆ、・６Ｈ，０２，５２ｇ（１２，４０ミリモル）
で処理し、５分間撹拌した。反応物を室温で４．５時間
撹拌し、そして５０ｍＱ、まで濃縮した。得られた溶液
を脱イオン水８６０ｍΩ中に注ぎ入れ、そして均一に（
ｆｉｔｔｅｄｔｏ）　Ｌ、８０℃で１８時間乾燥すると
２水和物としてマグネシウム塩６．８９　（理論値８．
７４．７８％）が得られた。
元素分析値 ０％　　　８％　　Ｎ％　　８％　　　Ｈ，０理論値：
　５４，６５　６．５９　７．９７　１８．８９　５．
１２実測値：　５４．８４　６．８５　７．９９　１９
．２９　５．８２トルエンから試料を再結晶すると融点
２４３〜２４６°Ｃを有する生成物が得られた。
実施例　８０ ５−［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−
２（３Ｈ）−チオン、カルシウム（２：ｌＸ塩）塩化カ
ルシウム２水和物（１，４９６９，０，０１０２モル）
をテトラヒドロ７ラン（８０ｍｆｆ）中の５−　（３，
５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ
−フェニル）　−１，３，４−チアジアゾール−２（３
Ｈ）−チオン（８，Ｌ１２．０．０２０４モル）の溶液
に一度に加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し
た後、無水エタノール（８０ｒｎＱ）を加えた。
混合物を室温で一夜撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、
残留物をテトラヒドロフラン中に溶解し、生成物を水を
添加することにより沈澱させた。濾過し、８０°Ｃで真
空乾燥すると５−　（３，５−ビス（ｌ、１−ジメチル
エチル）−４−ヒドロキシフェニル）　−１，３，４−
チアジアゾール−２（３Ｈ）　−チオンカルシウム（２
：　１）　（塩）４．７９　（理論値６−８９．６８％
）が得られた。融点２１２〜２３１℃０．３１永和物と
して分析した。
元素分析値 ０％　８％　Ｎ％ 理論値＋　　５５．３７　６−２８　８．０７実測値：
　　５５．５６　６．２６　７．９５実施例　８１ ４−アミノ−３−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエ
チル）−４−ヒドロキシフェニル）−２，４−ジヒドロ
−５Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−チオン エタノール１００ｍＱ中の２，６−ビス（１，１−ジメ
チルエチル）−４−（５−メチルチオ−１，３，４−チ
アジアゾール−２−イルクーフェノール４．００ｇ（０
，１３モル）の溶液にヒドラジン水和物２０．６４ｇ（
０，４１モル）を加えた。得られた混合物を還流温度で
４時間温め、次いで室温に冷却した。反応物を水で希釈
し、冷３ＮＨＣ１２で酸性化し、沈澱物を集めＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド−水から再結晶すると白色固体と
して４−アミノ−３−（３，５−ビス（１，１−ジメチ
ルエチル）−４＝ヒドロキシフェニル：ｌ−２，４−ジ
ヒドロ−５Ｈ−１，２，４−）リアゾール−５−チオン
２．１０ｇ（理論値４．１７ｇ、　５０％）を得た。融
点２６９〜２７０″Ｃ元素分析値 ０％　　８％　Ｎ％ 理論値：　　５９．９７　７．５５　１７．４８実測値
：　　６０．３０　７．４３　１７．４０実施例　８２ ２．６−ビス（１，１−ジメチルエチル）　−４−［：
５−メチルチオ−１，３，４−オキサジアゾール−２−
イル）フェノール メタノール（１５０ｍ（２）中の５−　（３，５−ビス
（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル
〕−１，３，４−才キサジアゾール−２（３Ｈ）−チオ
ン１７．９５９（０，０５９モル）の０°Ｃの溶液に１
５分かけて水性ＩＮ　ＮａＯＨ５９ｍＱ（０，０５９モ
ル）を加えた。反応物を１５分撹拌し、次いでヨードメ
タン９．１ｇ（０，０６４モル）を流加した。反応物を
室温で２時間撹拌し、真空濃縮し、得られた固体をメタ
ノール−水から再結晶すると２，６−ビス（１，■−ジ
メチルエチル）−４−（５−メチルチオ−１，３，４＝
オキサジアゾール−２−イルシフエノール１５、Ｏｆ（
理論値１８．９１ｇ、　７９％）が得られた。
融点１０１〜１０２°Ｃ 元素分析値 ０％　　Ｎ％　Ｎ％ 理論値：　　６３．７１　７，５５　８．７４実測値：
　　６３．７５　７，５６　８．７３実施例　８３ ２．６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−（５−
メチルスルホニル−１，３，４−オキサジアゾール−２
−イルシフエノール ＣＨ２ＣＬ　６００ｍ１２中の２，６−ビス（１，１−
ジメチルエチル）−４−〔５−メチルチオ−１，３，４
−オキサジアゾール−２−イルツーフェノール１５．０
０ｇ（０，０４６モル）およびＮａＨＣＯ３２４，１５
ｇ（０，２３モル）の混合物を窒素雰囲気下室温で１時
間撹拌した。
ｍ−クロロ過安息香酸（８０〜ｂ ２３．７４ｇ、　０．１１〜０．１２モル）を０°Ｃの
反応混合物に加え１時間撹拌した。反応物を２５０°Ｃ
で一夜撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３１０，ＯＯｇ（（Ｌ
１２モル）およびｍ−クロロ過安息香酸９．６ｇ（０，
０４４〜０．０４７モル）で処理した。反応物を一夜撹
拌し、次いで水性飽和ＮａＨＣＯ１、水、および水性飽
和ＮａＣｌ２で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥し、真空下
で濃縮した。
エチルアセテート−ヘキサン（１：　１）から再結晶す
ると２．６−ビス（ｌ、１−ジメチルエチル）−１−（
５−メチルスルホニル）　−１，３，４−オキサジアゾ
ール−２−イルシフエノール７　、８９ｉｉ（理論値１
６．２ｈ、　４９％）が得られた。
