JPH02270873A

JPH02270873A - イミダゾピリジン化合物およびその製造法

Info

Publication number: JPH02270873A
Application number: JP2060856A
Authority: JP
Inventors: Yoichi Shiokawa; 塩川　洋一; Masanobu Nagano; 正信長野; Hiromichi Itani; 弘道井谷
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1989-03-13
Filing date: 1990-03-12
Publication date: 1990-11-05
Also published as: KR900014376A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】「産業上の利用分野」この発明は抗潰瘍作用および酸分泌抑制作用を有し、例
えば胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、ゾリンジャー
・エリソン症候群、急性胃炎、慢性胃炎、コレラ、バラ
チフス、旅行者下痢、クローン病、潰瘍性大腸炎等の潰
瘍および下痢疾患の治療に有用なイミダゾピリジン化合
物の一対の光学異性体、すなわち、８−［２−メチル−
６−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルアミノ）ベ
ンシルアミノ］−３−（２−プロピニル）−２−メチル
イミダゾ［１，２−ａ］コピリジンよび８−［２−メチ
ル−６−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピオニルアミノ
）ヘンシルアミノ］−３−（２−プロピニル）−２−メ
チルイミダゾ［１，２−ａ］コピリジンよびその塩類、
その製造法、並びにそれを有効成分として含有する抗潰
瘍剤並びに酸分泌抑制剤に関するものであり、医薬の分
野において有用である。

「課題を解決するための手段。

この発明のイミダゾピリジン化合物の一対の光学異性体
は下記構造式（Ｉ８）および（Ｉｂ＞で示される。

［化合物（Ｉ８）”８−［２−メチル−６−（（Ｓ）−
２−ヒドロキシプロピオニルアミノ）ベンジルアミノ］
−３−（２−プロピニル）−２−メチルイミダゾ［１，
２−ａコピリジン］、および［化合物（Ｉｂ）：８−［
２−メチル−６−＋（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピオニ
ルアミノ）ベンジルアミノ］−３−（２−プロピニル）
−２−メチルイミダゾ［１，２−ａコピリジン］。

この発明によれば目的化合物（Ｉ８）および（Ｉ　ｂ）
は下記製造法によって製造することができる。

（式中、Ｒは保護されたヒドロキシ基、Ｘはハロゲンを
意味する）。

目的化合物（■８）および（Ｉｂ）の好適な塩類は常用
の無毒性塩類であり、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、酒
石酸塩、メタンスルホン酸塩、ヘンゼンスルホン酸塩、
ギ酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩、例えば塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩、例
えばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン謙等のア
ミノ酸との塩等が挙げられる。

Ｒの好適な「保護されたヒドロキシ基」としては、例え
ばホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキ
シ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、バレリルオ
キシ、イソバレリルオキシ、ピバロイルオキジ、ヘキサ
ノイルオキジ等の次素原子１個ないし６個（好ましくは
次素原子１個ないし４個）を有する低級アルカノイルオ
キシ基、例えばメシルオキシ、トシルオキシ等のスルホ
ニルオキジ基等のようなアシルオキシ基等が挙げられる
。

好適す「ハロゲン」としてはフッ素、塩素、臭素および
沃素が挙げられる。

目的化合物（Ｉａ）および（Ｉｂ）またはそれらの塩類
の製造法の反応は、明細書で後に開示したり例の記載と
実質的に同様にして行うことができる。

原料化合物（Ｉ）またはその塩類は新規であり、例えば
、明細書で後に開示した１泣忽に記載した方法で製造す
ることができる。

「発明の効果」この発明の目的化合物の有用性を示すために薬理試験結
果を以下に示す。

Ｈｅ１ｄｅｎｈａｉｎ胃痕犬におけるガストリン刺激胃
酸分泌に対する作用枚歓１饗：予め１８〜２４時間絶食したＨｅ１ｄａｎｈａｉｎ胃痩
犬を覚醒下に懸垂式固定台に固定した。

生理食塩液を溶解したテトラガストリン溶液１０ｇ　／
　ｋｇ　／　ｈｒをＱ、　ｌ　ｍｌｌ　／　ｋｇ　／　
ｍｉｎの容量で撓側皮静脈（Ｃｅｐｈａｌｉｃ　ｖｅｉ
ｎ）より持続注入した。１５分毎に胃液を採取し胃液量
が一定になった後（通常２時間以内）、薬物を１ｍＱ／
ｋｇの容量で経口投与した。

