JPH02275846A - カルボン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式ｌの新規カルボン酸誘導体：（上式中、Ａ
　ｒ　１は非置換または置換アリール基であり、Ａｒ！
は非置換のまたは置換アリーレン基であり、Ｒ１は水素
または脂肪族もしくはアリール−脂肪族基であり、Ｒｔ
は脂肪族またはアリール−脂肪族基であり、Ｒ１は水素
、低級アルキルまたは低級アルカノイルであり、そして
Ｚは二価の脂肪族基である）、およびその塩、前記化合
物またはそれらの塩の調製方法、前記化合物またはそれ
らの医薬上許容される塩を含有する医薬製剤、前記化合
物またはそれらの塩の利用に関する。

アリールＡ　ｒ　＋は特にフェニルである。アリールＡ
　ｒ　１は単置換または多置換され得、例えば低級アル
キル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフ
ルオロメチルおよびフェニル−低級アルコキシ、例えば
１−フェニル−低級アルコキシ、から成る群から選択さ
れた置換基により、例えば、ジー　トリーまたはテトラ
−置換され得、ここでフェニル−低級アルコキシ中のフ
ェニルは非置換であるか、または例えば低級アルキル、
低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよびトリフル
オロメチルから成る群から選択された置換基により、単
置換もしくは多置換、例えば二置換もしくは三置換され
得る。ｉ！換アリールＡ　ｒ　ｌ中の置換基は、好まし
くはハロゲンおよび低級アルキルから成る群から選択さ
れる。

アリーレンＡｒｚは特にフェニレンであり、即ち１．３
−もしくは１．４−もしくは好ましくは１゜２−フェニ
レン、またはチェニレン、例えば２゜３−もしくは好ま
しくは３．４−チェニレンであり、Ａｒ２は、例えば低
級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロ
メチルおよびヒドロキシから成る群から選択された置換
基により単置換または多置換され得、例えば二置換され
得、フェニレンの場合には、三置換されても良い。

脂肪族基（Ｒ，およびＲｚ）は特に非置換であり、好ま
しくは低級アルキルまたは二重結合が特にα位よりも高
位置にある低級アルケニルである。

アリール−脂肪族基（Ｒ１およびＲ２）は特にフェニル
−低級アルキル、好ましくは１−フェニル−低級アルキ
ルであり、フェニルは非置換であるか、または例えば低
級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシお
よびトリフルオロメチルから成る群から選択された置換
基により単置換または多置換され得、例えば二置換また
は三置換され得る。

二価脂肪族基Ｚは、特に非置換であり、そして特に低級
アルキレン、低級アルキリデンまたは低級アルケニレン
、好ましくは式−（ＣＨり−（ＣＨ＝ＣＨ）　、−の基
（式中、ｍおよびｎは各々独立的に、同時に０ではない
０または１の整数であるか、またはｍが２または３であ
りそしてｎが０である）である。

化合物■はそれらの塩基性中心により塩を形成すること
ができる。従って、化合物Ｉの塩は、特に対応する酸付
加塩、好ましくは医薬上許容される酸付加塩である。そ
れらは、例えば、無機強酸、例えば無機酸、例えば硫酸
、リン酸もしくはハロゲン化水素酸、または強い有機カ
ルボン酸、例えば低級アルカンカルボン酸、例えば酢酸
、飽和もしくは不飽和シカアルポン酸、例えばマロン酸
、マレイン酸もしくはフマル酸、またはヒドロキシカル
ボン酸、例えば酒石酸もしくはクエン酸、またはスルホ
ン酸、例えば低級アルカンスルホン酸または非置換もし
くは置換ベンゼンスルホン酸、例えばメタン−もしくは
Ｐ−１−ルエンースルホン酸により形成される。酸性中
心を有する化合物Ｉ、例えばＲ１が水素である化合物ｌ
は、塩基と塩を形成することができ、医薬上許容される
塩基との塩が好ましい。適当な塩基との塩は、例えば、
対応するアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例え
ばナトリウム、カリウムもしくはマグネシウム塩、また
は医薬上許容される遷移金属塩、例えば亜鉛もしくは銅
塩である。

例えば、遊離の化合物Ｉまたはそれらの医薬上許容され
る塩の単離または精製のために使用できるので、医薬目
的上適当でない塩もまた含まれる。

本発明は、例えば、Ａ　ｒ　ｌが非置換または置換アリ
ール基であり、Ａ　ｒ　ｚが非置換または置換アリーレ
ン基であり、Ｒ＋が水素または脂肪族もしくはアリール
−脂肪族基であり、Ｒ２が脂肪族またはアリール−脂肪
族基であり、Ｒ１が水素であり、そしてＺが二価の脂肪
族基である式Ｉの化合物、それら化合物の製造方法、そ
れら化合物を含有する医薬製剤、およびそれら化合物の
利用に関する。

前記式Ｉの化合物は、遊離の形であるかまたは塩の形で
あることができるが、ただし塩の形で医薬製剤中に存在
する式Ｉの化合物は医薬上許容される塩の形であること
を前提とする。

上記および下記では、とくに指定しない限り、「低級」
の基または化合物は、７以下、特に４以下の炭素原子（
Ｃ原子）を有する基または化合物であると解釈される。

低級アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、５ｅＣ−ブチル、
ｔｅｒｔ−ブチルであり、さらに対応するペンチル、ヘ
キシルおよびヘプチル基も含む。

低級アルコキシは、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−
プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブト
キシ、５ｅｃ−ブトキシまたはｔｅｒ　ｔブトキシであ
り、さらに対応するペンチルオキシ、ヘキシルオキシお
よびヘプチルオキシ基も含む。

ハロゲンは、特に３５以下の原子番号を有するハロゲン
であり、すなわち、フッ素、塩素または臭素であり、さ
らにヨウ素も含む。

低級アルケニルは、直鎖または技分かれした、特に３ま
たは４個の炭素原子を有するものであり、好ましくはア
リルまたはブタ−２−エニルである。

低級アルキレンは、直鎖または枝分かれした、特に４個
以下の炭素原子を有するものであり、好ましくはメチレ
ン、１　、３−　１　、２−もしくは２．３−プロピレ
ン、１．１−もしくは２，２−ジメチルエチレンまたは
１，４−ブチレンである。

低級アルキリデンは、直鎖または枝分かれした、特に２
〜４個の炭素原子を有するものであり、好ましくはエチ
リデン、１．１−もしくは２，２プロピリデンまたは１
．１−もしくは２．２−ブチリデンである。

低級アルケニレンは、直鎖または技分かれした、特に２
〜４個の炭素原子を有するものであり、好ましくは１．
３−プロパー１−エニレン、１，３−プロパー２−エニ
レン、１，４−ブタ−１−エニレン、１．４−ブタ−２
−エニレンまたは１゜４−ブタ−３−エニレンである。

低級アルカノイルは、ＣＩ−Ｃ，アルカノイル、好まし
くはＣ，−Ｃ，アルカノイル、例えばホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、イソブチリルまたは
ピバロイルである。

フェニル−低級アルキルは、フェニル−ＣＩＣ，アルキ
ル、特にフェニル−Ｃ，−Ｃ，アルキルであり、フェニ
ル基が好ましくはアルキル基の１位にあり、例えばベン
ジル、ｌ−フェニルエチルまたは１−フェニルプロピル
である。フェニル環は上記のように置換され得るが、好
ましくは非置換である。

フェニル−低級アルコキシは、フェニル−Ｃ３Ｃ’ｒア
ルコキシ、特にフェニル−Ｃ，−Ｃ，アルコキシであり
、フェニル基は好ましくはアルコキシ基の１位にあり、
例えばベンジルオキシまたは１−フェニルエトキシであ
る。フェニル環は上記のように置換され得るが、好まし
くは非置換である。

化合物■またはそれらの医薬上許容される塩は価値ある
薬理特性を有する。適当な試験モデルにおいて、それら
は例えばシクロオキシゲナーゼと５−リポキシゲナーゼ
の有力な二重阻害剤である。

シクロオキシゲナーゼ−または５−リポキシゲナーゼ−
阻害特性を有する化合物は既に知られている。シクロオ
キシゲナーゼと５−リポキシゲナーゼの両方の効果的な
阻害剤（“二重阻害剤”）を発見するために多くの試み
がなされている。

