JPH02270874A - アザビシクロ化合物及びそれらの塩、それらの製造方法、それらを含有する製薬組成物並びにそれらの薬剤としての使用 - Google Patents
アザビシクロ化合物及びそれらの塩、それらの製造方法、それらを含有する製薬組成物並びにそれらの薬剤としての使用Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
この発明の１つの局面に従えば、次式（１）：（式中、
Ｒ５及びＲ２は同一であっても異なっていてもよく、そ
れぞれ水素原子、１〜５個の炭素原子を有するアルキル
基、１〜５個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基
又はアミノ基を表わし、 ｎは１〜３の整数を表わし、 Ｘ及びＸｌは同一であっても異なっていてもよく、それ
ぞれ水素原子若しくは１〜３個の炭素原子を有するアル
キル基を表わすか、又はそれらが結合している炭素原子
と一緒になって基Ｙは酸素又は硫黄原子を表わし、 Ｒ３は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基又は６〜
８個の炭素原子を有するアリール基を表わし、 Ｒ４Ｒ４ （式中、Ｒ４及びＲ６は同一であっても異なっていても
よく、それぞれアリール基を表わし、このアリール基は
ハロゲン原子、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基
、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基又はニトロ
基で随意に置換されていてよい） を表わす） の化合物及びそれらの塩が提供される。
Ｒ５及びＲ２は同一であっても異なっていてもよく、そ
れぞれ水素原子、１〜５個の炭素原子を有するアルキル
基、１〜５個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基
又はアミノ基を表わし、 ｎは１〜３の整数を表わし、 Ｘ及びＸｌは同一であっても異なっていてもよく、それ
ぞれ水素原子若しくは１〜３個の炭素原子を有するアル
キル基を表わすか、又はそれらが結合している炭素原子
と一緒になって基Ｙは酸素又は硫黄原子を表わし、 Ｒ３は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基又は６〜
８個の炭素原子を有するアリール基を表わし、 Ｒ４Ｒ４ （式中、Ｒ４及びＲ６は同一であっても異なっていても
よく、それぞれアリール基を表わし、このアリール基は
ハロゲン原子、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基
、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基又はニトロ
基で随意に置換されていてよい） を表わす） の化合物及びそれらの塩が提供される。
ここで用いられる場合、用語「１〜５個の炭素原子を有
するアルキル基」には、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル又はブチル基が包含される。
するアルキル基」には、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル又はブチル基が包含される。
ここで用いられる場合、用語「１〜５個の炭素原子を有
するヒドロキシアルキル基」には、例えばヒドロキシメ
チル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル又はヒド
ロキシブチル基が包含される。
するヒドロキシアルキル基」には、例えばヒドロキシメ
チル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル又はヒド
ロキシブチル基が包含される。
ここで用いられる場合、用語「１〜３個の炭素原子を有
するアルキル基」は、メチル、エチル、プロピル又はイ
ソプロピル基を意味する。
するアルキル基」は、メチル、エチル、プロピル又はイ
ソプロピル基を意味する。
ここで用いられる場合、用語「６〜８個の炭素原子を有
するアリール基」には、例えばフェニル基が包含される
。
するアリール基」には、例えばフェニル基が包含される
。
ここで用いられる場合、用語「ハロゲン原子」には、例
えば弗素、塩素又は臭素原子が包含される。
えば弗素、塩素又は臭素原子が包含される。
ここで用いられる場合、用語「１〜３個の炭素原子を有
するアルコキシ基」は、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ又はイソプロポキシ基を意味する。
するアルコキシ基」は、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ又はイソプロポキシ基を意味する。
式（Ｉ）のある種の化合物は塩基性であり、例えば塩酸
、臭化水素酸、沃化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸、酢酸、
蟻酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、琥珀酸、酒石
酸、くえん酸、蓚酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸
、アルカンスルホン酸（例えばメタンスルホン酸）及び
アリールスルホン酸（例えばベンゼンスルホン酸）のよ
うな酸と共に酸付加塩を形成し得る。
、臭化水素酸、沃化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸、酢酸、
蟻酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、琥珀酸、酒石
酸、くえん酸、蓚酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸
、アルカンスルホン酸（例えばメタンスルホン酸）及び
アリールスルホン酸（例えばベンゼンスルホン酸）のよ
うな酸と共に酸付加塩を形成し得る。
本発明の範囲はまた、式（Ｉ）の化合物の塩基付加塩に
も及ぶものである。
も及ぶものである。
本発明に従う好ましい化合物は、前記式（１）：
Ｒ１及びＲ２が同一であっても異なっていてもよく、そ
れぞれ水素原子又はメチル、メトキシ若しくはアミノ基
を表わし、 Ｘ及びｘｌが同一であっても異なっていてもよく、それ
ぞれ水素原子若しくはメチル基を表わすか、又はそれら
が結合している炭素原子と一緒になって基０＝Ｃ−を表
わすかであり、 Ｒ３がメチル又はエチル基を表わし、 が前記の通りである 化合物及びそれらの塩である。
れぞれ水素原子又はメチル、メトキシ若しくはアミノ基
を表わし、 Ｘ及びｘｌが同一であっても異なっていてもよく、それ
ぞれ水素原子若しくはメチル基を表わすか、又はそれら
が結合している炭素原子と一緒になって基０＝Ｃ−を表
わすかであり、 Ｒ３がメチル又はエチル基を表わし、 が前記の通りである 化合物及びそれらの塩である。
本発明に従う特に好ましい化合物は、式（１）：
Ｒ１，Ｒｘ 、Ｘ及びＸｌがそれぞれメチル基であり、
Ｒ３がエチル基であり、
Ｒ４及びＲ６が同一であっても異なっていてもよく、そ
れぞれ随意にメトキシ又はニトロ基で置換されたフェニ
ル基であり、 ｎ及びＹが前記の通りである 化合物及びそれらの塩である。
れぞれ随意にメトキシ又はニトロ基で置換されたフェニ
ル基であり、 ｎ及びＹが前記の通りである 化合物及びそれらの塩である。
本発明に従う特に好ましい化合物は、式（１）において
ｎが整数１又は２である化合物及びそれらの塩である。
ｎが整数１又は２である化合物及びそれらの塩である。
さらに特に好ましいのは、以下の式（１）の化合物：
・３−（ｐ−メトキシフェニル）−５，５，６，６−テ
トラメチル−７−エトキシ−１−オキサ−２，４−ジア