投与後３時間までの間、１５分毎に胃液を採取した。各
胃液の容量を測定した後、０．１Ｍ　ＮａＯＲを用い、
ｐＨ７，０まで滴定した。

胃酸分泌量はμＥｑ）ｌ”　／　１５ｍ１ｎで表わした
。薬物の効果は投薬前後の胃酸分泌量の変化率で記載し
た。

試験化合物（１）８−［２−メチル−６−（（Ｓ）−２−ヒドロキ
シプロピオニルアミノ）ベンジルアミノコ−３−（２−
プロピニル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリ
ジン。

試験結果投与量３．２ｍｇ／　ｋｇにおける最大抑制率（％）上
記試験結果から明らかなように、この発明の目的化合物
は抗潰瘍剤並びに酸分泌抑制剤として有用である。

治療のために、この発明の化合物は経口投与または非経
口投与に適した有機もしくは無機固体状または液状賦形
剤のような医薬として許容される担体と混合して、前記
化合物を有効成分として含有する医薬製剤の形として使
用することができる。医薬製剤はカプセル、錠剤、糖衣
錠、溶液、懸濁液、エマルジョン等である。所望に応じ
て上記製剤中に助剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、緩
衝液およびその他の通常使用される添加剤が含まれてい
てもよい。

化合物の投与量は患者の年齢および条件によって変化す
るが、この発明の化合物は平均−回投与量約５ｍｇ、１
０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、　２５０＋ｎｇ、５０
０ｍｇ。

１０００ｍｇで潰瘍並びに下痢疾患の治療に有効である
。一般的には１ｍｇ／個体と約２０００ｍｇ／個体との
間の量を１日当りに投与すればよいが、それ以上の量を
１日当りに投与してもよい。

１実施例」以下製造例および実施例に従ってこの発明を説明する。

製造例１２．３−ジアミノピリジン（６２，８ｇ）および３−メ
ジルオキン−５−ヘキシン−２−オン（１０９，５ｇ）
のメタノール（１２６１１１Ｑ　）中混合物を２０時間
還流する。メタノールを減圧下に留去後、残渣に次階水
素ナトリウム水溶液を加え、次いで混合物を酢酸エチル
で抽出して水および塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、溶
媒を減圧下に留去する。残渣をシリカゲル（３１０ｇ）
を使用するカラムクロマトグラフィーに付し、塩化メチ
レンとアセトニトリルとの混液で溶出する。目的化合物
を含む溶出液を合わせ、溶媒を減圧下に留去する。残渣
をジエチルエーテル中に懸濁し、生成する沈殿を濾取し
て、８−アミノ−３−（２−プロピニル）−２−メチル
イミダゾ［１，２−ａ］コピリジン１８．４２ｇ）を得
る。

濾液の溶媒を留去して残渣を再度シリカゲル（１２０ｇ
）を使用するカラムクロマトグラフィーに付し、塩化メ
チレンとメタノールとの混液で溶出する。目的化合物を
含む溶出液を合わせ、溶媒を減圧下に留去する。残渣を
ジエチルエーテルに懸濁し、沈殿を濾取して、８−アミ
ノ−３−（２−−７’ロビニル）−２−メチルイミダゾ
［１，２−ａコピリジン（１４，１０ｇ）を得る。

ＩＲ（スジョール）　　：　　３４１０．　３２７５．
　３１７０．　１６２５゜１５５０　ｃｍ　’ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，Ｓ　）　’　２．０５　（ＩＨｌ
ｔ、Ｊ＝３）１ｚ）、２．４３（３Ｈ，ｓ＞、　３．７
２　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝３）１ｚ）、　４．５１　（２Ｈ
。

ブロード　ｓ）、　　６．２７　　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝
ＩＨｚ　　および　７Ｈｚ）。

６．６３　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７）１ｚ）、　７．４９　
（１）１．ｄｄ、Ｊ＝１）１ｚおよび７Ｈｚ　）１１倒ユ８−アミノ−３−（２−プロピニル）−２−メチルイミ
ダゾ［１，２−ａコピリジン（１８５ｍｇ）、先ｆｉと
同様にして２−メチル−６−アミノベンズアルデヒドを
クロロギ酸メチルと反応させて製造した２−メチル−６
−メドキシカルポニルアミノベンズアルデヒド（１９３
ｍｇ）およびトリエチルアミ’／　（１，４１１１Ｑ　
）　ノ塩化メチレン（３，６ｍＡ　）中混合物に、塩化
メチレン中の四塩化チタン（０，５Ｍ。