シクロオキシゲナーゼおよび５−リポキシゲナーゼ酵素
はアラキドン酸の代謝において重要な役割を担っている
。シクロオキシゲナーゼで誘導されるアラキドン酸の代
謝は、特にプロスタグランジン類、例えばプロスタグラ
ンジンＥ２（ＰＧＥ２）、およびトロンボキサン類、例
えばトロンボキサンＡｘ（ＴＸＡｔ）の形成をもたらし
、５−リポキシゲナーゼで誘導される分解経路は、ロイ
コトリエン類、例えばロイコトリエンＢ　ａ　（ＬＴＢ
４　）およびロイコトリエンＣａ　（ＬＴＣ４）をもた
らす。ＰＧＥｚおよびＴＸＡ　、は、炎症および苦痛の
過程の発生において重要である。

従って、５−リポキシゲナーゼ阻害剤はアレルギーの治
療に利用することができる。

化合物■またはそれらの医薬上許容される塩のシクロオ
キシゲナーゼ酵素における阻害作用は、ザイモサンによ
り刺激されるマウスの腹腔マクロファージにおけるＲＧ
Ｅ、形成の阻害をもとにして実験的に確かめることがで
き、約０．０７〜１．５団のＩＣ，。

値が観察される。

例えば、この試験モデルにおいて、次のＩＣ，。値（−
）が観察される： ［ｏ−（（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−ベンジル
アミノコフェニル）アセト−Ｎ−メチルヒドロキサム酸
：１．１； （ｏ−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノコフェニ
ル）アセト−Ｎ−メチルヒドロキサム酸：０．１１　； （４−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノ〕チェン
ー３−イル）アセト−Ｎ−メチルヒドロキサム酸７０．
０７１ （ｏ−（（２，６−ジクロロ−４−ベンジルオキシ−３
−メトキシフェニル）アミノコフェニル）アセト−Ｎ−
メチルヒドロキサム酸：　０．１３　；（ｏ−（（２，
６−ジフルオロフェニル）アミノコフェニル）アセト−
Ｎ−メチルヒドロキサム酸：１．５；および ４−　（ｏ　−（（２、６−ジクロロフェニル）アミノ
コフェニル）ブチロ−Ｎ−メチルヒドロキサム酸：１．
５゜ 化合物■およびそれらの医薬上許容される塩の５−リポ
キシゲナーゼ酵素における阻害作用もまた、例えばザイ
モサンにより刺激されるマウス腹腔マクロファージにお
けるＬＴＣ，形成の阻害をもとにして実験的に確かめる
ことができ、約０．０２〜１．０声のｔＣＳ。値が観察
される。

例えば、この試験モデルにおいて次のＩＣｓ。値（−）
が観察される： （０−（（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−ベンジル
アミノ）フェニル）アセト−Ｎ−メチルヒドロキサム酸
：　０．４５　； （０−（（２，６−ジクロロフェニル）アミン〕フェニ
ル）アセト−Ｎ−メチルヒドロキサム酸＝０．１２； （４−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノ〕チェン
ー３−イル）アセト−Ｎ−メチルヒドロキサム酸：　０
．２９　； （０−（（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−３−メ
トキシフェニル）アミノコフェニル）アセト−Ｎ−メチ
ルヒドロキサム酸：０．８；３−　（ｏ　−（（２、６
−ジクロロフェニル）アミノ）フェニル）プロピオ−Ｎ
−メチルヒドロキサム酸：　０．０７　； （ｏ−（（２，６−ジフルオロフェニル）アミノコフェ
ニル）アセト−Ｎ−メチルヒドロキサム酸：０．３５　
； （ｏ−（２，６−ジクロロフェニル）アミノコシンナモ
−Ｎ−メチルヒドロキサム酸：　０．３３１４−（ｏ−
（（２，６−ジクロロフェニル）アミノコフェニル）ブ
チロ−Ｎ−メチルヒドロキサム酸：　０．０２３　；お
よび （ｐ−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノ）フェニ
ル）アセト−Ｎ−メチルヒドロキサム酸：０．０２５　
。

これらの結果は経口投与後イヌにおいて生体外でも確認
され得る。

化合物■およびそれらの医薬上許容される塩の炎症阻害
特性は、典型的な慢性および半慢性炎症モデル、例えば
実験的なアジュバント関節炎−ラットモデルにおいても
示される。

化合物Ｉおよびそれらの医薬上許容される塩により示さ
れる皮膚消炎活性は、マウスにおける実験的なバズ油−
耳水腫におけるそれらの阻害作用を基にして生体内で証
明でき、この方法はＡ、Ｔｕｂａｒ。

ら、＾ｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ａｃｔｉｏｎｓ　１９．３
７Ｈ１９８６）の方法に類似している。

上記に言及した薬理特性のために、化合物ｌおよびそれ
らの医薬上許容される塩は、例えば抗炎症薬および抗ア
レルギー薬における活性成分として使用することができ
、例えば、炎症過程、アレルギー、例えばアレルギー性
鼻炎、ぜん息、例えば気管支ぜん息、および過敏症の治
療に使用される。従って、本発明は、対応する医薬（市
販の活性成分製剤を含む）の製造のための化合物■およ
びそれらの医薬上許容される塩の利用に関する。

本発明は、特に、Ａ　ｒ　１が非置換のフェニルである
かまたは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒ
ドロキシ、トリフルオロメチルおよびフェニル−低級ア
ルコキシ（フェニル−低級アルコキシ中のフェニル基は
非置換であるかまたは低級アルキル、低級アルコキシ、
ハロゲン、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルから成
る群から選択された置換基により単置換もしくは多置換
されている）から成る群から選択された置換基により単
置換もしくは多置換されているフェニルであり、Ａ　ｒ
　ｚが非置換であるかまたは低級アルキル、低級アルコ
キシ、トリフルオロメチル、ハロゲンおよびヒドロキシ
から成る群から選択された置換基により単置換もしくは
多置換されているフェニレンまたはチェニレンであり、
Ｒ１が水素、低級アルキル、低級アルケニル、またはフ
ェニル−低級アルキル（フェニル−低級アルキル中のフ
ェニル部分は非置換であるかまたは低級アルキル、低級
アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよびトリフルオロ
メチルから成る群から選択された置換基により単置喚も
しくは多置換されている）であり、Ｒ２が低級アルキル
、低級アルケニル、またはフェニル−低級アルキル（フ
ェニル部分は非置換であるかまたは低級アルキル、低級
アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよびトリフルオロ
メチルから成る群から選択された置換基により単置換も
しくは多置換されている）であり、Ｒ１が水素、低級ア
ルキルまたは低級アルカノイルであり、そしてＺが低級
アルキレン、低級アルキリデンまたは低級アルケニレン
である式Ｉの化合物、およびそれらの塩に関する。

本発明は、特に、Ａｒ＋が非置換のフェニルであるかま
たは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロ
キシ、トリフルオロメチルおよびフェニル−低級アルコ
キシ、特に１−フェニル−低級アルコキシ（フェニルは
非置換であるかまたは例えば低級アルキル、低級アルコ
キシ、ハロゲン、ヒドロキシおよびトリフルオロメチル
から成る群から選択された置換基により単置換もしくは
多置換、例えば二置換もしくは三置換されている）から
成る群から選択された置換基により置換されているフェ
ニルであり、Ａｒ２が非置換であるかまたは低級アルキ
ル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲンお
よびヒドロキシから成る群から選択された置換基により
置換されている、フェニレン、例、ｔば１．２−フェニ
レン、またはチェニレン、例えば３．４−チェニレン基
であり、Ｒ１が水素、低級アルキル、低級アルケニル、
またはフェニル−低級アルキル（フェニル部分は非［ｔ
Ａであるかまたは低級アルキル１．低級アルコキシ、ハ
ロゲン、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルから成る
群から選択された置換基により置換されている）であり
、Ｒ２が低級アルキル、低級アルケニル、またはフェニ
ル−低級アルキル（フェニル部分は非置換であるかまた
は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキ
シおよびトリフルオロメチルから成る群から選択された
置換基により置換されている）であり、Ｒ３が水素であ
り、そしてＺが低級アルキレン、低級アルキリデンまた
は低級アルケニレンである、遊離形または塩の形の式■
の化合物に関する。

