JPH0227337B2 - - Google Patents
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- JPH0227337B2 JPH0227337B2 JP62190393A JP19039387A JPH0227337B2 JP H0227337 B2 JPH0227337 B2 JP H0227337B2 JP 62190393 A JP62190393 A JP 62190393A JP 19039387 A JP19039387 A JP 19039387A JP H0227337 B2 JPH0227337 B2 JP H0227337B2
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- isopropylamino
- formula
- reaction
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- Pyrane Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式
（式中Arは１−ナフチル基または４−インドリ
ル基を示す）で表わされる３−イソプロピルアミ
ノ−２−ヒドロキシ−１−プロパノール誘導体の
製造に有用な中間体の製造法に関する。これらの
化合物はβ−アドレナリン作動神経遮断作用を示
し、医薬として有用である。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to the general formula The present invention relates to a method for producing an intermediate useful for producing a 3-isopropylamino-2-hydroxy-1-propanol derivative represented by the formula (wherein Ar represents a 1-naphthyl group or a 4-indolyl group). These compounds exhibit β-adrenergic neuroblocking action and are useful as pharmaceuticals.
従来、前記一般式（）で表わされる化合物の
製造法としては、一般式
Ar−OH
（式中Arは前記定義のとおりである）で表わさ
れるフエノール類とエピクロルヒドリンとを塩基
の存在下に縮合しそして次いで更にイソプロピル
アミンと縮合させる方法が知られている。しかし
この方法では突然変異原性を有するエピクロルヒ
ドリンの使用による危険性および前記アルコール
が高価でありまた縮合収率が低くさらに縮合後の
製造過程における損失が大きい等の欠点があつ
た。 Conventionally, the method for producing the compound represented by the general formula () involves condensing a phenol represented by the general formula Ar-OH (wherein Ar is as defined above) and epichlorohydrin in the presence of a base. A method of further condensation with isopropylamine is known. However, this method has disadvantages such as the risk of using epichlorohydrin, which has mutagenic properties, the high cost of the alcohol, low condensation yield, and large losses in the production process after condensation.
本発明者らは、このような従来法における欠点
を解決すべく種々検討した結果、下記式で示すよ
うにエピクロルヒドリンを原料物質として使用せ
ずに、しかも高収率で３−イソプロピルアミノ−
２−ヒドロキシ−１−プロパノール誘導体を得る
方法を完成するに至つた。本発明の方法を化学式
で示すと次のとおりである。 The present inventors have conducted various studies to solve the drawbacks of the conventional methods, and as a result, as shown in the formula below, 3-isopropylamino-3-isopropylamino-
A method for obtaining 2-hydroxy-1-propanol derivatives has been completed. The method of the present invention is shown in the following chemical formula.
（Ar＝１−ナフチル基または４−インドリル基）
本発明態様によれば、式
で表わされる２，３−エポキシ−１−プロパノー
ルをたとえばパラ−トルエンスルホン酸のピリジ
ン塩の存在下に過剰量の２，３−ジヒドロピラン
と反応させて式
で表わされる新規な２，３−エポキシプロピル−
テトラヒドロピラニルエーテルを生成せしめる。
得られた式（）の化合物と式
のＮ−ベンジル−Ｎ−イソプロピルアミンとを等
モル比においてステンレス製封管中で120〜130℃
で反応せしめると式
の新規な３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピル
アミノ）−２−ヒドロキシプロピル−テトラヒド
ロピラニルエーテルを得る。次いでこの式（）
の化合物を塩基の存在下に溶媒中でたとえばベン
ジルハライドのようなベンジル化剤でベンジル化
して式
の新規な３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピル
アミノ）−２−ベンジルオキシプロピル−テトラ
ヒドロピラニルエーテルを得る。次いでこのもの
を酸性条件下で加水分解して式
で表わされる新規な３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−イ
ソプロピルアミノ）−２−ベンジルオキシ−１−
プロパノールを得る。この一般式（）で表わさ
れる化合物をアルゴン気流中において例えば触媒
量の塩化第１銅の存在下に式
で表わされるジシクロヘキシルカルボジイミドと
100〜120℃で１〜２時間反応させて式
で表わされる新規なＮ，N′−ジシクロヘキシル
−０−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピルア
ミノ）−２−ベンジルオキシプロピル〕イソ尿素
を得る。この場合添加するジシクロヘキシルカル
ボジイミドは前記一般式（）で表わされる化合
物に対して0.8〜1.0倍モル量で使用するのが好ま
しい。溶媒は無溶媒でもよいし、またはトルエ
ン、キシレン等の溶媒を使用することもできる。
次に赤外分光法によりジシクロヘキシルカルボジ
イミドが完全に反応したことを確認した後、一般
式
Ar−OH （）
（式中Arは前記と同じ意味を示す）で表わされ
るフエノール類を添加しそして120〜150℃で10〜
40時間加熱して一般式
（式中Arは前記と同じ意味を示す）で表わされ
る新規な３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピル
アミノ）−２−ベンジルオキシ−１−プロパノー
ル誘導体を得る。この場合添加する前記一般式
（）で表わされる化合物はジシクロヘキシルカ
ルボジイミドに対して0.7〜0.9倍モル量で使用す
るのが好ましい。 (Ar=1-naphthyl group or 4-indolyl group) According to an embodiment of the present invention, the formula For example, 2,3-epoxy-1-propanol of the formula is reacted with an excess amount of 2,3-dihydropyran in the presence of a pyridine salt of para-toluenesulfonic acid to give the formula Novel 2,3-epoxypropyl-
Produces tetrahydropyranyl ether.
