JPH0227358B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、抗高血圧プロラクチン（prolactin）
阻止性及び抗−パーキンソン氏病活性を有するイ
ンドロベンゾキサジンに関するものである。 ４環性エルゴリン環系は次式で示される。 このエルゴリン構造を有する種々の誘導体が知
られており、これらは薬学的作用を有する〔例え
ば、Kornfeld等、JACS78巻、3087頁（1956
年）；Bach等、J.Med.Chem.17巻、312頁（1974
年）；米国特許第3968111号；Floss等、J.pharm.
Sci.62巻、699頁（1973年）；Cassady等、J.Med.
Chem.17巻、300頁（1974年）を参照〕。 本発明の化合物もまた４環性であるが、ベンゾ
キサジンＤ環を有する点が特徴である。新規に発
明されたベンゾキサジンは式： によつて示される。これらの化合物は、例えば抗
高血圧剤プロラクチン阻害）、及び抗−パーキン
ソン氏病剤等の薬学的作用を有する。 式： のインドロベンゾキサジンが見出され、薬学的に
活性な化合物として使用されている。 本発明の具体例は式： の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩であ
る。 ＲはＨであり； R¹はＨ又はC₁〜C₆アルキルであり； R²はＨ又はハロゲンであり； R³はＨであり； R⁴はＨ又はハロゲンである 式の薬学的に許容される塩は、有機又は無機
酸の塩である。適当な有機酸としては、酢酸、パ
モリン酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酪
酸、コハク酸、ラウリン酸、ラクトリン酸、フマ
ール酸、ピバリン酸、及びシユウ酸等のカルボン
酸、非カルボン酸としては、イセチオン酸、アリ
ールスルホン酸、メタンスルホン酸等が含まれ
る。有用な無機酸としては、H₂SO₄、リン酸及
びHClやHBrのようなハロゲン化水素物がある。 これらの酸の塩は、通常適当な式の遊離塩基
を、常法によつて適当量の酸で処理することによ
つて調製される。 アルキル基は分枝したもの、又は直鎖状のも
のゝどちらでも良く、C₁ ^-C₄がより好ましい。
C₂H₅が最も好ましい基である。 本発明の化合物は、何らかの常法的な手段によ
つて製造することが可能である。以下の反応式は
有用な図式を示している。tosはｐ−トリルスル
ホニルを意味する。 既知化合物１〔Bach等、J.C.S.PerkinI、Ｉ、
438（1973）を参照〕を常法によりアシル化し、４
−アシルアミノ誘導体２をつくる。化合物２の閉
環は、これを適当な溶媒中（例えばジメチルホル
ムアミド（DMF）のような非プロトン性溶媒）
強塩基で処理することにより実行する。４環性イ
ンドロケトベンゾキサジン３を、次いで適当な試
薬〔例えばリチウムアルミニウムヒドリド
（LAH）〕により還元し、インドロベンゾキサジ
ン４（環の位置の命名は４に示してある）を生産
する。次いでこの化合物４を常法のアルキル化剤
及び条件下還元的にアルキル化する〔適当なアル
デヒドによつて還元的にアルキル化し、７−アル
キル置換化合物５（これは本発明の化合物であ
る）を生産する方法を含む〕。 ７−アルキル置換基がCH₃の場合、NaH等の
強塩基、次いでCH₃で処理することにより化合
物にメチル基を導入する。得られた化合物4aを
次いで還元し、７−メチル置換化合物5aを得る。 反応図式は、Ｒ、R²、R³及びR⁴置換基がすべ
てＨである式の化合物の調製方法を示してい
る。Ｒ、R²、R³及びR⁴が水素以外の置換基であ
る式の化合物は、実質的に同じ図式によつて調
製される。但し(a)Ｈ以外のR²、R³及び／或はR⁴
を有する適当に置換した化合物１、(b)例えば化合
物４、又は化合物5aのような部分的に置換した
式の化合物の３、４、５、及び／或は７位に、
直接置換基を導入する常法的手段、を使用する、
或は(c)閉環に際し、アルキル又はアリールＲ置換
基を与える１型の化合物を含めた反応中にアシル
化剤を使用する、点が異つている。還元的アルキ
ル化、又は他のアルキル化処理により、７位に
種々のR¹置換基が導入される。 の化合物中のハロゲン（Br）を置換するた
めの方法は、von Troxler等によつてHelv.