本発明は、更に特定的には、Ａ　ｒ　、が非置換のフェ
ニルであるか、または７個以下の炭素原子を有する低級
アルキル、７個以下の炭素原子を有する低級アルコキシ
、３５以下の原、子番号を有するハロゲン、ヒドロキシ
、トリフルオロメチルおよび低級アルコキシ部分に４個
以下の炭素原子を有する１−フェニル−低級アルコキシ
、例えばベンジルオキシ、からなる群から選択された置
換基により置換されているフェニルであり、Ａｒｔが非
置換であるか、または７個以下の炭素原子を有する低級
アルキル、３５以下の原子番号を有するハロゲンおよび
ヒドロキシから成る群から選択された置換基により置換
されているフェニレンまたはチェニレン基であり、Ｒ，
が水素、７個以下の炭素原子を有する低級アルキル、３
または４個の炭素原子を有する低級アルケニル、または
低級アルキル部分に７個以下の炭素原子を有しそしてフ
ェニル部分、例えば１−フェニル部分が非ＷｔｔＡであ
るかまたは７個以下の炭素原子を有する低級アルキル、
７個以下の炭素原子を有する低級アルコキシ、３５以下
の原子番号を有するハロゲン、ヒドロキシおよびトリフ
ルオロメチルから成る群から選択された置換基により置
換されているフェニル−低級アルキル、例えば１−フェ
ニル低級アルキル、Ｒ２が７個以下の炭素原子を有する
低級アルキル、３または４個の炭素原子を有する低級ア
ルケニル、または、低級アルキル部分に７個以下の炭素
原子を有しそしてフェニル部分、例えば１−フェニル部
分が非置換であるかまたは７個以下の炭素原子を有する
低級アルキル、７個以下の炭素原子を有する低級アルコ
キシ、３５以下の原子番号を有するハロゲン、ヒドロキ
シおよびトリフルオロメチルから成る群から選択された
置換基により置換されているフェニル−低級アルキル、
例えば１−フェニル−低級アルキルであり、Ｒ１が水素
であり、そしてＺが４個以下の炭素原子を有する低級ア
ルキレン、２〜４個の炭素原子を有する低級アルキリデ
ンまたは２〜４個の炭素原子を有する低級アルケニレン
である、遊離形または塩の形の式■の化合物に関する。

本発明は、好ましくは、Ａ　ｒ　１が４個以下の炭素原
子を有する低級アルキル、例えばメチル、４個以下の炭
素原子を有する低級アルコキシ、例えばメトキシ、３５
以下の原子番号を有するハロゲン、例えばフッ素もしく
は塩素、ヒドロキシおよび／またはベンジルオキシによ
り置換されているフェニル、例えば２．６−ジクロロ−
１２，６−ジフルオロ−１２，６−シメチルー、２−ク
ロロ−６−メチル−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ−
または４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニルで
あり、Ａｒｚが非置換のまたはヒドロキシ置換されたフ
ェニレン、特に１．２−フェニレン、またはチェニレン
、例えば３．４−チェニレン基であり、Ｒ１が水素であ
るかまたは低級アルキル部分に４個以下の炭素原子を有
する１−フェニル低級アルキル、例えばベンジルであり
、Ｒ２が４個以下の炭素原子を有する低級アルキル、例
えばメチルまたはイソプロピルであり、Ｒ１が水素であ
り、そしてＺが４個以下の炭素原子を有する低級アルキ
レン、例えばメチレンもしくはエチレン、または２〜４
個の炭素原子を有する低級アルケニレン、例えばエテニ
レンである、遊離形または塩の形の式■の化合物に関す
る。

本発明は、特に、Ａｒ、が４個以下の炭素原子を有する
低級アルキル、例えばメチル、４個以下の炭素原子を有
する低級アルコキシ、例えばメトキシ、３５以下の原子
番号を有するハロゲン、例えばフッ素もしくは塩素、ヒ
ドロキシおよび／またはベンジルオキシにより単置換、
二置換、三置換もしくは四置換されたフェニルであり、
Ａ　ｒ　１が非置換の１．２−１１．３−もしくは１，
４−フェニレンまたは非置換の３．４−チェニレンであ
り、肥が水素、低級アルキル部分に４個以下の炭素原子
を有する１−フェニル−低級アルキル、例えばベンジル
、またはＣｌ−０４アルキル、例えばメチルであり、Ｒ
２がＣ，−Ｃ４アルキル、例えばメチルであり、Ｒ１が
水素またはＣ，−ｃ、アルカノイル、例えばアセチルも
しくはピバロイルであり、そしてＺがＣ，−ｃ、アルキ
レン、例えばメチレン、エチレンもしくは１．３−プロ
ピレン、またはＣｚ　　Ｃ４アルケニレン、例えばエテ
ニレンである式Ｉの化合物、およびそれらの塩に関する
。

本発明は特に、Ａｒｌが３５以下の原子番号を有するハ
ロゲン、例えば塩素により、特に２および６位において
二置換されたフェニルであり、Ａ　ｒ　２が１．２−フ
ェニレンであり、Ｒ１が水素またはベンジルであり、Ｒ
２が４個以下の炭素原子を有する低級アルキル、例えば
メチルであり、Ｒ３が水素であり、そしてＺがメチレン
またはエチレンである、遊離形または塩の形の式■の化
合物に関する。

本発明は、ごく特定的には、Ａｒ、が２．６−ジフルオ
ロフェニルまたは２．６−ジクロロフェニルであり、Ａ
　ｒ　ｚが非置換の１．２−もしくはｌ。

４−フェニレンまたは非置換の３．４−チェニレンであ
り、Ｒ３が水素またはベンジルであり、Ｒ２がＣｒ　　
Ｃ４アルキル、例えばメチルであり、Ｒユが水素であり
、そしてＺがＣｒ　　Ｃａアルキレン、例えばメチレン
である式■の化合物、およびそれらの塩である。

本発明は、より特定的には、Ａ　ｒ　１が２，６−ジク
ロロフェニルであり、Ａ　ｒ　ｚが非置換の１，２−フ
ェニレンまたは非置換の３，４−チェニレンであり、Ｒ
１が水素であり、Ｒ２がＣ＋　　Ｃ４アルキル、例えば
メチルであり、Ｒ１が水素であり、そしてＺがメチレン
である式■の化合物、およびそれらの塩である。

本発明は、特に実施例において言及される式Ｉの化合物
およびそれらの塩に関する。

本発明は更に、それ自体既知の方法における式■の化合
物またはそれらの塩の調製方法に関し、該方法は、例え
ば、 ａ）式１１ａの化合物； Ａｒ、−Ｎ−Ａｒｔ　−Ｚ　−ＣＯＯＨ（Ｉｆ　ａ　）
Ｒ。

またはその塩および／またはその反応性誘導体を、弐ｎ
ｂの化合物： Ｒ，−０−ＨＮ−Ｒｚ　　　　　　　　（ＩＩｂ）また
はその塩と反応させ、または ｂ）Ｒ，が水素である化合物■またはその塩の調製のた
めには、弐■の化合物： またはその塩において、保護基Ｐ１を水素に変換し、ま
たは Ｃ）式ＩＶａの化合物： Ａｒ、−Ｎ−Ｈ（ＴＶａ　） またはその塩を、式ＩＶｂの化合物： Ｘ＋　　Ａｒｔ　　Ｚ　　Ｃｏ　　Ｎ　　ＯＲ２（ＩＶ
ｂ）（式中Ｘ１は反応性エステル化ヒドロキシである）
またはその塩と反応させ、 そして各場合において、所望であれば、該方法または別
の手段に従って得られる化合物Ｉを異なる化合物■に変
換し、該方法に従って得られる異性体の混合物を個々の
成分に分離し、該方法に従って得られるエナンチオマー
またはジアステレオマーの混合物をそれぞれエナンチオ
マーまたはジアステレオマーに分離し、そして／または
該方法に従って得られる遊離化合物■を塩にまたは該方
法に従って得られる塩を遊離化合物Ｉもしくは異なる塩
に変換することを含んで成る。

上記または下記の変法において記載の反応は、それ自体
既知の方法により、例えば適当な溶媒もしくは希釈剤ま
たはその混合物の非存在下または通常存在下において行
われ、該反応は、必要な時は、冷却しながら、室温にて
または加熱しながら、例えば約−８０°Ｃから反応溶媒
の沸点までの範囲の温度、例えば約−１０°Ｃ〜約＋１
００°Ｃの範囲の温度にて、そして必要であれば、密閉
容器中で、圧力下で、不活性ガス雰囲気中でそして／ま
たは無水条件下で行われる。

化合物■またはその塩の調製に使用する上記または下記
に記載の出発物質は、部分的に既知であるかまたはそれ
自体既知の方法に従って、例えば上記の変法と同様にし
て、調製することができる。

