JPH0352875A - ４，５，６，７，―四置換ベンゾオキサゾロン類 - Google Patents
４，５，６，７，―四置換ベンゾオキサゾロン類Info
- Publication number
- JPH0352875A JPH0352875A JP1188683A JP18868389A JPH0352875A JP H0352875 A JPH0352875 A JP H0352875A JP 1188683 A JP1188683 A JP 1188683A JP 18868389 A JP18868389 A JP 18868389A JP H0352875 A JPH0352875 A JP H0352875A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- hydrogen
- formula
- compound
- carbon atoms
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Non-Silver Salt Photosensitive Materials And Non-Silver Salt Photography (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は４，５．６及び７位に種々の置換基を有する６
−アリールー又は６−ヘテロアリールーアルキルアミノ
ベンゾオキサゾロンの新規誘導体に関する。これらの化
合物はＬＯ （リボキシゲナーゼ）及びＣＯ（シクロオ
キシゲナーゼ）の双方を阻害し、噛乳類の抗アレルギー
、抗炎症剤として有用である。
−アリールー又は６−ヘテロアリールーアルキルアミノ
ベンゾオキサゾロンの新規誘導体に関する。これらの化
合物はＬＯ （リボキシゲナーゼ）及びＣＯ（シクロオ
キシゲナーゼ）の双方を阻害し、噛乳類の抗アレルギー
、抗炎症剤として有用である。
従来の技術および発明が解決すべき課題キタクラ（Ｋｉ
ｔａｓデａ）による欧州特許（Ｅｓｒｏｐ−α聾ｐａｇ
ｅｎｔ ａｐｐｌｔａａｔｉｏｓ ） （ １ ９ ８
７年、１２月１６日発行、４２ ４ ４ ９ ４ ０
７ ） ｆｃＬＯ及びｃｏ阻害剤である６位にアリー
ルー又はヘテロアリールーアルキルアミノ基を有するペ
ンゾオキサゾロン関連化合物に関する記述がある。
ｔａｓデａ）による欧州特許（Ｅｓｒｏｐ−α聾ｐａｇ
ｅｎｔ ａｐｐｌｔａａｔｉｏｓ ） （ １ ９ ８
７年、１２月１６日発行、４２ ４ ４ ９ ４ ０
７ ） ｆｃＬＯ及びｃｏ阻害剤である６位にアリー
ルー又はヘテロアリールーアルキルアミノ基を有するペ
ンゾオキサゾロン関連化合物に関する記述がある。
ｐｃｒパテントアプリケーション（ｐｃｒＰａｔａｎｔ
ＡｐｐＬｉｃａｔｔｏｎ）ＦＦ’０ ８５／０１２８
９に炎症や血栓症のｍ僚に有効な多数のペンゾオキサゾ
ロン及びべ冫ゾテアゾロンに関する記述及び請求が見ら
れる。アリールーアルキルアミノ基が置換したペンゾオ
キサゾロンに関する記述はなく、またこれらの既存の化
合物がＬＯとＣＯの双方を同時に阻害するという報告も
ない。
ＡｐｐＬｉｃａｔｔｏｎ）ＦＦ’０ ８５／０１２８
９に炎症や血栓症のｍ僚に有効な多数のペンゾオキサゾ
ロン及びべ冫ゾテアゾロンに関する記述及び請求が見ら
れる。アリールーアルキルアミノ基が置換したペンゾオ
キサゾロンに関する記述はなく、またこれらの既存の化
合物がＬＯとＣＯの双方を同時に阻害するという報告も
ない。
課Ｊ！ｌを解決するための手段
本発明により式（１）
（式中、λＫは水素又は炭素数１〜３のアルキル基を表
わし、Ｒ！は式 −（ＣＨ，），，− Ａｆ又は（（１
’４）ｇ＆Ｈａｔ （式中、Ｓは１〜６の整数を表わ
し、Ａｒは７エニル基を表わし、誼７エニル基は、Ｉｌ
ｍ又は夜数個の、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１
〜３のアルキルテオ基、ハロゲン、炭素数１〜２の７ル
キルアミノ基又は水酸基で置換されていてもよく、Ｈ０
はフリル基、テエニル基、ビリジル碁、ビロリル基、イ
ミダゾリル基又ン はイヰダゾリル基を表わす。）で表わされる置換基を表
わしｓ Ｙ１ 、Ｙ２ 、ＹＢ ’ｔ工それぞれ独立に
水素、炭素ａ１〜３のアルキル基、ハロゲン、又は炭素
数１〜３のアルコキシ基又はトリフルオロメチル基な表
わす。但し、Ｙ，，Ｙ，、Ｙ，のうち少なくとも２つは
水素以外の置換基である，．）で敷わされる新規なぺ冫
ゾオキサゾロン又はその医薬的に許容される酸付加塩が
合威される。１ノ・ロゲン”はフッ素、塩素又ｊ”ＬＡ
素を意味する。好適な化合物をヱＲ１ が水素のもので
ある。
わし、Ｒ！は式 −（ＣＨ，），，− Ａｆ又は（（１
’４）ｇ＆Ｈａｔ （式中、Ｓは１〜６の整数を表わ
し、Ａｒは７エニル基を表わし、誼７エニル基は、Ｉｌ
ｍ又は夜数個の、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１
〜３のアルキルテオ基、ハロゲン、炭素数１〜２の７ル
キルアミノ基又は水酸基で置換されていてもよく、Ｈ０
はフリル基、テエニル基、ビリジル碁、ビロリル基、イ
ミダゾリル基又ン はイヰダゾリル基を表わす。）で表わされる置換基を表
わしｓ Ｙ１ 、Ｙ２ 、ＹＢ ’ｔ工それぞれ独立に
水素、炭素ａ１〜３のアルキル基、ハロゲン、又は炭素
数１〜３のアルコキシ基又はトリフルオロメチル基な表
わす。但し、Ｙ，，Ｙ，、Ｙ，のうち少なくとも２つは
水素以外の置換基である，．）で敷わされる新規なぺ冫
ゾオキサゾロン又はその医薬的に許容される酸付加塩が
合威される。１ノ・ロゲン”はフッ素、塩素又ｊ”ＬＡ
素を意味する。好適な化合物をヱＲ１ が水素のもので
ある。
この様な好適な化合物のうち、Ｙ１、Ｙ，及びＹ，とし
てはそれそれ独立に水素、炭素数１〜３のアルキル基又
はフッ素が好ましい。好適な鶴の値は１、２及び３であ
る。置換基Ａｙ としてはフエニル基が好ましく、これ
はメチル基が置換していてもよく、最も好ましいのは無
置換の７エニル基である。
てはそれそれ独立に水素、炭素数１〜３のアルキル基又
はフッ素が好ましい。好適な鶴の値は１、２及び３であ
る。置換基Ａｙ としてはフエニル基が好ましく、これ
はメチル基が置換していてもよく、最も好ましいのは無
置換の７エニル基である。
最も好ましい化合物においてを工、鵠は１であり、Ｙ１
もしくはＹ，の一方が水素である。このうち、Ｙ，が水
素の場合Ｙ，及びＹ３は好ましくはそれぞれメチル基又
はフッ素である。Ｙ１が水素の場合はＹ，及びＹ，は好
ましくはそれそれメテル基又はフッ素である。本発明の
個々の化合物のうち、ｑ＃κ好ましいものは６−ペンジ
ルアミノ−４−７ルオロー５−メデルー２−ペンゾオキ
サゾロン及び６−ペンジルアミノ−５−フルオロー４−
メテルー２−ペンゾオキサゾロンである。更に式圓及び
（ＩＶ）の好適な中間体は式（１７の好適な化合物の合
或の中間体となり得る。
もしくはＹ，の一方が水素である。このうち、Ｙ，が水
素の場合Ｙ，及びＹ３は好ましくはそれぞれメチル基又
はフッ素である。Ｙ１が水素の場合はＹ，及びＹ，は好
ましくはそれそれメテル基又はフッ素である。本発明の
個々の化合物のうち、ｑ＃κ好ましいものは６−ペンジ
ルアミノ−４−７ルオロー５−メデルー２−ペンゾオキ
サゾロン及び６−ペンジルアミノ−５−フルオロー４−
メテルー２−ペンゾオキサゾロンである。更に式圓及び
（ＩＶ）の好適な中間体は式（１７の好適な化合物の合
或の中間体となり得る。
式（ＩＪの化合物の医薬的に許容される歳付加塩は非毒
性の塩を形成する酸を用いて生成され、例えば、塩酸塩
、臭化水素酸塩、硫酸塩又は重硫酸塩、リン酸塩又は酸
性リン酸塩、酢酸塩、酒石徽塩、メタンスルホン醗塩、
ベンゼンスルホン酸塩及びトルエンスルホン酸塩、ギ酸
塩などである。
性の塩を形成する酸を用いて生成され、例えば、塩酸塩
、臭化水素酸塩、硫酸塩又は重硫酸塩、リン酸塩又は酸
性リン酸塩、酢酸塩、酒石徽塩、メタンスルホン醗塩、
ベンゼンスルホン酸塩及びトルエンスルホン酸塩、ギ酸
塩などである。
本発明は医薬的に許容される賦形剤、希釈剤、及び式…
の化合物から成る医薬組成物を含み、また、嘩乳類、％
にヒトにおげろ、アレルギー及び炎症の症状に対して抗
アレルギー、抗炎症作用を示すに必要な量の式…の化合
物を当該動物に投与することから或る治療法も含む。
の化合物から成る医薬組成物を含み、また、嘩乳類、％
にヒトにおげろ、アレルギー及び炎症の症状に対して抗
アレルギー、抗炎症作用を示すに必要な量の式…の化合
物を当該動物に投与することから或る治療法も含む。
リボキシゲナーゼ及びシクロオキシゲナーゼ阻害に必要
な量の式（１）の化合物を鴫乳類に投与し、リボキシゲ
ナーゼ活性とシクロオキシゲナーゼ活性を同時に阻害す
る方法も本発明に含まれる。
な量の式（１）の化合物を鴫乳類に投与し、リボキシゲ
ナーゼ活性とシクロオキシゲナーゼ活性を同時に阻害す
る方法も本発明に含まれる。
式（Ｉ）で示される新規化合物はスキーム１に示された
方法で合或することができる。
方法で合或することができる。
スキーム中式
（ｆｆ）及び（Ｖ）の中間体は新規化合物である。
０υ
αの
ｒｓ
（Ｖ）
上記の式において、饅、Ｒｌ， Ｒ！， Ｙｌ， Ｙ！
．及びＹ１は既に定義された通りである。ＬはＣＩ，．
Ｅｒ又はＩの様な適当な脱離基である． まず、所盟の置換基Ｙ１、Ｙ，及びＹ，を有する式（１
） ノアミノフェノールを還化し対応するペンゾオキサ
ゾール（ｆｆＤとする。還化は、化合物（ｉＪをトリク
ロロメチルクロロホルメート（ＴＣＦ）と反応させるこ
とにより行われる。この分野に通じた者Ｋは明白な事で
あるが、ＴＣＦの代わりに尿素又はジフエニルホスホリ
ルアジドを用いることができる。
．及びＹ１は既に定義された通りである。ＬはＣＩ，．
Ｅｒ又はＩの様な適当な脱離基である． まず、所盟の置換基Ｙ１、Ｙ，及びＹ，を有する式（１
） ノアミノフェノールを還化し対応するペンゾオキサ
ゾール（ｆｆＤとする。還化は、化合物（ｉＪをトリク
ロロメチルクロロホルメート（ＴＣＦ）と反応させるこ
とにより行われる。この分野に通じた者Ｋは明白な事で
あるが、ＴＣＦの代わりに尿素又はジフエニルホスホリ
ルアジドを用いることができる。
この反応に適した溶媒には、酢酸エチル、テトラヒドロ
７ラ・冫、ジオキサン、ジメトキシエタン及びトルエン
がある。尿素を用いる場合は溶媒は必ずしも必要ではな
い．この還化反応は広い温度範囲で行うことができる。