ザビシクロ［３，２，０］ヘプタ−２−エン；３−フェ
ニル−５，５，６，６−テトラメチル−７−エトキシー
１−オキサ−２，４−ジアザビシクロ［３，２，０］ヘ
プタ−２−エン ；３−（ｏ−ニトロフェニル）−５，５，６，６−テト
ラメチル−７−エトキシ−１−オキサ−２，４−ジアザ
ビシクロ［３，２，０］ヘプタ−２−エン；３−（ｐ−
メトキシフェニル）−５，５，６，６−テトラメチル−
７−エチルチオ−１−オキサ−２，４−ジアザビシクロ
［３，２，Ｏ］］ヘプター２−エン；３−フェニル−５
，５，６，６−テトラメチル−７−エチルチオ−１−オ
キサ−２，４−ジアザビシクロ［３，２，０コヘブタ−
２−エン； ・３−（ｏ−ニトロフェニル）−５，５，６，６−テト
ラメチル−７−エチルチオ−１−オキサ−２，４−ジア
ザビシクロ［３，２，０３へブタ−２−エン；・７−エ
トキシ−１−（ｐ−ニトロフェニル）−３−フェニル−
５，５，６，６−テトラメチル−１．２．４−トリアザ
ビシクロ［３，２，０］ヘプタ−２−エン ；７−エチルチオ−１−（ｐ−ニトロフェニル）−３−
フェニル−５，５，６，６−テトラメチル−１．２．４
−トリアザビシクロ［３，２，０］ヘプタ−２−エン ；７−エトキシ−３−フェニル−１−（ｐ−ニトロフェ
ニル）−５，５，６，６−テトラメチル−２，４−ジア
ザビシクロ［３，２，０］ヘプタ−２−エン；び ・７−エチルチオ−３−フェニル−１−（ｐ−ニトロフ
ェニル）−５，５，６，６−テトラメチル−２，４−ジ
アザビシクロ［３，２，０］］ヘタクー２−エンびにそ
れらの塩である。
トラメチル−７−エトキシ−１−オキサ−２，４−ジア
ザビシクロ［３，２，０］ヘプタ−２−エン；３−フェ
ニル−５，５，６，６−テトラメチル−７−エトキシー
１−オキサ−２，４−ジアザビシクロ［３，２，０］ヘ
プタ−２−エン ；３−（ｏ−ニトロフェニル）−５，５，６，６−テト
ラメチル−７−エトキシ−１−オキサ−２，４−ジアザ
ビシクロ［３，２，０］ヘプタ−２−エン；３−（ｐ−
メトキシフェニル）−５，５，６，６−テトラメチル−
７−エチルチオ−１−オキサ−２，４−ジアザビシクロ
［３，２，Ｏ］］ヘプター２−エン；３−フェニル−５
，５，６，６−テトラメチル−７−エチルチオ−１−オ
キサ−２，４−ジアザビシクロ［３，２，０コヘブタ−
２−エン； ・３−（ｏ−ニトロフェニル）−５，５，６，６−テト
ラメチル−７−エチルチオ−１−オキサ−２，４−ジア
ザビシクロ［３，２，０３へブタ−２−エン；・７−エ
トキシ−１−（ｐ−ニトロフェニル）−３−フェニル−
５，５，６，６−テトラメチル−１．２．４−トリアザ
ビシクロ［３，２，０］ヘプタ−２−エン ；７−エチルチオ−１−（ｐ−ニトロフェニル）−３−
フェニル−５，５，６，６−テトラメチル−１．２．４
−トリアザビシクロ［３，２，０］ヘプタ−２−エン ；７−エトキシ−３−フェニル−１−（ｐ−ニトロフェ
ニル）−５，５，６，６−テトラメチル−２，４−ジア
ザビシクロ［３，２，０］ヘプタ−２−エン；び ・７−エチルチオ−３−フェニル−１−（ｐ−ニトロフ
ェニル）−５，５，６，６−テトラメチル−２，４−ジ
アザビシクロ［３，２，０］］ヘタクー２−エンびにそ
れらの塩である。
本発明に従う化合物は、例えば以下の方法（これが本発
明の別の局面を構成する）に従って製造することができ
る： 例えば前記式（Ｉ）の化合物は、次式（■）：は前記の
通りである） の化合物と次式（ＩＩＩ ： ／ Ｃ式中、Ｒ＋ 、Ｒ２、ｎ、Ｘ、Ｘ＋ 、Ｙ及びＲ３は
前記の通りである） の化合物との間の付加環化反応を実施することによって
製造することができる。
明の別の局面を構成する）に従って製造することができ
る： 例えば前記式（Ｉ）の化合物は、次式（■）：は前記の
通りである） の化合物と次式（ＩＩＩ ： ／ Ｃ式中、Ｒ＋ 、Ｒ２、ｎ、Ｘ、Ｘ＋ 、Ｙ及びＲ３は
前記の通りである） の化合物との間の付加環化反応を実施することによって
製造することができる。
式（ＩＴ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との間の付
加環化反応は、トリエチルアミンのようなアミンの存在
下でベンゼンのような非極性有機溶媒中で首尾よ〈実施
することができる。
加環化反応は、トリエチルアミンのようなアミンの存在
下でベンゼンのような非極性有機溶媒中で首尾よ〈実施
することができる。
である化合物を製造することが望まれる場合、用いられ
る式（ＩＩ）の化合物は次式： Ｈ−大 ＣＩ２＼／ の化合物である。
る式（ＩＩ）の化合物は次式： Ｈ−大 ＣＩ２＼／ の化合物である。
である化合物を製造することが望まれる場合、用いられ
る式（ｎ）の化合物は次式： Ｈ／失 ＣＩ２、。ｌ の化合物である。
る式（ｎ）の化合物は次式： Ｈ／失 ＣＩ２、。ｌ の化合物である。
である化合物を製造することが望まれる場合、用いられ
る式（ＩＩ）の化合物は次式： Ｈ／Ｎ ※ Ｃβ、了 の化合物である。
る式（ＩＩ）の化合物は次式： Ｈ／Ｎ ※ Ｃβ、了 の化合物である。
Ｒ５
である化合物を製造することが望まれる場合、用いられ
る式（ＩＩ ）の化合物は次式：Ｈ／マ Ｃρ＼。１ の化合物である。
る式（ＩＩ ）の化合物は次式：Ｈ／マ Ｃρ＼。１ の化合物である。
式（ＩＩＩ ）のある種の化合物は、例えばトイ・ソ国
特許出願公開第１７７０５５６号に記載されたのと類似
の方法によって製造することができる。
特許出願公開第１７７０５５６号に記載されたのと類似
の方法によって製造することができる。
式（ＩＩＩ ）のある種の化合物は新規物質であり、例
ろば、下記の反応式に従って製造すること力５できる： ＣＩＩＩ） （ｍ）この
ような方法の例は、下記の実験の部により詳細に示す。
ろば、下記の反応式に従って製造すること力５できる： ＣＩＩＩ） （ｍ）この
ような方法の例は、下記の実験の部により詳細に示す。
式（ＩＩ ）の化合物は慣用の方法、例えばＲ。
ヒュイスゲン（Ｈｕｉｓｇｅｎ）によってｒ Ａｎｇｅ
ｗａｎｄｔｅＣｈｅｍｉｅＪ 、 ２．５６５ （
１９６３年）に記載されたような方法に従って製造する
ことができる。
ｗａｎｄｔｅＣｈｅｍｉｅＪ 、 ２．５６５ （
１９６３年）に記載されたような方法に従って製造する
ことができる。
上記の方法に従って初めに得られる式（Ｉ）の化合物は
、所望ならば、次いでそれらの塩に転化させることがで
きる。
、所望ならば、次いでそれらの塩に転化させることがで
きる。
式（Ｉ）の化合物の付加塩は、有利には、無機若しくは
有機酸と又は適宜な塩基と式（１）の化合物とをほぼ化
学量論的割合で反応させることによって製造することが
できる。この塩は所望ならば、初めに式（Ｉ）の化合物
を単離することな（製造することができる。
有機酸と又は適宜な塩基と式（１）の化合物とをほぼ化
学量論的割合で反応させることによって製造することが
できる。この塩は所望ならば、初めに式（Ｉ）の化合物
を単離することな（製造することができる。
本発明に従う化合物は、非常に有用な薬理学的特性を有
する。特にこれらは、シクロオキシゲナーゼ（ＴＸ
Ｂ２及び５−ＨＨＴ）を抑制する点で顕著な特性を有す
る。また、これらは抗生活性をも有する。
する。特にこれらは、シクロオキシゲナーゼ（ＴＸ
Ｂ２及び５−ＨＨＴ）を抑制する点で顕著な特性を有す
る。また、これらは抗生活性をも有する。
これらの特性は、後記の実験の項にさらに例示する。
これらの特性のために、本発明に従う化合物は薬剤とし
て用いるのに適している。
て用いるのに適している。
本発明のさらに他の局面に従えば、前記の式（Ｉ）の化
合物及びそれらの製薬上許容できる塩の薬剤としての用
途が提供される。
合物及びそれらの製薬上許容できる塩の薬剤としての用
途が提供される。
本発明に従う好ましい薬剤は、前記の式（Ｉ）において
： Ｒ１及びＲ２が同一であっても異なっていてもよ（、そ
れぞれ水素原子又はメチル、メトキシ若しくはアミノ基
を表わし、 Ｘ及びＸｌが同一であっても異なっていてもよく、それ
ぞれ水素原子若しくはメチル基を表わすか、又はそれら