化合物Ｉの塩に関して上記に記載したコメントは、化合
物１１ａ、Ｉ［ｂ、ＩＩ［、ＩＶａおよびＩＶｂの塩に
も同様に適用される。化合物（［ａは、アンモニアまた
は有機アミン、例えば環状アミン、例えばモノ−、ジー
もしくはトリー低級アルキルアミン、ヒドロキシ−低級
アルキルアミン、例えばモノジーもしくはトリーヒドロ
キシ−低級アルキルアミン、ヒドロキシ−低級アルキル
−低級アルキルアミンまたはポリヒドロキシ−低級アル
キルアミンとの塩の形で存在することもできる。環状ア
ミンは、例えばモルホリン、チオモルホリン、ピペリジ
ンまたはピロリジンである。適当なモノー低級アルキル
アミンは、例えばエチルアミンまたはＬｅｒｔ−ブチル
アミンであり：適当なジー低級アルキルアミンは、例え
ばジエチルアミンまたはジイソプロピルアミンであり、
そして適当なトリー低級アルキルアミンは、例えばトリ
メチルアミンまたはトリエチルアミンである。対応する
ヒドロキシ−低級アルキルアミンは、例えば、モノ−、
ジーもしくはトリーエタノールアミンであり、そしてヒ
ドロキシ−低級アルキル−低級アルキルアミンは、例え
ば、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ−またはＮ、Ｎ−ジエチル
アミノ−エタノールである。適当なポリヒドロキシ−低
級アルキルアミンは、例えば、グルコサミンである。

変広ｍ； 化合物Ｕａの反応性誘導体は、例えば、それの反応性カ
ルボン酸誘導体、例えば対応するエステル、特に活性エ
ステル、例えば低級アルキルエステル、シアノメチルエ
ステル、または非置換のもしくは例えばニトロにより置
換されたフェニルエステル、対応するアミド、例えばア
ンモニアまたはアミンとから形成されたアミド、例えば
低級アルキルアミンもしくはジー低級アルキルアミンに
より形成されたアミド、対応するカルボン酸無水物、例
えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、もしくはカルボ
ン酸、例えば低級アルカンカルボン酸により形成された
無水物、または、所望によりその場で、もしくは適当な
活性化触媒により活性化された、下記に挙げられるカッ
プリング試薬の１つにより形成されたカルボン酸誘導体
である。

好ましい出発物質は、遊離酸Ｉ［ａ、それのシアノメチ
ルエステル、それのｐ−ニトロフェニルエステル、ハロ
ゲン化水素酸とそれとの無水物、例えば対応する酸クロ
ライド、およびカップリング試薬によりまたは対応する
活性化触媒により活性化されたそれの誘導体、特にＮ−
スクシンイミドエステルである。

化合物ｎｂは、好ましくは塩の形、例えば塩酸塩の形で
使用される。

化合物ｎｂまたはその塩との反応は、例えば塩基および
、所望により、カップリング試薬（これに適当な活性化
触媒を添加することができる）の存在下で行われる。例
えば、遊離酸１１ａとヒドロキシルアミンｎｂまたはそ
の塩との反応は、特に活性化触媒の添加を伴ったカップ
リング試薬の存在下、および塩基の存在下で有利に行わ
れる一方、対応する反応性酸誘導体は塩基の存在下で有
利に反応する。ヒドロキシルアミン成分が十分に塩基性
であれば、塩基の添加は不必要である。

使用されるカップリング試薬は、特にカルボジイミド、
例えばＮ、Ｎ’−ジーＣ，−Ｃ４アルキル−またはＮ、
Ｎ’　−ジーＣ５Ｃ？　シクロアルキル−カルボジイミ
ド、例えばＮ、Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドま
たはＮ、Ｎ’　−ジシクロへキシルカルボジイミド（有
利には活性化触媒、例えば非置換であるかまたは、例え
ばハロゲンにより、Ｃ，−Ｃ？アルキルによりもしくは
Ｃ１Ｃ７アルコキシにより置換されているＮ−ヒドロキ
シスクシンイミドもしくはＮ−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール、またはＮ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２
，３−ジカルボン酸イミドの添加を伴う）、更にはＣ，
−Ｃ４アルキルハロホルメート、例えばイソブチルクロ
ロホルメート、適当なカルボニル化合物、例えばＮ　、
　Ｎ’−カルボニルジイミダソ゛−ル、適当な１．２−
オキサソ゛リウム化合物、例えば２−エチル−５−フェ
ニル−１゜２−オキサシリウム−３′−スルホン酸塩ま
たは２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−イソキサゾリ
ウム過塩素酸塩、適当なアシルアミノ化合物、例えば２
−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１゜２−ジヒド
ロキシキノリン、適当なホスホリルシアナミドまたはホ
スホリルアジド、例えばジエチルホスホリルシアナミド
またはジフェニルホスホリルアジド、更にはトリフェニ
ルホスファンジスルフィドまたは１−Ｃ，−Ｃ，アルキ
ル−２−ハロピリジニウムハライド、例えば１−メチル
−２−クロロピリジニウムヨーシトである。

適当な塩基は、例えば、アルカリ金属の水酸化物、水素
化物、アミド、アルカル−ト、カルボネート、トリフェ
ニルメチリド、ジーＣ，−Ｃ７アルキルアミド、アミノ
−Ｃ，−Ｃ，アルキルアミドもしくはＣ，−Ｃ，アルキ
ルシリルアミド、またはナフタレンアミド、Ｃ，−Ｃ，
アルキルアミン、塩基性複素環式化合物、水酸化アンモ
ニウムおよび炭素環式アミンである。それらの例は、水
酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、
ナトリウムアミドおよびナトリウムエチラート、カリウ
ムｔｅｒｔ−ブチラードおよび炭酸カリウム、リチウム
トリフェニルメチリド、リチウムジイソプロピルアミド
、カリウム３−（アミノプロピル）アミドおよびカリウ
ムビス−（トリメチルシリル）アミド、ジメチルアミノ
ナフタレン、ジーまたはトリーエチルアミン、ピリジン
、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド、１゜
５−ジアザビシクロ（４，３，０）ノナ−５−エン（Ｄ
ＢＮ）および１，５−ジアザビシクロ（５，４゜０〕ウ
ンデカ−５−エン（ＤＢＵ　）である。

変法ａ）において使用される出発物質の幾つかは既知で
あるか、または既知の出発物質と同様にして調製され得
る。

変濯１つ−： 化合物■またはその塩における保護基Ｐ１は、ＯＨ基の
保護に常用されている保護基の１つ、好ましくはベンジ
ルまたはテトラヒドロピラニルである。

Ｐｌから水素への変換、即ち保護基の除去は、それ自体
既知の方法、例えば、ソルボリシスまたは還元、例えば
触媒的水添分解または還元系での還元的開裂により行わ
れる０例えば、ベンジルは、例えば貴金属水素化触媒、
例えばＰｄ、Ｐｄ／Ｃ。

Ｐｔもしくはｐｔｏ□を使った触媒的水添分解により、
または例えばＮａ／ＮＨｉを用いた還元的開裂により除
去され、一方テトラヒドロピラニルは、例えばハロゲン
化水素酸、例えば塩酸、またはトリフルオロ酢酸を用い
たソルボリシスにより除去される。

変法ｂ）のための出発物質は、それ自体既知の方法、例
えば変法Ｃ）のもとで記載される方法を使って、ただし
化合物ＩＶｂまたはその塩の代わりに対応する式ｍａの
〇−保護誘導体： Ｘ＋　　Ａｒｚ　　Ｚ　　Ｃｏ　　Ｎ　　０ＰＩ（Ｉ［
［ａ）またはその塩を使って得ることができる。

変失且Ｌ： 化合物ＩＶｂまたはその塩中の反応性エステル化ヒドロ
キシＸ１は、特に無機強酸または有機スルホン酸により
エステル化されたヒドロキシであり、例えばハロゲン、
例えば塩素、臭素もしくはヨウ素、スルホニルオキシ、
例えばヒドロキシスルホニルオキシ、ハロスルホニルオ
キシ、例えばフルオロスルホニルオキシ、非置換である
かまたは例えばハロゲンにより置換された（ｃ＋　　　
Ｃ４）アルカンスルホニルオキシ、例えばメタン−もし
くはトリフルオロメタン−スルホニルオキシ、（Ｃ５Ｃ
？　　）シクロアルカンスルホニルオキシ、例えばシク
ロヘキサンスルホニルオキシ、あるいは非置換であるか
または例えば（Ｃ＋　　Ｃ４−）アルキルによりもしく
はハロゲンにより置換されたベンゼンスルホニルオキシ
、例えばｐ−ブロモフェニル−またはｐ−）ルエンスル
ホニルオキシである。Ｘｌは、好ましくはハロゲン、特
に臭素またはヨウ素であるが塩素でもよい。