７ラ・冫、ジオキサン、ジメトキシエタン及びトルエン
がある。尿素を用いる場合は溶媒は必ずしも必要ではな
い．この還化反応は広い温度範囲で行うことができる。
しかしながら、反応が１〜２４時間以内に終了する様に
ｏ℃から溶媒の還流温度で行うことが好ましい。好まし
い塩基としてはトリエテルアミン、ナトリクムエトキシ
ド、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム及び炭酸カリウ
ム等がある。固体の生成物は一般的な方法で分離され、
必要に応じて精製する。
ｏ℃から溶媒の還流温度で行うことが好ましい。好まし
い塩基としてはトリエテルアミン、ナトリクムエトキシ
ド、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム及び炭酸カリウ
ム等がある。固体の生成物は一般的な方法で分離され、
必要に応じて精製する。
ペンゾオキサゾロン（自）を二トロ化し続いて水素化す
ることにより化合物（■を得る。（自）の典型的な二ト
ロ化の条件は、濃硝酸中０℃〜９０℃で（囮を撹拌する
ものである。硝酸とともに酢酸、無水酢置、ニトロメタ
ン等の溶媒も用いることができる。
ることにより化合物（■を得る。（自）の典型的な二ト
ロ化の条件は、濃硝酸中０℃〜９０℃で（囮を撹拌する
ものである。硝酸とともに酢酸、無水酢置、ニトロメタ
ン等の溶媒も用いることができる。
反応終了後、生成物は標準的な方法で回収することがで
きる。次にニトロベンゾオキサゾロン（ｆｆ）は水素化
によりアミノベンゾオキサゾロン（■に変換される。こ
の水素化は、パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）の様た貴金属触媒
の存在下、低水素圧（１〜３気圧）で行われる。温度は
重要ではないが好ましくは室温で行う。水素化は１時間
から終夜を要して終了する。生或物は再び一般的な方法
、すなわちろ過、単離、再結晶により回収される。
きる。次にニトロベンゾオキサゾロン（ｆｆ）は水素化
によりアミノベンゾオキサゾロン（■に変換される。こ
の水素化は、パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）の様た貴金属触媒
の存在下、低水素圧（１〜３気圧）で行われる。温度は
重要ではないが好ましくは室温で行う。水素化は１時間
から終夜を要して終了する。生或物は再び一般的な方法
、すなわちろ過、単離、再結晶により回収される。
次の（■から（１）への変換はイミンの形底とこれの還
元の過程である。すなわち、化合ａｍ（■を式Ａｔ 一
（ＣＨ＊）ｍ−，−ＣＨＯ ５１Ｊ１Ｈａｇ （（’
＃Ｊｓ−ｔ−ＣＨＯ（式中、′″Ａｙ”及び”Ｈａｔ”
は前述の定義の通り）で表わされるアルデヒドと適当
な溶媒中両者な当モル接触させて縮合する。両反応に好
適な溶媒はエタノールである．一段目の細合は室温付近
から溶媒の還流温度までの温度で行なわれる。典型的な
反応時間は１から６時間である。通常は必要ではないが
反応を加速するために脱水剤を用いてもよい。その様な
脱水剤としては、モレキエラーシーブ、硫酸マグネシウ
ム、亜硫酸水素カリウム及び硫酸ナトリウムなどがある
。二段目の還元は金属水素化物を必要とし、好ましくは
水素化ホウ素ナトリウムを用いる。水素化ホウ素ナトリ
ウム還元の溶媒はメタノール、エタノール又はインプロ
パノール等のアルコール系のプロティツク溶媒を用いな
くてはならない．反応温度は重要ではないが、好ましく
は室温で行う．還元は１から２４時間で終了する。水素
化シアノホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウ
ム又は水素化シアノホウ素リテウムなど他の金属水素化
物を用いても満足な結果が得られる。式（Ｖｌ）の化合
物は再結晶やクロマトグラフイーなどの一般的な方法で
単離、精製できる。
元の過程である。すなわち、化合ａｍ（■を式Ａｔ 一
（ＣＨ＊）ｍ−，−ＣＨＯ ５１Ｊ１Ｈａｇ （（’
＃Ｊｓ−ｔ−ＣＨＯ（式中、′″Ａｙ”及び”Ｈａｔ”
は前述の定義の通り）で表わされるアルデヒドと適当
な溶媒中両者な当モル接触させて縮合する。両反応に好
適な溶媒はエタノールである．一段目の細合は室温付近
から溶媒の還流温度までの温度で行なわれる。典型的な
反応時間は１から６時間である。通常は必要ではないが
反応を加速するために脱水剤を用いてもよい。その様な
脱水剤としては、モレキエラーシーブ、硫酸マグネシウ
ム、亜硫酸水素カリウム及び硫酸ナトリウムなどがある
。二段目の還元は金属水素化物を必要とし、好ましくは
水素化ホウ素ナトリウムを用いる。水素化ホウ素ナトリ
ウム還元の溶媒はメタノール、エタノール又はインプロ
パノール等のアルコール系のプロティツク溶媒を用いな
くてはならない．反応温度は重要ではないが、好ましく
は室温で行う．還元は１から２４時間で終了する。水素
化シアノホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウ
ム又は水素化シアノホウ素リテウムなど他の金属水素化
物を用いても満足な結果が得られる。式（Ｖｌ）の化合
物は再結晶やクロマトグラフイーなどの一般的な方法で
単離、精製できる。
Ｒｉ が水素でない式（１）の化合物◆１、（％Ｉ）
’ｋさらにＲ，Ｌと反応させることによって得られる。
’ｋさらにＲ，Ｌと反応させることによって得られる。
Ｒ１がメチル基である化合物（１）の好ましい別途合成
法は（ｉノヲホルムアルデヒドと反応させ生成するイン
モ二ウム塩を同一容器内で還元する方法である。
法は（ｉノヲホルムアルデヒドと反応させ生成するイン
モ二ウム塩を同一容器内で還元する方法である。
好ましい還元剤は水素化ホウ素ナトリウムである。
すなわち、化合物（■】、ホルムアルデヒド、水素化ホ
ウ素ナトリク▲を１〜２５℃でテトラしドロフランの様
な不活性溶媒中で反応させる。生底物は常法に従って単
離、精製できる。
ウ素ナトリク▲を１〜２５℃でテトラしドロフランの様
な不活性溶媒中で反応させる。生底物は常法に従って単
離、精製できる。
式（幻の出発物質を１既知化合物であるか又を１市販の
化合物より標準的な方法で容易に調製される。
化合物より標準的な方法で容易に調製される。
塩は沈澱又は溶媒の留去により得られる。
本発明の化合物はシクロオキシゲナーゼの作用に対する
阻害活性と同時にリボキシゲナーゼの作用に対する阻害
活性も有する。この活性はラットの腹腔内細胞を用いる
アラキドン酸代謝に関する活性試験によって示される。
阻害活性と同時にリボキシゲナーゼの作用に対する阻害
活性も有する。この活性はラットの腹腔内細胞を用いる
アラキドン酸代謝に関する活性試験によって示される。
この試験においていくつかの好適た化合物はりボキシゲ
ナーゼ／シクロオキシゲナーゼ阻害に関して０．５から
３ ０ ＰＭという低いＩＣ！。値を示した。
ナーゼ／シクロオキシゲナーゼ阻害に関して０．５から
３ ０ ＰＭという低いＩＣ！。値を示した。
本発明の化合物は両方の酵素を阻害するため噛乳類にお
いてアラキドン酸由来の内在性代謝物によって引き起こ
される症状の抑制に有用である。
いてアラキドン酸由来の内在性代謝物によって引き起こ
される症状の抑制に有用である。
従って本発明の化合物はアラキドン代謝物の蓄積が原因
となって起こる病状、例えばアレルギー性気管支喘息、
皮膚疾患、慢性関節リウマチ、変形関節症及び血栓症な
どの予防と治療に重要である。
となって起こる病状、例えばアレルギー性気管支喘息、
皮膚疾患、慢性関節リウマチ、変形関節症及び血栓症な
どの予防と治療に重要である。
本発明の化合物の活性は標準的なカラゲナン炎症誘発ラ
ットの脚部の水腫による拭験によっても実証される。（
シー．工一．ウインター等、（（’．Ａ．１ｌ’ｉｎｔ
ａｒ）、Ｐｒｏａ．Ｓｏｃ．Ｅｍｐ．Ｂｉｏｌ． ［
１， ５ ４ ４頁、１９６２年） この様に、式（ＩＪの化合物及びその医薬的に許容され
る塩類はヒトのアレルギーや炎症の症状の治療や緩和に
特に有用である。
ットの脚部の水腫による拭験によっても実証される。（
シー．工一．ウインター等、（（’．Ａ．１ｌ’ｉｎｔ
ａｒ）、Ｐｒｏａ．Ｓｏｃ．Ｅｍｐ．Ｂｉｏｌ． ［
１， ５ ４ ４頁、１９６２年） この様に、式（ＩＪの化合物及びその医薬的に許容され
る塩類はヒトのアレルギーや炎症の症状の治療や緩和に
特に有用である。
上記の種々の症状の治療の目的のためには、式…の化合
物及びその医薬的に許容される塩類を単独又は、好まし
くは医薬的κ許容される賦形剤や希釈剤と共に医薬組成
物として、薬学的な常法に従ってヒトに投与することが
できる。化合物は経口及び非経口投与又は吸入など種々
の通常の方法で投与することができる。経口投与の場合
、投与量は体重ｌｋ９当たり１日０．１から２０ｍｇで
あり、好ましくは１日約０．１ダから１．０η／匈を１
回又は２回に分けて投与する。非経口投与が望ましい場
合、有効投与量は体重１４当たり、１日０．１から１．
０１９である。投与量は年令、体重、個々の患者の応
答性、症状の程度及び投与される化合物の作用の強さな
どによって変わるので、時としてこの範囲を超えて投与
することが必要になる場合がある。
物及びその医薬的に許容される塩類を単独又は、好まし
くは医薬的κ許容される賦形剤や希釈剤と共に医薬組成
物として、薬学的な常法に従ってヒトに投与することが
できる。化合物は経口及び非経口投与又は吸入など種々
の通常の方法で投与することができる。経口投与の場合
、投与量は体重ｌｋ９当たり１日０．１から２０ｍｇで
あり、好ましくは１日約０．１ダから１．０η／匈を１
回又は２回に分けて投与する。非経口投与が望ましい場
合、有効投与量は体重１４当たり、１日０．１から１．
０１９である。投与量は年令、体重、個々の患者の応
答性、症状の程度及び投与される化合物の作用の強さな
どによって変わるので、時としてこの範囲を超えて投与
することが必要になる場合がある。
経口投与の場合、式（Ｉ）の化合物は例えば錠剤、散剤
、ひし形錠剤、シロップ剤又はカプセル剤の形もしくは
水浴液又は水性懸濁液として投与することができる。経
口投与用錠剤の場合、ラクトースやコーンスターチ等の
通常用いられる賦形剤及びステアリン酸マグネシウム等
の潤滑剤が普通添加される。カプセル剤の場合、有用な
希釈剤としてはラクトース及び乾燥コーンスターチがあ
る。
、ひし形錠剤、シロップ剤又はカプセル剤の形もしくは
水浴液又は水性懸濁液として投与することができる。経