が結合している炭素原子と一緒にＲ３がメチル又はエチ
ル基を表わし、 が前記の通りである 化合物又はそれらの製薬上許容できる塩を含有する。
： Ｒ１及びＲ２が同一であっても異なっていてもよ（、そ
れぞれ水素原子又はメチル、メトキシ若しくはアミノ基
を表わし、 Ｘ及びＸｌが同一であっても異なっていてもよく、それ
ぞれ水素原子若しくはメチル基を表わすか、又はそれら
が結合している炭素原子と一緒にＲ３がメチル又はエチ
ル基を表わし、 が前記の通りである 化合物又はそれらの製薬上許容できる塩を含有する。
本発明に従う特に好ましい薬剤は、前記の式（Ｔ）にお
いて・ Ｒ，、Ｒ２，Ｘ及びｘｌがそれぞれメチル基であり、 Ｒ３がエチル基であり、 Ｒ４及びＲ５が同一であっても異なっていてもよ（、そ
れぞれ随意にメトキシ又はニトロ基で置換されたフェニ
ル基であり、 ｎ及びＹが前記の通りである 化合物又はそれらの製薬上許容できる塩を含有する。
いて・ Ｒ，、Ｒ２，Ｘ及びｘｌがそれぞれメチル基であり、 Ｒ３がエチル基であり、 Ｒ４及びＲ５が同一であっても異なっていてもよ（、そ
れぞれ随意にメトキシ又はニトロ基で置換されたフェニ
ル基であり、 ｎ及びＹが前記の通りである 化合物又はそれらの製薬上許容できる塩を含有する。
本発明に従う特に好ましい薬剤は、前記の式（Ｉ）にお
いてｎが整数１若しくは２である化合物又はそれらの製
薬上許容できる塩を含有する。
いてｎが整数１若しくは２である化合物又はそれらの製
薬上許容できる塩を含有する。
さらに特に好ましいのは、以下の式（Ｉ）の化合物：
・３−（ｐ−メトキシフェニル）−５，５，６，６−テ
トラメチル−７−エトキシ−１−オキサ−２，４−ジア
ザビシクロ［３，２，０］ヘプタ−２−エン；３−フェ
ニル−５，５，６，６−テトラメチル−７−エトギシー
１−オキサ−２，４−ジアザビシクロ［３，２，０］ヘ
プタ−２−エン ；３−（Ｏ−ニトロフェニル）−５，５，６，６−テト
ラメチル−７−エトキシ−１−オキサ−２，４−ジアザ
ビシクロ［３，２，０］ヘプタ−２−エン；３−（ｐ−
メトキシフェニル）−５，５，６，６−テトラメチル−
７−エチルヂオー１−オキサ−２，４−ジアザビシクロ
［３，２，Ｏ］］ヘプター２−エン；３−フェニル−５
，５，６，６−テトラメチル−７−エチルチオ−１−オ
キサ−２，４−ジアザビシクロ［３，２，０］ヘプタ−
２−エン ；３−（ｏ−ニトロフェニル）−５，５，６，６−テト
ラメチル−７−エチルヂオー１−オキサ−２，４−ジア
ザビシクロ［３，２，０］ヘプタ−２−エン；７−エト
キシ−１−（ｐ−ニトロフェニル）−３−フェニル−５
，５，６，６−テトラメチル−１．２．４−トリアザビ
シクロ［３，２，０］］ヘタクー２−エン ；７−エチルチオ−１−（ｐ−ニトロフェニル）−３−
フェニル−５，５，６，６−テトラメチル−１．２．４
−トリアザビシクロ［３，２，０］ヘプタ−２−エ ３； ・７−エトキシ−３−フェニル−１−（ｐ−ニトロフェ
ニル）−５，５，６，６−テトラメチル−２，４−ジア
ザビシクロ［３，２，０］ヘプタ−２−エン；しくは ・７−エチルチオ−３−フェニル−１−（ｐ−ニトロフ
ェニル）−５，５，６，６−テトラメチル−２，４−ジ
アザビシクロ［３，２，０］ヘプタ−２−エンはそれら
の製薬上許容できる塩を含有する薬剤である。
トラメチル−７−エトキシ−１−オキサ−２，４−ジア
ザビシクロ［３，２，０］ヘプタ−２−エン；３−フェ
ニル−５，５，６，６−テトラメチル−７−エトギシー
１−オキサ−２，４−ジアザビシクロ［３，２，０］ヘ
プタ−２−エン ；３−（Ｏ−ニトロフェニル）−５，５，６，６−テト
ラメチル−７−エトキシ−１−オキサ−２，４−ジアザ
ビシクロ［３，２，０］ヘプタ−２−エン；３−（ｐ−
メトキシフェニル）−５，５，６，６−テトラメチル−
７−エチルヂオー１−オキサ−２，４−ジアザビシクロ
［３，２，Ｏ］］ヘプター２−エン；３−フェニル−５
，５，６，６−テトラメチル−７−エチルチオ−１−オ
キサ−２，４−ジアザビシクロ［３，２，０］ヘプタ−
２−エン ；３−（ｏ−ニトロフェニル）−５，５，６，６−テト
ラメチル−７−エチルヂオー１−オキサ−２，４−ジア
ザビシクロ［３，２，０］ヘプタ−２−エン；７−エト
キシ−１−（ｐ−ニトロフェニル）−３−フェニル−５
，５，６，６−テトラメチル−１．２．４−トリアザビ
シクロ［３，２，０］］ヘタクー２−エン ；７−エチルチオ−１−（ｐ−ニトロフェニル）−３−
フェニル−５，５，６，６−テトラメチル−１．２．４
−トリアザビシクロ［３，２，０］ヘプタ−２−エ ３； ・７−エトキシ−３−フェニル−１−（ｐ−ニトロフェ
ニル）−５，５，６，６−テトラメチル−２，４−ジア
ザビシクロ［３，２，０］ヘプタ−２−エン；しくは ・７−エチルチオ−３−フェニル−１−（ｐ−ニトロフ
ェニル）−５，５，６，６−テトラメチル−２，４−ジ
アザビシクロ［３，２，０］ヘプタ−２−エンはそれら
の製薬上許容できる塩を含有する薬剤である。
これらの薬剤は、炎症性疾患、免疫調節系の病気及びロ
イコトリエン（１ｅｕｃｏｔｒｉｅｎｅｓ）に関連する
症候群の治療並びにグラム陽性及びグラム陰性の細菌に
よって起こる病気の治療に有用である。
イコトリエン（１ｅｕｃｏｔｒｉｅｎｅｓ）に関連する
症候群の治療並びにグラム陽性及びグラム陰性の細菌に
よって起こる病気の治療に有用である。
通常の薬量は、用いる化合物、治療すべき患者及び時に
は対象とする病気に応じて変化するが、例えばヒトに対
して経口投与する場合には、１日につき０．２５ ｍ
ｇ 〜１０ ｍ ｇ ／ ｋ ｇであってよい。
は対象とする病気に応じて変化するが、例えばヒトに対
して経口投与する場合には、１日につき０．２５ ｍ
ｇ 〜１０ ｍ ｇ ／ ｋ ｇであってよい。
本発明のさらに他の局面に従えば、活性成分として前記
の式（Ｉ）の化合物又はそれらの製薬上許容できる塩の
少なくとも１種を製薬担体及び（又は）賦形剤と組合せ
て含有する製薬組成物が提供される。
の式（Ｉ）の化合物又はそれらの製薬上許容できる塩の
少なくとも１種を製薬担体及び（又は）賦形剤と組合せ
て含有する製薬組成物が提供される。
薬剤としての式（Ｉ）の化合物及びそれらの製薬上許容
できる塩は、経口、直腸経路又は非経口用の製薬組成物
中に配合することができる。
できる塩は、経口、直腸経路又は非経口用の製薬組成物
中に配合することができる。
本発明に従うさらに他の局面に従えば、炎症性疾患、免
疫調節系の病気、ロイコトリエンに関連する症候群並び
にグラム陽性及びグラム陰性の細菌によって起こる病気
を患った、またはこれらにかかりやすい患者の処置方法
が提供され、この方法は、有効量の前記の式（Ｉ）の化
合物又はそれらの製薬上許容できる塩を当該患者に投与
して成る。
疫調節系の病気、ロイコトリエンに関連する症候群並び
にグラム陽性及びグラム陰性の細菌によって起こる病気
を患った、またはこれらにかかりやすい患者の処置方法
が提供され、この方法は、有効量の前記の式（Ｉ）の化
合物又はそれらの製薬上許容できる塩を当該患者に投与
して成る。
製薬組成物は例えば固体状であっても液体状であっても
よく、例えば無味錠剤、糖衣錠剤、ゼラヂンカプセル、
顆粒、座薬、シロップ、エーロゾル及び注射用製剤のよ
うな、ヒトの医薬に慣用的に用いられる形であってよい
。これらは、慣用の方法に従って製造することができる
。活性成分は、これら製薬組成物に慣用的に用いられる
賦形剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、澱
粉、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又
は非水性ビヒクル、動物性又は植物性の脂肪物質、パラ
フィン誘導体、グリコール類、各種の湿潤剤、分散剤又
は乳化剤及び保存剤と共に配合することができる。
よく、例えば無味錠剤、糖衣錠剤、ゼラヂンカプセル、
顆粒、座薬、シロップ、エーロゾル及び注射用製剤のよ
うな、ヒトの医薬に慣用的に用いられる形であってよい