Chim.Acta40、2160（1956）に記載されている。
このハロ基は、最終生成物の５位に存在する。

【式】

【式】 炭素原子6a及び10a（ａ中、矢印で示してあ
る）は不整であるという点に注意する必要があ
る。本発明には、これらの不整中心がＲ又はＳ配
位である立体異性体が含まれる。本発明の化合物
には、個々の立体異性体及び立体異性体の混合物
（それらの生物活性は異なるかもしれない）が含
まれるということが理解される。本発明の化合物
に於ける好ましい配位は、実験の部で記述してあ
るように、また式1a及びその光学異性体1bで示
されるように炭素6a及び10aに結合した基（窒素
及び酸素）がトランスの関係にあるものである。 以下の実施例は、本発明の化合物の製造方法を
示している。温度はすべて摂氏である。 実施例 １ トランス−４，６，6a，８，９，10a−ヘキサ
ヒドロ−7H−インドロ−〔３，4gh〕−〔１，４〕
−ベンゾキサジンの調製 段階Ａの反応 段階Ａ トランス−４−Ｎ−（γ−クロロ）アセ
トアミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１
−（ｐ−トリルスルホニル）ベンズ〔cd〕イン
ドール−５−オール １，２−ジクロエタン（150ml）中のトランス
−４−アミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−
１−（ｐ−トリルスルホニル）ベンズ〔cd）イン
ドール−５−オール（15ｇ、0.043モル）及び水
（75ml）中の水酸化ナトリウム（5.4ｇ）からなる
撹拌している２層系に、30分間にわたつて１，２
−ジクロエタン（50ml）中の塩化クロロアセチル
（7.5ｇ、0.067モル）を加える。この反応混合液
を更に45分間撹拌し、次いで固型物を過し、16
ｇのトランス−４−Ｎ−（γ−クロロ）アセトア
ミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−（ｐ−ト
リルスルホニル）ベンズ〔cd〕インドール−５
−オール、融点218゜−220℃を得る。 段階Ｂの反応 段階Ｂ トランス−４−（ｐ−トリルスルホニル）
−４，６，6a，８，９，10a−ヘキサ−ヒドロ
−7H−インドロ−〔３，4gh〕−〔１，４〕−ベン
ゾキサジン−８−オン ジメチルホルムアミド（24ml）中のトランス−
４−Ｎ抗（γ−クロロ）アミトアミノ−１，３，
４，５−テトラヒドロ−１−（ｐ−トリルスルホ
ニル）ベンズ〔cd〕インドール−５−オール
（15ｇ、0.05モル）の撹拌容液に、ナトリウムヒ
ドリド（油中の50％、2.4ｇ）を15分間にわたつ
て少しづつ加える。1/2時間撹拌後、反応混合液
を水中に注ぎ、生成する固型物を過し、7.2ｇ
のトランス−４−（ｐ−トリルスルホニル）−４，
６，6a，８，９，10a−ヘキサヒドロ−7H−イン
ドロ−〔３，4gh〕−〔１，４〕−ベンゾ−キサジン
−８−オンを得る。 段階Ｃの反応 段階Ｃ トランス４，６，6a，８，９，10a−ヘ
キサヒドロ−7H−インドロ−〔３，4gh〕−〔１，
４〕−ベンゾキサジン テラヒドロフラン（200ml）中のリチウムアル
ミニウムヒドリド（3.0ｇ）の撹拌しているスラ
リーに、トランス−４−（ｐ−トリルスルホニル）
−４，６，6a，８，９，10a−ヘキサヒドロ−7H
−インドロ−〔３，４−gh〕−〔１，４〕−ベンゾ
キサジン−８−オン〔30ｇ〕を少しづつ５分間に
わたつて加える。生成する混合物を17時間還流す
る。冷却したスラリーを６mlの水で加水分解し、
有機層を過により無機固型物から分離する。固