口投与用錠剤の場合、ラクトースやコーンスターチ等の
通常用いられる賦形剤及びステアリン酸マグネシウム等
の潤滑剤が普通添加される。カプセル剤の場合、有用な
希釈剤としてはラクトース及び乾燥コーンスターチがあ
る。
経口投与で水性の懸濁液が必１！ ｔｘ場合は、有効成
分を乳化剤及び懸濁助剤と混合する。必！！に応じて甘
味科や香料を加えてもよい。筋肉内、腹腔内、皮下、及
び静脈内に注射する場合、通常有効成分の殺菌溶液を調
整しｐＨを適切な値に調節し、緩衝液を加える。静脈内
注射の場合、溶質の全濃度を等張となる様に調節しなく
てはならない。本発明を以下の例κよって説明するが本
発明ヲ工これらの特定な例κ限定されるものではないこ
とを理解されたい。＊ＨＮＭＲはことわらない限り重水
素化ジメテルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ●）中２７０
ＭＢ ｇで測定し、ピークの位置はテトラメテルシ２冫
からの百万分率（ｐｐｓ）で示した。ピークの形は、８
，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；鵠，多重線；ｂ，
広幅の様κ表示した． ５−７ルオロ−４−メデルー２−ベンゾオキサゾロン（
ａ造例Ａによる、２．０ＩＦ．１２１１１１００を濃硝
＊（２４ＩＬｔ）と撹拌下、室＠″ｔ７２４時間処理し
た。反応混合物を５０℃まで加温しさらに２０分間撹拌
した。反応液κ氷水を加え生或した固体を集めて水洗し
、さらにエタノールで洗った。
分を乳化剤及び懸濁助剤と混合する。必！！に応じて甘
味科や香料を加えてもよい。筋肉内、腹腔内、皮下、及
び静脈内に注射する場合、通常有効成分の殺菌溶液を調
整しｐＨを適切な値に調節し、緩衝液を加える。静脈内
注射の場合、溶質の全濃度を等張となる様に調節しなく
てはならない。本発明を以下の例κよって説明するが本
発明ヲ工これらの特定な例κ限定されるものではないこ
とを理解されたい。＊ＨＮＭＲはことわらない限り重水
素化ジメテルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ●）中２７０
ＭＢ ｇで測定し、ピークの位置はテトラメテルシ２冫
からの百万分率（ｐｐｓ）で示した。ピークの形は、８
，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；鵠，多重線；ｂ，
広幅の様κ表示した． ５−７ルオロ−４−メデルー２−ベンゾオキサゾロン（
ａ造例Ａによる、２．０ＩＦ．１２１１１１００を濃硝
＊（２４ＩＬｔ）と撹拌下、室＠″ｔ７２４時間処理し
た。反応混合物を５０℃まで加温しさらに２０分間撹拌
した。反応液κ氷水を加え生或した固体を集めて水洗し
、さらにエタノールで洗った。
粗生成物を減圧下に乾燥し、エタノールから再結晶して
１．８４ＰＣ７２％）の標記化合物を得た。
１．８４ＰＣ７２％）の標記化合物を得た。
融点１９４−１９６℃。
ＩＲ（ヌジョール）：１７８８、１６２４，１５４６ｃ
ａ′″ｌ １８ ＮＭＲ：１ ２．６ ６ （ ｈデ−ｇ−ｓｌＨ
）、８．０２Ｃｄ．ＩＢ．ノー５．９Ｈ寥）、２．２９
Ｃｄ，１Ｂ，ノー２．２ｈり 元素分析値： Ｃｓ鳥０４〜Ｆとして計算値： Ｃ．４５．２９；Ｈ，２．３８；Ｎ．１３．２１実測値
：Ｃ．４５．３９；Ｈ，２．４１；Ｎ．１３．３１実施
例２−６． 実施例ｌの方法に従い適当な２−ペンゾオキサゾロンか
ら以下の表に挙げた６−ニトロー２−ベ冫ゾオキサゾロ
ンを合威した。
ａ′″ｌ １８ ＮＭＲ：１ ２．６ ６ （ ｈデ−ｇ−ｓｌＨ
）、８．０２Ｃｄ．ＩＢ．ノー５．９Ｈ寥）、２．２９
Ｃｄ，１Ｂ，ノー２．２ｈり 元素分析値： Ｃｓ鳥０４〜Ｆとして計算値： Ｃ．４５．２９；Ｈ，２．３８；Ｎ．１３．２１実測値
：Ｃ．４５．３９；Ｈ，２．４１；Ｎ．１３．３１実施
例２−６． 実施例ｌの方法に従い適当な２−ペンゾオキサゾロンか
ら以下の表に挙げた６−ニトロー２−ベ冫ゾオキサゾロ
ンを合威した。
実施例７．
１．８ ０ Ｆ Ｃ ８．５ ０ ｍｓＯＪ ）の５−
７ルオｏ−４−メテルー６−ニトロー２−ペンゾオキサ
ゾロン（実施例１による）及び１ ８ ０ＷＩ）５４Ｐ
ｄ／Ｃｆ）混合物をエタノール中、バールの装置を用い
、１Ｇ一の水素圧下、室温で８時間振盪した。反応液を
珪藻土を通してろ過し、ろ液を濃縮して固体を得た。粗
生或物をメタノールから再結晶し、１．０４１の標記化
合物を淡カツ色の固体として得た。融点２０９−２１２
℃（分解）。
７ルオｏ−４−メテルー６−ニトロー２−ペンゾオキサ
ゾロン（実施例１による）及び１ ８ ０ＷＩ）５４Ｐ
ｄ／Ｃｆ）混合物をエタノール中、バールの装置を用い
、１Ｇ一の水素圧下、室温で８時間振盪した。反応液を
珪藻土を通してろ過し、ろ液を濃縮して固体を得た。粗
生或物をメタノールから再結晶し、１．０４１の標記化
合物を淡カツ色の固体として得た。融点２０９−２１２
℃（分解）。
ＪＲ（ＫＢデ）３２３０、 １ ８ ０ ４、 １ ７
７ ６、ｌ７４２備−１ ｘＨｓｈｉＲ： １ １．３ ｚ （ ｂデ．ｓ．，Ｉ
Ｍ）、６．５５（ｄ，ＩＭ ， ／−６．６Ｉｉｇ ）
、４．８４（ｄ，２１１，Ｊ−５．９Ｈｇ）、２．１
６ （ ｄ ， ：ｌ， ／−１，５＃廖）元素分析値
： ＣｓＨｒｇへＦとして計算値： Ｃ．５２．７５”，Ｈ．３．８７；Ｎ，１５．３８実測
値：（１’，５３．０５；Ｈ，４．１３；Ｎ．１５．２
７実施例８−１２． 実施例７の方法に従い、５−７ルオロー４−メテルー６
−ニトロ−２−ペンゾオキサゾロンノ代わりに適当な６
−ニトロー２−ペンゾオキサゾロンを用いて、以下の表
に挙げた種々の置換６−アミノー２−ペンゾオキサゾロ
ンを合成した。
７ ６、ｌ７４２備−１ ｘＨｓｈｉＲ： １ １．３ ｚ （ ｂデ．ｓ．，Ｉ
Ｍ）、６．５５（ｄ，ＩＭ ， ／−６．６Ｉｉｇ ）
、４．８４（ｄ，２１１，Ｊ−５．９Ｈｇ）、２．１
６ （ ｄ ， ：ｌ， ／−１，５＃廖）元素分析値
： ＣｓＨｒｇへＦとして計算値： Ｃ．５２．７５”，Ｈ．３．８７；Ｎ，１５．３８実測
値：（１’，５３．０５；Ｈ，４．１３；Ｎ．１５．２
７実施例８−１２． 実施例７の方法に従い、５−７ルオロー４−メテルー６
−ニトロ−２−ペンゾオキサゾロンノ代わりに適当な６
−ニトロー２−ペンゾオキサゾロンを用いて、以下の表
に挙げた種々の置換６−アミノー２−ペンゾオキサゾロ
ンを合成した。
実施例１３．
６−アミノー５−フルオロー４−メテルー２−ペンゾオ
キサゾロン（実施例７による、０．４３Ｆ，２．４０ｓ
ｓｅｊ）及びベンズアルデヒド（０．２６Ｆ．２．４
０ｓｓｏＩ ）をエタノール中（２ｍ）２時間半還流し
た。冷却後、沈殿した生成物を集めて冷エタノールで洗
った。この沈澱（０．６３Ｆ）とエタノール（８ｖ）の
混合物に撹拌下室温にて水素化ホウ素ナトリウム（３０
０ＭＩ？）を少量ずつ加えた．１５時間撹拌し、反応混
合物を酢酸エチルで希釈圓 し、水洗した。水層な酢酸エチルで２４ｊ＃抽出し、酢
酸エチル層を合わせて硫酸ナ｝ＩＪウ▲で乾燥し乾固し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグヲフイー（酢酸
エデル／ヘキサン−１容／４容冫で精製し標記化合物（
ｏ．５６Ｆ）を得た。メタノールから再結晶すると０．
４４ＦＣ６８％）の標記化合物が淡橙色の針状晶として
得られた。融点２０４一２０６℃。
キサゾロン（実施例７による、０．４３Ｆ，２．４０ｓ
ｓｅｊ）及びベンズアルデヒド（０．２６Ｆ．２．４
０ｓｓｏＩ ）をエタノール中（２ｍ）２時間半還流し
た。冷却後、沈殿した生成物を集めて冷エタノールで洗
った。この沈澱（０．６３Ｆ）とエタノール（８ｖ）の
混合物に撹拌下室温にて水素化ホウ素ナトリウム（３０
０ＭＩ？）を少量ずつ加えた．１５時間撹拌し、反応混
合物を酢酸エチルで希釈圓 し、水洗した。水層な酢酸エチルで２４ｊ＃抽出し、酢
酸エチル層を合わせて硫酸ナ｝ＩＪウ▲で乾燥し乾固し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグヲフイー（酢酸
エデル／ヘキサン−１容／４容冫で精製し標記化合物（
ｏ．５６Ｆ）を得た。メタノールから再結晶すると０．
４４ＦＣ６８％）の標記化合物が淡橙色の針状晶として
得られた。融点２０４一２０６℃。
ＪＲ （ＫＢｒ）：３ ４ ４ ０、３１７０、３１０
０、３０４０、 ｌ７５６、 １６５６、 １５０８ｃ
Ｍ一” ’Ｈ ＮＭＡ： １ １．３ ０ （ ｂｒ．ｓ．．
１ １１ ）、７．２９（１ａ，ＳＭ）、７．２３
（ｄ ，ＩＨ，Ｊ−Ｌ５Ｈｚ ）、６．４１（ｔ，ＩＨ
，ノー６．６Ｈｇ）、４．３０（４．２Ｈ，Ｊ−５．１
Ｈｍ）、２．ｌ３Ｃｄ，３Ｈ，Ｊ．１．５Ｅ廖】． 元素分析＊： Ｃｔｓ属．ｑ鳥Ｆとして計算値： （’，６６．１７；Ｂ，４．８１；＃，１０．２９実測
値：Ｃ，６６．０８ ｓＨ，４．８６ ；／ｖ，１０．
２３実施例１４−１８． 実施例１３の方法に従い、６−アミノー５−７ルオロー
４−メデルー２−ペンゾオキサゾロンの代わりκ適当な
６−７ミノ−２−ペンゾオキサゾロンを用いて以下の表
に挙げた種々の置換６−ペンゾオキサ／ロンを合成した
。
０、３０４０、 ｌ７５６、 １６５６、 １５０８ｃ
Ｍ一” ’Ｈ ＮＭＡ： １ １．３ ０ （ ｂｒ．ｓ．．
１ １１ ）、７．２９（１ａ，ＳＭ）、７．２３
（ｄ ，ＩＨ，Ｊ−Ｌ５Ｈｚ ）、６．４１（ｔ，ＩＨ
，ノー６．６Ｈｇ）、４．３０（４．２Ｈ，Ｊ−５．１
Ｈｍ）、２．ｌ３Ｃｄ，３Ｈ，Ｊ．１．５Ｅ廖】． 元素分析＊： Ｃｔｓ属．ｑ鳥Ｆとして計算値： （’，６６．１７；Ｂ，４．８１；＃，１０．２９実測
値：Ｃ，６６．０８ ｓＨ，４．８６ ；／ｖ，１０．
２３実施例１４−１８． 実施例１３の方法に従い、６−アミノー５−７ルオロー
４−メデルー２−ペンゾオキサゾロンの代わりκ適当な
６−７ミノ−２−ペンゾオキサゾロンを用いて以下の表
に挙げた種々の置換６−ペンゾオキサ／ロンを合成した
。
実施例１９．
実施例１３の方法に従い、６−アξノー４−７ルオロ−
５−メトキシー２−ペンゾオキサゾロン（実施例１ｌに
よる）を３−トルアルデヒドと反応させ生成物を水素化
ホウ素ナ｝＋７９ムで還元することにより標記化合物を
得た。融点１６０−１６１’Ｃ。
５−メトキシー２−ペンゾオキサゾロン（実施例１ｌに
よる）を３−トルアルデヒドと反応させ生成物を水素化
ホウ素ナ｝＋７９ムで還元することにより標記化合物を
得た。融点１６０−１６１’Ｃ。
ＩＲ（ヌジョール）：３２４０，１７６８、ｌ６３４、