２．５ｍｌりを窒素雰囲気中１０℃で滴下する。混合物
を同温で４時間攪拌後、混合物にクロロホルムと水とを
加える。不溶物を濾去し、有機層を分取して硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去し、残渣をメタ
ノール（４２ｍｇに溶解する。

混合物に水素化ホウ素ナトリウム（４４ｍｇ　）を少量
ずつ分割して加え、混合物を４時間攪拌する。

混合物を水中に注ぎ、クロロホルムで抽出する。

有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留
去する。残渣をジエチルエーテルで粉砕して、８−（２
−メチル−６−メドキシカルポニルアミノベンジルアミ
ノ）−３−（２−プロピニル）−２−メチルイミダゾ［
１，２−ａコピリジン（１８５ｍｇ）を得る。

ｍｐ　　’　　１４９−１５０℃ ＩＲ（Ｘ九−ル）　　：　　３３７０．　３２９０．　
１７３０．　１６１０゜１５９０　ｃｍ−１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、８　）　’　２．３０　（３
Ｈ，ｓ）、２．３６　（３Ｈ１ｓ）、　２．９３　（１
）１．ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ＞、　３．６２　（３Ｈ，ｓ）。

３．８６　　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ＞、　　４．３５
　　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５）１ｚ）。

５．４３　（１）１．ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　　６．２５
　（ＩＨ，ｄ、Ｊ：８７．５Ｈｚ）。

６．７０　　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　　６．
９０−７．３０　　（３）１．ｍ＞。

７．５＋４　　（１）１．ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　　
９．０３　　（１）１．ブロード　Ｓ）艶１江１クロロギ酸メチル（０，４１６ｇ　）の塩化メチレン（
１ｎｎ）溶液を２−アミノ−６−メチルベンジルアルコ
ール（０，５４９ｇ）およびピリジン（０，３６４ｇ）
の塩化メチレン（１０ｍＱ　）溶液に水冷下に滴下する
。１時間攪拌後、混合物をＩＮ塩酸中に注ぎ、塩化メチ
レンで抽出する。抽出液を水洗して硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。結晶性残渣をｎ−ヘ
キサンで洗浄し、乾燥して、２−メチル−６−メドキシ
カルポニルアミノベンジルアルコール（０，６４１６）
を得る。

ｍｐ　：　１１１−１１３℃ ＩＲ（スジシール）　　：　　３４５０．　３２６０．
　１６８５．　１６０２゜１５８０、１５４０　ｃｍ’ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３．δ）　：　２．３６　（３Ｈ，ｓ
）、　２．４６　（ＩＨ，ｔ。

Ｊ＝６Ｈｚ）、　　３．７３　　＜３）１．ｓ）、　　
４．６７　　（２８，ｄ、、７＝６Ｈｚ）。

６．８７　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　　７．１
１　＜ＬＨ，ｔ。

Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　　７．４７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７
．５１（ｚ）、　　７．４０−７．７０　　（１１（、
ブロード　Ｓ〉製１目」土製造例３と同様にして、２−メチル−６−第三級ブトキ
シカルボニルアミノベンジルアルコールを得る。

ｍｐ　：　９６−９８℃ ＩＲ　　（スジシール）　　：　　３４５０．　　３３
２０，　　１６９５，　　１６００．　　１５８０。

１５２０　ｃｍ”−１ＮＭＲ　（ＣＤＣＩ　　８）　：　１．５０　（９Ｈ．
ｓ）、　２．４０　（２Ｈ，ｓ）。

３′ ４、７３　（２Ｈ．ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ’）、　６．８０−
７．６３　（４Ｈ，ｍ）製ｊｔ［乱立２−メチル−６−メドキシカルボニルアミノベンジルア
ルコール（　２９０ｍ１１　）中部濁液に、塩化チオニル（　１
１．　４６ｍＱ　）を室温で滴下し、この混合物を２時
間攪拌する。