融点１６２〜１６３℃ 実施例　８４ Ｎ−（５−１：３．５−ビス（１，１−ジメチルエチル
）＝４−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−オキサジ
アゾール−２−イル〕グアニジン、−塩化物窒素雰囲気
下でナトリウム（０，６ｈ、　２９．７ミリモル）をｔ
−ブタノール４０ｍ０中に溶解させた。
グアニジン塩酸塩（３，３１ｇ、　３４．６５ミリモル
）をｔ−ブトキシドナトリウム溶液に加え室温で０．５
時間撹拌した。２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル
）−４−（５−（メチルスルホニル）−１，３，４−オ
キサジアゾール−２−イルシーフェノール（３，５０ｇ
、　９．９３ミリモル）を加え、反応物を還流温度で一
夜加温した。冷却した反応物を真空濃縮し、メタノール
−水から再結晶した。固体をジエチルエーテル中に溶解
し、エーテル性Ｈｆｌで処理し、そして沈澱物を集めエ
タノール−エーテルから再結晶してＮ−（５−（３，５
−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキンフ
ェニル）ｉ、３．４−オキサジアゾール−２−イルシー
グアニジン、−塩化物１．５３ｇ（理論値３．２９ｇ、
４６％）を白色固体として得た。
融点２２３〜２２４°Ｃ 元素分析値 ０％　　Ｎ％　Ｎ％ 理論値：　　５５．５０　７．１２　　］、９．０３実
測値・　５４，９７　７．２２　１８．９６実施例　８
５ （５−（３，５−ビス（ｌ、１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニルｌ−１，３，４−オキサジアゾー
ル−２−イルコシアナミド Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍＱおよび水５ｍＱ
中の２，６−ビス（１，■−ジメチルエチル）−４−（
５−（メチルスルホニル）　−１，３，４−オキサジア
ゾール−２−イルツーフェノール３．００ｇ（８，５１
ミリモル）の溶液にシアナミド３．２２ｇ（７６，５９
ミリモル）およびトリエチルアミン０．９ｉ＋（８，５
１ミリモル）を加えた。この混合物を６０°Ｃで一夜、
Ｎ２雰囲気下で撹拌しながら加温した。
反応物を冷却し、水とエーテル間に分配した。
各相を分離し、水性相を水性６Ｎ　Ｈｃｕで酸性化し、
得られた沈澱物を濾過により単離した。アセトニトリル
−水から再結晶することにより〔５−〔３，５−ビス（
１，■−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル）
−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルコシアナミ
ド１．４２ｇ（理論値２．６８ｇ、　５３％）を白色固
体として得た。融点〉２３０°Ｃ（分解）元素分析値 ０％　　８％　Ｎ％ 理論値・　６４．９５　７．０５　１７．８２実測値＋
　　６４．６０　６．８３　１７．５６実施例　８６ Ｎ−（５−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）
−４−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾ
ール−２−イル〕メタンスルホンアミドトルエン６ｍＯ
中の４−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−
２−イル）−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）
フェノール０．５２ｇ（１，７ミリモル）およびトリエ
チルアミン０．２６ｇ（２，５８ミリモル）のスラリー
をメタンスルホニルクロライド０．３０ｇ（２，５８ミ
リモル）で処理し、窒素雰囲気下で２１時間９５〜１０
５°Ｃで加温した。反応物を室温まで冷却し、冷却した
水性ＩＮ　ＮａＯＨ（１００＋ｎ４）中に注ぎ入れ、ｔ
−ブチルメチルエーテル（３Ｘ　２０ｍ１２）で抽出し
た。水性相を水性ＩＮ　Ｈ（ｊ２で酸性化し、濾過する
と黄色の固体が得られた。無水エタノールから再結晶す
るとＮ−［：５−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエ
チル）−４−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−チア
ジアゾール−２−イル〕メタンスルホンアミド帆１９９
　（理論値０．６５ｇ。
２９％）を固体として得た。融点２９３〜２９４℃元素
分析値 ０％　　８％　Ｎ％ 理論値：　　５３．２４　６．５７　１０．９６実測値
：　　５３．１８　６．６５　１０．７１実施例　８７ Ｎ−（５−（３，５−ビス（１，■−ジメチルエチル）
−４−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾ
ール−２−イルクーアセトアミド テトラヒドロフラン（３０ｍＱ）中の４−（５＋−アミ
ノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，６
−ビス（１，■−ジメチルエチル）−フェノール（２，
ｈ、　０．００７９モル）の０°Ｃの懸濁液にトリエチ
ルアミン（１，１ｍＬ　０．００７９モル）を加え、続
いて無水酢酸（１，１ｇ、　０．０１０８モル）を流加
した。添加完了後、混合物を室温まで温め、そして１時
間撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、そして残留物をエ
ーテル中で再懸濁した。生成物を１Ｍ　Ｎａ０Ｈ（２回
）で抽出し、合一した水性相を６Ｍ　Ｉ（Ｏｆｆで酸性
化した。得られた沈澱物を濾過し、水で洗浄し、８０°
Ｃで一夜真空乾燥させるとＮ−〔５−〔３，５−ビス（
１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル）
−Ｃ３，４−チアジアゾール−２−イルクーアセトアミ
ド２．０ｇ（理論値２．７９．７３％）が得られた。融