型物をエーテル（３×100ml）で洗る。有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥する。過後、溶媒を
減圧下（20mm）で除去する。得られた油状物をカ
ラムクロマトグラフイー、シリカゲル、CHCl₃
（NH₄OHを飽和したもの）で精製し、700mgのト
ランス４，６，6a，8a，９，10aヘキサヒドロ−
7H−インドロ−〔３，4gh〕−〔１，４〕−ベンゾキ
サジンを得る。これをメタノールから再結する
と、540mg（25％）、融点175−177℃（この前に
やゝ軟化する）が得られる。 実施例 ２ トランス−４，６，6a，８，９，10a−ヘキサ
ヒドロ−７−メチル−7H−インドロ−〔３，
4gh〕−〔１，４〕−ベンゾキサジンの調製 段階Ａ トランス−４−（ｐ−トリルスルホニル）
−４，６，6a，８，９，10a−ヘキサヒドロ−
７−メチル−インドロ−〔３，4gh〕−〔１，４〕
−ベンゾキサジン−８−オン ナトリウムヒドリド（50％鉱油中、1.1ｇ、
0.045モル）を、少しづつDMF（14ml）中のトラ
ンス−４−（ｐ−トリルスルホニル）−４，６，
6a，８，９，10a−ヘキサヒドロ−7H−インドロ
−〔３，4gh〕−〔１，４〕−ベンゾキサジン−８−
オン（7.0）の撹拌溶液に加える。生成する混合
物を、室温で1/2時間撹拌する。この反応混合物
に沫化メチル（5.0ｇ、0.035モル）を滴下する。
更に1/2時間撹拌した後、反応混合物を水中に注
ぎ、固型物を去する。褐色の固型物をクロマト
グラフイー（シリカ、クロロホルム）により精製
すると、３ｇのトランス−４，６，6a，８，９，
10a−ヘキサヒドロ−７−メチル−7H−インドロ
−〔３，4gh〕−〔１，４〕−ベンゾキサジンが得ら
れる。 段階Ｂ トランス−４，６，6a，８，９，10a−
ヘキサヒドロ−７−メチル−7H−インドロ−
〔３，4gh〕−〔１，４〕−ベンゾキサジン テトラヒドロフラン（200ml）中のトランス−
４−（ｐ−トリルスルホニル）−４，６，6a，８，
９，10a−ヘキサヒドロ−７−メチル−7H−イン
ドロ−〔３，4gh〕−〔１，４〕−ベンゾキサジン−
８−オン（3.0ｇ、0.008モル）及びリチウムアル
ミニウムヒドリド（3.0ｇ、0.08モル）の懸濁液
を17時間還流する。冷却した溶液を水（６ml）で
加水分解する。固型物を過し、有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥する。過後、溶媒を減圧下
（20mm）除去する。ガム状物質をメタノール（２
−５ml）から結晶化させると、420mgのトランス
−４，６，6a，８，９，10a−ヘキサヒドロ−７
−メチル−7H−インドロ−〔３，4gh〕−〔１，４〕
−ベンゾキサジンが得られる。この固型物をクロ
マトグラフイー（シリカ、CHcl₃／NH₄OH）に
より精製し、330mgのトランス−４，６，6a，
８，９，10a−ヘキサヒドロ−７−メチル−7H−
インドロ−〔３，4gh〕−〔１，４〕−ベンゾキサジ
ン、融点175゜−177゜（100゜で軟化）を得る。 塩酸塩の調製 メタノールからの結晶化によつて得た遊離塩基
をエタノール性塩化水素で処理すると、相当する
４，６，6a，８，９，10a化合物の塩酸塩が得ら
れる。メタノール−エールからの再結晶化後、こ
の塩を過により単離し350mgを得る。融点、
250゜で褐色化、295゜−300゜で融解する。 実施例 ３ トランス−４，６，6a，８，９，10a−ヘキサ
ヒドロ−７−エチル−7H−インドロ−〔３，