溶媒を減圧下に留去した後、残渣にｎ−ヘキサンを加え
て沈殿を生成せしめる。沈殿を濾取、乾燥して、２−メ
チル−６−メドキシカルポニルアミノヘンジルクロライ
ド（２８．２６ｇ）を得る。

ＩＲ　　（スジシール＞　　：　　３９７５．　　１６
８０．　　１５９５．　　１５８０。

１５２０　ａｍ−１ＮＭＲ　（ＣＤＣＩ３．δ）　：　２．４２　（３Ｈ．
ｓ）、　３．７８　（３Ｈ．ｓ）、４、６５　　（２Ｈ
，ｓ）、　　６．５５−７．００　　（１）１．ブロー
ド　Ｓ）。

７、００　（ＬＨ．ｄｄｊ＝２Ｈｚおよび７．５１（ｚ
）、　７．２５（ＬＨ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　７．
６０　（ＬＨ，ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ＞１激盈ＩＢと同様にして、２−メチル−６−第三級ブトキンカル
ボニルアミノベンジルクロライドを得る。

ｍｐ　：　７５−７６℃ １、Ｒ　　（スジシール）　　：　　３３５５．　　１
６８５，　　１６００．　　１５８２。

１５１０　ｃｍ−’ ＮＭＲ　（ＣＤＣＩ　　　δ）　：　１．５２　（９１
（、ｓ）、　２．４２　＜３Ｈ，ｓ）。

３゛４、６７　　（２Ｈ．ｓ）、　　６．６０　　（ＬＭ．
ブロード　ｓ）、　　７．０　　＜１８。

ｄ．Ｊ＝７．５Ｈｚ＞、　　７．４０　（ＩＨ，ｔ．Ｊ
＝７．５Ｈｚ＞、　　７．８０（１）１，ｄ，Ｊ＝７．
５）１ｚ）振ｊｌ乱ヱ２、３−ジアミノピリジン（１．０９ｇ）のメタノール
（　ｚ２ｍＱ）溶液に、２−メチル−６−メドキシカル
ポニルアミノベンジルクロライド（２．１４ｇ）および
Ｉ！酸カリウム（１．３８ｇ）を室温で加え、混合物を
１．５時間攪拌する。不溶物を濾去し、濾液中のメタノ
ールを減圧下に留去する。残渣をシリカゲル（３０ｇ）
を使用するカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルムとメタノールとの混液（１００：１）で溶出して結
晶性生成物を得る。結晶をジイソプロピルエーテルで粉
砕して、２−アミノ−３−（２−メチル−６−メドキシ
カルポニルアミノベンジルアミノ（１．４４ｇ）を得る。

ｍｐ　：　１７６−１７８℃ ＩＲ　　（スジシール）　　：　　３４４５．　　３２
９０．　　３１２５，　　１７３０，　　１６４５。

１５９０　ｃｍ”” ＮＭＲ　　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　　　δ　）　　＋　　
２．３３　　（３Ｈ．Ｓ）、　　３．５８　　＜３）１
。

ｓ）、　４．０８　（２Ｈ．ｄ，Ｊ＝５）１ｚ）、　４
．５２　（ＬＨ，ｔ。

Ｊ＝５Ｈｚ＞、　５．４０　（２）！，ｓ）、　６．３
７−６、５７　（１）１，ｍ）。

６、６７−６、８２　（ＩＨ．＋＋＋）、　６．９０−
７．４０　（４Ｈ，ｍ）。

８、７７　（ＩＨ．ｓ）製造例８２−アミノ−３−（２−メチル−６−メドキシカルボニ
ルアミノベンジルアミノ（１８０ｍｇ）および３−メシルオキシ−５−ヘキシン
−２−オン（　１２０ｍｇ）　（’）メタ／　−　ル（
　０．　３６ｍＱ　）およびクロロホルム（　０．　３
６ＩＩＱ　）中温合物を２０時間還流する。冷後、混合
物にクロロホルムを加え、この混合物を炭酸ナトリウム
水溶液および水で洗浄する。溶媒を減圧下に留去し、残
渣をシリカゲル（４ｇ）を使用するカラムクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルムで溶出して油状生成物を得
る。残渣をジエチルエーテルで粉砕して、８−（２−メ
チル−６−メドキシカルポ二ルアミノベンジルアミノ）
−３−（２−プロピニル）−２−メチルイミダゾ［１．
２−ａ］コピリジン　１２７ｍｇ　）を得る。