化合物Ｎａまたはそれらの塩と化合物ＩＶｂまたはそれ
らの塩との反応は、それ自体既知の方法、例えば触媒物
質の存在下でおよび高められた温度において、例えば約
５０°Ｃ〜約３００°Ｃ１特に約１００°Ｃ〜約２００
°Ｃの温度範囲において行われ、適当な高沸点不活性溶
媒、例えば芳香族炭化水素、例えばトルエンもしくはキ
シレン、低級アルカノール、例えばアミノアルコール、
スルホキシド、例えばトリメチルスルホキシド、または
アミド、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサ
メチルリン酸トリアミドもしくはＮ−メチルピロリドン
を使って行われる。

変法Ｃ）は好ましくは、Ａ　ｒ　２が対応する１、３−
もしくは１，４−フェニレンである化合物Ｉまたはその
塩の調製のために使用される。

適当な触媒は、例えば、銅元素、特に活性化された形の
銅、および／または銅塩、例えば対応するハロゲン化物
、例えば塩化物、臭化物もしくはヨウ化物、硫酸塩また
は酸化物である。好ましい塩は銅（１）塩である。ハロ
ゲン化アルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えばヨ
ウ化ナトリウムまたはカリウムを添加することも有利で
あろう。

反応混合物に少なくとも１当量の適当な塩基、特にアル
カリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムを添加することは
有用である。アミン類、例えばピリジンもまた適当であ
る。

変法Ｃ）のための出発物質の幾つかは既知であるかまた
は既知の出発物質と同様にして調製することができる。

前記方法に従ってまたは別の手段により得ることができ
る遊離形または塩の形の化合物■は、それ自体既知の方
法により別の遊離形または塩の形の化合物Ｉに変換する
ことができる。

例えば、化合物Ｉが不飽和基、例えば低級アルケニレン
または低級アルケニル基を含むならば、それらの基はそ
れ自体既知の方法により、例えば水素化触媒、例えば貴
金属およびそれらの誘導体、例えば酸化物、例えばニッ
ケル、Ｒａｎｅｙニッケル、パラジウムまたは酸化白金
（これらは所望により担体、例えば炭素または炭酸カル
シウム上に担持され得る）の存在下における触媒的水素
化により、対応する飽和基に変換され得る。水素化は、
好ましくは約１〜約１００気圧の圧力において行われる
。

水素Ｒ３は、低級アルカノイル基Ｒ１により置換され得
る。低級アルカノイル化は、常法により、例えば適当な
低級アルカンル化試薬の存在下で、適当な溶媒または溶
媒混合物の存在下で、穏和に加熱しながらまたは室温に
おいて、例えば約２０°Ｃ〜約８０°Ｃにて、そして所
望により塩基の存在下で行われる。適当なアルカノイル
化試薬は、例えば、対応する低級アルカノイル誘導体、
例えば低級アルカノイルハロゲン化物、例えば臭化物も
しくは好ましくは塩化物、低級アルカン酸の活性エステ
ル、例えば低級アルカン酸のシアンメチルエステル、Ｐ
−ニトロフェニルエステルもしくはＮ−スクシンイミド
エステル、または好ましくは低級アルカン酸無水物であ
る。それらの例は、塩化アセチル、塩化ピバロイルおよ
び無水酢酸である。適当な溶媒は、例えば、不活性溶媒
、例えば炭化水素、例えばベンゼン、トルエンもしくは
ジクロロメタン、または低級アルカノイル化試薬の低級
アルカノイル基に対応する低級アルカン酸、例えば無水
酢酸の場合には酢酸である。低級アルカノイルハライド
を使用する時には、塩基の存在下、例えば低級アルキル
アミン、例えばトリエチルアミン、または塩基性複素環
式化合物、例えばピリジンの存在下で操作を行うのが有
利である。

逆に、低級アルカノイルＲ３は、例えばソルボリシスに
より、例えば穏和な加水分解、例えば中性または弱酸性
条件での処理、例えば水性の希無機酸またはカルボン酸
での処理、例えば希塩酸または酢酸での処理により、水
素Ｒ３に変換することができる。

環Ａ　ｒ　、中の非置換または置換フェニル−低級アル
コキシ置換基は、常法により、例えばソルボリシスまた
は還元により、例えばベンジル保護基Ｐ。

きる。フェニル−低級アルキル基Ｒ，も同様にして水素
Ｒ１に置き換えることができる。

アミノ基−ＮＲ＋−中の脂肪族基Ｒ１は、常法により水
素Ｒ１に置き換えることができ、そして水素Ｒ１は脂肪
族基Ｒ１およびフェニル−低級アルキル基Ｒ１に置き換
えることができる。

０−Ｒ，基中の低級アルキル基Ｒ３は水素Ｒ３にそして
水素Ｒ３は低級アルキル基Ｒ１に置き換えることができ
る。

化合物Ｉの塩は、それ自体既知の方法により調製され得
る。従って、例えば化合物■の酸付加塩は、適当な酸ま
たは適当なイオン交換試薬での処理により得られる。塩
基との塩は、例えば適当な塩基または適当なイオン交換
試薬での処理により得られる。化合物Ｉの塩は、常法に
よりａ離の化合物■に変換され得る；例えば酸付加塩は
、適当な塩基性物質または適当なイオン交換試薬での処
理により変換され得、そして塩基との塩は、例えば適当
な強酸または適当なイオン交換試薬での処理により変換
され得る。

化合物■の塩は、それ自体既知の方法により化合物ｌの
別の塩に変換され得る；例えば、酸付加塩は、形成され
る無機塩、例えば塩化銀が不溶性であり従って反応混合
物から沈澱するような適当な溶媒中で、例えば無機酸の
塩、例えば塩酸の塩を適当な酸の金属塩、例えばナトリ
ウム、バリウムまたは銀塩で処理することにより別の酸
付加塩に変換することができる。

手順および反応条件に依存して、酸形成性、特に塩基性
を有する化合物■は、遊離形または塩の形で得ることが
できる。

遊離形の化合物■とそれの塩の形のものとの間の密接な
関係の結果として、上記および下記の遊珪化合物Ｉまた
はその塩はそれぞれ、適切であり且つ好都合である場合
には、対応する塩または遊離化合物もそれぞれ意味する
ものとして解釈すべきである。

塩形成化合物の塩を含む化合物■は、それらの水和物の
形で得ることもでき、そして／または別の溶媒、例えば
所望により固体の形である化合物の結晶化に使用するも
のを含むことができる。

選択される出発物質および手順に依存して、化合物■お
よびそれらの塩は、可能な異性体の１つの形またはそれ
らの混合物の形であることができる。分子対称に依存し
て、例えば不斉中心、例えば不斉炭素原子の数並びに絶
対および相対配置に依存して、それらは純粋な異性体、
例えば純粋なエナンチオマーおよび／または純粋なジア
ステレオマー、例えば純粋なシス／トランス異性体また
はメソ化合物として得ることができる。従って、異性体
混合物は、例えば、エナンチオマー混合物、例えばラセ
ミ体、ジアステレオマー混合物またはラセミ体の混合物
の形であり得る。化合物■およびそれらの塩において、
不斉炭素原子は、例えば、対応する低級アルキル基Ｒ，
，Ｒ２およびＲ３並びに低級アルキレン基Ｚ中に存在す
ることができる。

得られたジアステレオマーの混合物およびラセミ体の混
合物は、構成成分の間の物理−化学的相違を基にした既
知の方法により、例えば分別結晶、分別蒸留および／ま
たは分別クロマトグラフィーにより、純粋なジアステレ
オマーまたはうセミ体に分離することができる。

得られたエナンチオマーの混合物、例えばラセミ体は、
既知の方法により、例えば光学活性溶媒からの再結晶に
より、適当な微生物の助力による不斉吸着剤上でのクロ
マトグラフィーにより、特異的な固定化酵素での開裂に
より、例えば不斉クラウンエーテルを使った包接化合物
の形成（この場合には１つのエナンチオマーだけが錯生
成する）によりエナンチオマーに分割することができ、
あるいは例えば塩基性の最終生成物ラセミ体を光学活性
の酸、例えばカルボン酸、例えば酒石酸もしくはリンゴ
酸、またはスルホン酸、例えばカンファースルホン酸と
反応せしめることによりジアステレオマー塩に変換し、
そしてこうして得られたジアステレオマー混合物を例え
ば溶解度の差を利用してジアステレオマーに分離し、次
いで適当な物質の作用により所望のエナンチオ十−を遊
離にすることができる。有利には、より活性の大きいエ
ナンチオマーが単離される。