4gh〕−〔１，４〕−ベンゾキサジン 段階Ａ トランス−４，６，6a−８，９，10a−
ヘキサヒドロ−７−エチル−7H−インドロ−
〔３，4gh〕−〔１，４〕−ベンゾキサジン 無水エタノール（50ml）中の、トランス−４，
６，6a−８，９，10a−ヘキサヒドロ−7H−イン
ドロ−〔３，4gh〕−〔１，４〕−ベンゾキサジン
（650mg、0.03モル）、アセトアルデヒド（260mg、
0.006モル）及びPd／Ｃ（10％、700mg）の懸濁液
を室温で４時間水素添加する。過により触媒を
除き、減圧下（20mm）で溶媒を除去する。油状物
をメタノールから再結晶化し、430mgのトランス
−４，６，6a，８，９，10a−ヘキサヒドロ−７
−エチル−7H−インドロ−〔３，4gh〕−〔１，４〕
−ベンゾキサジン、融点200゜で褐変し、210゜−
213゜で融ける、を得る。 実施例 ４ トランス−４，６，6a，８，９，10a−ヘキサ
ヒドロ−７−ｎ−プロピル−7H−インドロ
〔３，4gh〕−〔１，４〕−ベンゾキサジンの調製 段階Ａ トランス−４，６，6a，８，９，10a−
ヘキサヒドロ−７−ｎ−プロピル−7H−イン
ドロ−〔３，4gh〕−〔１，４〕−ベンゾキサジン 無水エタノール（150ml）中のトランス−４，
６，6a，８，９，10a−ヘキサヒドロ−7H−イン
ドロ−〔３，4gh〕−〔１，４〕−ベンゾキサジン
（300mg、0.014モル）、プロピオンアルデヒド
（300mg、0.005モル）及びPd／Ｃ（10％、300mg）
の懸濁液をヒルシユベルグ水素添加装置で、水素
添加する。1/2時間後、還元混合物を除去し、触
媒を去する。減圧下（20mm）エタノールを除
く。残渣をメタノール（５−10ml）から再結晶化
し、240mgのトランス−４，６，6a，８，９，
10a−ヘキサヒドロ−７−ｎ−プロピル−7H−イ
ンドロ−〔３，4gh〕−〔１，４〕−ベンゾキサジン
を得る。 実施施 ５ トランス−４，６，6a，８，９，10a−ヘキサ
ヒドロ−７−ｎ−プロピル−7H−インドロ−
〔３，4gh〕−〔１，４〕−ベンゾキサジンの調製 段階Ａ トランス−４，６，6a，８，９，10a−
ヘキサヒドロ−７−ｎ−ブチル−7H−インド
ロ−〔３，4gh〕−〔１，４〕−ベンゾキサジン 無水エタノール（75ml）中の、トランス−４，
６，6a，８，９，10a−ヘキサヒドロ−7H−イン
ドロ−〔３，4gh〕−〔１，４〕−ベンゾキサジン
（700mg、0.0032モル）、Pd／Ｃ（10％、700mg）及
びブチルアルデヒド（500mg、0.006モル）の懸濁
液を室温で、８時間水素添加する。触媒を除き、
減圧下（20mm）に溶媒を除去する。残つた油状物
をクロマトグラフイー（シリカゲル、アンモニア
水で飽和したクロロホルム）にかける。固型物を
ヘキサンから再結晶化し、250mgのトランス−４，
６，6a，８，９，10a−ヘキサヒドロ−７−ｎ−
ブチル−7H−インドロ−〔３，4gh〕−〔１，４〕−
ベンゾキサジン、融点129゜−130゜で軟化、134゜−
140゜で融解、を得る。 実施例 ６ トランス−４，６，6a，８，９，10a−ヘキサ
ヒドロ−３−クロロ−7H−インドロ−〔３，
4gh〕−〔１，４〕−ベンゾキサジン 段階Ａの反応 段階Ａ ８−クロロ−３，４−ジヒドロベンズ
〔cd〕−インドール−５（1H）−オン ４−カルボキシ−７−クロロインドール−３−
プロピオン酸（40ｇ、0.15モル）、無水酢酸（320
ml）及び無水酢酸ナトリウム（3.0ｇ）の混合物
を撹拌し、暗所で18時間加熱還流する。この反応
混合物を冷却し、次いで真空下溶媒を除く。残渣