点３２６〜３２８°Ｃ元素分析値 ０％　　８％　Ｎ％ 理論値：　　６２．２２　７．２５　１２．０９実測値
＝６２．４０　７．２０　１１．７６実施例　８８ （Ｅ）−５−Ｃ２−（３，５−ビス（１，１−ジメチル
エチル）−４−ヒドロキシフェニルシーエチニル〕−１
，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−チオンナトリ
ウムチオメトキシド（０，５ｇ、　０．００７モル）を
ジメチルホルムアミド（１１（１ｍ４）中の（Ｅ　）−
２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−Ｃ２−
〔５−（メチルチオ）−１，，３，４−チアジアゾール
−２−イル〕−エチニル〕−フェノール（１，０ｇ。
０．００２８モル）の溶液に加えた。得られた混合物を
２時間７５°Ｃで加熱した。溶液を冷却し、水（２０ｍ
ｆｆ）で希釈した。混合物をＩＭＮａＯＨ（６ｍＱ）で
処理し、その水性溶液をエーテル（２回）で洗浄した。
水性相に冷却した６Ｍ　ＨＣｌ２　（３ｍ（１）を加え
て酸性化し、次いで生成物を酢酸エチル／ジエチルエー
テルの１＝１混合物で抽出（２回）した。有機相を合わ
せ、ブラインで洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥した。濾過し
、真空濃縮し、続いて酢酸エチル／ヘキサンから再結晶
すると、（Ｅ）−５−（２−（３，５−ビス（１，１−
ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕エチニル
〕１．３．４−チアジアゾール−２−（３Ｈ）−チオン
０．５５９（理論値０．９８ｇ、　５７％）が得られた
。
融点２４８〜２４９°Ｃ 元素分析値 ０％　８％　Ｎ％ 理論値：　　６２．０３　６．９４　８．０４実測値：
　　６１．９５　６．８７　７．８８実施例　８９ エチルＮ−（５−［３，５−ビス（１，１−ジメチルエ
チル）−４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキ
サジアゾール−３−イルコメタンイミドエート ４−（３−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−５
−イル）−２，６−ビス（１，ｌ−ジメチルエチル）フ
ェノール帆８７ｇ（０，００３モル）オヨヒ無水トリエ
チルオルトホルメート２５＋＋１（２２，３ｇ、　０．
１５モル）の混合物を還流下（窒素雰囲気中）２４時間
撹拌した。冷却した混合物を蒸発させ残留物をジクロロ
メタン７５ｍ４と飽和水性重炭酸ナトリウム溶液１００
ｍ４の間に分配した。水性相を新鮮なジクロロメタンで
数回抽出し、有機相を合わせ、ブラインで洗浄した。有
機相を乾燥（無水硫酸ナトリウム）させ蒸発させた。残
留物を水性アセトニトリルから再結晶するとエチルＮ−
［５−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシ−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾ
ール−３−イルコメタンイミドエート０，７０ｇ（収率
６７％）を得た。融点１５９〜１６１°Ｃ元素分析値Ｃ
ＧｒｓＨｘｒＮ、Ｏｓとして）０％　　８％　Ｎ％ 理論値：　　６６．０６　７．８８　１２．１７実測値
：　　６５．９０　７．６５　１２．２２実施例　９０ ３．５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−１〔（２＝
メトキシエトキシ）メトキシ〕ベンゼンカルボチオアミ
ド ３．５−ビス（１，ｌ−ジメチルエチル）−４−〔（２
−メトキシエトキシ）メトキシクーベンゾニトリルＩＯ
，ｏｇ（０，０３モル）、トリエチルアミン５．７ｍ（
２（０，０４モル）およびピリジン１４．２ｍＱ（０，
１８モル）を含有する溶液中に硫化水素ガスを１５時間
にわたリバプリングした。混合物を氷水（１１０ｍ（１
）中に注ぎ入れ、そして油状沈澱物を０℃に１５時間静
置して固化させた。この固体を水で充分洗浄し、濾過し
た。酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶して分析的に
純粋な３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−１−
Ｃ２−（メトキシエトキシ）メトキシ〕ベンゼンカルボ
チオアミド７．９９（７１％）を得た。融点１１３〜１
１５°Ｃ元素分析値（Ｃ＋　＊Ｈｓ　１ＮＯ３ｓとして
）０％　　８％　Ｎ％ 理論値：　　６４．５５　８．８４　３．９６実測値＋
　　６４．６０　８．９３　３．８０実施例　９１ ５−（３，５−ビス（１１１−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−
３−オール 乾燥アセトン（８ｍＱ）中の３．５−　（１，１−ジメ
チルエチル）−４−［：（２−メトキシエトキシ）メト
キシ〕ベンゼンカルボチオアミド３．１５ｇ（０，００
９モル）の溶液をアセトン（４ｍ＋２）中塩化オキサリ
ル２．４ｇ（０，０１８モル）の−２０°Ｃの溶液に、
小分けして加えた。−２０００で２時間撹拌した後混合
物を濃縮すると橙色固体となった。キシレン中（２５ｍ
Ｑ）の粗製２−（３，５−ビス（１，ｌ−ジメチルエチ
ル）−４−ヒドロキシフェニル）〕−４，５−チアゾー
ルジオン（３，０ｇ）およびアジドトリメチルシラン（
２，５＋＋＋１２．０．０１９モル）を１２０°Ｃで３
．５時間加熱した。溶媒を蒸発させると固体が残り、こ
れを酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶すると分析的
に純粋な５−１：３，５−ビス（１，１−ジメチルエチ
ル）−４−ヒドロキシフェニル）１，２．４−チアジア
ゾール−３−オール１．２ｇ（４４％）が得られた。融
点２３０°〜２３２°Ｃ元素分析値（Ｃ＋　６Ｈ２□Ｎ
、Ｏ，Ｓとして）０％　　８％　Ｎ％ 理論値：　　６２．７１　７．２４　９．１４実測値：