ｍｐ　：　１４９−１５０℃ ＩＲ　　（スジシール）　　：　　３３７０，　　３２
９０，　　１７３０，　　１６１０，　　１５９０。

１５６０、　１５４０　ｃｍ−１ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ２．８）　：　２．０６　（ＬＨ，
ｔＪ＝３）１ｚ）、　２．３６（６Ｈ，ｓ）、　　３．
６６　（３Ｈ，ｓ）、　　３．７３　（２Ｈ，ｄ．Ｊ−
３Ｈｚ＞。

４、３５　（２Ｈ．ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、　　４．８
５　（ＩＨ．ｔ。

Ｊ＝４．５Ｈｚ）、　　６．３５　（ＬＨ．ｄ．Ｊ＝７
Ｈｚ）、　　６．７６　（１８。

ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、　　６．９８　（ＬＨ．ｄ，Ｊ＝７
Ｈｚ＞、　　７．２５　（ＬＨ。

ｔ．Ｊ＝７Ｈｚ）、　　７．４３−７．８５　（３Ｈ．
ｍ）製造例９８−（　２−メチル−６−メドキシカルポ二ルアミノベ
ンジルアミノル）−２−メチルイミダゾ［１．２−ａコピリジン（９
２．２ｇ）の塩化メチレン（　９２０ｍＱ　）溶液にト
リメチルシリルＥーシト（　７２４ｍＱ）を２０−３０
℃で滴下する。混合物を５時間還流後、油浴を取り除き
、還流下にメタノール（　９０ｍＱ　）を滴下する。室
温で４０分間攪拌後、溶媒を減圧下に留去する。残渣を
炭酸水素ナトリウム飽和水溶液中に注ぎ、クロロホルム
で抽出する。クロロホルム層を分取して水洗し、硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去し、残渣を
エタノールで粉砕して、８−（２−メチル−６−アミノ
ベンジルアミノ）−３−（２−プロピニル）−２−メチ
ルイミダゾ［１．２−ａコピリジン（６１．８ｇ）を得
る。

ｍｐ　：　１９９−２０１℃ ＩＲ　　（スジシール）　“　３４２０，　　３３１０
，　　３２９０，　　３２２０，　　１６２０。

１５４５　ｃｍ’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．Ｓ）：２２７（６Ｈ１ｓ）、
２９１（ＩＨ。

ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ＞、　３．８５　（２Ｈ．ｄ，Ｊ＝３Ｈ
ｚ＞、　４．３０　（２Ｈ。

ｄ．Ｊ：５Ｈｚ）、　４．９８　（２Ｈ，ｓ）、　５．
６１　（１Ｍ，ｔ。

Ｊ：５Ｈｚ＞、　６．２３−７．０３　（５Ｈ，ｍ）、
　７．６０　（ＩＨ，ｄ。

Ｊニア、５Ｈｚ）１直興り２、３−ジアミノピリジン（５．０ｇ）および炭酸カリ
ウム（６．３ｇ）ノメタノー　ル（　１００ｍＱ　）中
懸渭液に２−メチル−６−第三級ブトキシカルボニルア
ミノベンジルクロライド（　１１．７ｇ　）を加え、室
温で半時間攪拌する。混合物を水中に注ぎ、酢酸エチル
で抽出する。有機層を分取して水洗し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去し、残渣をジオキサ
ンで粉砕して、２−アミノ−３−（２−メチル−６−第
三級ブトキシカルボニルアミノベンジルアミノ）ピリジ
ン（１０．６５ｇ）ー２０−　・を得る。

ｍｐ　：　１５１（５３℃ ＩＲ　　（スジョール）　　：　　３４４０，　　３３
９０，　　３３２０．　　３２８０，　　３１５０。

１７１８、　１６４５．　１６００．　１５８５，　１
５４５。

１５２０　ｃｍ−１ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ２，δ）　’　１．４６　（９Ｈ，
ｓ）、　２．３７　（３Ｈ．ｓ）。

３、３１　（ＬＨ．ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）、　４．１９　（
２）！，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）。