１ ５ ２ ０ｃＩＬ−” ＸＨＮＭＲ：１１．６ｇ（６ｒ．ａ．，ＩＭ）、７．２
１−７．１１（ｓ，３＃）、７．０ ２ （ ｄ ，
ＩＨ， ／−６．６Ｈｇ）、６．３０（ｄ．ｌ，ノー
１．５＃ｇ ） ， ６．０ ２ （ｔ −ｘＨ，Ｊ
−６−６Ｈｚ）％４．２８（ｄ，２１ｉ，！−５．９Ｈ
ｇ）、３．７８（ｓ，３ｔＩ．２．２７（ｉ，３Ｈ）． 実施例ｌ３と同様な方法で、適当なアルデヒドと６−ア
ミノー４−７ルオロー５−メチル−２ーペンゾオキサゾ
ロンを用いることにより、以下の 化合物を合成した。
１ ５ ２ ０ｃＩＬ−” ＸＨＮＭＲ：１１．６ｇ（６ｒ．ａ．，ＩＭ）、７．２
１−７．１１（ｓ，３＃）、７．０ ２ （ ｄ ，
ＩＨ， ／−６．６Ｈｇ）、６．３０（ｄ．ｌ，ノー
１．５＃ｇ ） ， ６．０ ２ （ｔ −ｘＨ，Ｊ
−６−６Ｈｚ）％４．２８（ｄ，２１ｉ，！−５．９Ｈ
ｇ）、３．７８（ｓ，３ｔＩ．２．２７（ｉ，３Ｈ）． 実施例ｌ３と同様な方法で、適当なアルデヒドと６−ア
ミノー４−７ルオロー５−メチル−２ーペンゾオキサゾ
ロンを用いることにより、以下の 化合物を合成した。
製造例Ａ
ロン
Ａ．１． ４−７ルオロ−２−ニトロアニンール窒素
雰囲気下水素化ナトリウム４．５９Ｐ（６０チの鉱油中
デイスバージョンとして７．６４Ｆ）をＤＭＦ （ ６
０ｍ！７）に懸濁し、これＫ４−７ルオロ−２−＝｝
ａフｚ／−ｈをＤＭＦ６４１１ｔｌＫ＠ｔＪ’Ｌ，．た
ものを室ａＫて３０分かげて加えた。次にヨウ化メチル
を１５分かげて加え、反応液を更Ｋ３時間撹拌した。生
成した沈澱をろ別し、ろ液を乾固した。ＩＡ渣をベンゼ
ンＫ溶かし、ろ液を水、水酸化ナトリウム水溶液、飽和
食塩水で洗った。これを硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を留去すると標記化合物２１．１ｊ’が得られた。融点
６０℃。
雰囲気下水素化ナトリウム４．５９Ｐ（６０チの鉱油中
デイスバージョンとして７．６４Ｆ）をＤＭＦ （ ６
０ｍ！７）に懸濁し、これＫ４−７ルオロ−２−＝｝
ａフｚ／−ｈをＤＭＦ６４１１ｔｌＫ＠ｔＪ’Ｌ，．た
ものを室ａＫて３０分かげて加えた。次にヨウ化メチル
を１５分かげて加え、反応液を更Ｋ３時間撹拌した。生
成した沈澱をろ別し、ろ液を乾固した。ＩＡ渣をベンゼ
ンＫ溶かし、ろ液を水、水酸化ナトリウム水溶液、飽和
食塩水で洗った。これを硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を留去すると標記化合物２１．１ｊ’が得られた。融点
６０℃。
ノＲ（ＫＢデ）：１５２７％ ｌ ２ ７ ０ｃｙｘｒ
−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ，）＝７−６１（ｄｄ，１８，ノ
ー２．９、８．ｌＪｇ ）、７．２９（ｄｄｄ．ＩＨ，
Ｊ一乙９．７．３ ， ８．８Ｈ廖）、’！．０７（ｄ
ｄ． ＩＨ，Ｊ−４．０，８．８Ｈ廖）、３．９５（ｇ
，３ｆｆ）Ａ．２． ２−アミノー４−７ルオロアニ
ソール２０．５ｊＦの４−７ルオロー２−ニトロア二ソ
ールを酢酸エチルに溶かし、５聳パラジウムー炭素（２
ｆ）を用いて室温で１６時間水素添加した。
−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ，）＝７−６１（ｄｄ，１８，ノ
ー２．９、８．ｌＪｇ ）、７．２９（ｄｄｄ．ＩＨ，
Ｊ一乙９．７．３ ， ８．８Ｈ廖）、’！．０７（ｄ
ｄ． ＩＨ，Ｊ−４．０，８．８Ｈ廖）、３．９５（ｇ
，３ｆｆ）Ａ．２． ２−アミノー４−７ルオロアニ
ソール２０．５ｊＦの４−７ルオロー２−ニトロア二ソ
ールを酢酸エチルに溶かし、５聳パラジウムー炭素（２
ｆ）を用いて室温で１６時間水素添加した。
触媒をろ過して除き、ろ液より溶媒を留去すると、標記
化合物１７Ｆをカツ色油状物質として得た。
化合物１７Ｆをカツ色油状物質として得た。
ＪＲ（ｙｗａｔ） ： ３ ５ ０ ０、３４００、ｌ
６２４、１５１６、１ ２ ２ ２ｃＩＩＬ−’ＮＭＲ
（ＣＤＣＩｓ）：６．６６（ｄｄ．ＩＨ，ノー４６８％
８、８ＨＳ冫、６．４ ３ （ ｄｄ ， ｌＨ ，
／−２．９、９．５Ｈ震）、６．３７（ｄｄｄ， ＩＨ
，／−２．９、８．８、８．８Ｈ廖）、３．８８（６デ
−ｓ−，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）。
６２４、１５１６、１ ２ ２ ２ｃＩＩＬ−’ＮＭＲ
（ＣＤＣＩｓ）：６．６６（ｄｄ．ＩＨ，ノー４６８％
８、８ＨＳ冫、６．４ ３ （ ｄｄ ， ｌＨ ，
／−２．９、９．５Ｈ震）、６．３７（ｄｄｄ， ＩＨ
，／−２．９、８．８、８．８Ｈ廖）、３．８８（６デ
−ｓ−，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）。
Ａ．３ ２ − （＃− ｔａｒｓ −プトキシカ
ルポニルアミノ）−４−７ルオロアニソール ２−アミノー４−フルオロアニンール（１７Ｆ，１２惰
鶴ｏ１ ）をテトラヒドロフラン１２０−に溶かした溶
液なジーｔａｒｔ−プテルジカルボネート（２９１、１
３２鶴鵠ｏＬ ）と混合し、５０時間還流した。冷却後
溶媒を除き、残渣をベンセンに溶かした。ベンゼン溶液
をｌＭのクエン酸水溶液、飽和食塩水で洗い、硫酸ナト
リウムで乾燥して溶媒を留去すると、油状物質が得られ
た．この油状物質を蒸留すると２３．３Ｆの２ − （
７ｖ− ｔａｒｔ−ブトキシカルボニルアミノン−４
−フルオロアニソールが、無色の油状物質として得られ
た。沸点１１２−１１４℃／０．２鵡Ｈｆ， Ａ．４． ２−（Ｎ−ｔ−デｔ−プトキシカルボニル
アミノ）−４−７ルオロー３−メテルアニンール 窒素雰囲気下、前項の化合物２２．６ｐ（１００ｇｍｍ
ｏｌ ）のテトラヒドロ７ラン４ＱＱａｊの溶液に−７
８℃で撹拌下１１１６−プテルリテクムの１． ４ Ｍ
溶液（ １ ７１１１７、２ ４ ０ ｍｓａｌ ）を
４０分間かげて滴下した。−７８℃で３０分間撹拌した
後、ヨク化メデル（ １ ４．Ｉ Ｆ． １ ０ ０
ｍｇｍｏｌ ）のテトラヒトロ７ラン１５Ｑａｆｆの溶
液を２０分間かげて加えた。反応液を−７８℃に保った
後室温まで昇温し１．５時間撹拌した。水（５廊）を加
えて反応を止め、べ冫ゼンで希釈、水及び飽和食塩水で
洗つた後硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除くと、粘
りのある油状物質が得られるのでこれを真空蒸留して標
記化合物１３．３ｊｊを固体として得た。融点８１−８
２℃。
ルポニルアミノ）−４−７ルオロアニソール ２−アミノー４−フルオロアニンール（１７Ｆ，１２惰
鶴ｏ１ ）をテトラヒドロフラン１２０−に溶かした溶
液なジーｔａｒｔ−プテルジカルボネート（２９１、１
３２鶴鵠ｏＬ ）と混合し、５０時間還流した。冷却後
溶媒を除き、残渣をベンセンに溶かした。ベンゼン溶液
をｌＭのクエン酸水溶液、飽和食塩水で洗い、硫酸ナト
リウムで乾燥して溶媒を留去すると、油状物質が得られ
た．この油状物質を蒸留すると２３．３Ｆの２ − （
７ｖ− ｔａｒｔ−ブトキシカルボニルアミノン−４
−フルオロアニソールが、無色の油状物質として得られ
た。沸点１１２−１１４℃／０．２鵡Ｈｆ， Ａ．４． ２−（Ｎ−ｔ−デｔ−プトキシカルボニル
アミノ）−４−７ルオロー３−メテルアニンール 窒素雰囲気下、前項の化合物２２．６ｐ（１００ｇｍｍ
ｏｌ ）のテトラヒドロ７ラン４ＱＱａｊの溶液に−７
８℃で撹拌下１１１６−プテルリテクムの１． ４ Ｍ
溶液（ １ ７１１１７、２ ４ ０ ｍｓａｌ ）を
４０分間かげて滴下した。−７８℃で３０分間撹拌した
後、ヨク化メデル（ １ ４．Ｉ Ｆ． １ ０ ０
ｍｇｍｏｌ ）のテトラヒトロ７ラン１５Ｑａｆｆの溶
液を２０分間かげて加えた。反応液を−７８℃に保った
後室温まで昇温し１．５時間撹拌した。水（５廊）を加
えて反応を止め、べ冫ゼンで希釈、水及び飽和食塩水で
洗つた後硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除くと、粘
りのある油状物質が得られるのでこれを真空蒸留して標
記化合物１３．３ｊｊを固体として得た。融点８１−８
２℃。
ＪＲ（ヌジョール）：３３２０、１７４０、ｌ６９２、
１ ２ ５ ０ｃｍ−” ＮＭＲ（ＣＤＣＩ，）：６．８６（ｄｄ，１＃，／−８
．８，８．８Ｂｇ）、６．６４ （ ｄｄ， １Ｂ ，
／−４．８ ，９．２Ｈ冨）、６．１２（６デ．ａ．
，ＩＨ）、３．８０（ａ．３Ｍ）、２．１ ８ （ ｄ
． ３Ｂ， ／−２．２Ｈｚ）、１．５０（＃，９Ｈ
）， Ａ．５． ２−アミノー４−フルオロー３−メチルフ
ェノール メルカプトエタン（ ５ ６ｍ＋７）及びジクロロメタ
ン（ ５ ６ｊｌｊ）の混合物に０℃、撹拌下、塩化ア
ルミニウム（２２．４Ｆ．１６８ｓ惰ｏＪ ）を加え、
さらに２−（Ａ’−ｔａデｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）一４−７ルオロー３−メテルアニンール（１２．６
ノ、５ ６ ｔｍｍｏｌ ）を室温でゆっくりと加えた
。
１ ２ ５ ０ｃｍ−” ＮＭＲ（ＣＤＣＩ，）：６．８６（ｄｄ，１＃，／−８
．８，８．８Ｂｇ）、６．６４ （ ｄｄ， １Ｂ ，
／−４．８ ，９．２Ｈ冨）、６．１２（６デ．ａ．
，ＩＨ）、３．８０（ａ．３Ｍ）、２．１ ８ （ ｄ
． ３Ｂ， ／−２．２Ｈｚ）、１．５０（＃，９Ｈ
）， Ａ．５． ２−アミノー４−フルオロー３−メチルフ
ェノール メルカプトエタン（ ５ ６ｍ＋７）及びジクロロメタ
ン（ ５ ６ｊｌｊ）の混合物に０℃、撹拌下、塩化ア
ルミニウム（２２．４Ｆ．１６８ｓ惰ｏＪ ）を加え、
さらに２−（Ａ’−ｔａデｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）一４−７ルオロー３−メテルアニンール（１２．６
ノ、５ ６ ｔｍｍｏｌ ）を室温でゆっくりと加えた
。
１．５時間撹拌した後、氷及び水を加えて反応な止め、
ＩＮＨｃｌで酸性にした。有機物を酢酸エチルで抽出し
（×３）、有機層を合わ七てＡ’ ａＨＣＯｓ及び飽和
食塩水で洗い、硫酸ナ｝ リクムで乾燥した後濃縮する
と固体が得られた。クロロホルムから再結晶すると標記
化合物３．１５Ｐが得られた。
ＩＮＨｃｌで酸性にした。有機物を酢酸エチルで抽出し
（×３）、有機層を合わ七てＡ’ ａＨＣＯｓ及び飽和
食塩水で洗い、硫酸ナ｝ リクムで乾燥した後濃縮する
と固体が得られた。クロロホルムから再結晶すると標記