　　６２．４６　７．３５　８．９７実施例　９２ エチル（Ｃ［５−［３，５−ビス（１，１−ジメチルエ
チル）−４−ヒドロキシフェニル）　−１，３，４−チ
アジアゾール−２−イル〕アミノ〕チオキソメチル〕−
力ルバメート テトラヒドロフラン（１０ｍＱ）中の４−（５−アミノ
−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，６−
ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノール（１，５ｇ
、　０．００５モル）の懸濁液にエトキシ力ルポニルイ
ンチオシアネート（０，６４ｇ、　０．００５モル）を
流加した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した後
、真空下で濃縮した。残留物をエタノール／水から再結
晶すると表題化合物１．７ｇ（理論値２．２ｇ、　７８
％）が真空下５０°Ｃで乾燥した後に得られた。融点〉
２５０℃ 元素分析値 ０％　　Ｎ％　Ｎ％ 理論値：　　５５．０２　６．４６　１２．８３実測値
：　　５４．９７　６．３７　１２．５９実施例　９３ Ｎ−（５−（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）
−４−ヒドロキシフェニル：］−］１．３．４−チアジ
アゾールー２イルコチオ尿素 ジエチルエーテル（１０１１１２）中の実施例９２で製
造したカルバメート（０，８ｇ、　０．００１８モル）
の溶液を４Ｍ　ＮａＯＨ（７，３ｍＱ、　０．０２９３
モル）で処理した。
得られた混合物を還流下で１．５時間加熱した。
溶液を冷却し、水（２０＋＋＋ｏ、）で希釈した。相を
分離し、水性層を６Ｍ　ＨＣＱ　（６ｍＱ）で酸性にし
た。
水性層を１　：　Ｉ　　ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ＝Ｏで抽出（
２回）し、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ２で洗浄し、
そして乾燥（ＭｇＳＯ＋）　シた。濾過し、そして真空
下で濃縮すると固体が得られ、これをメタノール／水か
ら再結晶すると表題化合物０．３ｇ（理論値０．６６ｇ
。
４４％）が得られた。融点〉２８０°Ｃ特許出願人　　
ワーナーーランバート・コンパニー外２名

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、ｎは０または１でありそして Ｗは▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、
    化学式、表等があります▼ （式中、ＸはＮ、ＮＲ＿１、ＯまたはＳ（ここでＲ＿１
    は水素または低級アルキルである）であり、 ＺはＯ、Ｓ、ＮＲ＿１またはＮ（ここでＲ＿１は独立し
    て上記で定義したとおりである）であり、但しＺがＮＲ
    ＿１またはＮである場合同時にＸはＮまたはＮＲ＿１で
    あり即ちＺがＮＲ＿１の時ＸはＮそしてＺがＮの時Ｘは
    ＮＲ＿１でなければならず、その上またＸがＳまたはＯ
    の場合ＺはＮそしてＺがＳまたはＯの場合ＸはＮでなけ
    ればならず、 Ｙは（１）Ｃ−ＳＲ＿１（ここでＲ＿１は独立して上記
    で定義したとおりである）、 （２）▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲ＿
    ２は低級アルキルである）、 （３）▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲ＿
    ２は上記で定義したとおりである）、 （４）Ｃ−ＮＲ＿１Ｒ＿３（ここでＲ＿１は独立して上
    記で定義したとおりでありそしてＲ＿３は水素または低
    級アルキルである）、 （５）ＣＯＲ＿１（ここでＲ＿１は独立して上記で定義
    したとおりである）、 （６）ＣＲ＿４（ここでＲ＿４はハロゲン、ＣＦ＿３、
    ＣＯ＿２Ｒ＿１、または▲数式、化学式、表等がありま
    す▼、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
    、 ▲数式、化学式、表等があります▼、ＮＨＣＮ、▲数式
    、化学式、表等があります▼、ＣＨ＿２ＯＲ＿１、フェ
    ニル、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化
    学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
    、ＮＲ＿１ＯＲ＿３Ｓ（ＣＨ＿２）＿ｍＣＯ＿２Ｈ、Ｃ
    Ｎ、Ｈ、アルキル、ＮＨ（ＣＨ＿２）＿ｍＯＨ、ＣＣｌ
    ＿３、ＣＯＮＲ＿１Ｒ＿３、ＣＳＮＲ＿１Ｒ＿３、ＣＨ
    ＿２Ｘ＿１＿０、ＣＨ＿２ＮＲ＿１＿１Ｒ＿１＿３、Ｎ
    ＨＣＳＮＨＣＯ＿２Ｒ＿２、ＣＨ＿２ＳＲ＿２、ＣＨ＿
    ２ＳＯ＿２Ｒ＿２またはＮＨＮＨ＿２である）（７）▲
    数式、化学式、表等があります▼ （式中ｍは１、２または３であり、 Ｒ＿１＿１およびＲ＿１＿３は水素、低級アルキルであ
    るかまたはＮと一緒になって４〜６個の炭素原子を有す
    る飽和環を形成し、 Ｘ＿１＿０はハロゲンまたはＮＯ＿２であり、Ｒ＿５は
    Ｈ、低級アルキルまたはＯＲ＿１でありそして Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は独立して上記で定義した
    とおりである）である）〕 で示される化合物、その製薬的に許容しうる酸付加塩ま
    たは塩基塩または水和物。 ２）ｎが０である請求項１記載の化合物。 ３）ｎが１である請求項１記載の化合物。 ４）Ｗが ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｘ、ＹおよびＺは請求項１で定義したとおりであ
    る）である請求項２記載の化合 物。 ５）ＺがＮであり、ＸがＳでありそしてＹがＣＲ＿４（