。これらは、慣用の方法に従って製造することができる
。活性成分は、これら製薬組成物に慣用的に用いられる
賦形剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、澱
粉、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又
は非水性ビヒクル、動物性又は植物性の脂肪物質、パラ
フィン誘導体、グリコール類、各種の湿潤剤、分散剤又
は乳化剤及び保存剤と共に配合することができる。
［実施例］
以下の実施例は、本発明をさらに例示するためのもので
あり、これを何ら限定するものではない。
あり、これを何ら限定するものではない。
２−エン
不活性雰囲気下において乾燥ベンゼン２０ｍρ中に２−
エトキシ−３，３，４，４−テトラメチル−１−アゼチ
ン２００ｍｇ（１，２９ミリモル）及び対応する塩化ヒ
ドロキシモイル２４０ｍｇ（１，２９ミリモル）を含有
させて撹拌した溶液に、トリエチルアミン０．１７ｍ℃
（１，２９ミリモル）を滴下した。この混合物を室温に
おいて２時間撹拌した。沈殿したトリエチルアミン塩酸
塩を炉別し、ジクロルメタンで洗浄した。炉液と洗液と
を一緒にし、真空下で溶媒を除去した。残渣をカラムク
ロマトグラフィーにかけて、純粋生成物を得た。
エトキシ−３，３，４，４−テトラメチル−１−アゼチ
ン２００ｍｇ（１，２９ミリモル）及び対応する塩化ヒ
ドロキシモイル２４０ｍｇ（１，２９ミリモル）を含有
させて撹拌した溶液に、トリエチルアミン０．１７ｍ℃
（１，２９ミリモル）を滴下した。この混合物を室温に
おいて２時間撹拌した。沈殿したトリエチルアミン塩酸
塩を炉別し、ジクロルメタンで洗浄した。炉液と洗液と
を一緒にし、真空下で溶媒を除去した。残渣をカラムク
ロマトグラフィーにかけて、純粋生成物を得た。
炭１にｌ
融点＝１０７〜１０９°Ｃ（軽質石油）ＮＭＲ： ｉ
０．９６ （ｓ、３Ｈ）ｇｌ、１９（ｍ、９Ｈ） ε１．３５（Ｓ、３Ｈ） ε３．２２（ｄｑ、２Ｈ） ２３．８８ （ｓ、３Ｈ） ε６．９２（ｄ、２Ｈ） ８７．５３（ｄ、２Ｈ） 分析：Ｃ１□Ｈ２４Ｎ２０３ ０％ Ｎ％ Ｎ％ 計算値：６７．０８ ７．９５ ９．２０実測値：６
６．８０ ７．９３ ９．１２窒素雰囲気下でナトリ
ウム乾燥エーテル１５ｃｎｉ’中にクロルスルホニルイ
ソシアネート（Ｃ３工と略記する）０．０６モルを含有
させて撹拌した溶液に、温度を３０〜３５℃の範囲に保
ちながら、２．３−ジメチル−２−ブテン０．０６モル
を添加した。この反応混合物を室温に冷却してさらに１
時間撹拌した。次いでこの溶液を塩含有水浴中で冷却し
て、ここで生成物が白色固体として晶出した。これを炉
別し、次の工程において使用した。
０．９６ （ｓ、３Ｈ）ｇｌ、１９（ｍ、９Ｈ） ε１．３５（Ｓ、３Ｈ） ε３．２２（ｄｑ、２Ｈ） ２３．８８ （ｓ、３Ｈ） ε６．９２（ｄ、２Ｈ） ８７．５３（ｄ、２Ｈ） 分析：Ｃ１□Ｈ２４Ｎ２０３ ０％ Ｎ％ Ｎ％ 計算値：６７．０８ ７．９５ ９．２０実測値：６
６．８０ ７．９３ ９．１２窒素雰囲気下でナトリ
ウム乾燥エーテル１５ｃｎｉ’中にクロルスルホニルイ
ソシアネート（Ｃ３工と略記する）０．０６モルを含有
させて撹拌した溶液に、温度を３０〜３５℃の範囲に保
ちながら、２．３−ジメチル−２−ブテン０．０６モル
を添加した。この反応混合物を室温に冷却してさらに１
時間撹拌した。次いでこの溶液を塩含有水浴中で冷却し
て、ここで生成物が白色固体として晶出した。これを炉
別し、次の工程において使用した。
エーテル中に上記のアゼチジノン１０ｇを含有させた溶
液を、水２０ｍＡと氷２５ｇとＮａＨＣＯ。
液を、水２０ｍＡと氷２５ｇとＮａＨＣＯ。
１、２ ｇとＮａ２ＳＯ３’７Ｈｚ０８ ｇとの充分に
撹拌された混合物中に、温度な０〜５℃の範囲に保ちな
がら滴下した。添加が完了した後に、この混合物を０〜
５℃においてさらに１時間撹拌した。次いで無機固形分
を炉別し、有機相を分離した。水相をさらにＣＨ２Ｃｊ
２で２回抽出した。
撹拌された混合物中に、温度な０〜５℃の範囲に保ちな
がら滴下した。添加が完了した後に、この混合物を０〜
５℃においてさらに１時間撹拌した。次いで無機固形分
を炉別し、有機相を分離した。水相をさらにＣＨ２Ｃｊ
２で２回抽出した。
−緒にした有機抽出液をＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、
真空下で溶媒を除去して生成物を白色固体として得た。
真空下で溶媒を除去して生成物を白色固体として得た。
ＮＭＲ： １．１８ （ｓ、６Ｈ，２Ｍｅ）１．２６（
Ｓ、６Ｈ１２Ｍｅ） ６．９５（幅広ｓ、ＩＨ，ＮＨ） 収率１＋２＝８８％。
Ｓ、６Ｈ１２Ｍｅ） ６．９５（幅広ｓ、ＩＨ，ＮＨ） 収率１＋２＝８８％。
ジクロルメタン中にＩＭの濃度のテトラフルオル硼酸ト
リエチルオキソニウムの溶液６０ｍ℃に、乾燥ＣＨ２Ｃ
ｌ２１０ ｍ ｇ中のテトラメチルアゼチジノン５ｇ（
ｏ，０３９モル）を不活性雰囲気下において添加した。
リエチルオキソニウムの溶液６０ｍ℃に、乾燥ＣＨ２Ｃ
ｌ２１０ ｍ ｇ中のテトラメチルアゼチジノン５ｇ（
ｏ，０３９モル）を不活性雰囲気下において添加した。
この反応混合物を室温において１時間撹拌し、次いでさ
らに１時間還流した。
らに１時間還流した。
冷却した後に、この反応混合物を５０％に２ＣＯ，溶液
２０ｍβ中に一１０℃において滴下した。この混合物を
さらにＣＨ２Ｃｊ２２０ ｍ １２で希釈し、次いで２
濾過した。有機相を分離し、すぐにＭｇＳＯ４を用いて
乾燥させた。濾過した後に、溶媒を真空下でストリッピ
ングし、残渣を７８〜８０°Ｃ／ ５０ ｍｍＨｇにお
いて蒸留して、生成物を無色オイルとして得た。
２０ｍβ中に一１０℃において滴下した。この混合物を
さらにＣＨ２Ｃｊ２２０ ｍ １２で希釈し、次いで２
濾過した。有機相を分離し、すぐにＭｇＳＯ４を用いて
乾燥させた。濾過した後に、溶媒を真空下でストリッピ
ングし、残渣を７８〜８０°Ｃ／ ５０ ｍｍＨｇにお
いて蒸留して、生成物を無色オイルとして得た。
スペクトルデータ
ＮＭＲ： ８１．１２ （ｓ、６Ｈ）
８１．１８（Ｓ、６Ｈ）
Ｃ１，２６（ｔ、３Ｈ）
８４．１２（Ｑ、２Ｈ）
Ｔ Ｒ： １６３０ｃｍ−’ （Ｃ＝Ｎ）例１におい
て用いたのと同様の方法を用いて、但し式（ＴＩ）の対
応する化合物から出発して、３−フェニル−５，５，６
，６−テトラメチル−７−エトキシ−１−オキサ−２，
４−ジアザビシクロ［３，２、Ｏ］ヘプタ−２−エンを
製造した。収率６ｏ％、融点１０６〜１０８℃。
て用いたのと同様の方法を用いて、但し式（ＴＩ）の対
応する化合物から出発して、３−フェニル−５，５，６
，６−テトラメチル−７−エトキシ−１−オキサ−２，
４−ジアザビシクロ［３，２、Ｏ］ヘプタ−２−エンを
製造した。収率６ｏ％、融点１０６〜１０８℃。
一エン
例１において用いたのと同様の方法を用いて、但し式（
ＩＩ）の対応する化合物から出発して、３−（ｏ−ニト
ロフェニル）−５，５，６，６−テトラメチル−７−エ
トキシ−１−オキサ−２，４−ジアザビシクロ［３，２
，０］ヘプタ−２−エを製造した。収率３４％、融点１
０３〜１０４℃。
ＩＩ）の対応する化合物から出発して、３−（ｏ−ニト
ロフェニル）−５，５，６，６−テトラメチル−７−エ
トキシ−１−オキサ−２，４−ジアザビシクロ［３，２
，０］ヘプタ−２−エを製造した。収率３４％、融点１
０３〜１０４℃。
−２−エン
不活性雰囲気下において乾燥ベンゼン２０ｍβ中に２−
エチルチオ−３，３，４，４−テトラメチル−１−アゼ
チン２００ｍｇ（１，１７ミリモル）及び塩化ヒドロキ
シモイル２２０ｍｇ （１，１７ミリモル）を含有させ
て撹拌した溶液に、トリエチルアミン０．１７ｍｊ２（
１，３ミリモル）を滴下した。この混合物を室温におい
て２時間撹拌した。沈殿したトリエチルアミン塩酸塩を
？戸別し、ジクロルメタンで洗浄した。洗液と消液とを
一緒にし、真空下で溶媒を除去した。残渣をカラムクロ
マトグラフィーにかけて、純粋生成物を白色結晶固体と
して単離した。