化合物３．１５Ｐが得られた。
融点１１８−１２１℃（分解）。
ＩＲ（ＫＥデ）：３４１０、 ３３ ３０、 ３ ２
５ ０，２９５０，１５９０，１４９０，１２４４傭
一 ＮＭＲ （ＤＭＳ Ｏ−ｄ６）＝ ８．９ ４ （ ｂ
ｒ．ｓ．．ＩＨ），６．４６（ｄｄ，ＩＢ，／−５．１
、８．８Ｈｚ）、６．１７（ｄｄ，１Ｂ，ノー８．８、
８．８Ｈｇ）．４．５ １ （ ｂｙ−ｓ．， ２Ｈ
）、１．９６（ｄ，３Ｈ，／＝２．２Ｈｚ）． ２−アミノー４−７ルオロー３−メチルフェノール（３
．００ｊｌ，２１嘱惰ｏ１ ）のテトラヒドロフラン溶
液（１００１ｊ）Ｋ：｝リクロロメチルクロロホｋｊ−
｝（ＴＣＰ、５ｍ， ４ ２ ｖｎｍｏｌ ）を撹拌下
、５℃で滴下し、４０分間撹拌を続げた。水を加えて過
剰のＴＣＰを分解した。反応液を水で希釈し酢酸エチル
で２回抽出した。抽出液を合して水、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下に溶媒を除き粗生成物を得、これを酢酸
エチルから再結晶して標記化合物を淡橙色固体として得
た。融点１８９−１９０℃。
５ ０，２９５０，１５９０，１４９０，１２４４傭
一 ＮＭＲ （ＤＭＳ Ｏ−ｄ６）＝ ８．９ ４ （ ｂ
ｒ．ｓ．．ＩＨ），６．４６（ｄｄ，ＩＢ，／−５．１
、８．８Ｈｚ）、６．１７（ｄｄ，１Ｂ，ノー８．８、
８．８Ｈｇ）．４．５ １ （ ｂｙ−ｓ．， ２Ｈ
）、１．９６（ｄ，３Ｈ，／＝２．２Ｈｚ）． ２−アミノー４−７ルオロー３−メチルフェノール（３
．００ｊｌ，２１嘱惰ｏ１ ）のテトラヒドロフラン溶
液（１００１ｊ）Ｋ：｝リクロロメチルクロロホｋｊ−
｝（ＴＣＰ、５ｍ， ４ ２ ｖｎｍｏｌ ）を撹拌下
、５℃で滴下し、４０分間撹拌を続げた。水を加えて過
剰のＴＣＰを分解した。反応液を水で希釈し酢酸エチル
で２回抽出した。抽出液を合して水、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下に溶媒を除き粗生成物を得、これを酢酸
エチルから再結晶して標記化合物を淡橙色固体として得
た。融点１８９−１９０℃。
Ｉ Ｒ （ ＫＥデ）：３１８０、３１３０、ｌ７８０
、１７４６、１４６０，１２２２ｃｍ−’”Ｈ ＮＭＲ
： １ １．８ ９ （ ｂｒ．ｓ．， ＩＨ）、７
．１ ２ （ ｄｄ，１１１，Ｊ−４．４、８．８＃ｇ
）、６．８ ７ （ ｄｄ，ＩＨ，／−８．８、１ ｉ
．ＱＨｇ ）、２．２１（ｄ，３Ｈ，Ｊ − Ｌ５Ｈｚ
） ． 元素分析値： （：’ ．Ｈ＠ＯｘＮ Ｆとして計算値：Ｃ．５７．４
９；Ｈ，３．６２：Ｎ，８．３８実測値：Ｃ，５７．５
６；Ｈ，３．５５；Ｎ，８．５１ロン Ｂ．１． ４−７ルオロ−１−ヒドロキシ−６−メテ
ルー２−７エニルアゾベンゼン アニリン（ ４．６ ５ Ｐ． ５ ０ ｍｓｏｊ ）
、濃塩酸（１０１Ｌｔ，１２０鴨惰ｏ１ ）及び水（２
５ｄ）の混合物に亜硝酸ナトリウム（３．５ｐ，５０＋
ｓ恒ｏ１ ）を水（ １ ３ｄ）に溶解した溶液を５℃
にて２０分間かけて加えた。４−フルオｃ１−２−メチ
ルフェノール（ ６．３ Ｆ， ５ ０ ｍｗｈｏｌ
）を水酸化ナトリウム水溶液（６１の水酸化ナトリウム
を５０−の水に溶かした。）に溶かし、氷水で冷却した
。これに直前に調整したぺ冫ゼンジアゾニクム塩の溶液
を撹拌しながら２０分間かげてゆっくりと加えた。
、１７４６、１４６０，１２２２ｃｍ−’”Ｈ ＮＭＲ
： １ １．８ ９ （ ｂｒ．ｓ．， ＩＨ）、７
．１ ２ （ ｄｄ，１１１，Ｊ−４．４、８．８＃ｇ
）、６．８ ７ （ ｄｄ，ＩＨ，／−８．８、１ ｉ
．ＱＨｇ ）、２．２１（ｄ，３Ｈ，Ｊ − Ｌ５Ｈｚ
） ． 元素分析値： （：’ ．Ｈ＠ＯｘＮ Ｆとして計算値：Ｃ．５７．４
９；Ｈ，３．６２：Ｎ，８．３８実測値：Ｃ，５７．５
６；Ｈ，３．５５；Ｎ，８．５１ロン Ｂ．１． ４−７ルオロ−１−ヒドロキシ−６−メテ
ルー２−７エニルアゾベンゼン アニリン（ ４．６ ５ Ｐ． ５ ０ ｍｓｏｊ ）
、濃塩酸（１０１Ｌｔ，１２０鴨惰ｏ１ ）及び水（２
５ｄ）の混合物に亜硝酸ナトリウム（３．５ｐ，５０＋
ｓ恒ｏ１ ）を水（ １ ３ｄ）に溶解した溶液を５℃
にて２０分間かけて加えた。４−フルオｃ１−２−メチ
ルフェノール（ ６．３ Ｆ， ５ ０ ｍｗｈｏｌ
）を水酸化ナトリウム水溶液（６１の水酸化ナトリウム
を５０−の水に溶かした。）に溶かし、氷水で冷却した
。これに直前に調整したぺ冫ゼンジアゾニクム塩の溶液
を撹拌しながら２０分間かげてゆっくりと加えた。
さらに１時間撹拌を続け、生或した橙色の固体を集めて
水で洗った。メタノールー水から再結晶すると橙色針状
晶（５．５４Ｆ）が得られた。融点１０１−１０２℃。
水で洗った。メタノールー水から再結晶すると橙色針状
晶（５．５４Ｆ）が得られた。融点１０１−１０２℃。
ＪＲ（ＫＢデ）：３０８０、 ２９８０、 ２９３０、
１４８０、１４６０，１２８０、ｌ２６４ｃ！Ｒ″″ｌ ＩＨ ＮＭＲ （ＣＤＣｌｓ） ： １ ２．９ １
（ ａ ． ＩＨ）、７．８７（慣，２Ｈ）、７．５１
（ｓ，４Ｈ冫、７．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ−３．３、８
．４Ｈ廖）、２．３２（ｇ，３Ｈ）．Ｂ．Ｚ． ２！
−アミノー４−７ルオロー６−メチルフェノール ５．７５タ（２５ｍ餌ｏ１ ）の４−７ルオロ−１−ヒ
ドロキシ−６−メチル−２−７エニルアゾベンセｙ（Ｊ
？１）及び１．ＩＪＦノ５％ Ｐｄ／Ｃを酢ａ！−１
ル中、パールの装置を用いて水素下に室温で１７．５時
間振盪した。反応混合物を珪藻土を通し℃ろ過しろ液を
濃縮して得られた油状物質をシリカゲルを用い、ヘキサ
ン−酢酸エデルで溶出して精製すると３．２Ｐの白色固
体が得られた。融点９７℃（分解冫。
１４８０、１４６０，１２８０、ｌ２６４ｃ！Ｒ″″ｌ ＩＨ ＮＭＲ （ＣＤＣｌｓ） ： １ ２．９ １
（ ａ ． ＩＨ）、７．８７（慣，２Ｈ）、７．５１
（ｓ，４Ｈ冫、７．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ−３．３、８
．４Ｈ廖）、２．３２（ｇ，３Ｈ）．Ｂ．Ｚ． ２！
−アミノー４−７ルオロー６−メチルフェノール ５．７５タ（２５ｍ餌ｏ１ ）の４−７ルオロ−１−ヒ
ドロキシ−６−メチル−２−７エニルアゾベンセｙ（Ｊ
？１）及び１．ＩＪＦノ５％ Ｐｄ／Ｃを酢ａ！−１
ル中、パールの装置を用いて水素下に室温で１７．５時
間振盪した。反応混合物を珪藻土を通し℃ろ過しろ液を
濃縮して得られた油状物質をシリカゲルを用い、ヘキサ
ン−酢酸エデルで溶出して精製すると３．２Ｐの白色固
体が得られた。融点９７℃（分解冫。
ＪＲ（ＫＥデ）：３４００、 ２９５０、 １６２０．
１５００、ｌ１９６α−１ ”ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ，）：７．４０（ｂ．ａ．． ｌ
Ｂ），６．３４（ｄ４．２Ｈ，Ｊ−２．９、１４．７１
１廖）、６．３１（ ｃｔｔ． ２Ｂ ， ／−２．９
、１ ３．９Ｈｇ ）、３． ８ （ｂｙ．ｓ−，２Ｈ
）、２．２０（ｓ，：ｌ）．製造例Ａに従い、Ｂ．２．
０生底物（３．ＩＰ）を環化し標記化合物ｚ．ｉｚＰを
得た。融点２１０℃（分解）． １Ｒ（ＫＢｒ）： ３ ３ １ ０、 ２９５０、 ｚ
８００、１７８０、１５５０，１５００ｃｍ一五”ＥＮ
ＭＲ：１１．７３（ｂｒ．ａ．， １８）、６．８２（
ｓ，２Ｈ）、２．２９（Ｊ，３ｆｆ）． ル 硝酸（１ｏｏｍ）及び酢酸（１００紅）の混合物［２
， ４−ジフルオロフェノール（１３Ｆ．１００＋ａｓ
ｏｊ）の酢ｉ１溶液（１００ｍ）’ｌｋ撹拌下、５℃に
て滴下した。２時間撹拌し、反応液を氷上に注いだ。沈
澱を集め、水で洗って乾燥すると１１．．２６Ｆの黄色
固体が得られた。生成物は精製することなく次の反応に
用いた。
１５００、ｌ１９６α−１ ”ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ，）：７．４０（ｂ．ａ．． ｌ
Ｂ），６．３４（ｄ４．２Ｈ，Ｊ−２．９、１４．７１
１廖）、６．３１（ ｃｔｔ． ２Ｂ ， ／−２．９
、１ ３．９Ｈｇ ）、３． ８ （ｂｙ．ｓ−，２Ｈ
）、２．２０（ｓ，：ｌ）．製造例Ａに従い、Ｂ．２．
０生底物（３．ＩＰ）を環化し標記化合物ｚ．ｉｚＰを
得た。融点２１０℃（分解）． １Ｒ（ＫＢｒ）： ３ ３ １ ０、 ２９５０、 ｚ
８００、１７８０、１５５０，１５００ｃｍ一五”ＥＮ
ＭＲ：１１．７３（ｂｒ．ａ．， １８）、６．８２（
ｓ，２Ｈ）、２．２９（Ｊ，３ｆｆ）． ル 硝酸（１ｏｏｍ）及び酢酸（１００紅）の混合物［２
， ４−ジフルオロフェノール（１３Ｆ．１００＋ａｓ
ｏｊ）の酢ｉ１溶液（１００ｍ）’ｌｋ撹拌下、５℃に
て滴下した。２時間撹拌し、反応液を氷上に注いだ。沈
澱を集め、水で洗って乾燥すると１１．．２６Ｆの黄色
固体が得られた。生成物は精製することなく次の反応に
用いた。
’Ｈ＃＆Ｒ：１１．１５（６デ．ａ．． ｌＨ）、７．
６８−７．７９Ｃｓ．２Ｈ）． Ｃ．２． ６−アξノー２，４−ジ７ルオロフェノー
ル Ｃｌの生成物（ ２．５ Ｐ％１ ４ ｓｓｏｇ ）を
５ｓＰｄ／Ｃを用いエタノール中、室温で水素化した。
６８−７．７９Ｃｓ．２Ｈ）． Ｃ．２． ６−アξノー２，４−ジ７ルオロフェノー
ル Ｃｌの生成物（ ２．５ Ｐ％１ ４ ｓｓｏｇ ）を
５ｓＰｄ／Ｃを用いエタノール中、室温で水素化した。
反応混合物を珪藻土を通してろ過し、ろ液を濃縮すると
カツ色の固体が得られた。これは精製することなく次の
段階に用いた。
カツ色の固体が得られた。これは精製することなく次の
段階に用いた。
ＩＨ ＮＭＲ二８．７９（ｂデ．ｓ．，ｌＨ）、６．
１８−６．２８（ｚ，２Ｈ）、５．２１（ｂｒｉ，２７
？） ，製造例Ａに従い、Ｃ２の生或物（３．５９ｊｊ
）を還化すると５．６２Ｆの標記化合物がカツ色粉末と
して得られた。
１８−６．２８（ｚ，２Ｈ）、５．２１（ｂｒｉ，２７
？） ，製造例Ａに従い、Ｃ２の生或物（３．５９ｊｊ
）を還化すると５．６２Ｆの標記化合物がカツ色粉末と
して得られた。
”Ｈ ＮＭＲ： １２．４８（ｂｒ．ｓ．．１７７）、
７．４ ０ （ｄｄ．ＩＨ冫、７．２２−７．２６（％
， ＩＨ）．ロン Ｄ．１． ６−７ルオロ−５−メチルサリテル酸３−
７ルオｏ−４−メチル−１−（メトキシメトキシ）ベン
セン（ ７．６ ５ Ｆ， ４ ５ ｓｍｏｊ ）の溶
液Ｋ ｓ − ＢｓＬｉの１．６Ｍヘキサン溶液（３４
−、５４ｍｍｏｌ）を−６５℃以下で４０分間かげて滴