Obtained compound of formula () and formula and N-benzyl-N-isopropylamine in an equimolar ratio at 120-130°C in a stainless steel sealed tube.
When the reaction is made, the formula The novel 3-(N-benzyl-N-isopropylamino)-2-hydroxypropyl-tetrahydropyranyl ether is obtained. Then this formula ()
benzylated with a benzylating agent such as benzyl halide in a solvent in the presence of a base to give the formula The novel 3-(N-benzyl-N-isopropylamino)-2-benzyloxypropyl-tetrahydropyranyl ether is obtained. This product is then hydrolyzed under acidic conditions to give the formula A novel 3-(N-benzyl-N-isopropylamino)-2-benzyloxy-1-
Obtain propanol. A compound represented by this general formula () is prepared in an argon stream in the presence of, for example, a catalytic amount of cuprous chloride. Dicyclohexylcarbodiimide represented by
React at 100-120℃ for 1-2 hours to form the formula A novel N,N'-dicyclohexyl-0-[3-(N-benzyl-N-isopropylamino)-2-benzyloxypropyl]isourea is obtained. In this case, the dicyclohexylcarbodiimide added is preferably used in an amount of 0.8 to 1.0 times the molar amount of the compound represented by the general formula (). A solvent may be used without a solvent, or a solvent such as toluene or xylene may be used.
Next, after confirming complete reaction of dicyclohexylcarbodiimide by infrared spectroscopy, phenols represented by the general formula Ar-OH () (wherein Ar has the same meaning as above) were added, and 120~ 10~ at 150℃
General formula after heating for 40 hours A novel 3-(N-benzyl-N-isopropylamino)-2-benzyloxy-1-propanol derivative represented by the formula (wherein Ar has the same meaning as above) is obtained. In this case, the compound represented by the general formula () to be added is preferably used in an amount of 0.7 to 0.9 times the molar amount of dicyclohexylcarbodiimide.
次に前記一般式（XI）で表わされる化合物を例
えばエタノール中で10％パラジウム炭素を用いて
加水分解してベンジル基を除去する。この場合反
応時間は20〜40時間が好ましい。反応終了後目的
生成物をメタノールで再結晶すると前記一般式
（）で表わされる３−イソプロピルアミノ−２
−ヒドロキシ−１−プロパノール誘導体が高収率
で得られる。 Next, the compound represented by the general formula (XI) is hydrolyzed, for example, in ethanol using 10% palladium on carbon to remove the benzyl group. In this case, the reaction time is preferably 20 to 40 hours. After the completion of the reaction, the desired product is recrystallized from methanol to obtain 3-isopropylamino-2 represented by the general formula ().
-Hydroxy-1-propanol derivatives are obtained in high yields.
次に本発明をさらに具体的に説明するために実
施例を挙げる。 Next, Examples will be given to further specifically explain the present invention.