    式中Ｒ＿４はＮＨＣＳＮＨＣＯ＿２Ｒ＿２である）であ
    る請求項４記載の化合物。 ６）ＸがＮ、ＮＲ＿１（ここでＲ＿１は水素または低級
    アルキルまたはＳである）であり、ＺがＳ、ＮＲ＿１ま
    たはＮであり、但しＺがＮＲ＿１またはＮである場合同
    時にＸはＮまたはＮＲ＿１であり即ちＺがＮＲ＿１の時
    ＸはＮそしてＺがＮの時ＸはＮＲ＿１でなければならず
    、その上またＸがＳの場合ＺはＮそしてＺがＳの場合Ｘ
    はＮでなければならないものである請求項２記載の化合
    物。 ７）ＹがＣＯＲ＿１、ＣＳＲ＿１、Ｃ−ＮＨＣＮ、▲数
    式、化学式、表等があります▼、Ｃ−ＮＨＣＯＣＨ＿３
    、Ｃ−ＮＨＣＯＲ＿５またはＣ−ＮＨＳＯ＿２Ｒ＿２で
    ある請求項２記載の化合物。 ８）ＹがＣＯＲ＿１、ＣＳＲ＿１、ＣＮＲ＿１Ｒ＿２、
    Ｃ−ＮＨＣＮ、Ｃ−ＮＨＣＮＨ＿２、Ｃ−ＮＨＣＯＣＨ
    ＿３、Ｃ−ＮＨＣＯＲ＿５またはＣ−ＮＨＳＯ＿２Ｒ＿
    ２である請求項３記載の化合物。 ９）５−〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−
    ４−ヒドロキシフェニル〕−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−
    １，２，４−トリアゾール−３−チオンである請求項４
    記載の化合物。 １０）５−〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）
    −４−ヒドロキシフェニル〕−１，３，４−チアジアゾ
    ール−２（３Ｈ）−オンである請求項４記載の化合物。 １１）Ｎ−〔５−〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエ
    チル）−４−ヒドロキシフェニル〕−１，３，４−チア
    ジアジール−２−イル〕尿素である請求項４記載の化合
    物。 １２）４−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾー
    ル−２−イル〕−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチ
    ル）−フエノールである請求項４記載の化合物。 １３）２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−
    〔５−（メチルチオ）−１，３，４−チアジアゾール−
    ２−イル〕フェノールである請求項４記載の化合物。 １４）〔〔５−〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチ
    ル）−４−ヒドロキシフェニル〕−１，３，４−チアジ
    アゾール−２−イル〕チオ〕−酢酸である請求項４記載
    の化合物。 １５）２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−
    〔５−（メチルスルフィニル）−１，３，４−チアジア
    ゾール−２−イル〕フェノールである請求項４記載の化
    合物。 １６）２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−
    〔５−（メチルスルホニル）−１，３，４−チアジアゾ
    ール−２−イル〕フェノールである請求項４記載の化合
    物。 １７）２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−
    〔５−（メチルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール
    −２−イル〕フェノールである請求項４記載の化合物。 １８）Ｎ−〔５−〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエ
    チル）−４−ヒドロキシフェニル〕−１，３，５−チア
    ジアゾール−２−イル〕グアニジンである請求項４記載
    の化合物。 １９）Ｎ−〔５−〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエ
    チル）−４−ヒドロキシフェニル〕−１，３，５−チア
    ジアゾール−２−イル〕グアニジンモノ塩酸塩である請
    求項４記載の化合物。 ２０）５−〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）
    −４−ヒドロキシフェニル〕−１，３，４−チアジアゾ
    ール−２−イル〕シアナミドである請求項４記載の化合
    物。 ２１）請求項２０記載の化合物のコリン塩である請求項
    ４記載の化合物。 ２２）２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−
    〔５−〔（２−ヒドロキシエチル）アミノ〕−１，３，
    ４−チアジアゾール−２−イル〕フェノールである請求
    項４記載の化合物。 ２３）〔５−〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル
    ）−４−ヒドロキシフェニル〕−２，４−ジヒドロ−４
    −メチル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオ
    ンである請求項４記載の化合物。 ２４）２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−
    〔５−（メチルチオ）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾー
    ル−３−イル〕フェノールである請求項４記載の化合物
    。 ２５）２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−