下した。−７８℃で１．５時間撹拌した後、冷却浴をは
ずし二酸化炭素な＊ｔ中Ｋ１時間通じた。メタ）−ル（
５０１ＩＪ）及び濃塩酸（， ３ ０１Ｌｔ）を加え反
応混合物を一夜撹拌した。これを水にめげ、有機物をジ
クロロメタンで抽出（ｘ２）Ｌた。抽出液を合わせて、
水で洗い，ＩＲ酸水素ナトリウムで抽出（Ｘ３）ｔ，た
。水性の抽出液を濃塩酸で酸性にし、有機物を酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を合わせて飽和食塩水で洗い、硫
酸ナトリウムで乾燥して乾固すると白色固体（６．７１
Ｆ、３ ９．４ ｓｍｏｇ ）が得られた。融点１４５
−１５０℃。
７．４ ０ （ｄｄ．ＩＨ冫、７．２２−７．２６（％
， ＩＨ）．ロン Ｄ．１． ６−７ルオロ−５−メチルサリテル酸３−
７ルオｏ−４−メチル−１−（メトキシメトキシ）ベン
セン（ ７．６ ５ Ｆ， ４ ５ ｓｍｏｊ ）の溶
液Ｋ ｓ − ＢｓＬｉの１．６Ｍヘキサン溶液（３４
−、５４ｍｍｏｌ）を−６５℃以下で４０分間かげて滴
下した。−７８℃で１．５時間撹拌した後、冷却浴をは
ずし二酸化炭素な＊ｔ中Ｋ１時間通じた。メタ）−ル（
５０１ＩＪ）及び濃塩酸（， ３ ０１Ｌｔ）を加え反
応混合物を一夜撹拌した。これを水にめげ、有機物をジ
クロロメタンで抽出（ｘ２）Ｌた。抽出液を合わせて、
水で洗い，ＩＲ酸水素ナトリウムで抽出（Ｘ３）ｔ，た
。水性の抽出液を濃塩酸で酸性にし、有機物を酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を合わせて飽和食塩水で洗い、硫
酸ナトリウムで乾燥して乾固すると白色固体（６．７１
Ｆ、３ ９．４ ｓｍｏｇ ）が得られた。融点１４５
−１５０℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３０８０、ｌ６６０、１６２２、ｌ５
９２、１ ４ ８ ０ｃＲ−’ ＩＨＮＭＲ ： ７．２ ５ （ ｄｄ ， ＩＢ，
Ｊ−７．３、８．８ｆｔ）、６．６６ （ ｄ ，
ＩＨ ，Ｊ−７．３Ｈｚ）， ２．１ ２ （ｄ
，３Ｍ ， Ｊ −２．２Ｈｍ ） ． ６−７ルオロ−５−メチルサリテル酸（６．４６ｐ、３
８ｍｔｎｏｌ ）、ジフエエルホスホリルアジド（ｉｏ
．ｓｐ、３８偽惰ｏ１ ）及びトリエテルアミン（３．
８５Ｆ，３８鴨ｍｏｌ）の混合物をトルエン中、１００
℃にて，４２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで
希釈し、塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和
食塩水で洗った。有機層を分け、ａｆＩｋナトリウムで
乾燥し減圧下に濃縮した。
９２、１ ４ ８ ０ｃＲ−’ ＩＨＮＭＲ ： ７．２ ５ （ ｄｄ ， ＩＢ，
Ｊ−７．３、８．８ｆｔ）、６．６６ （ ｄ ，
ＩＨ ，Ｊ−７．３Ｈｚ）， ２．１ ２ （ｄ
，３Ｍ ， Ｊ −２．２Ｈｍ ） ． ６−７ルオロ−５−メチルサリテル酸（６．４６ｐ、３
８ｍｔｎｏｌ ）、ジフエエルホスホリルアジド（ｉｏ
．ｓｐ、３８偽惰ｏ１ ）及びトリエテルアミン（３．
８５Ｆ，３８鴨ｍｏｌ）の混合物をトルエン中、１００
℃にて，４２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで
希釈し、塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和
食塩水で洗った。有機層を分け、ａｆＩｋナトリウムで
乾燥し減圧下に濃縮した。
残渣をトルエンから再結晶すると２．７１４（４３嘩）
の標記化合物を得た。融点１４９−１５０℃。
の標記化合物を得た。融点１４９−１５０℃。
ＩＲ（ＫＢデ）：３２００、 ３１００． １７７０
、１６６０、１ ６ ３ ４ｃｙｔ−” ”Ｈ ＮＭＲ ： １ ２．８ ９ （ ｂｒ．ｓ ．
ＩＨ ）、７．９８（ｓ，ｌＨ）、２．４４（ｄ．３
Ｈ，Ｊ−２．２１ｋ）．ゾロン Ｅ，ｌ， ６−７ルオロ−５−メトキシサリテル酸Ｄ
１の方法に従って、３−７ルオロ−４−メトキシ−１−
（メトキシメトキシ）べ冫ゼンから標記化合物が得られ
た。融点１５４−１５５℃。
、１６６０、１ ６ ３ ４ｃｙｔ−” ”Ｈ ＮＭＲ ： １ ２．８ ９ （ ｂｒ．ｓ ．
ＩＨ ）、７．９８（ｓ，ｌＨ）、２．４４（ｄ．３
Ｈ，Ｊ−２．２１ｋ）．ゾロン Ｅ，ｌ， ６−７ルオロ−５−メトキシサリテル酸Ｄ
１の方法に従って、３−７ルオロ−４−メトキシ−１−
（メトキシメトキシ）べ冫ゼンから標記化合物が得られ
た。融点１５４−１５５℃。
ＪＲ（ヌジョール）：３１５０、ｌ８７２、１６９８、
１６２０、１６００α−１ ’４７ ＮＭＲ （ＣＩ）ＣＩ，） ： ６．８ ８
（ ｄｄ ， ｌＭ ，ノー８．８％９．５＃ｇ）、６
．８５ Ｃｄｄ． ｌＨ，Ｊ−２．９、１ ２．５Ｈｍ
）、６．７５（ｄｄｄ， １＃，／−１．５、２．９
、８．８Ｈ寥八５．１０（ａ．２Ｈ）、３．８５（ｓ．
３＃）、３．４７（ｔｅ：ｌ）−製造例Ｄの方法に従っ
てＥ１の生成物７．４５Ｆを還化すると７．６８２の標
記化合物が得られた。
１６２０、１６００α−１ ’４７ ＮＭＲ （ＣＩ）ＣＩ，） ： ６．８ ８
（ ｄｄ ， ｌＭ ，ノー８．８％９．５＃ｇ）、６
．８５ Ｃｄｄ． ｌＨ，Ｊ−２．９、１ ２．５Ｈｍ
）、６．７５（ｄｄｄ， １＃，／−１．５、２．９
、８．８Ｈ寥八５．１０（ａ．２Ｈ）、３．８５（ｓ．
３＃）、３．４７（ｔｅ：ｌ）−製造例Ｄの方法に従っ
てＥ１の生成物７．４５Ｆを還化すると７．６８２の標
記化合物が得られた。
トルエンから再結晶すると白色固体を得た。融点１８６
−１８８℃。
−１８８℃。
ＩＲ（ヌジョール）：１７６８，１６６６、１６３４、
１ ５ ３ ０ｃｗｔ−″寛 ’Ｈ ＮＭＲ ： １ ２．１ ９ （ ｂｓ．ａ．，
ｌＨ）、７．０７（ｄ，２Ｍ，ノー８．８１ｉ震〕、
６．８４＜ｄｄ，Ｉｌｉ，ｊ−８．８、８．８Ｈｔｘ）
、３．８２（ａ，３Ｈ），２−アミノー４，６−ジメチ
ルフェ／−ル（６．８６タ、５ ０ ｓｍｏＪ ）及び
尿素（６．０１５’１１００ａｓｏＪ）の混合物を１７
０℃で１時間加熱した。冷却後、生成した固体を熱エタ
ノールに溶かし、再結晶すると標記化合物６．０５Ｐを
得た。
１ ５ ３ ０ｃｗｔ−″寛 ’Ｈ ＮＭＲ ： １ ２．１ ９ （ ｂｓ．ａ．，
ｌＨ）、７．０７（ｄ，２Ｍ，ノー８．８１ｉ震〕、
６．８４＜ｄｄ，Ｉｌｉ，ｊ−８．８、８．８Ｈｔｘ）
、３．８２（ａ，３Ｈ），２−アミノー４，６−ジメチ
ルフェ／−ル（６．８６タ、５ ０ ｓｍｏＪ ）及び
尿素（６．０１５’１１００ａｓｏＪ）の混合物を１７
０℃で１時間加熱した。冷却後、生成した固体を熱エタ
ノールに溶かし、再結晶すると標記化合物６．０５Ｐを
得た。
手
続
補
正
書
平威２年７月ｄグ日
１．＄件の表示
平ｔ．ｉ年待許［Ｉ第１
８８６８３号
２．発明の名称
４，５，６．７一四置換ペンゾオキサゾロン類および組
或物 ３．補正をする者 事件との関係
或物 ３．補正をする者 事件との関係
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は水素又は炭素数１〜３のアルキル基を
表わし、Ｒ＿２は式−（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ａｒ又は−（
ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｈｅｔ（式中、ｍは１〜６の整数を表
わし、Ａｒはフェニル基を表わし、該フェニル基は、１
個又は複数個の、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１
〜３のアルキルチオ基、ハロゲン、炭素数１〜２のアル
キルアミノ基又は水酸基で置換されていてもよく、Ｈｅ
ｔはフリル基、チエニル基、ピリジル基、ピロリル基、
イミダゾリル基又はインダゾリル基を表わす。）で表わ
される置換基を表わし、Ｙ＿１、Ｙ＿２、Ｙ＿３は、そ
れぞれ独立に水素、炭素数１〜３のアルキル基、ハロゲ
ン又は炭素数１〜３のアルコキシ基又はトリフルオロメ
チル基を表わす。但し、Ｙ＿１、Ｙ＿２、Ｙ＿３のうち
少なくとも２つは水素以外の置換基である。）で表わさ
れる化合物又はその医薬的に許容しうる酸付加塩。 ２、ｍが１である請求項１の化合物。 ３、Ｙ＿１、Ｙ＿２、Ｙ＿３のうちいずれか１つが水素
である請求項２の化合物。 ４、Ｙ＿１が水素である請求項３の化合物。 ５、Ｙ＿２及びＹ＿３がそれぞれメチル基又はフッ素で
ある請求項４の化合物。 ６、Ｙ＿３が水素である請求項３の化合物。 ７、Ｙ＿１及びＹ＿２がそれぞれメチル基又はフッ素で
ある請求項６の化合物。 ８、６−ベンジルアミノ−４−フルオロ−５−メチル−
２−ベンゾオキサゾロンである請求項１の化合物。 ９、６−ベンジルアミノ−５−フルオロ−４−メチル−
２−ベンゾオキサゾロンである請求項１の化合物。 １０、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒはアミノ基又はニトロ基を表わし、Ｙ＿１、
Ｙ＿２及びＹ＿３はそれぞれ独立に水素、炭素数１〜３
のアルキル基又はハロゲンを表わす。但し、Ｙ＿１、Ｙ
＿２及びＹ＿３のうち少なくとも２つは水素以外の置換
基である。）で表わされる化合物。
Priority Applications (18)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1188683A JPH0678327B2 (ja) | 1989-07-20 | 1989-07-20 | ４，５，６，７，―四置換ベンゾオキサゾロン類 |
| DE69009607T DE69009607T2 (de) | 1989-07-20 | 1990-07-12 | 4,5,6,7-Tetrasubstituierte Benzoxazolone. |
| EP90307618A EP0409484B1 (en) | 1989-07-20 | 1990-07-12 | 4,5,6,7-Tetrasubstituted benzoxazolones |
| ES90307618T ES2055332T3 (es) | 1989-07-20 | 1990-07-12 | Benzoxazolonas 4,5,6,7-tetrasustituidas. |