実施例 １
２，３−エポキシプロピル−テトラヒドロピラ
ニルエーテル
30.0ｇ（0.41モル）の２，３−エポキシ−１−
プロパノールを無水塩化メチレン60mlに溶解し、
得られる溶液に２，３−ジヒドロピラン145ｇ
（1.73モル）およびパラトルエンスルホン酸ピリ
ンジ塩8.5ｇ（0.03モル）を加える。この混合物
を室温で２問間撹拌する。次に反応液を希アルカ
リ水溶液で洗浄し、残留物を乾燥し、そして計算
量まで減圧濃縮する。このようにして得られた粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに
よつてベンゼン／酢酸エチル（９：２）の溶媒系
を用いて精製して無色透明液体として２，３−エ
ポキシプロピル−テトラヒドロピラニルエーテル
32.0ｇ（0.20モル）を得た。このものの物性を示
せば下記のとおりである。Example 1 2,3-epoxypropyl-tetrahydropyranyl ether 30.0 g (0.41 mol) of 2,3-epoxy-1-
Dissolve propanol in 60ml of anhydrous methylene chloride,
145 g of 2,3-dihydropyran is added to the resulting solution.
(1.73 mol) and 8.5 g (0.03 mol) of para-toluenesulfonic acid pyrindi salt. The mixture is stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution is then washed with dilute aqueous alkaline solution, the residue is dried and concentrated under reduced pressure to the calculated amount. The crude product thus obtained was purified by silica gel column chromatography using a solvent system of benzene/ethyl acetate (9:2) to give 2,3-epoxypropyl-tetrahydropyrani as a colorless transparent liquid. leether
32.0g (0.20mol) was obtained. The physical properties of this product are as follows.
NMRδCDCl3 TMS：1.3〜1.8（ｍ、6H）、2.4〜2.7（ｍ、
2H）、2.8〜3.1（ｍ、1H）、3.2〜3.9（ｍ、4H）、
4.5（ｓ、1H）
IRνnaxcm-1：2940、1440、1260、1200、1120、
1030
実施例 ２
３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピルアミノ）
−２−ヒドロキシプロピル−テトラヒドロピラ
ニルエーテル
Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピルアミン14.0ｇ
（0.09モル）および２，３−エポキシプロピル−
テトラヒドロピラニルエーテル15.0ｇ（0.09モ
ル）をステンレス製の封管に仕込み、そして120
〜130℃で一晩反応させる。その後、内容物をベ
ンゼンで希釈し且つ希アルカリ水および飽和食塩
水で洗浄後、乾燥させそして減圧濃縮する。この
ようにして得た粗生成物をシリカゲルクロマトグ
ラフイーによつてベンゼン／酢酸エチル（３：
１）の溶媒系を用いて精製して液体の目的物23.0
ｇ（0.07モル）を得た。このものの物性を示せば
下記のとおりである。NMRδ CDCl3 TMS : 1.3-1.8 (m, 6H), 2.4-2.7 (m,
2H), 2.8-3.1 (m, 1H), 3.2-3.9 (m, 4H),
4.5 (s, 1H) IRν nax cm -1 : 2940, 1440, 1260, 1200, 1120,
1030 Example 2 3-(N-benzyl-N-isopropylamino)
-2-Hydroxypropyl-tetrahydropyranyl ether N-benzyl-N-isopropylamine 14.0g
(0.09 mol) and 2,3-epoxypropyl-
15.0 g (0.09 mol) of tetrahydropyranyl ether was charged into a stainless steel sealed tube, and 120
Incubate overnight at ~130 °C. Thereafter, the contents are diluted with benzene, washed with dilute alkaline water and saturated saline, dried, and concentrated under reduced pressure. The crude product thus obtained was purified by silica gel chromatography using benzene/ethyl acetate (3:
1) Purify the liquid target using the solvent system 23.0
g (0.07 mol) was obtained. The physical properties of this product are as follows.
NMRδCDCl3 TMS：1.0（dd、6H）、1.3〜1.8（ｍ、6H）、
2.4（ｄ、2H）、2.7〜3.1（ｍ、2H）、3.2〜4.0
（ｍ、7H）、4.5（ｓ、1H）、7.2（ｓ、5H）
IRνnaxcm-1：3450、2950、1460、1365、1130、
1040
実施例 ３
３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピルアミノ）
−２−ベンジルオキシプロピル−テトラヒドロ
ピラニルエーテル
60％NaH1.14ｇをヘキサンで洗浄後30mlのＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミドに懸濁させる。これに
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド10mlに溶解した３
−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−２
−ヒドロキシ−プロピル−テトラヒドロピラニル
エーテル8.00ｇ（0.026モル）を20分間で滴下す
る。続いてベンジルクロリド4.20ｇ（0.034モル）
を注加した後、水浴中で一晩反応させる。反応液
を氷水中へ注加後、ベンジルで抽出し、水洗し、
乾燥し、そして減圧濃縮する。このようにして得
られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーでヘキサン／酢酸エチル（20：１）の溶媒
系を用いて精製する。粘稠液体として7.80ｇの生
成物（0.020モル）を得た。このものの物性を示
せば下記のとおりである。NMRδ CDCl3 TMS : 1.0 (dd, 6H), 1.3-1.8 (m, 6H),
2.4 (d, 2H), 2.7-3.1 (m, 2H), 3.2-4.0
(m, 7H), 4.5 (s, 1H), 7.2 (s, 5H) IRν nax cm -1 : 3450, 2950, 1460, 1365, 1130,
1040 Example 3 3-(N-benzyl-N-isopropylamino)
-2-Benzyloxypropyl-tetrahydropyranyl ether After washing 1.14 g of 60% NaH with hexane, 30 ml of N,
Suspend in N-dimethylformamide. This was dissolved in 10 ml of N,N-dimethylformamide.
