JPH02275820A

JPH02275820A - 外用抗菌剤

Info

Publication number: JPH02275820A
Application number: JP2009951A
Authority: JP
Inventors: Yoshihiro Murakami; 村上　善▲廣▼; Shigekatsu Kawabata; 繁勝河端; Kozo Ishida; 石田　光三
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1989-01-18
Filing date: 1990-01-18
Publication date: 1990-11-09
Anticipated expiration: 2010-04-26
Also published as: JPH0737385B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、外用抗菌剤に関する。

従来の技術及びその問題点尋常性ＭＭは毛包の皮脂腺機能の亢進により発症し、そ
の後細菌の増殖により病態が悪化してい（とされている
。その起炎菌は主としてニキビ桿菌及び表皮ブドウ球菌
であり、従来治療薬としてテトラサイクリン、エリスロ
マイシン、クリンダマイシン等の抗生物質が用いられて
いる。しかしながら、近年、これらの薬剤に対する耐性
菌の増加、長期内服による副作用等が問題となっている
。

問題点を解決するための手段６．７−ジヒドロ−９−フルオロ−８−（４ヒドロキシ
−１−ピペリジル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，
５Ｈ−ベンゾ［ｉ、　　ｊ）キノリジン−２−カルボン
酸（以下「化合物Ａ」という）は、ニキビ桿菌、ブドウ
球菌等のダラム陽性菌に対して強い抗菌力を示すと共に
、緑膿菌、大腸菌等のダラム陰性菌に対しても強い抗菌
力が認められている（特開昭５５−１５８６５２号公報
）。

従って上記化合物Ａ又はその塩を用いて尋常性痙瘉を始
めとする浅在性化膿性皮膚疾患の治療に当り、全身投与
による副作用を軽減する局所療法である優れた外用抗菌
剤を開発することは、極めて意義がある。

本発明者は、斯かる現状に鑑み、適用部位に殆んど刺激
を与えず、しかも良好な皮膚透過性を有し、優れた治療
効果を発現し得る外用抗菌剤を開発すべく鋭意研究を重
ねた結果、上記化合物Ａ又はその塩に、今日まで経皮吸
収促進剤として使用されたことのない下記一般式（１）
のヒドロキシ低級アルキルアミンを配合することにより
、本発明の所期の目的を達成し得ることを見い出した。

本発明は、斯かる知見に基づき完成されたものである。

即ち、本発明は、化合物Ａ又はその塩を有効成分として
含有し、更に一般式％式％（１）〔式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ水素原子又はヒ
ドロキシ低級アルキル基を示す。但しＲ１、Ｒ２及びＲ
３は同時に水素原子であることはない。〕で表わされるヒドロキシ低級アルキルアミンを含有する
ことを特徴とする外用抗菌剤に係る。

本発明の外用抗菌剤に有効成分として配合される化合物
Ａは、ラセミ体であっても、光学活性体であってもよい
。また化合物Ａの塩は、この分野で慣用されている薬理
的に許容され得る塩である限り、特に限定されるもので
はない。斯かる塩としては、具体的にはカリウム塩、ナ
トリウム塩、バリウム塩、カルシウム塩等を例示できる
。

本発明の外用抗菌剤中に配合される化合物Ａ又はその塩
の量としては、特に制限がなく広い範囲内から適宜選択
し得るが、通常外用抗菌剤中に０．０１〜２０重量％（
以下単に「％」と記す）程度、好ましくは０．１〜５％
程度となるように配合するのがよい。