| AT90307618T ATE106877T1 (de) | 1989-07-20 | 1990-07-12 | 4,5,6,7-tetrasubstituierte benzoxazolone. |
| DK90307618.0T DK0409484T3 (da) | 1989-07-20 | 1990-07-12 | 4,5,6,7-tetrasubstituerede benzoxazoloner |
| IL9508590A IL95085A (en) | 1989-07-20 | 1990-07-13 | Benzoxazolones 4,5,6,7-Tetraforms are converted into anti-allergy and anti-allergy pharmaceuticals |
| US07/554,625 US5071863A (en) | 1989-07-20 | 1990-07-18 | 4,5,6,7-trisubstituted benzoxazolones |
| PT94750A PT94750A (pt) | 1989-07-20 | 1990-07-18 | Processo para a preparacao de benzoxazolonas 4,5,6,7-tetra-substituidas |
| CA002021421A CA2021421A1 (en) | 1989-07-20 | 1990-07-18 | 4, 5, 6, 7, - tetrasubstituted benzoxazolones |
| FI903655A FI95378C (fi) | 1989-07-20 | 1990-07-19 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, bentsorenkaassa trisubstituoitujen bentsoksatsolonien valmistamiseksi |
| IE263090A IE63203B1 (en) | 1989-07-20 | 1990-07-19 | 4,5,6,7-Tetrasubstituted benzoxazolones |
| NZ234583A NZ234583A (en) | 1989-07-20 | 1990-07-19 | 4,5,6,7-tetrasubstituted benzoxazoles and pharmaceutical compositions thereof |
| NO90903230A NO903230L (no) | 1989-07-20 | 1990-07-19 | Fremgangsmaate for fremstilling av benzoksazolon-derivater. |
| ZA905677A ZA905677B (en) | 1989-07-20 | 1990-07-19 | 4,5,6,7,-tetrasubstituted benzoxazolones |
| KR1019900010969A KR930002099B1 (ko) | 1989-07-20 | 1990-07-19 | 4, 5, 6, 7-사치환된 벤즈옥사졸론 |
| HU904565A HU206101B (en) | 1989-07-20 | 1990-07-20 | Process for producing benzoxazolone derivatives substituted in three positions at least out of 4-, 5-, 6- and 7-positions |
| AU59193/90A AU616608B2 (en) | 1989-07-20 | 1990-07-20 | 4,5,6,7-tetrasubstituted benzoxazolones |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1188683A JPH0678327B2 (ja) | 1989-07-20 | 1989-07-20 | ４，５，６，７，―四置換ベンゾオキサゾロン類 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0352875A true JPH0352875A (ja) | 1991-03-07 |
| JPH0678327B2 JPH0678327B2 (ja) | 1994-10-05 |
Family
ID=16228012
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1188683A Expired - Lifetime JPH0678327B2 (ja) | 1989-07-20 | 1989-07-20 | ４，５，６，７，―四置換ベンゾオキサゾロン類 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5071863A (ja) |
| EP (1) | EP0409484B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0678327B2 (ja) |
| KR (1) | KR930002099B1 (ja) |
| AT (1) | ATE106877T1 (ja) |
| AU (1) | AU616608B2 (ja) |
| CA (1) | CA2021421A1 (ja) |
| DE (1) | DE69009607T2 (ja) |
| DK (1) | DK0409484T3 (ja) |
| ES (1) | ES2055332T3 (ja) |
| FI (1) | FI95378C (ja) |
| HU (1) | HU206101B (ja) |
| IE (1) | IE63203B1 (ja) |
| IL (1) | IL95085A (ja) |
| NO (1) | NO903230L (ja) |
| NZ (1) | NZ234583A (ja) |
| PT (1) | PT94750A (ja) |
| ZA (1) | ZA905677B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007292515A (ja) * | 2006-04-21 | 2007-11-08 | Seiko Clock Inc | アラーム時計 |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2674524B1 (fr) * | 1991-03-25 | 1993-05-21 | Adir | Nouveaux amides alkyl heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US7794761B2 (en) * | 2000-04-13 | 2010-09-14 | Seroctin Research & Technology, Inc. | Methods for inducing anti-anxiety and calming effects in animals and humans |
| US20040192669A1 (en) | 2000-04-13 | 2004-09-30 | Rosenfeld Mark J. | Novel compounds for use in weight loss and appetite suppression in humans |
| US7524877B2 (en) | 2003-11-20 | 2009-04-28 | Seroctin Research & Technology, Inc. | Compounds for use in weight loss and appetite suppression in humans |
| EP2308877B1 (en) | 2008-08-05 | 2014-01-22 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Imidazopyridin-2-one derivatives |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63107958A (ja) * | 1986-06-09 | 1988-05-12 | Taito Pfizer Kk | 新規なシクロオキシゲナ−ゼおよびリポキシゲナ−ゼ複合阻害剤 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3256293A (en) * | 1964-02-05 | 1966-06-14 | Monsanto Co | 3-(phenylcarbamoyl) benzoxazolinones-2 |
| US3657265A (en) * | 1968-06-21 | 1972-04-18 | Olin Corp | Process for preparing benzoxazolones from aromatic nitro compounds |
| IL40346A (en) * | 1971-09-28 | 1975-05-22 | Ciba Geigy Ag | Benzoxazolylmethyl-and benzthiazolylmethyl dithiophosphoric acid esters,their manufacture and their use as pesticides |
| US4227915A (en) * | 1978-05-18 | 1980-10-14 | Monsanto Company | N-Substituted oxobenzothiazoline and oxobenzoxazoline derivatives and their use as plant growth regulants |
| JPS57123103A (en) * | 1981-01-26 | 1982-07-31 | Hokko Chem Ind Co Ltd | Agricultural and horticultural fungicide |
| GB8325370D0 (en) * | 1983-09-22 | 1983-10-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Benzoxazoline and benzothiazoline derivatives |