-(N-benzyl-N-isopropylamino)-2
-Hydroxy-propyl-tetrahydropyranyl ether 8.00 g (0.026 mol) are added dropwise over 20 minutes. followed by 4.20g (0.034mol) of benzyl chloride
After adding, react overnight in a water bath. After pouring the reaction solution into ice water, extracting with benzyl and washing with water,
Dry and concentrate under reduced pressure. The crude product thus obtained is purified by silica gel column chromatography using a solvent system of hexane/ethyl acetate (20:1). 7.80 g of product (0.020 mol) was obtained as a viscous liquid. The physical properties of this product are as follows.
NMRδCDCl3 TMS：1.0（ｄ、6H）、1.3〜1.6（ｍ、6H）、
2.5（ｄ、2H）、2.7〜3.1（ｔ、1H）、3.2〜3.9
（ｍ、7H）、4.5（ｓ、3H）、7.2（ｓ、10H）
IRνnaxcm-1：2950、1450、1360、1120、1030
Mass：m+397
実施例 ４
３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピルアミノ）
−２−ベンジルオキシ−１−プロパノール
３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピルアミノ）
−２−ベンジルオキシプロピル−テトラヒドロピ
ラニルエーテル6.40ｇ（0.016モル）に撹拌しな
がら3N HCl15mlを滴下し、次いでそれにメタノ
ールを10ml加えて反応系を均一化し、そしてこの
系を室温で１時間撹拌する。反応終了後、反応混
合物を減圧濃縮し、飽和重曹水で中和しそしてベ
ンゼンで抽出する。水そして飽和食塩水で洗浄
後、乾燥しそして減圧濃縮する。このようにして
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーでヘキサン／酢酸エチル（４：１）の溶
媒系を用いて精製する。粘稠液体として目的物
4.80ｇ（0.015モル）を得た。このものの物性を
示せば下記のとおりである。NMRδ CDCl3 TMS : 1.0 (d, 6H), 1.3-1.6 (m, 6H),
2.5 (d, 2H), 2.7-3.1 (t, 1H), 3.2-3.9
(m, 7H), 4.5 (s, 3H), 7.2 (s, 10H) IRν nax cm -1 : 2950, 1450, 1360, 1120, 1030 Mass: m + 397 Example 4 3-(N-benzyl-N -isopropylamino)
-2-benzyloxy-1-propanol 3-(N-benzyl-N-isopropylamino)
15 ml of 3N HCl is added dropwise to 6.40 g (0.016 mol) of -2-benzyloxypropyl-tetrahydropyranyl ether with stirring, then 10 ml of methanol is added thereto to homogenize the reaction system, and the system is stirred at room temperature for 1 hour. After the reaction is complete, the reaction mixture is concentrated under reduced pressure, neutralized with saturated aqueous sodium bicarbonate, and extracted with benzene. After washing with water and saturated saline, it is dried and concentrated under reduced pressure. The crude product thus obtained is purified by silica gel column chromatography using a solvent system of hexane/ethyl acetate (4:1). Target as viscous liquid
4.80 g (0.015 mol) was obtained. The physical properties of this product are as follows.