４、２６　（２Ｈ．ｓ）、　６．７３−６．７９　（Ｉ
Ｈ，ｍ＞、　６．９９（２Ｈ，ｔ．Ｊ＝８Ｈｚ＞、　７
．２４　（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝８）１ｚ）、　７．３７（Ｉ
Ｈ．ｓ）、　７．６２−７．６９　（２）１，ｍ＞製造
例１１２−アミノ−３−（２−メチル−６−第三級ブトキシカ
ルボニルアミノベンジルアミノジン（０．９ｇ）および
３−メシルオキシ−５−ヘキシン−２−オン（０．５２
ｇ）のメタノール（１．８ｍＱ　）溶液を４０時間還流
する。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、塩
化メチレンで抽出する。有機層を分取して硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去する。残渣をエタ
ノール（３．６ｍＱ）に溶解し、これに２０％エタノー
ル性塩化水素（４ｍｐ）を滴下する。混合物を５時間攪
拌後、生成する固体を濾取する。得られる結晶を炭酸ナ
トリウム水溶液とクロロホルムとの間に分配する。有機
層を分取して硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧
下に留去し、残渣をエタノールで粉砕して、８−（２−
メチル−６−アミノベンジルアミノ）−：３−（２−プ
ロピニル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］コピリ
ジン０．３４ｇ）を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．　δ）　：　２．２７　（６
Ｈ，ｓ）、　２．９１　（ＬＨ。

ｔ、ｃ３Ｈｚ）、　　３．８５　　（２Ｈ，ｄ、ト３Ｈ
ｚ）、　　４．３０　　（２）１゜ｄ、、Ｃ３Ｈｚ）、
　　４．９８　　（２Ｈ，ｓ）、　　５．６１　　（Ｉ
Ｈ，ｔ。

Ｊ＝５Ｈｚ）、　６．２３−７．０３　（５Ｈ，ｍ＞、
　７．６６　（ＬＨ，ｄ。

Ｊニア、５Ｈｚ）実施例１８−（２−メチル−６−アミノベンジルアミノ）−３−
（２−プロピニル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ
ｌピリジン（６，１１ｇ）のクロロホルム（１８３ｍＡ
　）溶液に、（５）−２−アセトキシプロピオニルクロ
ライド（３，１６ｇ）を５℃で滴下し、混合物を４０分
間攪拌する。溶媒を減圧下に留去する。８−［２−メチ
ル−６−（（Ｓ）−２−アセトキシプロピオニルアミノ
）ベンジルアミノ］−３・−（２−プロピニル）−２−
メチルイミダゾ［１，２−ａ］コピリジン残渣にメタノ
ール（２４４ｍＱ）を加え、これに炭酸カリウム（４，
４２ｇ）の水溶液（１３ｍＱ　）を室温で滴下する。混
合物を４５分間攪拌後、沈殿を濾取、乾燥して、８−［
２−メチル−６−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニ
ルアミノ）ベンジルアミノ］−３−（２−プロピニル）
−２−メチルイミダゾ［１，２−ａコピリジン（７，４
０ｇ）を得る。

ｍｐ−１９６−２０２°Ｃ（分解）ＩＲ（ヌジａ−ル）　　：　３３７５．　３２３０．　
１６９０．　１６００．　１５８５゜１５６０、１５３
０　ｃｍ−１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．２８　（３Ｈ，ｄ
、Ｊ＝７Ｈｚ＞、　２．１１（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ）
、　２．２３　（３Ｈ，ｓ）、　２．３６　（３Ｈ，ｓ
）。

３．６３　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ＞、　４．１４−４
．３７　（３Ｈ，ｍ＞。

５．２０　（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ＞、　６．０７　（
ＩＩ（、ｄ、Ｊ＝７）１ｚ）。

６．５９　　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ＞、　　７．０３
　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

７．２２　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８）ｆｚ）、　　７．２７
　（ＩＨ，ｄＪ＝７Ｈｚ）。

７．６２　（１８，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　　９．９３　
　（ＩＨ，ｓ）［α　コニ２＝−７５，８°　［Ｃ・１
．１１．ＣＨＣｌ３：ＥｔＯＨ（９９，５ｈｏ、５）］
東ＪＵΔ主火族■ユと同様にして、８−［２−メチル−６１（Ｒ＞
２−ヒドロキシプロピオニルアミノ）ベンジルアミノ］
−３−（２−プロピニル）−２−メチルイミダゾ［１，
２−ａコピリジンを得る。