エチルチオ−３，３，４，４−テトラメチル−１−アゼ
チン２００ｍｇ（１，１７ミリモル）及び塩化ヒドロキ
シモイル２２０ｍｇ （１，１７ミリモル）を含有させ
て撹拌した溶液に、トリエチルアミン０．１７ｍｊ２（
１，３ミリモル）を滴下した。この混合物を室温におい
て２時間撹拌した。沈殿したトリエチルアミン塩酸塩を
？戸別し、ジクロルメタンで洗浄した。洗液と消液とを
一緒にし、真空下で溶媒を除去した。残渣をカラムクロ
マトグラフィーにかけて、純粋生成物を白色結晶固体と
して単離した。
炭１にｌ
融点：１０６〜１０８°Ｃ（ヘキサン）ＮＭＲ：ｇｌ、
ｏ （ｓ、３Ｈ） Ｃ１，１２（ｍ、９Ｈ） ８１．４４ （ｓ、３Ｈ） ８２．５５ （ｄｑ、 ２ Ｈ） ８３．６８（Ｓ、３Ｈ） ８６．９３（ｄ、２Ｈ） Ｃ７，５３（ｄ、２Ｈ） 微量分析： Ｃ１，Ｈ２４Ｎ２０２ＳＣ％ Ｈ％
８％ ８％ 計算値：６３．７５ ７．５０ ８．７５ １０．０
０実測値：６３．５６ ７．５２ ８．６９ ９．
９４設備 例１の２−エトキシ−３，３，４，４−テトラメチル−
１−アセチンの製造の工程ｂ）において得られた化合物
１ｇを乾燥ＴＨＦ １５ｍｊ２中に含有させて撹拌した
溶液に、窒素雰囲気下でＬａｗｅｓｓｏｎ試薬１．５９
ｇを添加した。この混合物を２０分間撹拌し、次いでさ
らに２０分間６０°Ｃに加熱した。
ｏ （ｓ、３Ｈ） Ｃ１，１２（ｍ、９Ｈ） ８１．４４ （ｓ、３Ｈ） ８２．５５ （ｄｑ、 ２ Ｈ） ８３．６８（Ｓ、３Ｈ） ８６．９３（ｄ、２Ｈ） Ｃ７，５３（ｄ、２Ｈ） 微量分析： Ｃ１，Ｈ２４Ｎ２０２ＳＣ％ Ｈ％
８％ ８％ 計算値：６３．７５ ７．５０ ８．７５ １０．０
０実測値：６３．５６ ７．５２ ８．６９ ９．
９４設備 例１の２−エトキシ−３，３，４，４−テトラメチル−
１−アセチンの製造の工程ｂ）において得られた化合物
１ｇを乾燥ＴＨＦ １５ｍｊ２中に含有させて撹拌した
溶液に、窒素雰囲気下でＬａｗｅｓｓｏｎ試薬１．５９
ｇを添加した。この混合物を２０分間撹拌し、次いでさ
らに２０分間６０°Ｃに加熱した。
冷却した後に、真空下で溶媒を除去し、残渣をクロマト
グラフィー（石油エーテルと酢酸エチルとの比７：３の
混合物）にかけて、白色固体が得られた。融点１１７〜
１１８℃。
グラフィー（石油エーテルと酢酸エチルとの比７：３の
混合物）にかけて、白色固体が得られた。融点１１７〜
１１８℃。
ＮＭＲ＋１．２ （ｓ、ＣＨ１２Ｍｅ）１．３２（ｓ
、ＣＨ１２Ｍｅ） ８．３（幅広Ｓ、ＬＨ，ＮＨ） 収率５０〜７０％。
、ＣＨ１２Ｍｅ） ８．３（幅広Ｓ、ＬＨ，ＮＨ） 収率５０〜７０％。
ｂ）２−エチルチオ−３，３，４，４−テトラメチル−
１−アゼチンのり゛告 ジクロルメタン中にＩＭの濃度のテトラフルオル硼酸ト
リエチルオキソニウムの溶液１０．５ｍρに、乾燥ＣＨ
ａ（Ａ２３ ｍρ中にテトラメチルアゼチジンチオン１
ｇ（７ミリモル）を含有させた溶液を不活性雰囲気下に
おいて添加した。この混合物を室温において１時間撹拌
し、次いでさらに１時間還流下で撹拌した。冷却した後
に、これを５０％に２Ｃ０３溶液］、 Ｏｍ ｊ２中に
一１０℃において滴下した。濾過した後に有機相を分離
し、すぐにＭｇ５Ｏｓを用いて乾燥させた。濾過した後
に、溶媒を真空下で除去した。次いでオイル状残渣をフ
ラッシュシリカクロマトグラフィー（石油エーテルと酢
酸エチルとの比８：２の混合物）にかけて、生成物を無
色オイルとして単離した。
１−アゼチンのり゛告 ジクロルメタン中にＩＭの濃度のテトラフルオル硼酸ト
リエチルオキソニウムの溶液１０．５ｍρに、乾燥ＣＨ
ａ（Ａ２３ ｍρ中にテトラメチルアゼチジンチオン１
ｇ（７ミリモル）を含有させた溶液を不活性雰囲気下に
おいて添加した。この混合物を室温において１時間撹拌
し、次いでさらに１時間還流下で撹拌した。冷却した後
に、これを５０％に２Ｃ０３溶液］、 Ｏｍ ｊ２中に
一１０℃において滴下した。濾過した後に有機相を分離
し、すぐにＭｇ５Ｏｓを用いて乾燥させた。濾過した後
に、溶媒を真空下で除去した。次いでオイル状残渣をフ
ラッシュシリカクロマトグラフィー（石油エーテルと酢
酸エチルとの比８：２の混合物）にかけて、生成物を無
色オイルとして単離した。
撚堡ｆ二ｌ
ＮＭＲ： ｔ １．１２ （ｓ、６Ｈ）ｇｌ、２２（ｓ
、６Ｈ） ８１．２８（ｔ、３Ｈ） ε２．９９ （Ｑ、、 ２Ｈ） Ｔ Ｒ： １６４０ｃｍ−’ （Ｃ＝Ｎ）泄上：３−
フェニル−５，５，６，６−テトラメチル−例４におい
て用いたのと同様の方法を用いて、但し式（１丁）の対
応する化合物から出発して、３−フェニル−５，５，６
，６−テトラメチルー７−エチルチオ−１−オキサ−２
，４−ジアザビシクロ［３゜２０］へブタ−２−エンを
製造した。収率６２％、融点１３２〜１３４℃。
、６Ｈ） ８１．２８（ｔ、３Ｈ） ε２．９９ （Ｑ、、 ２Ｈ） Ｔ Ｒ： １６４０ｃｍ−’ （Ｃ＝Ｎ）泄上：３−
フェニル−５，５，６，６−テトラメチル−例４におい
て用いたのと同様の方法を用いて、但し式（１丁）の対
応する化合物から出発して、３−フェニル−５，５，６
，６−テトラメチルー７−エチルチオ−１−オキサ−２
，４−ジアザビシクロ［３゜２０］へブタ−２−エンを
製造した。収率６２％、融点１３２〜１３４℃。
２−エン
例４において用いたのと同様の方法を用いて、但し弐Ｈ
）の対応する化合物から出発して、３−（ｏ−ニトロフ
ェニル）−５，５，６，６−テトラメチル−７−エチル
チオ−１−オキサ−２，４−ジアザビシクロ［３，２，
０］ヘプタ−２−エを製造した。
）の対応する化合物から出発して、３−（ｏ−ニトロフ
ェニル）−５，５，６，６−テトラメチル−７−エチル
チオ−１−オキサ−２，４−ジアザビシクロ［３，２，
０］ヘプタ−２−エを製造した。
収率４２％、融点９０〜９１°ｃ０
［： ７−エトキシ−１−（−ニトロフェニル−ター２
−エン 乾燥窒素雰囲気下において乾燥ベンゼン２０ｍｊ２中に
３．３．４．４−テトラメチル−２−工１−キシー１−
アゼチン１．４６ミリモル及びα−クロルベンズアルデ
ヒド（ｐ−ニトロフェニル）ヒドラゾン１．７５ミリモ
ルを含有させて撹拌した溶液に、トリエチルアミン４当
量を滴下した。この混合物を加熱還流し、次いでＴＬＣ
分析にかけた。反応が完了した時に、沈殿したトリエチ
ルアミン塩酸塩を２戸別し、真空下で溶媒を除去した。
−エン 乾燥窒素雰囲気下において乾燥ベンゼン２０ｍｊ２中に
３．３．４．４−テトラメチル−２−工１−キシー１−
アゼチン１．４６ミリモル及びα−クロルベンズアルデ
ヒド（ｐ−ニトロフェニル）ヒドラゾン１．７５ミリモ
ルを含有させて撹拌した溶液に、トリエチルアミン４当
量を滴下した。この混合物を加熱還流し、次いでＴＬＣ
分析にかけた。反応が完了した時に、沈殿したトリエチ
ルアミン塩酸塩を２戸別し、真空下で溶媒を除去した。
次いで未精製残渣を石油エーテル６０／８０によって粉
状にすることによって精製した。収率８９％、融点１４
１〜］４３℃（石油エーテル４０／６０から再結晶した
もの）。
状にすることによって精製した。収率８９％、融点１４
１〜］４３℃（石油エーテル４０／６０から再結晶した
もの）。
ヒドラジドのり造
ビリジン１０ｍρ中にｐ−ニトロフェニルヒドラジン０
０１４モルを含有させて撹拌した溶液に、塩化ベンゾイ
ル２ｇ（ｏ，Ｏ］、４モル）を滴下した。この混合物を
さらに２０分間撹拌し、次いで氷冷水中に注入し、固形
分が沈殿するまで撹拌した。この固形分を濾過し、水で
洗浄し、次いで１００ ’Ｃにおいて乾燥させた。エタ
ノールからヒドラジドを再結晶した。Ｎ−ベンゾイル−
Ｎ’−（ｐ−ニトロフェニル）ヒドラジドが得られた。
０１４モルを含有させて撹拌した溶液に、塩化ベンゾイ
ル２ｇ（ｏ，Ｏ］、４モル）を滴下した。この混合物を
さらに２０分間撹拌し、次いで氷冷水中に注入し、固形
分が沈殿するまで撹拌した。この固形分を濾過し、水で
洗浄し、次いで１００ ’Ｃにおいて乾燥させた。エタ
ノールからヒドラジドを再結晶した。Ｎ−ベンゾイル−
Ｎ’−（ｐ−ニトロフェニル）ヒドラジドが得られた。