また一般式（１）のヒドロキシ低級アルキルアミンとし
ては、上記一般式（１）に包含される限り従来公知のも
のをいずれも使用できる。その代表例としては、β−オ
キシエチルアミン〔モノエタノールアミン〕、ジ（β−
オキシエチル）アミン〔ジェタノールアミン〕、トリ　
（β−オキシエチル）アミン〔トリエタノールアミン〕
、β−ヒドロキシプロピルアミン〔モノイソプロパツー
ルアミン〕、ジ（β−ヒドロキシプロピル）アミン〔ジ
イソプロパツールアミン〕、トリ（β−ヒドロキシプロ
ピル）アミン〔トリイソプロパツールアミ°ン〕、（β
−オキシエチル）（β−ヒドロキシプロピル）アミン、
ジ（β−オキシエチル）（β−ヒドロキシプロピル）ア
ミン、（β−オキシエチル）−ジ（β−ヒドロキシプロ
ピル）アミン、４−ヒドロキシブチルアミン、ジ（４−
ヒドロキシブチル）アミン、トリ（４−ヒドロキシブチ
ル）アミン、５−ヒドロキシペンチルアミン、ジ（５−
ヒドロキシペンチル）アミン、トリ　（５−ヒドロキシ
ペンチル）アミン、６−ヒドロキシブチルアミン、ジ（
６−ヒドロキシへキシル）アミン、トリ　（６−ヒドロ
キシヘキシル）アミン等を例示できる。これらの中でも
、β−オキシエチルアミン、ジ（β−オキシエチル）ア
ミン及びトリ（β−オキシエチル）アミンが好ましく、
ジ（β−オキシエチル）アミンが特に好ましい。本発明
では、これらアミンは、１種単独で、又は２種以上混合
して用いられる。

本発明の外用抗菌剤中に配合される上記一般式（１）の
ヒドロキシ低級アルキルアミンの伍としては、特に制限
がなく広い範囲内から適宜選択し得るが、通常外用抗菌
剤中に０．０１〜２０％程度、好ましくは０．１〜５％
程度となるように配合するのがよい。

本発明で用いられる基剤としては、それ自体薬効を示さ
ないものである限りこの分野で従来公知の油性基剤や水
溶性基剤を広（使用できる。油性基剤としては、具体的
にはラッカセイ油、ゴマ油、ダイズ油、トウモロコシ油
、ナタネ油、メンジツ油、ヒマシ油、ツバキ油、ヤシ油
、オリーブ油、ケシ油、カカオ脂、ラノリン脂、牛脂、
スクワラン、羊毛脂等の油脂類；これらの油脂類に水素
添加等の化学変化を行なって改質したちの；ワセリン、
パラフィン、シリコン油等の鉱物油；イソプロピルミリ
ステート、ｎ−ブチルミリステート、イソプロビルリル
−ト、セチルリシルレート、ステアリルリシルレート、
ジエチルセバケート、ジイソプロピルアジペート、セチ
ルアルコール、ステアリルアルコール、サラシミツロウ
、ゲイロウ、零ロウ等の高級脂肪酸エステル、高級脂肪
族アルコール及びワックス類；ステアリン酸、オレイン
酸、パルミチン酸等の高級脂肪族酸；炭素数１２〜１８
の天然の飽和脂肪酸のモノ、ジ、トリグリセライドの混
合物等を例示できる。これらのうち、上記各種の植物油
や上記モノ、ジ、トリグリセライドの混合物が特に好適
である。また、水溶性基剤としては、具体的にはポリエ
チレングリコール、プロピレングリコール、グリセロゼ
ラチン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロー
ス、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒ
ドロキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール等を例
示できる。本発明では、これら基剤を１種単独で使用し
てもよいし、２種以上混合して使用してもよい。

本発明の外用抗菌剤には、慣用の添加剤、例えば水、界
面活性剤、ゲル化剤、保存剤、抗酸化剤、緩衝剤、ｐＨ
調整剤、湿潤剤、防腐剤、着色剤、芳香剤等を必要に応
じて適宜添加することができる。

本発明の外用抗菌剤の形態は、特に制限されないが、軟
膏、クリーム、ローション、乳液及びゲルの形態が好ま
しく、軟膏及びクリームの形態が特に好ましい。これら
の形態は、常法に従って調製できる。

発明の効果本発明の外用抗菌剤は、適用部位に殆んど刺激を与えず
、しかも良好な皮膚透過性を有し、優れた治療効果を発
現し得るものである。

実　　施　　例以下に実施例、対照例及び試験例を掲げて本発明をより
一層明らかにする。

実施例１成分Ｉ白色ワセリン　　　　　　　　　　１０．０ｇ軽質流動
パラフィン　　　　　　　９．０ｇステアリルアルコー
ル　　　　　　４．０ｇセタノール　　　　　　　　　
　　　４．０ｇポリオキシエチレンセチルエーテル３．
０ｇ成分■ 化合物Ａ　　　　　　　　　　　　　１．０ｇグリセリ
ン　　　　　　　　　１０．０ｇβ−オキシエチルアミ
ン　　　　　０．１ｇ精製水　　　　　　　　　　　　
５８．９ｇ上記成分■を約８０℃に加熱し、融解する。