    〔５−（メチルスルフィニル）−２Ｈ−１，２，４−ト
    リアゾール−３−イル〕フェノールである請求項４記載
    の化合物。 ２６）２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−
    〔３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−１，２，４−トリ
    アゾール−５−イル〕フェノールである請求項４記載の
    化合物。 ２７）〔５−〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル
    ）−４−ヒドロキシフェニル〕−１，３，４−チアジア
    ゾール−２−カルボニトリルである請求項４記載の化合
    物。 ２８）２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−
    （１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェノール
    である請求項４記載の化合物。 ２９）２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−
    （５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル
    ）フェノールである請求項４記載の化合物。 ３０）２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−
    〔５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジア
    ゾール−２−イル）フェノールである請求項４記載の化
    合物。 ３１）〔５−〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル
    ）−４−ヒドロキシフェニル〕−１，３，４−チアジア
    ゾール−２−カルボン酸メチルエステルである請求項４
    記載の化合物。 ３２）〔５−〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル
    ）−４−ヒドロキシフェニル〕−１，３，４−チアジア
    ゾール−２−カルボキサミドである請求項４記載の化合
    物。 ３３）〔５−〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル
    ）−４−ヒドロキシフェニル〕−１，３，４−チアジア
    ゾール−２−カルボチオアミドである請求項４記載の化
    合物。 ３４）〔５−〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル
    ）−４−ヒドロキシフェニル〕−１Ｈ−１，２，４−ト
    リアゾール−３−アミンである請求項４記載の化合物。 ３５）５−〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）
    −４−ヒドロキシフェニル〕−１Ｈ−１，２，４−トリ
    アゾール−３−アミンモノ塩酸塩である請求項４記載の
    化合物。 ３６）３−〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）
    −４−ヒドロキシフェニル〕−１，２，４−オキサジア
    ゾール−５（４Ｈ）−オンである請求項４記載の化合物
    。 ３７）２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−
    （５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イ
    ル）フェノールである請求項４記載の化合物。 ３８）４−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾー
    ル−３−イル）−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチ
    ル）フェノールである請求項４記載の化合物。 ３９）２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−
    （３−トリクロロメチル−１，２，４−オキサジアゾー
    ル−５−イル）フェノールである請求項４記載の化合物
    。 ４０）Ｗが ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｘ、ＹおよびＺは請求項１で定義したとおりであ
    る）である請求項２記載の化合 物。 ４１）ＸがＮ、ＮＲ＿１（ここでＲ＿１は水素、低級ア
    ルキルまたはＳである）であり、ＺがＳ、ＮＲ＿１また
    はＮであり、但しＺがＮＲ＿１またはＮである場合同時
    にＸはＮまたはＮＲ＿１であり即ちＺがＮＲ＿１の時Ｘ
    はＮそしてＺがＮの時ＸはＮＲ＿１でなければならず、
    その上またＸがＳの場合ＺはＮそしてＺがＳの場合Ｘは
    Ｎでなければならないものである請求項４０記載の化合
    物。 ４２）ＹがＣＯＲ＿１、ＣＳＲ＿１、Ｃ−ＮＨＣＮ、▲
    数式、化学式、表等があります▼、Ｃ−ＮＨＣＯＣＨ＿
    ３、Ｃ−ＮＨＣＯＲ＿５またはＣ−ＮＨＳＯ＿２Ｒ＿２
    である請求項４０記載の化合物。 ４３）４−（３−ブロモ−１，２，４−オキサジアゾー
    ル−５−イル）−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチ
    ル）フェノールである請求項４０記載の化合物。 ４４）２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−
    （３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イ