収率８３％、融点１９０〜１９２℃（文献値１９３〜１
９４°Ｃ）。
９４°Ｃ）。
上記の乾燥ヒドラジド０．０７モルと五塩化燐０．０７
モルとの緊密に粉砕した混合物を乾燥エーテル５０ｍρ
中に溶解させた。この混合物を一晩加熱還流した。冷却
した後に、この反応混合物に、乾燥エーテル５０ｍβ中
にフェノール３０ｇを含有させた溶液を添加し、次いで
メタノール４０ｍρを添加した。発熱反応が静まった時
に、溶媒を半分の嵩まで減らし、残部を冷蔵庫中で数日
間冷却した。対応するα−クロルヒドラゾンが褐色の針
状結晶として晶出した。α−クロルベンズアルデヒド（
ｐ−ニトロフェニル）ヒドラゾンが得られた。収率７９
％、融点１８８〜１９０℃［文献値（ｒ（：ｈｅｍｉｓ
ｃｈｅ ＢｅｒｉｃｈｔｅＪ第９７巻、第１０８５頁（
］９９６４年、Ｒ，ヒュイスゲンら） １８９〜ｂ 例７において用いたのと同様の方法を用いて、但し対応
する２−エチルチオ−１−アゼチンから出発して、７−
エチルヂオー１−（ｐ−ニトロフェニル）−３−フェニ
ル−５，５，６，６−テトラメチル−１．２．４−４リ
アザビシクロ［３，２，０］ヘプタ−２−エを製造した
。収率８８％、融点１５３〜１５４℃。
モルとの緊密に粉砕した混合物を乾燥エーテル５０ｍρ
中に溶解させた。この混合物を一晩加熱還流した。冷却
した後に、この反応混合物に、乾燥エーテル５０ｍβ中
にフェノール３０ｇを含有させた溶液を添加し、次いで
メタノール４０ｍρを添加した。発熱反応が静まった時
に、溶媒を半分の嵩まで減らし、残部を冷蔵庫中で数日
間冷却した。対応するα−クロルヒドラゾンが褐色の針
状結晶として晶出した。α−クロルベンズアルデヒド（
ｐ−ニトロフェニル）ヒドラゾンが得られた。収率７９
％、融点１８８〜１９０℃［文献値（ｒ（：ｈｅｍｉｓ
ｃｈｅ ＢｅｒｉｃｈｔｅＪ第９７巻、第１０８５頁（
］９９６４年、Ｒ，ヒュイスゲンら） １８９〜ｂ 例７において用いたのと同様の方法を用いて、但し対応
する２−エチルチオ−１−アゼチンから出発して、７−
エチルヂオー１−（ｐ−ニトロフェニル）−３−フェニ
ル−５，５，６，６−テトラメチル−１．２．４−４リ
アザビシクロ［３，２，０］ヘプタ−２−エを製造した
。収率８８％、融点１５３〜１５４℃。
ｌ： ７−エトキシ−３−フェニル−１−−二トロフェ
ニル−５，５，６，６−テトラメヂルー２−エン 乾燥窒素雰囲気下において乾燥ベンゼン２０ｍｃ中に３
，３．４．．４−テトラメチル−２−エトキシ−１−ア
ゼチン２．１８ミリモル及びＮ−（ｐ−ニトロベンジル
）ベンズイミドイルクロリド２．１８ミリモルを含有さ
せた溶液に、トリエチルアミン１．５当量を添加した。
ニル−５，５，６，６−テトラメヂルー２−エン 乾燥窒素雰囲気下において乾燥ベンゼン２０ｍｃ中に３
，３．４．．４−テトラメチル−２−エトキシ−１−ア
ゼチン２．１８ミリモル及びＮ−（ｐ−ニトロベンジル
）ベンズイミドイルクロリド２．１８ミリモルを含有さ
せた溶液に、トリエチルアミン１．５当量を添加した。
室温において数時間撹拌した後に、沈殿が徐々に形成し
た。反応が完了したと思われる時に、沈殿を決別し、真
空下で溶媒を除去して、オイル状残渣を得た。これをフ
ラッシュシリカクロマトグラフィーによって精製して、
付加物を結晶固形分として得た。収率４６％、融点１６
５〜１６７℃（石油エーテル６０／８０から再結晶した
もの）。
た。反応が完了したと思われる時に、沈殿を決別し、真
空下で溶媒を除去して、オイル状残渣を得た。これをフ
ラッシュシリカクロマトグラフィーによって精製して、
付加物を結晶固形分として得た。収率４６％、融点１６
５〜１６７℃（石油エーテル６０／８０から再結晶した
もの）。
塩化チオニル中のＮ−（ｐ−ニトロベンジル）ベンズア
ミド３．７ミリモルの溶液を不活性雰囲気下において３
０分間加熱還流した。冷却した後に、過剰分の塩化チオ
ニルを真空下で除去して、固形残渣を得た。次いで残渣
を乾燥窒素下で乾燥シクロヘキサンから再結晶した（■
、続いての濾過も乾燥窒素雰囲気下で実施しなければな
らなかった）。次いで精製した塩化イミドイルを次の工
程に直接使用した。収率８５％、融点７１〜７３℃（文
献値（Ｒ，ヒュイスゲンらの前記の文献）７３〜７４℃
）。
ミド３．７ミリモルの溶液を不活性雰囲気下において３
０分間加熱還流した。冷却した後に、過剰分の塩化チオ
ニルを真空下で除去して、固形残渣を得た。次いで残渣
を乾燥窒素下で乾燥シクロヘキサンから再結晶した（■
、続いての濾過も乾燥窒素雰囲気下で実施しなければな
らなかった）。次いで精製した塩化イミドイルを次の工
程に直接使用した。収率８５％、融点７１〜７３℃（文
献値（Ｒ，ヒュイスゲンらの前記の文献）７３〜７４℃
）。
−２−エン
例９において用いたのと同様の方法を用いて、但し対応
する２−エチルチオ−１−アゼチンから出発して、７−
エチルチオ−３−フェニル−１−（ｐ−ニトロフェニル
）−５，５，６，６−テトラメチル−２，４−ジアザビ
シクロ［３，２，０］ヘプタ−２−エを製造した。収率
６８％、融点１４８〜１４９℃。
する２−エチルチオ−１−アゼチンから出発して、７−
エチルチオ−３−フェニル−１−（ｐ−ニトロフェニル
）−５，５，６，６−テトラメチル−２，４−ジアザビ
シクロ［３，２，０］ヘプタ−２−エを製造した。収率
６８％、融点１４８〜１４９℃。
一オン
乾燥ベンゼン５０ｍβ中に〇−エチルスクシンイミド（
ｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ
ｉｃａｌＢｕ１１ｅｔｉｎＪ第２２巻、第１２号、第２
９９９〜３００１頁（１９７４年）、Ｋ、マトバ（Ｍａ
ｔｏｂａ）及びＴ、ヤマザキ（Ｙａｍａｚａｋｉ） ）
２．２７ ｇ （ｏ，０１モル）及び４−メトキシベ
ンゾヒドロキシイミノイルクロリドｔ、ｓ６ｇ（ｏ，０
１モル）を含有させた混合物を乾燥窒素雰囲気下で室温
において撹拌しながら、トリエチルアミン１．３１ ｇ
（ｏ，０１３モル）を滴下した。得られた混合物を室
温において４日間撹拌し、次いで沈殿した塩化トリエチ
ルアンモニウムを決別した。炉液な蒸発させ、残留した
茶色のオイルをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、１００ ｇ ；ＣＨ２Ｃｊ、）によって精製して
、標記の化合物０．４９ｇを白色結晶固体分として得た
（収率１８％）。融点１１４〜１１６°Ｃ（エーテル／
石油エーテル（４ｏ°〜６ｏ６）から）。
ｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ
ｉｃａｌＢｕ１１ｅｔｉｎＪ第２２巻、第１２号、第２
９９９〜３００１頁（１９７４年）、Ｋ、マトバ（Ｍａ
ｔｏｂａ）及びＴ、ヤマザキ（Ｙａｍａｚａｋｉ） ）
２．２７ ｇ （ｏ，０１モル）及び４−メトキシベ
ンゾヒドロキシイミノイルクロリドｔ、ｓ６ｇ（ｏ，０
１モル）を含有させた混合物を乾燥窒素雰囲気下で室温
において撹拌しながら、トリエチルアミン１．３１ ｇ
（ｏ，０１３モル）を滴下した。得られた混合物を室
温において４日間撹拌し、次いで沈殿した塩化トリエチ
ルアンモニウムを決別した。炉液な蒸発させ、残留した
茶色のオイルをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、１００ ｇ ；ＣＨ２Ｃｊ、）によって精製して
、標記の化合物０．４９ｇを白色結晶固体分として得た
（収率１８％）。融点１１４〜１１６°Ｃ（エーテル／
石油エーテル（４ｏ°〜６ｏ６）から）。
ＩＲ（ＣＨＣβ３溶液）・
２９８０、１７５０． １６１０、１３６５．１２５０
．１１００．８７０及び８３５ｃｍ−’’Ｈ−ＮＭＲ（
ＣＤＣρ３ ） ： Ｂ１．２３ （３Ｈ，ｔ、Ｊ ＝７．２Ｈｚ、−Ｃ：
Ｂ３）２．５０〜２，７７ （３Ｈ、ｍ 、Ｃａ−Ｂ１２ Ｘ Ｃｔ−Ｈ）３．００
〜３．０６ （ＬＨ，ＡＢダブレットのｑｌ 、Ｌ＋ａｎｓ−、１６，９Ｈｚ。
．１１００．８７０及び８３５ｃｍ−’’Ｈ−ＮＭＲ（