本発明はまた、本発明に係る方法のいずれかの段階で中
間体として得られる化合物を出発物質として使用しそし
て残りの段階を行うか、あるいは出発物質を誘導体また
は塩および／またはそれのラセミ体もしくはエナンチオ
マーの形で使用するか、または特に、出発物質を反応条
件下で形成することによる本発明の方法の変形にも関す
る。

本発明の方法においては、上記において特に価値あるも
のとして記載された化合物！およびそれらの塩を生じる
ような出発物質および中間体を、それぞれ各場合におい
て遊離形または塩の形で使用することが好ましい。本発
明は、遊離形または塩の形の各場合における化合物Ｉお
よびそれらの塩のそれぞれの調製のための、新規出発物
質および中間体；それらの利用；それらの調製方法；Ｒ
ＩＲ２，Ｒ３，Ａｒ、、ＡｒｔおよびＺが化合物Ｉにつ
いて指定された意味を有する変形にも関する。

本発明はまた、炎症、アレルギー、ぜん息および過敏症
の症状の処置のために、好ましくは医薬上許容される製
剤の形で、特に動物またはヒトの体の治療処置のための
方法における、化合物Ｉおよびそれらの医薬上許容され
る塩の利用に関する。

本発明は更に、活性成分として化合物■またはそれらの
医薬上許容される塩を含有する医薬製剤、およびそれら
の製造方法にも関する。それらの医薬製剤は、温血動物
への腸内的、例えば経口および直腸的、または局所的ま
たは非経口的投与のためのものであり、該製剤は、生理
活性成分を単独でまたは医薬上許容される担体と共に含
有する。

医薬製剤は、例えば、約０．１％〜１００％、好ましく
は約１％〜約５０％の活性成分を含有する。腸内的およ
び非経口的投与用の医薬製剤は、例えば、投薬単位形、
例えば糖剤、錠剤、カプセル剤または半開、およびアン
プルの形である。それらは、それ自体既知の方法、例え
ば常用の混合、造粒、糖衣化、溶解または凍結乾燥法に
より製造される。

例えば、経口用医薬製剤は、活性成分と固体担体とを混
合し、所望により生じた混合物を粒化し、そして混合物
または顆粒を加工し、所望または必要であれば適当な補
助剤の添加後、錠剤または糖剤コアを成形することによ
り得ることができる。

適当な担体は、特に充填剤、例えばラクトース、サッカ
ロース、マンニトールもしくはソルビトール、セルロー
ス調製物および／またはリン酸カルシウム、例えばリン
酸三カルシウムもしくはリン酸水素カルシウム；結合剤
、例えばトウモロコシ、小麦、米またはジャガイモのデ
ンプンを使ったデンプンペースト、ゼラチン、トラガカ
ント、メチルセルロースおよび／またはポリビニルピロ
リドン：所望であれば、崩壊剤、例えば上記のデンプン
、カルボキシメチルスターチ、架橋ポリビニルピロリド
ン、寒天、アルギン酸またはその塩、例えばアルギン酸
ナトリウムである。補助剤は特に、流動化剤、流動性調
節剤および潤滑剤、例えばケイ酸、タルク、ステアリン
酸もしくはその塩、例えばステアリン酸マグネシウムも
しくはカルシウム、および／またはポリエチレングリコ
ールである。糖剤コアは、胃液に耐性となり得るような
適当なコーティングで用意され、特に、アラビアゴム、
タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコー
ルおよび／または二酸化チタンを含むであろう濃縮糖溶
液、または適当な有機溶媒もしくは溶媒混合物中のラッ
カー溶液、または、胃液に耐性であるコーティングの作
製のためには、適当なセルロース調製物の溶液、例えば
アセチルセルロースフタレートもしくはヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースフタレートの溶液が使用される。

例えば識別の目的でまたは活性成分の種々の用量を指示
するために、錠剤または糖剤のコーティングに着色剤ま
たは色素を添加してもよい。

更なる経口投与可能な医薬製剤は、ゼラチンから成る乾
燥充填カプセル、およびゼラチンとグリセロールまたは
ソルビトールのような可塑剤とから成る密封されたソフ
トカプセルである。乾燥充填カプセルは、例えば充填剤
、例えばラクトース、結合剤、例えばデンプン、および
／または滑沢剤、例えばタルクもしくはステアリン酸マ
グネシウム、および所望により安定剤との混合物におい
て、顆粒の形で活性成分を含むことができる。ソフトカ
プセル中には、活性成分は好ましくは適当な液体、例え
ば脂肪油、パラフィン油または液体ポリエチレンゲルコ
ール中に溶解または懸濁されており、それに安定剤が同
様に添加されていてもよい。

直腸投与可能な医薬製剤として考慮に入れられるのは、
例えば、活性成分と半開基剤との組合せから成る半開で
ある。適当な半開基剤は、例えば、天然もしくは合成の
トリグリセリド、パラフィン炭化水素、ポリエチレング
リコールまたは高級アルカノールである。活性成分と基
剤物質との組合せを含むゼラチン直腸カプセルを使用す
ることも可能である。適当な基剤物質は、例えば、液体
トリグリセリド、ポリエチレングリコールまたはパラフ
ィン炭化水素である。

局所適用に適当な医薬製剤は、特に、約０．５％〜約２
０％の活性成分を含有するクリーム、軟膏、フオーム、
チンキおよび溶液である。

クリームは、５０％より多くの水を含有する水中油型乳
剤である。油性基剤として脂肪アルコール、例えばラウ
リルアルコール、セチルアルコールもしくはステアリル
アルコール、脂肪酸、例えばパルミチン酸もしくはステ
アリン酸、液体一固体ワックス、例えばミリスチン酸イ
ソプロピル、羊毛ワックスもしくは蜜ろう、および／ま
たは炭化水素、例えば石油ゼリー（ワセリン）もしくは
パラフィン油が特に使用される。適当な乳化剤は、卓越
的には親水性を有する界面活性剤、例えば対応する非イ
オン性乳化剤、例えばポリアルコールの脂肪酸エステル
またはそれのエチレンオキシド付加物、例えばポリグリ
セロール脂肪酸エステルまたはポリオキシエチレンソル
ビタン脂肪酸エステル（Ｔｗｅｅｎ）　、およびポリオ
キシエチレン脂肪アルコールエーテルまたは脂肪酸エス
テル、あるいは対応するイオン性乳化剤、例えば脂肪ア
ルコールスルフェートのアルカリ金属塩、例えばラウリ
ル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウムまたはステア
リル硫酸ナトリウム（これらは脂肪アルコール、例えば
セチルアルコールまたはステアリルアルコールの存在下
で使われる）である。水相への添加剤は、特に、クリー
ムの乾燥を減少させる物質、例えばポリアルコール、例
えばグリセロール、ソルビトール、ポリエチレングリコ
ールおよび／またはポリエチレングリコール、並びに保
存剤、香料等である。

軟膏剤は、７０％まで、好ましくは約２０％〜約５０％
の水または水相を含有する油中水型乳剤である。

脂肪相として適当であるのは、特に炭化水素、例えばワ
セリン、パラフィン油および／または硬質パラフィンで
あり、水分結合力を改善するために、好ましくは適当な
ヒドロキシ化合物、例えば脂肪アルコールまたはそのエ
ステル、例えばセチルアルコールもしくは羊毛ワンクス
アルコール、または羊毛ワックスを含有する。乳化剤は
、対応する親油性物質、例えばソルビタン脂肪酸エステ
ル（Ｓｐａｎｓ）　、例えばソルビタンオレエートおよ
び／またはソルビタンイソステアレートである。水相へ
の添加剤は、特に、湿潤剤、例えばポリアルコール、例
えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトー
ルおよび／またはポリエチレングリコール、並びに保存
剤、香料等である。

脂肪性軟膏は無水でありそして基剤として特に炭化水素
、例えばパラフィン１、ワセリンおよび／または液体パ
ラフィン、並びに天然もしくは部分合成の脂肪、例えば
ココナツツ脂肪酸トリグリセリド、または好ましくは硬
化油、例えば水素化された落花生油もしくはヒマシ油、
更にはグリセロールの脂肪酸部分エステル、例えばグリ
セロールモノ−およびジ−ステアレート、並びに、例え
ば吸水力を増加させる脂肪アルコール、乳化剤および／
または軟膏に関して言及した添加剤を含有する。