    ル）−フェノールである請求項４０記載の化合物。 ４５）４−〔３−（クロロメチル）−１，２，４−オキ
    サジアゾール−５−イル〕−２，６−ビス（１，１−ジ
    メチルエチル）フェノールである請求項４０記載の化合
    物。 ４６）２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−
    〔３−（１−ピロリジニルメチル）−１，２，４−オキ
    サジアゾール−５−イル〕−フェノールである請求項４
    ０記載の化合物。 ４７）４−〔３−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−１，
    ２，４−オキサジアゾール−５−イル〕−２，６−ビス
    （１，１−ジメチルエチル）フェノールである請求項４
    ０記載の化合物。 ４８）２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−
    〔３−〔（メチルアミノ）メチル〕−１，２，４−オキ
    サジアゾール−５−イル〕フェノールである請求項４０
    記載の化合物。 ４９）２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−
    〔３−〔（メチルチオ）メチル〕−１，２，４−オキサ
    ジアゾール−５−イル〕フェノールである請求項４０記
    載の化合物。 ５０）２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−
    〔３−〔（メチルスルホニル）メチル〕−１，２，４−
    オキサジアゾール−５−イル〕フェノールである請求項
    ４０記載の化合物。 ５１）４−（３−アミノ−１，２，４−オキサジアゾー
    ル−５−イル）−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチ
    ル）フェノールである請求項４０記載の化合物。 ５２）４−〔３−（ジメチルアミノ）−１，２，４−オ
    キサジアゾール−５−イル〕−２，６−ビス（１，１−
    ジメチルエチル）フェノールである請求項４０記載の化
    合物。 ５３）Ｗが ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｘ、ＹおよびＺは請求項１で定義したとおりであ
    る）である請求項３記載の化合 物。 ５４）（Ｅ）−４−〔２−（５−アミノ−１，３，４−
    オキサジアゾール−２−イル）エテニル〕−２，６−ビ
    ス（１，１−ジメチルエチル）フェノールである請求項
    ５３記載の化合物。 ５５）（Ｅ）−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル
    ）−４−〔２−〔５−（メチルチオ）−１，３，４−チ
    アジアゾール−２−イル〕エテニル〕フェノールである
    請求項５３記載の化合物。 ５６）（Ｅ）−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル
    ）−４−〔２−〔５−（メチルスルホニル）−１，３，
    ４−チアジアゾール−２−イル〕エテニル〕フェノール
    である請求項５３記載の化合物。 ５７）Ｗが ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｘ、ＹおよびＺは請求項１で定義したとおりであ
    る）である請求項３記載の化合 物。 ５８）５−〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）
    −４−ヒドロキシフェニル〕−１，３，４−チアジアゾ
    ール−２（３Ｈ）−チオンである請求項４記載の化合物
    。 ５９）請求項５８記載の化合物のコリン、ナトリウム、
    カルシウム、マグネシウムまたはカリウム塩。 ６０）５−〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）
    −４−ヒドロキシフェニル〕−１，３，４−オキサジア
    ゾール−２（３Ｈ）−オンである請求項４記載の化合物
    。 ６１）５−〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）
    −４−ヒドロキシフェニル〕−１，３，４−オキサジア
    ゾール−２（３Ｈ）−チオンである請求項４記載の化合
    物。 ６２）４−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール
    −２−イル）−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル
    ）フェノールである請求項４記載の化合物。 ６３）５−〔２−〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエ
    チル）−４−ヒドロキシフェニル〕エテニル〕−１，３
    ，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンである請求
    項５３記載の化合物。 ６４）（Ｅ）−２，４−ジヒドロ−５−〔２−〔４−ヒ
    ドロキシ−３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）フ
    ェニル〕エテニル〕−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール
    −３−チオンである請求項５３記載の化合物。 ６５）５−〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）
    −４−ヒドロキシフェニル〕−２，４−ジヒドロ−３Ｈ
    −１，２，４−トリアゾール−３−オンである請求項４