NMRδCDCl3 TMS：1.0（dd、6H）、2.4〜2.6（ｍ、2H）、
2.7〜3.0（ｔ、1H）、3.1〜3.7（ｍ、7H）、4.4
（ｓ、2H）、4.6（ｓ、1H）、7.1（ｓ、10H）、9.7
（ｓ、1H）
IRνnaxcm-1：3400、2950、1490、1450、1360、
1070
元素分析（C20H27O2Nとして）
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値：76.64 8.68 4.47
実測値：76.40 8.75 4.42
実施例 ５
４−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピルア
ミノ）−２−ベンジルオキシプロポキシ〕−イン
ドール
0.94ｇ（3.00ミリモル）の３−（Ｎ−ベンジル
−Ｎ−イソプロピルアミノ）−２−ベンジルオキ
シ−１−プロパノールにCuCl0.015ｇ（0.15ミリ
モル）およびジシクロヘキシルカルボジイミド
0.610ｇ（2.96ミリモル）を加え、反応器の空間
をアルゴン置換した後に100〜110℃で２時間反応
させる。反応系のIR測定により2140cm-1のＮ＝
Ｃ＝Ｎの吸収がなくなつたことを確認した後、４
−ヒドロキシインドール0.34ｇ（2.56ミリモル）
を加え、そして120〜130℃で一晩反応させる。反
応終了後、反応液を空冷し、ベンゼルで希釈し、
そして不溶物を別する。液を希アルカリ水溶
液そして水で洗浄し、乾燥しそして減圧濃縮す
る。このようにして得られた粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーでヘキサン／酢酸エ
チル（５：１）の溶媒系を用いて精製する。粘稠
液体として目的物0.89ｇ（2.07ミリモル）を得
た。このものの物性を示せば下記のとおりであ
る。NMRδ CDCl3 TMS : 1.0 (dd, 6H), 2.4-2.6 (m, 2H),
2.7~3.0 (t, 1H), 3.1~3.7 (m, 7H), 4.4
(s, 2H), 4.6 (s, 1H), 7.1 (s, 10H), 9.7
(s, 1H) IRν nax cm -1 : 3400, 2950, 1490, 1450, 1360,
1070 Elemental analysis (as C 20 H 27 O 2 N) C H N calculated value: 76.64 8.68 4.47 Actual value: 76.40 8.75 4.42 Example 5 4-[3-(N-benzyl-N-isopropylamino)-2-benzyl Oxypropoxy]-indole 0.94 g (3.00 mmol) of 3-(N-benzyl-N-isopropylamino)-2-benzyloxy-1-propanol with 0.015 g (0.15 mmol) of CuCl and dicyclohexylcarbodiimide
After adding 0.610 g (2.96 mmol) and purging the space of the reactor with argon, the reaction was carried out at 100 to 110°C for 2 hours. By IR measurement of the reaction system, N = 2140 cm -1
After confirming that C=N absorption has disappeared, 4
-Hydroxyindole 0.34g (2.56 mmol)
and react overnight at 120-130°C. After the reaction is complete, the reaction solution is air-cooled, diluted with benzene,
Then, separate the insoluble matter. The solution is washed with dilute aqueous alkaline solution and water, dried and concentrated under reduced pressure. The crude product thus obtained is purified by silica gel column chromatography using a solvent system of hexane/ethyl acetate (5:1). 0.89 g (2.07 mmol) of the target product was obtained as a viscous liquid. The physical properties of this product are as follows.
NMRδCDCl3 TMS：1.0（dd、6H）、2.5〜3.0（ｍ、3H）、
3.5（ｓ、2H）、3.4〜4.3（ｍ、3H）、4.6（ｓ、
2H）、6.3（dd、1H）、6.5（ｍ、1H）、6.8〜7.4
（ｍ、12H）、7.9（ｍ、1H）
IRνnaxcm-1：3400、2950、1500、1360、1240、
1085
元素分析（C28H32O2N2として）
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値：78.47 7.53 6.54
実測値：78：43 7.62 6.29
Mass：m+428
参考例 １
４−（３−イソプロピルアミノ−２−ヒドロキ
シプロポキシ）−インドール
４−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピルア
ミノ）−２−ベンジルオキシプロポキシ〕−インド
ール0.48ｇ（1.12ミリモル）を30mlのエタノール
中で10％パラジウム−炭素0.69ｇを用いて水素添
加することにより脱ベンジル化を行う。反応終了
後、反応液を過しそして液を減圧濃縮する。
粗生成物をメタノールから再結晶して目的物0.23
ｇ（0.93ミリモル）を得た。このものの物性を示
せば下記のとおりである。NMRδ CDCl3 TMS : 1.0 (dd, 6H), 2.5-3.0 (m, 3H),
3.5 (s, 2H), 3.4-4.3 (m, 3H), 4.6 (s,
2H), 6.3 (dd, 1H), 6.5 (m, 1H), 6.8-7.4
(m, 12H), 7.9 (m, 1H) IRν nax cm -1 : 3400, 2950, 1500, 1360, 1240,
1085 Elemental analysis (as C 28 H 32 O 2 N 2 ) C H N calculated value: 78.47 7.53 6.54 Actual value: 78:43 7.62 6.29 Mass: m + 428 Reference example 1 4-(3-isopropylamino-2-hydroxy Propoxy)-indole 0.48 g (1.12 mmol) of 4-[3-(N-benzyl-N-isopropylamino)-2-benzyloxypropoxy]-indole was prepared using 0.69 g of 10% palladium-carbon in 30 ml of ethanol. Debenzylation is carried out by hydrogenation. After the reaction is completed, the reaction solution is filtered and concentrated under reduced pressure.