をエタノール（180ml）に溶かし、水酸化ナトリ
ウム10％（155ml）を、温度を45℃以下に保ちな
がらゆつくりと添加する。室温で１時間撹拌後、
真空中で大部分のエタノールを除去し、分離した
固型物を過して回収し、乾燥する。８−クロロ
−３，４−ジヒドロベンズ〔cd〕−インドール−
５（1H）−オンの収量は9.1ｇ（30％）であり、融
点は175−180℃（分解）である。トルエンから結
晶化させた純粋なこの化合物は185−187℃（分
解）で溶解する。 段階Ａ−１ １−アセチル−８−クロロ−３，４
−ジヒドロベンズ〔cd〕−インドール−５（1H）
−オン 以下の方法により、段階Ａで記述した反応か
ら、表記化合物を得ることが可能である。18時間
還流した後、反応混合物を冷却し、次いで減圧下
で溶媒を除く。残渣に熱酢酸エチルを加えると、
残渣はうす黄色の固型物になる。混合物を冷却
後、この固型物を過により除き乾燥すると、１
−アセチル−８−クロロ−３，４−ジヒドロベン
ズ〔cd〕−インドール−５（1H）−オンが40−45％
の収率で得られる。この物質は高純度であり、次
の反応にそのまゝ使える。 段階Ｂ １−アセチル−４−ブロモ−８−クロロ
−３，４−ジヒドロベンズ〔cd〕−インドール
−５（1H）−オン 酢酸（80ml）中の、１−アセチル−８−クロロ
−３，４−ジヒドロ〔cd〕−インドール−５（1H）
−オン（9.7ｇ、0.04モル）の撹拌混合物に、１
度にピニジニウムプロミドパーブロミド（13.8
ｇ、0.042モル）を加える。撹拌を3.5時間続け、
次いで水（150ml）を反応混合物に加える。分離
した暗色の固型物を過により回収し、乾燥す
る。粗収量は10ｇ（89％）であり、この物質を更
に精製することなく次の反応に用いる。 段階Ｃ １−アセチル−４−アジド−８−クロロ
−３，４−ジヒドロベンズ〔cd〕−インドール
−５（1H）−オン ５mlの酢酸を含有するジメチルホルムアミド
（70ml）中の、１−アセチル−４−ブロモ−８−
クロロ−３，４−ジヒドロベンズ〔cd〕−インド
ール−５（1H）−オンの溶液を氷浴中で冷却して
おき、これに反応温度が25℃を越えないような割
合でナトリウムアジド（3.8ｇ、17mlの水中）の
溶液を加える。冷却しながら、撹拌を1.5時間続
ける。反応混合物を水（200ml）に注ぎ、分離し
た暗色の固型物を過により回収し、乾燥する。
粗１−アセチル−４−アジド−８−クロロ−３，
４−ジヒドロベンズ〔cd〕−インドール−５（1H）
−オンの収量は7.0ｇ（97％）である。 段階Ｄ １−アセチル−４−アミノ−８−クロロ
−３，４−ジヒドロベンズ〔cd〕−インドール
−５（1H）−オン塩酸塩 ４ｇの6N塩酸及び0.5ｇの10％パラジウム炭素
触媒を含有する酢酸エチル−エタノール（１：
１）（200ml）中の、１−アセチル−４−アジド−
８−クロロ−３，４−ジヒドロベンズ〔cd〕−イ
ンドール−５（1H）−オン（3.5ｇ、0.012モル）の
撹拌溶液に、塩酸ガス気流を吹き込む。2.5時間
後、分離した生成物を過により回収する。いく
らかの触媒を含有する粗生成物の収量は2.6ｇ
（72％）である。 段階Ｅ １−アセチル−４−クロロアセトアミド
−８−クロロ−３，４−ジヒドロベンズ〔cd〕
−インドール−５（1H）−オン 速かに撹拌している塩化メチレン（300ml））と
２％の重炭酸ナトリウム（100ml）混合液に、１
−アセチル−４−アミノ−８−クロロ−３，４−
ジヒドロベンズ〔cd〕−インドール−５（1H）−オ
ン塩酸塩（2.6ｇ、0.009モル）を加える。塩酸塩