フオームは、加圧容器から投与され、そしてエアーゾル
の形の液体の水中油型乳剤であり、噴射剤としてハロゲ
ン化炭化水素、例えばクロロフルオロ−低級アルカン、
例えばジクロロジフルオロメタンおよびジクロロテトラ
フルオロエタンが使われる。油相としては特に、炭化水
素、例えばパラフィン油、脂肪アルコール、例えばセチ
ルアルコール、脂肪酸エステル、例えばミリスチン酸イ
ソプロピル、および／または他のワックスが使用される
。乳化剤としては特に、卓越的には親水性を有する乳化
剤、例えばポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル（Ｔｗｅｅｎｓ）と、卓越的には親油性を有する乳化
剤、例えばソルビタン脂肪酸エステル（Ｓｐａｎｓ）と
の混合物が使用される。常用の添加剤、例えば保存剤等
もまた添加される。

チンキ剤および溶液は一般に水性−エタノール性基剤を
有し、これに特に、蒸発を少なくするための滑沢剤とし
てポリアルコール、例えばグリセロール、グリコールお
よび／またはポリエチレングリコール、並びに脂肪回復
物質として、即ちエタノールにより皮膚から除去される
脂肪物質の代替品として、低分子量ポリエチレングリコ
ールの脂肪酸エステル、並びに必要であれば、他の補助
剤および添加剤が添加される。

局所投与可能な医薬製剤の製造は、それ自体既知の方法
で、例えば活性成分を基剤中に、または必要であれはそ
れの一部分中に溶解または懸濁することにより行われる
。活性成分が溶液の形で処理される場合、それは乳化の
前に二相のうらの一方に通常溶解され；活性成分が懸濁
液の形で処理される場合、それは乳化後に基剤の一部と
混合され次いで製剤の残りに添加される。

非経口投与に適当であるのは、特に水溶性の形の活性成
分の水溶液、および活性成分のＦ、ｉ　ＱＱ液、例えば
適当な親油性溶媒または賦形剤、例えば脂肪油、例えば
ゴマ油、または合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸
エチルもしくはトリグリセリドを使用する対応する油性
注射懸濁液、あるいは粘性増加物質、例えばカルボキシ
メチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／ま
たはデキストラン、並びに所望により安定剤を含有する
水性注射懸濁液である。

活性成分の投与量は種々の要因、例えば温血動物の種、
年令および個体の状態並びに投与方法に依存する。標準
の場合では、７５ｋｇの温血動物体重についてのおよそ
の一日量は、経口投与の場合、約２０■〜約３０００■
、特に約１５０■〜約１５００■であると見積もられ、
有利には数回の等しい分割量で投与される。

以下の例は上記に記載した本発明を説明するものであり
、決して本発明の範囲を限定するものではない。温度は
摂氏度で与えられる。

１： １０Ｍの無水テトラヒドロフラン中の１４．８ｇのｏ−
（（２，６−ジクロロフェニル）アミノコフェニル酢酸
（ＧＢ　１１３２３１８中に記ｆｉ３りの溶液に、８．
９２　ｇの１．１′−カルボニルジイミダゾールを室温
にて加え、次いで８．３５ｇのＮ−メチルヒドロキシル
アミン塩酸塩および１７ｄのエチルジイソプロピルアミ
ンを添加する。混合物を４０″Ｃにて１時間攪拌しなが
らｌｄのエチルジイソプロピルアミンを滴下して添加す
る。混合物を冷却しそして４゜°Ｃにて１ＩＴｏｒｒ下
で濃縮して乾固する。残香を３００−の酢酸エチルおよ
び５０ｍの２Ｎ塩酸とともに振盪する。有機相を分離し
、そして各回３０Ｉ！１１の２Ｎ炭酸ナトリウム溶液お
よび５０ＩＩ１１の水で２回洗浄し、分離し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、そして１ＩＴｏｒｒ下で蒸発によ
り濃縮する。残香をエーテル／石油エーテルから結晶化
する。得られた（ｏ−（（２、６−ジクロロフェニル）
アミノコフェニル）アセト−Ｎ−メチルヒドロキサム酸
は１３５−１３７℃で融解する。

ｌｈ 劃」ノ 例１に記載したのと同様にして、ｏ−（（２゜６−ジク
ロロ−４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）ア
ミノコフェニル酢酸、ｍ、ｐ、　１６６１６８°（エー
テル／石油エーテルから）から、（０（（２、６−ジク
ロロ−４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）ア
ミノコフェニル１アセトーＮ−メチルヒドロキサム酸、
端、ｐ、　１５２−１５４゜（酢酸エチル／石油エーテ
ルから）を調製することができる。

出発物質は、例えば次のようにして調製できる。

ａ、）５．２ｇの氷酢酸中の１６．５　ｇの２．６−ジ
クロロ−３−メトキシアニリン（米国特許３２３８２０
１゜Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ　）の溶液に撹拌下で６．
８ｇの塩化アセチルを滴下して添加すると、結晶物質が
生成する。その懸濁液を４５°Ｃで３０分間撹拌し、冷
却し、２００ｇの氷上に注ぐ。懸濁液を３００ｍの塩化
メチレンと共に振盪する。有機相を分離し、そして５０
ｍ１の水で２回、２Ｎ炭酸水素カリウム溶液で２回およ
び水で再度洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そし
て１１Ｔｏｒｒ下で４０″Ｃにて濃縮して乾固させる。

残香をメタノール／水から結晶化させ、Ｎアセチル−２
，６−ジクロロ−３−メトキシアニリン（ｍ、ｐ、　１
６３−１６４°Ｃ）を得る。

ｂ）１７５ｄの濃硫酸と１７５−の硝酸（６５％）の混
合物を一４０°Ｃに冷却し、そして撹拌しながらそこに
６５．０ｇのＮ−アセチル−２，６−ジクロロ−３−メ
トキシアニリンを少しずつ添加する。混合物を一１０°
Ｃで２時間撹拌し、次いで２０００−の氷水に注ぎ入れ
る。析出した結晶を濾取し、３０００ｄの氷水で洗浄し
、そして１５００ｄの酢酸エチルに溶解する。有機相を
２００−の水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
１１Ｔｏｒｒ下で４０’Ｃにて蒸発により濃縮する。残
渣を酢酸エチル／エーテルから結晶化させる。得られた
Ｎ−アセチル−２，６−ジクロロ−３−メトキシ−４−
ニトロアニリンハ１７５−１７６°Ｃで融解する。

Ｃ）　１４００ｍのテトラヒドロフラン中に溶解した１
３３．０　ｇのＮ−アセチル−２，６−ジクロロ−３−
メトキシ−４−ニトロアニリンを１４．０　ｇのＲａｎ
ｅｙニッケルの添加後室温にて水素化する。２７時間後
、触媒を濾別し、そして濾液を１１Ｔｏｒｒ下４０″Ｃ
にて蒸発により濃縮する。残渣を塩化メチレン／石油エ
ーテルから結晶化させる。得られた１−アセトアミド−
４−アミノ−２，６−ジクロロ−３−メトキシベンゼン
は１２Ｂ−１３１℃で融解する。

ｄ　）　４４．８ｇのトリフルオロエチルエーテルホウ
素に、６３０！！１１のテトラヒドロフラン中の５２．
６ｇの１−アセトアミド−４−アミノ−２，６−ジクロ
ロ−３−メトキシベンゼンの溶液を一２０°Ｃにて撹拌
下で４５分間に渡り滴下して添加する。混合物を一１５
°Ｃにて３０分間撹拌し、次いで２１５−のテトラヒド
ロフラン中の２６．０ｇの亜硝酸ｔｅｒ　ｔ−ブチルの
溶液を滴下して加える。−１５°Ｃにて混合物を３０分
間撹拌すると、橙色の結晶が析出する。反応混合物を０
℃にて４５分間撹拌し、そして２００ｍのヘキサンで希
釈する。４−アセトアミド−３，５−ジクロロ−２−メ
トキシベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボレートの
結晶をすぐに更に反応させる。２０．０ｇの該ジアゾニ
ウム塩、１５００ｍの水および５００ｄの酢酸エチルの
混合物を１５℃にて撹拌しながら１００ＯＷの石英ラン
プで９０分間照射する。有機相を分離し、１００ｄの水
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして１１Ｔ
ｏｒｒ下で４０°にて濃縮する。残渣を１５０　ｇのシ
リカゲル上でクロマトグラフィーにかける。各々８００
ｄのクロロホルム／メタノール（９９：１）で溶出され
た画分１−１２を捨てる。各々８００ｒｄのクロロホル
ム／メタノール（９８：　２　）で溶出された百分１３
−２０を合わせ、そして１１Ｔｏｒｒ下で４０°にて蒸
発により濃縮する。