Recrystallize the crude product from methanol to obtain the desired product 0.23
g (0.93 mmol) was obtained. The physical properties of this product are as follows.
NMRδDMSO-d6 TMS：1.0（ｄ、6H）、2.3〜2.7（ｍ、
2H）、3.0〜3.3（ｍ、3H）、3.8（ｓ、3H）、6.3
（ｍ、2H）、6.8〜7.2（ｍ、3H）
IRνnaxcm-1：3220、1580、1360、1240、1090
m.p.：16.84〜16.70℃
実施例 ６
１−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピルア
ミノ）−２−ベンジルオキシプロポキシ〕−ナフ
タレン
実施例５において４−ヒドロキシインドールに
代えてａ−ナフトール0.27ｇ（1.88ミリモル）を
用いた以外は実施例５に準じて処理して目的物
0.67ｇ（1.52モル）を得た。このものの物性を示
せば下記のとおりである。NMRδ DMSO-d6 TMS : 1.0 (d, 6H), 2.3-2.7 (m,
2H), 3.0-3.3 (m, 3H), 3.8 (s, 3H), 6.3
(m, 2H), 6.8-7.2 (m, 3H) IRν nax cm -1 : 3220, 1580, 1360, 1240, 1090 mp: 16.84-16.70°C Example 6 1-[3-(N-benzyl-N- Isopropylamino)-2-benzyloxypropoxy]-naphthalene The procedure of Example 5 was repeated except that 0.27 g (1.88 mmol) of a-naphthol was used in place of 4-hydroxyindole to obtain the desired product.
0.67 g (1.52 mol) was obtained. The physical properties of this product are as follows.
NMRδCDCl3 TMS：1.0（ｄ、6H）、2.7〜3.1（ｍ、3H）、
3.6（ｓ、2H）、3.6〜4.3（ｍ、3H）、4.7（ｓ、
2H）、6.7（ｍ、1H）、7.0〜7.5（ｍ、14H）、7.5
〜7.9（ｍ、1H）、8.0〜8.3（ｍ、1H）
IRνnaxcm-1：2915、1580、1400、1270、1100
元素分析（C30H33O2Nとして）
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値：81.97 7.57 3.19
実測値：82.03 7.53 3.18
参考例 ２
１−（３−イソプロピルアミノ−２−ヒドロキ
シプロポキシ）−ナフタレン
１−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピルア
ミノ）−２−ベンジルオキシプロポキシ〕−ナフタ
レン0.60ｇを30mlのエタノールに溶解し、これに
10％パラジウム−炭素0.5ｇを加え、そして得ら
れる混合物を水素雰囲気下に30時間振りまぜた。
反応液を過しそして液を濃縮して得た粗生成
物をイソプロパノール中濃塩酸で塩酸塩とした。
イソプロパノールより再結晶して目的物を塩酸塩
として0.37ｇを得た。NMRδ CDCl3 TMS : 1.0 (d, 6H), 2.7-3.1 (m, 3H),
3.6 (s, 2H), 3.6~4.3 (m, 3H), 4.7 (s,
2H), 6.7 (m, 1H), 7.0-7.5 (m, 14H), 7.5
~7.9 (m, 1H), 8.0 ~ 8.3 (m, 1H) IRν nax cm -1 : 2915, 1580, 1400, 1270, 1100 Elemental analysis (as C 30 H 33 O 2 N) C H N Calculated value: 81.97 7.57 3.19 Actual value: 82.03 7.53 3.18 Reference example 2 1-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-naphthalene 1-[3-(N-benzyl-N-isopropylamino)-2-benzyloxypropoxy]-naphthalene Dissolve 0.60g in 30ml of ethanol and add
0.5 g of 10% palladium on carbon was added and the resulting mixture was shaken under an atmosphere of hydrogen for 30 hours.