固型物がすつかり溶けてしまつた時、塩化クロロ
アセチル（1.4ｇ、0.012モル）を滴下し、１時間
撹拌する。その後、有機層を分離、乾燥し、真空
中で蒸発させるとうす黄色の固型物が得られる。
生成物の収量は1.6ｇ（54％）であり、融点は222
℃（分解）であり、融点は222℃（分解）である。
純粋な化合物をアセトニトリルから結晶化させ
る。融点は230−232℃（分解）である。 段階Ｆ トランス−１−アセチル−４−クロロア
セトアミド−８−クロロ−１，３，４，５−テ
トラヒドロベンズ〔cd〕インドール−５−オ
ール エタノール中の１−アセチル−４−クロロアセ
トアミド−８−クロロ−３，４−ジヒドロ−ベン
ズ〔cd〕インドール−５−（1H）−オンの氷冷し
た溶液を過剰のナトリウムボロヒドリドで表記ア
ルコールに還元する。 段階Ｇ トランス−４，６，6a，８，９，10a−
ヘキサヒドロ−３−クロロ−7H−インドロ−
〔３，4gh〕−〔１，４〕−ベンゾキサジン−８−
オン この化合物の合成は、実施例１、段階Ｂで記述
したようにして行う。反応混合物を処理した水溶
液中で、アセチル保護基を加水分解し、トランス
−４，６，6a，８，９，10a−ヘキサヒドロ−３
−クロロ−7H−インドロ−〔３，4gh〕−〔１，４〕
−ベンゾキサジン−８−オンを得る。 段階Ｈ トランス−４，６，6a，８，９，10a−
ヘキサヒドロ−３−クロロ−7H−インドロ−
〔３，4gh〕−〔１，４〕−ベンゾキサジン 実施例１、段階Ｃに記述してある方法を用い、
トランス−４，６，6a，８，９，10a−ヘキサヒ
ドロ−３−クロロ−7H−インドロ−〔３，4gh〕−
〔１，４〕−ベンゾキサジン−８−オンを還元する
と表記化合物が得られる。 実施例 ７ トランス−４，６，6a，８，９，10a−ヘキサ
ヒドロ−５−クロロ−７−メチル−7H−イン
ドロ−〔３，4gh〕−〔１，４〕−ベンゾキサジン
(B)の調製 乾燥ジオキサン（50ml）中のトランス−４，
６，6a，８，９，10a−ヘキサヒドロ−７−メチ
ル−7H−インドロ−〔３，4gh〕−〔１，４〕−ベン
ゾキサジン（328mg、0.01モル）の溶液に、ジオ
キサン（10ml）中のＮ、２，６−クリクロロ−４
−ニトロアセトアニリド（340mg、0.012モル）溶
液を加え、この混合物を室温で１時間放置する。
水（250ml）を加え、反応混合物を酢酸エチルで
抽出する。酢酸エチル層を食塩水で洗い、乾燥
し、次いで蒸発させる。蒸発残渣のクロマトグラ
フイー（シリカ、クロロホルム）により表記化合
物Ｂが得られる。 上記の実施例中に於て、７位の置換基として水
素、エチル又はプロピル基を有する適当なインド
ロ−ベンゾキサジンをトランス−４，６，6a，
８，９，10a−ヘキサヒドロ−７−メチル−7H−
インドロ〔３，4gh〕−〔１，４〕−ベンゾキサジ
ンの代りに使用すれば、相当する５−クロロ誘導
体が得られる。 実施例 ８ トランス−４，６，6a，８，９，10a−ヘキサ
ヒドロ−５−ブロモ−７−エチル−７−インド
ロ−〔３，4gh〕−〔１，４〕−ベンゾキサジン(A)
の調製 ジオキサン（50ml）中のトランス−４，６，
6a，８，９，10a−ヘキサヒドロ−７−エチル−
7H−インドロ−〔３，4gh〕−〔１，４〕−ベンゾキ
サジン（342mg、0.01モル）溶液をジオキサン
（10ml）中のＮ−ブロモサクシイミド（212mg、
0.012モル）溶液と混合し、生成した溶液を60゜で
15分間加熱する。水（250ml）を加え、この溶液
をクロロホルム（２×100ml）で抽出する。この
クロロホルム層を飽和重曹水、食塩水で洗い、乾