ＣＤＣρ３ ） ： Ｂ１．２３ （３Ｈ，ｔ、Ｊ ＝７．２Ｈｚ、−Ｃ：
Ｂ３）２．５０〜２，７７ （３Ｈ、ｍ 、Ｃａ−Ｂ１２ Ｘ Ｃｔ−Ｈ）３．００
〜３．０６ （ＬＨ，ＡＢダブレットのｑｌ 、Ｌ＋ａｎｓ−、１６，９Ｈｚ。
ＪＨ６，８７１１，６Ｈｚ、
ＨＨｓ、＋＋ｔ、 ８．５ Ｈｚ 、 Ｃ５−Ｈ）３
．３５〜３．６１ （２Ｈ，ＡＢカルチットのｑ、 ＪＡＲ８，９Ｈ２゜ Ｊ ａｘ” Ｊ ｅｘ ７．２ Ｈｚ、−０ＣＨ，）
；３．８５ （３Ｈ，ｓ、−０ＣＨｚ ） ：６
．９５及び７．７９ （４Ｈ，ＡＢｑ、芳香族）髭且 下記の処方に従って、錠剤を製造した：・例１の化合物
１００ｍｇ ・賦形剤 ２００ｍｇ／１錠にするのに充分な
量 （賦形剤の詳細：ラクトース、澱粉、タルク、ステアリ
ン酸マグネシウム） 肛 下記の処方に従って、錠剤を製造した：・例４の化合物
１００ｍｇ ・賦形剤 ２００ｍｇ７１錠にするのに充分な
量 （賦形剤の詳細：ラクトース、澱粉、タルク、ステアリ
ン酸マグネシウム） 髭月 下記の処方に従って、注射用製剤を製造した：・例１の
化合物 ５００ｍｇ ・無菌水性賦形剤 ５ｃｒ１１′ 鮭長 下記の処方に従って、カプセルを製造した・・例５の化
合物 ２５０ｍｇ ・賦形剤 ４００ｍｇ／ｌカプセルにするのに
充分な量 羨１ヱ剪話１ 前記したように、本発明に従う化合物は有用な薬理学的
特性を有する。特に、 Ｊ、ハーベイ（Ｈａｒｖｅｙ）
及びり、 Ｊ、オズボーン（Ｏｓｂｏｒｎｅ）によって
ｒ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉ
ｃａｌ ＭｅｔｈｏｄｓＪ第９巻、第２号、第１４７〜
１５５頁（１９８３年）に報告された方法の変法を用い
て、 ［”Ｃ］−アラキドン酸及びカルシウムイオノフ
オア（ｉｏｎｏｐｈｏｒｅ）を添加した後のモルモット
の腹膜の好中球によるエイコサノイドの合成の抑制剤と
しての本発明の化合物の活性について試験した。本発明
に従う化合物は、シクロオキシゲナーゼ物質（ＴＸ
Ｂ２及び５−ＨＨＴ）の合成を選択的に抑制した。５−
リポキシゲナーゼ（５−ＨＥＴＥ）の合成に対してはよ
り低い作用が示された。これらの試験において４種の化
合物は、ＩＣ５ｏ（μモル）＝５．０（ＴＸ Ｂ２
）、６．３ （５−ＨＨＴ）及び１００以上（５−ＨＥ
ＴＥ）を示した。
．３５〜３．６１ （２Ｈ，ＡＢカルチットのｑ、 ＪＡＲ８，９Ｈ２゜ Ｊ ａｘ” Ｊ ｅｘ ７．２ Ｈｚ、−０ＣＨ，）
；３．８５ （３Ｈ，ｓ、−０ＣＨｚ ） ：６
．９５及び７．７９ （４Ｈ，ＡＢｑ、芳香族）髭且 下記の処方に従って、錠剤を製造した：・例１の化合物
１００ｍｇ ・賦形剤 ２００ｍｇ／１錠にするのに充分な
量 （賦形剤の詳細：ラクトース、澱粉、タルク、ステアリ
ン酸マグネシウム） 肛 下記の処方に従って、錠剤を製造した：・例４の化合物
１００ｍｇ ・賦形剤 ２００ｍｇ７１錠にするのに充分な
量 （賦形剤の詳細：ラクトース、澱粉、タルク、ステアリ
ン酸マグネシウム） 髭月 下記の処方に従って、注射用製剤を製造した：・例１の
化合物 ５００ｍｇ ・無菌水性賦形剤 ５ｃｒ１１′ 鮭長 下記の処方に従って、カプセルを製造した・・例５の化
合物 ２５０ｍｇ ・賦形剤 ４００ｍｇ／ｌカプセルにするのに
充分な量 羨１ヱ剪話１ 前記したように、本発明に従う化合物は有用な薬理学的
特性を有する。特に、 Ｊ、ハーベイ（Ｈａｒｖｅｙ）
及びり、 Ｊ、オズボーン（Ｏｓｂｏｒｎｅ）によって
ｒ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉ
ｃａｌ ＭｅｔｈｏｄｓＪ第９巻、第２号、第１４７〜
１５５頁（１９８３年）に報告された方法の変法を用い
て、 ［”Ｃ］−アラキドン酸及びカルシウムイオノフ
オア（ｉｏｎｏｐｈｏｒｅ）を添加した後のモルモット
の腹膜の好中球によるエイコサノイドの合成の抑制剤と
しての本発明の化合物の活性について試験した。本発明
に従う化合物は、シクロオキシゲナーゼ物質（ＴＸ
Ｂ２及び５−ＨＨＴ）の合成を選択的に抑制した。５−
リポキシゲナーゼ（５−ＨＥＴＥ）の合成に対してはよ
り低い作用が示された。これらの試験において４種の化
合物は、ＩＣ５ｏ（μモル）＝５．０（ＴＸ Ｂ２
）、６．３ （５−ＨＨＴ）及び１００以上（５−ＨＥ
ＴＥ）を示した。
Claims (30)
- （１）次式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ｛式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は同一であっても異なってい
てもよく、それぞれ水素原子、１〜５個の炭素原子を有
するアルキル基、１〜５個の炭素原子を有するヒドロキ
シアルキル基又はアミノ基を表わし、 ｎは１〜３の整数を表わし、 Ｘ及びＸ＿１は同一であっても異なっていてもよく、そ
れぞれ水素原子若しくは１〜３個の炭素原子を有するア
ルキル基を表わすか、又はそれらが結合している炭素原
子と一緒になって基▲数式、化学式、表等があります▼
を表わすかであり、 Ｙは酸素又は硫黄原子を表わし、 Ｒ＿３は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基又は６
〜８個の炭素原子を有するアリール基を表わし、 ▲数式、化学式、表等があります▼は基 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
又は▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿４及びＲ＿５は同一であっても異なってい
てもよく、それぞれアリール基を表わし、このアリール
基はハロゲン原子、１〜３個の炭素原子を有するアルキ
ル基、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基又はニ
トロ基で随意に置換されていてよい） を表わす｝ の化合物及びそれらの塩。 - （２）Ｒ＿１及びＲ＿２が同一であっても異なっていて
もよく、それぞれ水素原子又はメチル、メトキシ若しく
はアミノ基を表わし、 Ｘ及びＸ＿１が同一であっても異なっていてもよく、そ
れぞれ水素原子若しくはメチル基を表わすか、又はそれ
らが結合している炭素原子と一緒になって基▲数式、化
学式、表等があります▼を表わすかであり、 Ｒ＿３がメチル又はエチル基を表わし、 ｎ、Ｙ及び▲数式、化学式、表等があります▼ が請求項１記載の通りである、請求項１記載の式（ I
）の化合物及びそれらの塩。 - （３）Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｘ及びＸ＿１がそれぞれメチル
基であり、 Ｒ＿３がエチル基であり、 Ｒ＿４及びＲ＿５が同一であっても異なっていてもよく
、それぞれ随意にメトキシ又はニトロ基で置換されたフ
ェニル基であり、 ｎ及びＹが請求項１記載の通りである、請求項１又は２
記載の化合物及びそれらの塩。 - （４）ｎが１である請求項１〜３のいずれかに記載の化
合物。 - （５）ｎが２である請求項１〜３のいずれかに記載の化
合物。 - （６）３−（ｐ−メトキシフェニル）−５，５，６，６
−テトラメチル−７−エトキシ−１−オキサ−２，４−
ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン。 - （７）３−フェニル−５，５，６，６−テトラメチル−
７−エトキシ−１−オキサ−２，４−ジアザビシクロ［
３．２．０］ヘプタ−２−エン。 - （８）３−（ｏ−ニトロフェニル）−５，５，６，６−
テトラメチル−７−エトキシ−１−オキサ−２，４−ジ
アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン。 - （９）３−（ｐ−メトキシフェニル）−５，５，６，６
−テトラメチル−７−エチルチオ−１−オキサ−２，４
−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン。 - （１０）３−フェニル−５，５，６，６−テトラメチル