The crude product obtained by filtering the reaction solution and concentrating the solution was made into a hydrochloride salt with concentrated hydrochloric acid in isopropanol.
Recrystallization from isopropanol gave 0.37 g of the desired product as a hydrochloride.
m.p.164℃。m.p.164℃.
参考例 ３
２，３−エポキシ−１−プロパノール8.0ｇを
無水塩化メチレン100mlに溶解し、これに２，３
−ジヒドロピラン30ｇを加え、そしてこの混合物
をｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩2.0ｇの存
在下に室温で３時間撹拌する。反応液を希炭酸水
素ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した後、減圧濃縮した。得られる残渣をベ
ンゼン／酢酸エチル（10：１）溶媒系を用いてシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーで精製して
２，３−エポキシプロピル−テトラヒドロピラニ
ルエーテル9.4ｇを得る。Reference example 3 8.0 g of 2,3-epoxy-1-propanol was dissolved in 100 ml of anhydrous methylene chloride, and 2,3-epoxy-1-propanol was dissolved in 100 ml of anhydrous methylene chloride.
30 g of dihydropyran are added and the mixture is stirred for 3 hours at room temperature in the presence of 2.0 g of p-toluenesulfonic acid pyridine salt. The reaction solution was washed with dilute aqueous sodium bicarbonate solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and then concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified by silica gel column chromatography using a benzene/ethyl acetate (10:1) solvent system to obtain 9.4 g of 2,3-epoxypropyl-tetrahydropyranyl ether.
こうして得たエーテル9.4ｇにＮ−ベンジル−
Ｎ−イソプロピルアミン8.9ｇを加え、ステンレ
ス耐圧管中で130℃で一夜加熱した。得られる粗
生成物をベンゼン／酢酸エチル（３：１）溶媒系
を用いシリカゲルクロマトグラフイーで精製して
３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−
２−ヒドロキシプロピル−テトラヒドロピラニル
エーテル15.0ｇを得る。 To 9.4 g of the ether thus obtained, N-benzyl-
8.9 g of N-isopropylamine was added and heated at 130° C. overnight in a stainless steel pressure tube. The resulting crude product was purified by silica gel chromatography using a benzene/ethyl acetate (3:1) solvent system to give 3-(N-benzyl-N-isopropylamino)-
15.0 g of 2-hydroxypropyl-tetrahydropyranyl ether are obtained.
上記の３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピル
アミノ）−２−ヒドロキシプロピル−テトラヒド
ロピラニルエーテル15.0ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド20mlに溶解させ、そして得られる溶液
を水酸化ナトリウム（60％）2.7ｇを懸濁させた
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド50ml中に室温で撹
拌しつつ滴下する。続いてベンジルクロライド
8.7ｇを滴下して室温で一夜反応させる。反応液
を氷水に注ぎ、ベンゼンで抽出し、水洗および乾
燥（無水硫酸ナトリウム）そしてその後溶媒を留
去した。得られる残渣をヘキサン／酢酸エチル
（20：１）溶媒系を用いてシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーで精製して３−（Ｎ−ベンジル−
Ｎ−イソプロピルアミノ）−２−ベンジルオキシ
プロピル−テトラヒドロピラニルエーテル14.7ｇ
を得る。 15.0 g of the above 3-(N-benzyl-N-isopropylamino)-2-hydroxypropyl-tetrahydropyranyl ether was dissolved in 20 ml of N,N-dimethylformamide, and the resulting solution was dissolved in 2.7 g of sodium hydroxide (60%). The mixture was added dropwise to 50 ml of N,N-dimethylformamide in which 10 g was suspended while stirring at room temperature. followed by benzyl chloride
8.7 g was added dropwise and allowed to react at room temperature overnight. The reaction solution was poured into ice water, extracted with benzene, washed with water and dried (anhydrous sodium sulfate), and then the solvent was distilled off. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography using a hexane/ethyl acetate (20:1) solvent system to give 3-(N-benzyl-
N-isopropylamino)-2-benzyloxypropyl-tetrahydropyranyl ether 14.7g
get.