ｍｐ　：　１８０（９７℃（分解）ＩＲ（ヌジョール）　　：　　３３９０．　３３３０．
　３３００．　１６８０゜１５６０　ｃｍ−１ＮＭＲ（ＣＩ）Ｃ１３，δ）　：　１．３　（３１（、
ｄ、Ｊ＝６）１ｚ）、　２．０６（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝３１
（ｚ）、　２．２５　（３Ｈ，ｓ）、　２．３６　（３
）１．ｓ）。

３．６０　（２８，ｄ、、Ｊ：３Ｈｚ＞、　４．１０−
４．５３　（３）１．ｍ＞。

５．２０　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−５）１ｚ）、　　６．１
０　　＜ＩＨ，ｄｊ＝７．５）１ｚ）。

６．６０　（１８，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　６．９９　（
ＬＨ，ｄ、Ｊ−７，５１（ｚ）。

７．１６　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　７．３４　（
１１，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

７．６７　（ＬＨ，ｄ、、Ｔ＝７．５Ｈｚ＞、　９．５
２　（ＬＨ，ｓ）［α］乙４・＋５８．３°［Ｃ＝１．
０２．ＣＨＣｌ３：Ｅｔ、０Ｈ（９９，ｓｈｏ、　ｓ）
］８−［２−メチル−６−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプ
ロピオニルアミノ）ペンシルアミノ］−３−（２−プロ
ピニル）−２−メチルイミダゾ［１゜２−ａコピリジン
（５１，５８ｇ）のエタノール（２７７ｍＡ　）中温合
物に、５１４Ｎエタノール性塩化水素（２６，７ｍＱ　
）を室温で滴下する。混合物を１時間攪拌後、生成する
固体を濾取して、８−［２−メチル−６−ｆ（Ｓ）　　
２−ヒドロキシプロピオニルアミノ）ベンジルアミノ］
−３−（２−プロピニル）−２−メチルイミダゾ［１，
２−ａ］コピリジン塩酸塩（４６ｇ）を得る。

ＩＴｌｐ　：　２１７−２１８℃ ［ＣＬ　：ｌ終−１５，９°（Ｃ＝１．０．）１２０＞
光学純度＝　９９．０２Ｘ　ｅｅ　（ｃｈｉｒａｌ、　
Ｉ（ＰＬＣ）ＩＲ（ヌジ１−Ａ）　　：　　３２６０．
　３１２０．　３０５０．　２７５０．　２７００゜２
６６０、１６７５．１６２０．１５８５゜１５１０　ｃ
ｍ−１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．　　δ　）　　’　　１．２
３　　（３）１．ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）。

２．４１　　（３８，ｓ）、　　２．４８　　（３Ｈ，
ｓ）、　　ｓ、ｔ６　（１８，ｔ。

Ｊ＝２．６Ｈｚ）、　４．０６−４．１６　（３Ｈ，ｍ
＞、　４．３８　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝３．９）１ｚ）、　　６．８０　　（ＩＨ，ブロー
ド　ｓ）、　　７．０３　　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝７．９０＞、　　７．０９　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝７．
２０＞、　　７．２５　（ＩＨ。

ｔ、Ｊ＝７．９０）、　　７．３７　　（ＩＨ，ｔ、Ｊ
＝６．５０）、　　７．５０（１）１．ｄ、Ｊ＝７．２
０＞、　　８．０２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ工６．５０）、　
　９．５０（ＩＨ，ｓ）、　　１４．８２　　（１８，
ブロード　Ｓ）元素分析　Ｃ２゜Ｈ２，ＣｌＮ４０２と
して、計算値：　Ｃ：　６３．９９．　Ｈ：　６．１０
．　Ｎ−１３，５７゜Ｃ１：　　８．５９実測値：　Ｃ：　６３．８５．　Ｈ：　６．１５．　Ｎ
；　１３．４２゜Ｃ１：　　８．８２実施例４８−［２−メチル−６−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロ
ピオニルアミノ）ベンジルアミノコ−３−（２−プロピ
ニル）−２−メチルイミダゾ［１゜２−ａコピリジン（
１５ｇ）のエタノール（３５０ｍ１＋　）中温合物に、
メタンスルホン酸（２，５９ｇ）のエタノール（２５ｍ
Ｑ）溶液を室温で滴下し、次いで混合物を４時間攪拌す
る。生成する固体を濾取して、８−［２−メチル−６ｉ
（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルアミノ）ベンジル
アミノ］−３−（２−プロピニル）−２−メチルイミダ
ゾ［１，２−ａ］コピリジンメタンスルホン酸塩（１４
，８５ｇ）を得る。