燥し（Na₂SO₄）、濃縮する。この残渣のクロマ
トグラフイー（シリカ、クロロホルム）により表
記の化合物Ａが得られる。 トランス−４，６，6a，８，９，10a−ヘキサ
ヒドロ−７−エチル−7H−インドロ−〔３，4gh〕
−〔１，４〕−ベンゾキサジンの代りに、７位の置
換基として水素、メチル又はプロピル基を有する
適当なインドロベンゾキサジンを使用すると、相
当する５−ブロモ誘導体が得られる。 本発明の式の化合物は種々の薬学的な有用性
を有する。これら化合物は、プロラクチン阻害
剤、抗高血圧剤、抗−パーキンソン氏病剤として
使用される。 人間の高血圧を治療するために使う場合、式
の化合物を約10mgから約3000mg、好ましくは約20
mgから約1000mg、そしてより好ましくは約50mgか
ら約500mgの範囲内で、毎日経口、又は適当な投
薬型にして投薬する。 人間のパーキンソン氏病を治療するには、式
の化合物を約10mgから約1000mg、好ましくは10mg
から約500mg、そしてより好ましくは約20mgから
約100mgの範囲内で、適当な投薬型にして経口的、
又は非経口的に毎日投与する。 すべての場合に於て、経口投与が好ましい投与
方法である。経口投薬型は、例えば錠剤、トロー
チ、カプセル、カプセル化したもの等の固型物、
又は懸濁液、乳液、溶液等の液状物の型とするこ
とが可能である。常法的な調製方法が使用され、
必要な場合には稀釈剤、担体、補助薬が組成物中
に使用される。これらの薬学的組成物は、本発明
のもう１つの具体例である。 代表的な化合物の抗高血圧活性は、自然発生の
高血圧（SH）ラツトを用いる生体試験によつて
決定された。転換したラツト数を調べて、抗−パ
ーキンソン氏病剤として有用な物質の検索を行つ
た。 人間のプロラクチン阻害剤として使用するに
は、式の化合物を約10mgから約1000mg、好まし
くは15mgから約500mg、より好ましくは、20mgか
ら約100mgの範囲で毎日投与する。適当な投薬型
として経口的、又は非経口的に投与する経口投与
が好ましい。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： （式中、ＲはＨであり； R¹はＨ又はC₁〜C₆アルキルであり； R₂はＨ又はハロゲンであり； R³はＨであり； R⁴はＨ又はハロゲンである） を有する化合物、及び薬学的に許容されるそれら
   の塩。 ２ R¹がC₂H₅である特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ３ R²及びR⁴の各々がＨである特許請求の範囲
   第１項又は第２項記載の化合物。 ４ R¹、R²及びR⁴の各々がＨである特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ５ 式： の化合物（式中、Ｒ、R¹、R²及びR⁴は下記に定
   義する通りである）を還元することを特徴とする
   式： （式中、ＲはＨであり； R¹はＨ又はC₁〜C₆アルキルであり； R²はＨ又はハロゲンであり； R³はＨであり； R⁴はＨ又はハロゲンである） を有する化合物の製造方法。 ６ 式： の化合物（式中、R²¹¹はＨであり、Ｒ、R¹、R³
   及びR⁴は下記に定義する通りである）をハロゲ
   ン化剤で処理して、R²がハロゲンである相当す
   る式の化合物を得ることを特徴とする式： （式中、ＲはＨであり； R¹はＨ又はC₁〜C₆アルキルであり； R²はＨ又はハロゲンであり； R³はＨであり； R⁴はＨ又はハロゲンである） を有する化合物の製造方法。