    記載の化合物。 ６６）５−〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）
    −４−ヒドロキシフェニル〕−２，４−ジヒドロ−４−
    メチル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンで
    ある請求項４記載の化合物。 ６７）５−〔２−〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエ
    チル）−４−ヒドロキシフェニル〕エテニル〕−２，４
    −ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オ
    ンである請求項５３記載の化合物。 ６８）５−〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）
    −４−ヒドロキシフェニル〕−３Ｈ−１，２，４−トリ
    アゾール−３−チオンである請求項４記載の化合物。 ６９）５−〔２−〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエ
    チル）−４−ヒドロキシフェニル〕エテニル〕−１，３
    ，４−オキシジアゾール−２（３Ｈ）−チオンである請
    求項５３記載の化合物。 ７０）４−アミノ−３−〔３，５−ビス（１，１−ジメ
    チルエチル）−４−ヒドロキシフエニル〕−２，４−ジ
    ヒドロ−５Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−チオン
    である化合物。 ７１）２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−
    〔５−（メチルチオ）−１，３，４−オキサジアゾール
    −２−イル〕フェノールである請求項４記載の化合物。 ７２）２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−
    〔５−（メチルスルホニル）−１，３，４−オキサジア
    ゾール−２−イル〕フェノールである請求項４記載の化
    合物。 ７３）Ｎ−〔５−〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエ
    チル）−４−ヒドロキシフエニル〕−１，３，４−オキ
    サジアゾール−２−イル〕グアニジンモノ塩酸塩である
    請求項４記載の化合物。 ７４）〔５−〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル
    ）−４−ヒドロキシフエニル〕−１，３，４−オキサジ
    アゾール−２−イル〕シアナミドである請求項４記載の
    化合物。 ７５）Ｎ−〔５−〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエ
    チル）−４−ヒドロキシフェニル〕−１，３，４−チア
    ジアゾール−２−イル〕メタンスルホンアミドである請
    求項４記載の化合物。 ７６）Ｎ−〔５−〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエ
    チル）−４−ヒドロキシフェニル〕−１，３，４−チア
    ジアゾール−２−イル〕アセトアミドである請求項４記
    載の化合物。 ７７）（Ｅ）−５−〔２−〔３，５−ビス（１，１−ジ
    メチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕エテニル〕
    −１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−チオンで
    ある請求項５３記載の化合物。 ７８）エチルＮ−〔５−〔３，５−ビス（１，１−ジメ
    チルエチル）−４−ヒドロキシフエニル〕−１，２，４
    −オキサジアゾール−３−イル〕メタンイミドエートで
    ある請求項４記載の化合物。 ７９）５−〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）
    −４−ヒドロキシフェニル〕−１，２，４−チアジアゾ
    ール−３−オールである請求項４０記載の化合物。 ８０）エチル〔〔〔５−〔３，５−ビス（１，１−ジメ
    チルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕−１，３，４
    −チアジアゾール−２−イル〕アミノ〕チオキシメチル
    〕カルバメートである請求項４記載の化合物。 ８１）Ｎ−〔５−〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエ
    チル）−４−ヒドロキシフェニル〕−１，３，４−チア
    ジアゾール−２−イル〕チオ尿素である請求項４記載の
    化合物。 ８２）抗炎症量の請求項１記載の化合物および製薬担体
    を含有する抗炎症剤として使用するための製薬組成物。 ８３）請求項１記載の化合物を単位投与形態で投与する
    ことからなる炎症に患っている哺乳動物を治療する方法
    。 ８４）さらに有効量の第２の活性成分即ち非ステロイド
    系抗炎症剤、末梢鎮痛剤、シクロオキシゲナーゼ抑制剤
    、ロイコトリエン拮抗剤、抗ヒスタミン剤、プロスタグ
    ランジン拮抗剤またはトロンボキサン拮抗剤を含有する
    請求項８２記載の製薬組成物。 ８５）抗炎症、抗アレルギー、抗関節炎、抗潰瘍、抗喘
    息、抗乾癬および心臓血管有効量の請求項８２記載の組
    成物を単位投与形態で投与することからなる炎症、関節
    炎、潰瘍、アレルギー、喘息、乾癬または心臓血管疾患
    に患っている哺乳動物を治療する方法。
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