ｍｐ　：　２０８−２１４℃ ［α　コ台０＝−１２，７°　（Ｃ＝１．０．Ｈ２Ｏ）
光学純度＝　９６．０４Ｘ　ｅｅ　（ｃｈｉｒａｌ、　
ＨＰＬＣ）ＩＲ（ヌ九−ル）　　：　　３２９０．　３
２４０．　２６９０．　１６８０．　１５８０゜１５１
０　ｃｍ”” ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ＞　：　１．２０　（３Ｈ
，ｄ、Ｊ−６，８Ｈｚ＞。

２．２６　（３）！、ｓ）、　２．４０　（３）１．ｓ
）、　２．４９　（３Ｈ，ｓ）。

３．１７　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝２．５Ｈｚ＞、　４．０４
−４．１３　（３）１．ｍ＞。

４．３５　　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝３．９）１ｚ）、　　６
．１６　　（ＩＨ，ブロード　ｓ）。

７．０７−７．１６　（２）１．ｍ＞、　７．３０　（
ＬＨ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）。

７．４０　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７）１ｚ）、　７．５５　
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

８．０７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ＞、　９．４７　＜
１）１．ｓ）、　１３．９４（ＩＨ，ブロード　Ｓ）元素分析　Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４０．Ｓとして、計算値：　
Ｃ：　５８．４６．　Ｈ：　５．９７．　Ｎ：　１１．
８６゜Ｓ：　　６．７８実測値：　Ｃ：　５８．６４．　Ｈ：　５．９７．　Ｎ
：　１１．３８゜Ｓ：　　６．７２特許出願人　藤沢薬品工業株式会社

Claims

【特許請求の範囲】１）８−［２−メチル−６−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ
プロピオニルアミノ｝ベンジルアミノ］−３−（２−プ
ロピニル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジ
ン、および８−［２−メチル−６−｛（Ｒ）−２−ヒド
ロキシプロピオニルアミノ）ベンジルアミノ］−３−（
２−プロピニル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］
ピリジンよりなる群から選択されたイミダゾピリジン化
合物およびその塩類。２）８−［２−メチル−６−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ
プロピオニルアミノ｝ベンジルアミノ］−３−（２−プ
ロピニル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジ
ンである請求項１）に記載の化合物。３）（ｉ）８−［２−メチル−６−｛（Ｓ）−２−（保
護されたヒドロキシ）プロピオニルアミノ｝ベンジルア
ミノ］−３−（２−プロピニル）−２−メチルイミダゾ
［１，２−ａ］ピリジンまたはその塩類をヒドロキシ保
護基の脱離反応に付して、８−［２−メチル−６−｛（
Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルアミノ｝ベンジルア
ミノ］−３−（２−プロピニル）−２−メチルイミダゾ
［１，２−ａ］ピリジンまたはその塩類を得るか、また
は（ｉｉ）８−［２−メチル−６−｛（Ｒ）−２−（保護
されたヒドロキシ）プロピオニルアミノ｝ベンジルアミ
ノ］−３−（２−プロピニル）−２−メチルイミダゾ［
１，２−ａ］ピリジンまたはその塩類をヒドロキシ保護
基の脱離反応に付して、８−［２−メチル−６−｛（Ｒ
）−２−ヒドロキシプロピオニルアミノ｝ベンジルアミ
ノ］−３−（２−プロピニル）−２−メチルイミダゾ［
１，２−ａ］ピリジンまたはその塩類を得ることにより
、８−［２−メチル−６−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシプ
ロピオニルアミノ｝ベンジルアミノ］−３−（２−プロ
ピニル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
および８−［２−メチル−６−｛（Ｒ）−２−ヒドロキ
シプロピオニルアミノ｝ベンジルアミノ］−３−（２−
プロピニル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリ
ジンよりなる群から選択された化合物またはその塩類を
得ることを特徴とするイミダゾピリジン化合物の製造法
。４）有効成分として請求項１）に記載の化合物またはそ
の塩類を含有する抗潰瘍剤並びに抗酸分泌抑制剤。