別に、成分■、を溶解、混合し、約８０°Ｃに加熱した
後、成分■と混合し、冷却し、クリーム形態の外用抗菌
剤を得る。

実施例２成分■ 白色ワセリン　　　　　　　　　　１０．０ｇ軽質流動
パラフィン　　　　　　　９．０ｇステアリルアルコー
ル　　　　　　４．０ｇセタノール　　　　　　　　　
　　　４．０ｇポリオキシエチレンセチルエーテル３．
０ｇ成分■ 化合物Ａ　　　　　　　　　　　　　１．Ｏｇ１０．０
ｇ０．１ｇ５８．９ｇクリーム形態の外グリセリンジ（β−オキシエチル）アミン精製水上記実施例１と同様にして、用抗菌剤を得る。

実施例３成分■ 白色ワセリン　　　　　　　　　　１０゜軽質流動パラ
フィン　　　　　　　９゜ステアリルアルコール　　　
　　　４゜セタノール　　　　　　　　　　　　４゜ポ
リオキシエチレンセチルエーテル３゜成分■ 化合物Ａ水酸化ナトリウムグリセリンジ（β−オキシエチル）アミンエデト酸ナトリウム０、５ｇ０．０５６ｇ１０．０ｇ０　、３６ｇ０、１ｇ０ｇ０ｇ０ｇ０ｇ０ｇ５８．９８４ｇクリーム形態の外精製水上記実施例１と同様にして、用抗菌剤を得る。

実施例４成分Ｉ白色ワセリン　　　　　　　　　　１０゜軽質流動パラ
フィン　　　　　　　９゜ステアリルアルコール　　　
　　　４゜セタノール　　　　　　　　　　　　４・ポ
リオキシエチレンセチルエーテル３゜成分■ 化合物Ａ水酸化ナトリウムグリセリンジ（β−オキシエチル）アミンエデト酸ナトリウム精製水上記実施例１と同様にして、１、０ｇ０．１１２ｇ１０．０ｇ０　、３６ｇ０、１ｇ５８．４２８ｇクリーム形態の外０ｇ０ｇ０ｇ０ｇ０ｇ用抗菌剤を得る。

実施例５成分Ｉ白色ワセリン　　　　　　　　　　１０゜軽質流動パラ
フィン　　　　　　　９゜ステアリルアルコール　　　
　　　４゜セタノール　　　　　　　　　　　４゜ポリ
オキシエチレンセチルエーテル３゜成分■ 化合物Ａプロピレングリコールジ（β−オキシエチル）アミン精製水上記実施例１と同様にして、用抗菌剤を得る。

実施例６成分Ｉ白色ワセリン１０．０ｇ５、０ｇ１０．０ｇ１．２ｇ５３．８ｇクリーム形態の外０ｇ０ｇ０ｇ０ｇ０ｇ軽質流動パラフィン　　　　　　　９゜ステアリルアル
コール　　　　　　４゜セタノール　　　　　　　　　
　　　４゜ポリオキシエチレンセチルエーテル３゜成分
■ 化合物Ａグーノセリントリ（β−オキシエチル）精製水上記実施例１と同様にして、用抗菌剤を得る。

実施例７成分Ｉ白色ワセリン　　　　　　　　　　１０゜軽質流動パラ
フィン　　　　　　　９゜ステアリルアルコール　　　
　　　４゜セタノール　　　　　　　　　　　　４゜ポ
リオキシエチレンセチルエーテル３゜６０ｇ１０．０ｇアミン　５，０ｇ５４、０ｇクリーム形態の外０ｇ０ｇ０ｇ０ｇ０ｇ０ｇ０ｇ０ｇｇ成分■ 化合物Ａ水酸化ナトリウムグリセリントリ（β−オキシエチル）精製水上記実施例１と同様にして、用抗菌剤を得る。