−７−エチルチオ−１−オキサ−２，４−ジアザビシク
ロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン。 - （１１）３−（ｏ−ニトロフェニル）−５，５，６，６
−テトラメチル−７−エチルチオ−１−オキサ−２，４
−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン。 - （１２）７−エトキシ−１−（ｐ−ニトロフェニル）−
３−フェニル−５，５，６，６−テトラメチル−１，２
，４−トリアザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エ
ン。 - （１３）７−エチルチオ−１−（ｐ−ニトロフェニル）
−３−フェニル−５，５，６，６−テトラメチル−１，
２，４−トリアザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−
エン。 - （１４）７−エトキシ−３−フェニル−１−（ｐ−ニト
ロフェニル）−５，５，６，６−テトラメチル−２，４
−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン。 - （１５）７−エチルチオ−３−フェニル−１−（ｐ−ニ
トロフェニル）−５，５，６，６−テトラメチル−２，
４−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン。 - （１６）請求項１記載の式（ I ）の化合物の生理学上
許容できる塩。 - （１７）例１〜１１のいずれかに特に記載した請求項１
記載の化合物。 - （１８）次式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、基▲数式、化学式、表等があります▼ は請求項１記載の通りである） の化合物と次式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、ｎ、Ｘ、Ｘ＿１、Ｙ及びＲ＿
３は請求項１記載の通りである） の化合物との間の付加環化反応を含む、請求項１記載の
方法。 - （１９）式（II）の化合物と式（III）の化合物との間
の付加環化反応をトリエチルアミンのようなアミンの存
在下でベンゼンのような非極性有機溶媒中で実施する、
請求項１８項記載の方法。 - （２０）実質的に本明細書に記載された請求項１記載の
化合物の製造方法。 - （２１）実質的に例１〜１１のいずれかに記載された請
求項１記載の化合物の製造方法。 - （２２）請求項１８〜２１のいずれかに記載の方法によ
って製造された請求項１記載の式（ I ）の化合物及び
それらの酸付加塩。 - （２３）治療に用いるための請求項１〜１７のいずれか
に記載の化合物。 - （２４）請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物から
成る、炎症性、免疫調節系又は関連する疾患の処置のた
めの薬剤。 - （２５）活性成分として請求項１記載の式（ I ）の化
合物又はそれらの生理学上許容できる塩の少なくとも１
種を製薬担体及び（又は）賦形剤と共に含有する製薬組
成物。 - （２６）活性成分が請求項２〜１７のいずれかに記載の
化合物から成る請求項２５記載の組成物。 - （２７）投薬単位の形状にある請求項２５又は２６記載
の組成物。 - （２８）各投薬単位がヒトにおいて０．２５〜１０ｍｇ
／ｋｇの活性成分を含有することを特徴とする請求項２
７記載の組成物。 - （２９）実質的に本明細書に記載された請求項２５記載
の製薬組成物。 - （３０）実質的に例１２〜１５のいずれかに記載された
製薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8900863 | 1989-01-16 | ||
| GB89-00863.5 | 1989-01-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02270874A true JPH02270874A (ja) | 1990-11-05 |
Family
ID=10650076
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2004671A Pending JPH02270874A (ja) | 1989-01-16 | 1990-01-16 | アザビシクロ化合物及びそれらの塩、それらの製造方法、それらを含有する製薬組成物並びにそれらの薬剤としての使用 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5059596A (ja) |
| EP (1) | EP0379416B1 (ja) |
| JP (1) | JPH02270874A (ja) |
| DE (1) | DE69017479T2 (ja) |
Families Citing this family (540)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0428738B1 (en) * | 1989-05-10 | 1995-08-30 | Oki Electric Industry Company, Limited | Method of making complementary semiconductor integrated circuit devices |
| PT853950E (pt) | 1994-08-22 | 2003-03-31 | Kinetic Concepts Inc | Caixa de drenagem de feridas |
| GB9523253D0 (en) * | 1995-11-14 | 1996-01-17 | Mediscus Prod Ltd | Portable wound treatment apparatus |
| DE19722075C1 (de) * | 1997-05-27 | 1998-10-01 | Wilhelm Dr Med Fleischmann | Vorrichtung zur Applikation von Wirkstoffen an einer Wundoberfläche |
| US7759538B2 (en) * | 1997-05-27 | 2010-07-20 | Wilhelm Fleischmann | Process and device for application of active substances to a wound surface |
| US7214202B1 (en) * | 1997-07-28 | 2007-05-08 | Kci Licensing, Inc. | Therapeutic apparatus for treating ulcers |
| GB9719520D0 (en) * | 1997-09-12 | 1997-11-19 | Kci Medical Ltd | Surgical drape and suction heads for wound treatment |
| US7273054B2 (en) * | 1997-09-12 | 2007-09-25 | Kci Licensing, Inc. | Surgical drape and head for wound treatment |
| EP0957090A1 (en) * | 1998-05-13 | 1999-11-17 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Method for producing 3,3,4,4-tetramethyl-2-azetidinone |
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