| JPS6293283A (ja) * | 1985-10-18 | 1987-04-28 | Idemitsu Kosan Co Ltd | ベンゾオキサゾロン誘導体，その製造方法およびそれを有効成分とする農園芸用殺菌剤 |
| US4835166A (en) * | 1986-06-09 | 1989-05-30 | Pfizer Inc. | Antiallergy and antiinflammatory agents |
| IL93473A0 (en) * | 1989-02-28 | 1990-11-29 | Pfizer | Antiinflammatory benzoxazolones |
-
1989
- 1989-07-20 JP JP1188683A patent/JPH0678327B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-07-12 AT AT90307618T patent/ATE106877T1/de active
- 1990-07-12 EP EP90307618A patent/EP0409484B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-12 ES ES90307618T patent/ES2055332T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-12 DK DK90307618.0T patent/DK0409484T3/da active
- 1990-07-12 DE DE69009607T patent/DE69009607T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-13 IL IL9508590A patent/IL95085A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-18 PT PT94750A patent/PT94750A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-07-18 CA CA002021421A patent/CA2021421A1/en not_active Abandoned
- 1990-07-18 US US07/554,625 patent/US5071863A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-19 ZA ZA905677A patent/ZA905677B/xx unknown
- 1990-07-19 KR KR1019900010969A patent/KR930002099B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-19 NO NO90903230A patent/NO903230L/no unknown
- 1990-07-19 FI FI903655A patent/FI95378C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-07-19 IE IE263090A patent/IE63203B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-19 NZ NZ234583A patent/NZ234583A/en unknown
- 1990-07-20 HU HU904565A patent/HU206101B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-07-20 AU AU59193/90A patent/AU616608B2/en not_active Ceased
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63107958A (ja) * | 1986-06-09 | 1988-05-12 | Taito Pfizer Kk | 新規なシクロオキシゲナ−ゼおよびリポキシゲナ−ゼ複合阻害剤 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007292515A (ja) * | 2006-04-21 | 2007-11-08 | Seiko Clock Inc | アラーム時計 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0678327B2 (ja) | 1994-10-05 |
| IL95085A (en) | 1994-10-21 |
| FI95378C (fi) | 1996-01-25 |
| EP0409484B1 (en) | 1994-06-08 |
| ES2055332T3 (es) | 1994-08-16 |
| AU5919390A (en) | 1991-01-24 |
| NO903230L (no) | 1991-01-21 |
| DE69009607D1 (de) | 1994-07-14 |
| CA2021421A1 (en) | 1991-01-21 |
| US5071863A (en) | 1991-12-10 |
| IL95085A0 (en) | 1991-06-10 |
| DE69009607T2 (de) | 1994-09-22 |
| HU206101B (en) | 1992-08-28 |
| ZA905677B (en) | 1992-02-26 |
| EP0409484A3 (en) | 1991-05-15 |
| PT94750A (pt) | 1991-03-20 |
| KR930002099B1 (ko) | 1993-03-26 |
| FI903655A0 (fi) | 1990-07-19 |
| FI95378B (fi) | 1995-10-13 |
| HU904565D0 (en) | 1990-12-28 |
| KR910002818A (ko) | 1991-02-26 |
| HUT57745A (en) | 1991-12-30 |
| IE63203B1 (en) | 1995-04-05 |
| NO903230D0 (no) | 1990-07-19 |
| ATE106877T1 (de) | 1994-06-15 |
| IE902630A1 (en) | 1991-02-27 |
| AU616608B2 (en) | 1991-10-31 |
| EP0409484A2 (en) | 1991-01-23 |
| NZ234583A (en) | 1991-12-23 |
| DK0409484T3 (da) | 1994-07-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH02270874A (ja) | アザビシクロ化合物及びそれらの塩、それらの製造方法、それらを含有する製薬組成物並びにそれらの薬剤としての使用 | |
| JPS5933264A (ja) | ２−置換４−アミノ−６，７−ジメトキシキノリン | |
| JPH11508283A (ja) | ベンゾフリル誘導体類及びそれらの用途 | |
| JP3323420B2 (ja) | ベンズイミダゾール誘導体 | |
| JPH06506448A (ja) | 新規な活性化合物 | |
| JP2006516653A (ja) | キナーゼ阻害剤ピロロトリアジンの製造方法 | |
| CA2077098A1 (en) | Benzopyran derivatives | |
| US4960778A (en) | Benzoxazolinone compounds | |
| JPH03505205A (ja) | 縮合ピラゾル３―オキソ―プロパンニトリル誘導体及びその製造方法 | |
| HU207843B (en) | Process for producing diurea derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH05194359A (ja) | 新規尿素誘導体、その製法と治療用途 | |
| JPH0352875A (ja) | ４，５，６，７，―四置換ベンゾオキサゾロン類 | |
| EA003941B1 (ru) | 2-аминопиридины, содержащие конденсированные кольца в качестве заместителей | |
| JPH07502007A (ja) | 治療用のベンズアザピン化合物 | |
| US3966783A (en) | Compounds | |
| JPS606658A (ja) | 三置換オキサゾリジノン化合物 | |
| CA2045849A1 (fr) | Derives d'oxazolo pyridines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CN110698411A (zh) | 一类4-(胺烷基)酞嗪-1-酮类化合物、其制备方法和用途 | |
| JPH0283376A (ja) | ベンゾオキサゾロン誘導体および抗アレルギー又は抗炎症組成物 | |
| JPS58188876A (ja) | 抗炎症剤及び抗喘息剤 | |
| US4038413A (en) | Treating iron deficiency anaemia | |
| JP2678768B2 (ja) | テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体及び該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| JP2956788B2 (ja) | スピロイソインドリン化合物、その製造方法、それを含有する神経症を治療するための医薬およびそれを製造するための中間体 | |
| JPS62155272A (ja) | 置換４−フルオロ−イソインドリン類、それらの製造方法及び使用並びにそれらの化合物を含有する調合剤 | |
| JPS6233236B2 (ja) |