実施例８白色ワセリン軽質流動パラフィンセタノールコレステロール化合物Ａ水酸化ナトリウムプロピレングリコールジ（β−オキシエチル）アミエデト酸ナトリウム１．０ｇ０．１１２ｇ１０．０ｇアミン２０．ｏｇ３８．８８８ｇクリーム形態の外ン７３　、５４ｇ１０．０ｇ５．０ｇ４．０ｇ１、０ｇＯ，１１２ｇ５．０ｇ０．２ｇｏ、　１ｇ精製水　　　　　　　　　　　　　１．０４８ｇ上記各
成分を約８０℃に加熱し、溶解混合した後、冷却し、軟
膏形態の外用抗菌剤を得る。

実施例９白色ワセリン　　　　　　　　　８３　、５４ｇ流動パ
ラフィン　　　　　　　　１０．０ｇセタノール　　　
　　　　　　　　　５．０ｇコレステロール　　　　　
　　　　４．０ｇ化合物Ａ　　　　　　　　　　　　　
１．０ｇプロピレングリコール　　　　　　５．０ｇジ
（β−オキシエチル）アミン　　０．２ｇポリエチレン
グリコール１５００　　１０．　　Ｏｇエデト酸ナトリ
ウム　　　　　　　０．１ｇ精製水　　　　　　　　　
　　　　Ｌ、１６ｇ上記実施例８と同様にして、軟膏形
態の外用抗菌剤を得る。

実施例１０化合物Ａ　　　　　　　　　　　　　１．０ｇヒドロキ
シビニルポリマー　　　　１．０ｇヒドロキシエチルセ
ルロース　　　１．０ｇプロピレングリコール　　　　
　　５．０ｇポリオキシエチレンソルビタンモノエステル　　　　　　　　　　０・　５ｇエタノー
ル　　　　　　　　　　　３６．０ｇジ（β−オキシエ
チル）アミン　　１．０ｇ精製水　　　　　　　　　　
　　５４．５ｇ上記ジ（β−オキシエチル）アミンを除
く成分を均一に混合した後、ジ（β−オキシエチル）ア
ミンを滴下し、ゲル軟膏形態の外用抗菌剤を得る。

実施例１１成分Ｉ白色ワセリン　　　　　　　　　　　６．５ｇ軽質流動
パラフィン　　　　　　　６．０ｇステアリルアルコー
ル　　　　　　２．５ｇセタノール　　　　　　　　　
　　　２．５ｇポリオキシエチレンセチルエーテル２．
０ｇ成分■ 化合物Ａ　　　　　　　　　　　　　１．０ｇ水酸化ナ
トリウム　　　　　　　　Ｏ，１１２ｇジ（β−オキシ
エチル）アミン　　０．３６　ｇ精製水　　　　　　　
　　　　　７９．０２８ｇ上記成分工を約８０℃に加熱
し、融解する。別に成分■を溶解混合し、約８０℃に加
熱した後、成分Ｉと混合し、冷却し、乳液形態の外用抗
菌剤を得る。

実施例１２成分Ｉ白色ワセリン　　　　　　　　　　７４．４ｇパラフィ
ン　　　　　　　　　　　３．０ｇステアリン酸　　　
　　　　　　　　１．０ｇオレイルアルコール　　　　
　　　　５．０ｇ成分■ 化合物Ａ　　　　　　　　　　　　　１．０ｇ水酸化ナ
トリウム　　　　　　　０．２５ｇトリ（β−オキシエ
チル）アミン　０．５ｇエデト酸ナトリウム　　　　　
　　０．１ｇ精製水　　　　　　　　　　　　１４　、
７５ｇ上記成分Ｉを約８０℃に加熱し、融解する。別に
、成分■を溶解、混合し、約８０℃に加熱した後、成分
Ｉと混合し、冷却し、軟膏形態の外用抗菌剤を得る。

実施例１３化合物Ａ　　　　　　　　　　　　　１．０ｇイソプロ
ピルアルコール　　　　６２．４ｇプロピレングリコー
ル　　　　　　２．５ｇトリ（β−オキシエチル）アミ
ン　０．４ｇ水酸化ナトリウム　　　　　　　　０．２
ｇ精製水　　　　　　　　　　　　　適　量全量１００
ｒｒＩＱ上記成分を溶解、混合し、ローション形態の外用抗菌剤
を得る。