３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピルアミノ）
−２−ベンジルオキシプロピル−テトラヒドロピ
ラニルエーテル14.7ｇをテトラヒドロフラン／水
（１：１）100ml中に溶解し且つ希塩酸を加えて酸
性とした後、室温で２時間放置する。テトラヒド
ロフランを留去し、水酸化ナトリウム水溶液を用
いてアルカリ性にした後、ベンゼンで抽出する。
抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後溶媒を留去して３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソ
プロピルアミノ）−２−ベンジルオキシ−１−プ
ロパノール11.0ｇを得る。 3-(N-benzyl-N-isopropylamino)
14.7 g of -2-benzyloxypropyl-tetrahydropyranyl ether are dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran/water (1:1) and acidified by adding dilute hydrochloric acid, followed by standing at room temperature for 2 hours. Tetrahydrofuran is distilled off, the mixture is made alkaline using an aqueous sodium hydroxide solution, and then extracted with benzene.
The extract was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain 11.0 g of 3-(N-benzyl-N-isopropylamino)-2-benzyloxy-1-propanol.
上記アルコール11.0ｇに塩化第１銅0.1ｇ、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド7.20ｇを加え、そ
して乾燥アルゴン気流中で100℃で２時間撹拌す
る。次いで４−ヒドロキシインドール4.0ｇを加
え、130℃で一晩撹拌して反応させる。冷却後、
ベンジルを加えて不溶物を別し、液を希水酸
化ナトリウム水溶液次いで水で洗い、そして無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去する。得ら
れた残渣をヘキサン／酢酸エチル（５：１）溶媒
系を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフイー
で精製して目的物たる４−〔３−（Ｎ−ベンジル−
Ｎ−イソプロピルアミノ）−２−ベンジルオキシ
プロポキシ〕−インドール10.4ｇを得る。 0.1 g of cuprous chloride and 7.20 g of dicyclohexylcarbodiimide are added to 11.0 g of the above alcohol, and the mixture is stirred at 100° C. for 2 hours in a stream of dry argon. Next, 4.0 g of 4-hydroxyindole was added, and the mixture was stirred and reacted at 130°C overnight. After cooling,
Benzyl was added to separate the insoluble matter, the solution was washed with a dilute aqueous sodium hydroxide solution and then with water, and after drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography using a hexane/ethyl acetate (5:1) solvent system to obtain the desired product, 4-[3-(N-benzyl-
10.4 g of N-isopropylamino)-2-benzyloxypropoxy]-indole are obtained.
上記４−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピ
ルアミノ）−２−ベンジルオキシプロポキシ〕−イ
ンドール10.4ｇをエタノール200ml中に溶解し、
10％パラジウム−炭素5.0ｇを加えそして水素雰
囲気下に30時間振りまぜる。反応を過しそして
液を濃縮して得た粗結晶をメタノールから再結
晶して４−（３−イソプロピルアミノ−２−ヒド
ロキシプロポキシ）−インドール5.60ｇを得る。 10.4 g of the above 4-[3-(N-benzyl-N-isopropylamino)-2-benzyloxypropoxy]-indole was dissolved in 200 ml of ethanol,
Add 5.0 g of 10% palladium-carbon and shake under hydrogen atmosphere for 30 hours. The crude crystals obtained by filtering the reaction and concentrating the liquid were recrystallized from methanol to obtain 5.60 g of 4-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-indole.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62190393A JPS6393752A (en) | 1987-07-31 | 1987-07-31 | 3-isopropylamino-2-hydroxy-1-propanol derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62190393A JPS6393752A (en) | 1987-07-31 | 1987-07-31 | 3-isopropylamino-2-hydroxy-1-propanol derivative |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP17155679A Division JPS5695153A (en) | 1979-12-28 | 1979-12-28 | Preparation of 3-isopropylamino-2-hydroxypropanol derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6393752A JPS6393752A (en) | 1988-04-25 |
| JPH0227337B2 true JPH0227337B2 (en) | 1990-06-15 |
Family
ID=16257410
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62190393A Granted JPS6393752A (en) | 1987-07-31 | 1987-07-31 | 3-isopropylamino-2-hydroxy-1-propanol derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6393752A (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5225574B2 (en) * | 2006-11-09 | 2013-07-03 | エムキュア ファーマシューティカルズ リミテッド | Improved process for the preparation of beta-blocker compounds |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2332971A1 (en) * | 1975-11-26 | 1977-06-24 | Roussel Uclaf | NEW DERIVATIVES OF CYCLOPENTANONE, THEIR PREPARATION PROCESS AND THEIR APPLICATION TO THE SYNTHESIS OF PROSTAGLANDINS |
| JPS55127365A (en) * | 1979-03-23 | 1980-10-02 | Shiono Koryo Kk | Preparation of substituted indole |
-
1987
- 1987-07-31 JP JP62190393A patent/JPS6393752A/en active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6393752A (en) | 1988-04-25 |
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