対照例１成分Ｉ白色ワセリン　　　　　　　　　１０．０ｇ軽質流動パ
ラフィン　　　　　　　９．０ｇステアリルアルコール
　　　　　　４８０ｇセタノール　　　　　　　　　　
　　４．０ｇポリオキシエチレンセチルエーテル３．０
ｇ成分■ ジ（β−オキシエチル）アミン　　０　、３８ｇグリセ
リン　　　　　　　　　１０．０ｇ水酸化ナトリウム　
　　　　　　　Ｏ，１１２ｇ塩酸　　　　　　　　　　
　　　０．２６１ｇエデト酸ナトリウム　　　　　　　
０．１ｇ精製水　　　　　　　　　　　　５９．１６７
ｇ上記成分Ｉを約８０℃に加熱し、融解する。別に、成
分■を溶解、混合し、約８０℃に加熱した後、成分Ｉと
混合し、冷却し、クリーム形態の外用剤を得る。

対照例２成分Ｉ白色ワセリン　　　　　　　　　　１０．０ｇ軽質流動
パラフィン　　　　　　　９．０ｇステアリルアルコー
ル　　　　　　４．０ｇセタノール　　　　　　　　　
　　４．０ｇポリオキシエチレンセチルエーテル３．０
ｇ成分■ 化合物Ａ　　　　　　　　　　　　　１．　０ｇグリセ
リン　　　　　　　　　１０．０ｇエデト酸ナトリウム
　　　　　　　０．１ｇ精製水　　　　　　　　　　　
　５８．９ｇ上記対照例１と同様にして、クリーム形態
の外用抗菌剤を得る。

試験例１（抗菌力比較試験）雄性ＩＣＲ系マウスを用い、−群６匹とし、麻酔化に電
気バリカンで背部の毛を刈り、約１００℃の電気ゴテを
当てて熱傷創を作成した後、熱傷創の皮下にＰ、　ａｅ
ｒｕｇｉｎｏｓａ　　ＡＴＣＣ１０１４５の菌液を接種
した。

上記実施例３、実施例４及び対照例１で得られた外用剤
を用い、これら試験薬剤を１日１回、０、２１１１９／
マウス、５日間連続塗布し、熱傷瘉中の生菌数を経時的
に測定した。その結果を下記第１表に示す。

上記第１表から明らかなように、本発明の外用抗菌剤は
、顕著な菌数の減少を認め、極めて良好な治療効果を示
した。

試験例２（皮膚透過性試験）除毛したＩＣＲ系マウスの腹部の皮膚をフランツの拡散
セルに装着し、上記実施例４、実施例６及び対照例２で
得られた外用抗菌剤を３ｇずつ正確に載せ、拡散液にリ
ン酸緩衝液（ｐＨ７，５）１０脱を用い、皮膚を透過し
た放出拡散層中の化合物Ａの母を経時的に測定した。結
果を下記第２表に示す。

第２表上記第２表から、本発明の外用抗菌剤は優れた皮膚透過性を示した。

試験例３（−次刺激性試験）上記実施例３、実施例４及び実施例８で得られた外用抗
菌剤を用い、また対照として白色ワセリンを用い、次に
示す方法で皮膚−次刺激性の評価を行なった。即ち、重
用等の方法〔早用等、皮膚。

２５　（４）、６２２−６３３　（１９８３））に従い
、ヒトバッチテストを行ない、貼付後４８時間後及び７
．２時間後の肉眼所見を本邦基準〔用材等。

日本皮膚科学会雑誌、８０　（５）、３０１−３１４　
（１９７０）］で判定し、刺激性を比較した。結果を下
記第３表に示す。

第３表上記第３表から、本発明の外用抗菌剤は極めて弱い一次
刺激性を示した。

（以　上）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）６，７−ジヒドロ−９−フルオロ−８−（４−ヒ
ドロキシ−１−ピペリジル）−５−メチル−１−オキソ
−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン−２−カル
ボン酸又はその塩を有効成分として含有し、更に一般式Ｒ＾１Ｒ＾２Ｒ＾３Ｎ〔式中Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は、それぞれ水素原子
又はヒドロキシ低級アルキル基を示す。但しＲ＾１、Ｒ
＾２及びＲ＾３は同時に水素原子であることはない。〕で表わされるヒドロキシ低級アルキルアミンを含有する
ことを特徴とする外用抗菌剤。