残香をエーテル／石油エーテルから結晶化させる。

得られたＮ−アセチル−２，６−ジクロロ−３−メトキ
シ−４−ヒドロキシアニリンは１７４−１７６°Ｃで融
解する。

ｅ）２６．０ｇのＮ−アセチル−２，６−ジクロロ−３
−メトキシ−４−ヒドロキシアニリン、１６．８ｇの炭
酸カリウムおよび５９０ｍのジメチルホルムアミドの混
合物を１００°Ｃで３時間加熱し、１３．９ｄの塩化ベ
ンジルを添加し、そして１００″Ｃにて更に４０分間撹
拌する。混合物を１１Ｔｏｒｒ下で８０°Ｃにて蒸発に
より濃縮し、残渣を２００−のクロロホルムと１００ｍ
の水と共に振盪する。有機相を分離し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、そして１１Ｔｏｒｒ下で４０℃にて蒸発
乾固させる。残渣を４００ｇのシリカゲル上でのクロマ
トグラフィーにかける。　　７００ａｄのクロロホルム
で各々溶出された百分１−６を合わせ、そして１１Ｔｏ
ｒｒ下で４０°Ｃにて蒸発乾固させる。

残渣をクロロホルム／エーテルから結晶化させる。

得られたＮ−アセチル−２，６−ジクロロ−４−ベンジ
ルオキシ−３−メトキシアニリンは１６２１６４°Ｃで
融解する。

ｆ　）　１５．０ｇのＮ−アセチル−２，６−ジクロロ
−４−ベンジルオキシ−３−メトキシアニリン、６０．
０ｇの水酸化カリウム、３００ｍ１のエタノールおよび
１０ｄの水の混合物を４８時間還流下で加熱する。

１１Ｔｏｒｒ下４０°Ｃにてエタノールを留去し、そし
て残渣に１００ｄの氷水を添加する。この混合物を各回
２００ｊｄのエーテルで３回抽出する０合わせたエーテ
ル相を１００１１１の水で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、そして１１Ｔｏｒｒ下４０°Ｃにて蒸発によ
り濃縮する。残渣を３８０ｇのシリカゲル上でのクロマ
トグラフィーにかける。各４００−のクロロホルムで溶
出された画分１−４を合わせ、１１Ｔｏｒｒ下で４０℃
にて蒸発により濃縮する。残渣をエーテル／石油エーテ
ルから結晶化させる。得られた２、６−ジクロロ−４−
ベンジルオキシ−３−メトキシアニリンは４３−４５°
Ｃで融解する。

ｇ　）　４．３５　ｇのＮ、Ｎ−ジメチル−〇−ヨード
フェニルアセトアミド（ＧＢ−２０２７０２８；　Ｃ，
Ａ、氾。

１５４０２ｘ（１９８１））　、８．７　ｇ、の２．６
−ジクロロ−４−ベンジルオキシ−３−メトキシアニリ
ン、１．５８ｇの無水炭酸カリウム、０．５ｇの活性化
されｋ（Ｏｒｇ、５ｙｎｔｈ、　１９６４．３．３３９
）銅粉末、０．２ｇのヨウ化銅（１）および６０ｄのト
ルエンの混合物を撹拌しながら３８時間加熱して還流さ
せ、その間に生成する水をモレキュラーシープ４人が入
った水分離器中で分離する。混合物を熱濾過する。濾液
を１１Ｔｏｒｒ下で６０°Ｃにて濃縮し乾固させる。残
渣を２００ｇのシリカゲル上でのクロマトグラフィーに
かける。　　４００ｄのトルエン／酢酸エチル（９０：
　１０）で各々溶出された画分１−７を捨て、４００ｄ
のトルエン／酢酸エチル（８０：　２０）で各々溶出さ
れた百分８−１５を合わせ、そして１１Ｔｏｒｒ下で６
０°Ｃにて蒸発乾固させる。黄色油状物として得られた
残渣をエーテル／石油エーテルから結晶化させる。得ら
れたＮ、Ｎ−ジメチル−ｏ−（（２，６−ジクロロ−４
−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）アミノコフ
ェニルアセトアミドは１０４−１０５°Ｃで融解する。

ｈ）１．２ｇのＮ、Ｎ−ジメチル−ｏ−（（２゜６−ジ
クロロ−４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）
アミノコフェニルアセトアミド、６０戚のエタノール中
の４．０ｇのＫＯＨおよび６．０　ｌｄの水の混合物を
還流下で４時間加熱する。溶媒を１１Ｔｏｒｒ下で４０
”Ｃにて留去し、残渣に５０ｄの氷水を添加し、そして
その混合物を０°Ｃにて２Ｎ塩酸により酸性にし、各回
７０ｄのエーテルで３回抽出する。合わせたエーテル相
を各回５０−の水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、そして１１Ｔｏｒｒ下で４０°Ｃにて蒸発乾固
させる。残渣を２０ｇのシリカゲル上でのクロマトグラ
フィーにかける。各々が１００ｄのクロロホルム／メタ
ノール（９７：　３　）で溶出された画分１−３を捨て
、同じ混合物で溶出された画分４−１０を合わせて１１
Ｔｏｒｒ下４０°Ｃにて蒸発乾固させる。残渣をエーテ
ル／石油エーテルから結晶化させる。得られたｏ−（（
２，６−ジクロロ−４−ベンジルオキシ−３−メトキシ
フェニル）アミノコフェニル酢酸は１６６−１６８℃で
融解する。

五ｌ： 例１と同様にして次のものを調製することができる： ０−（（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−３−メト
キシフェニル）アミノコフェニル酢酸、ｍ、ｐ、　１６
４−１６６°Ｃ（エーテル／石油エーテルカラ）から出
発する、（ｏ−（（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ
−３−メトキシフェニル）アミノコフェニル）アセト−
Ｎ−メチルヒドロキサム酸、０１．１）、　１６４−１
６６℃（エーテル／石油エーテルから）；Ｆｕｋｕｓｈ
ｉｓ＋ａ　Ｓｈ、ら（日照化学）日本国公開特許公報Ｊ
Ｐ　５４／１６０３３６　；　Ｃｈｅｗ、Ａｂｓｔｒ、
　９３（９）９４９６３ｍにより記載された、ｏ−（（
２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−ベンジルアミノ）フ
ェニル酢酸、ｓ、ｐ、　１７２−１７４°　（エーテル
／石油エーテルから）から出発する、（０−（（２，６
−ジクロロフェニル）−Ｎ−ベンジルアミノコフェニル
）アセトＮ−メチルヒドロキサム酸、ｍ、ｐ、　１４４
−１４７℃（エーテル／石油エーテルから）； ０−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノ〕桂皮酸、
ｍ、ｐ、　２２２−２２４’Ｃ（エタノールから）から
出発する、（ｏ−（２，６−ジクロロフェニル）アミノ
〕シンナモーＮ〜メチルヒドロキサム酸、環、ｐ、　１
８６−１８８°Ｃ（エーテル／石油エーテルから）；０
−（（２，６−ジフルオロフェニル）アミノコフェニル
酢酸、ｍ、ｐ、　１５５−１５９’Ｃ（エーテル／石油
エーテルから）から出発する、（Ｏ−（（２，６−ジフ
ルオロフェニル）アミノコフェニル）アセト−Ｎ−メチ
ルヒドロキサム酸、ｍ、ｐ、　１４５−１４７℃（エー
テル／石油エーテルから）。

倒Ａび １．４８ｇの（ｏ−（（２，６−ジクロロ−４−ベンジ
ルオキシ−３−メトキシフェニル）アミノコフェニル）
アセト−Ｎ−メチルヒドロキサム酸を３０戚の酢酸エチ
ル中に溶解し、０．３ｇのパラジウム／炭素（５％）の
添加後、室温で水素化する。

水素化は１．５時間後に静まる。触媒を濾過して除去し
、そして濾液を１ｌＴｏｒｒ下で４０°Ｃにて濃縮して
乾固させる。残香を少量のエーテル中に溶解する。

石油エーテルの添加後、１６４−１６６°Ｃの融点を有
する（Ｏ−（（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−３
−メトキシフェニル）アミノ）フェニルｌアセト−Ｎ−
メチルヒドロキサム酸が晶出する。

■工； 例１に記載したのと同様にして、３−（ｏ−（（２、６
−ジクロロフェニル）アミノコフェニル）プロピオン酸
から３−（０−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノ
コフェニル）プロピオ−Ｎ−メチルヒドロキサム酸、ａ
ｅ、ｐ、　１６７−１７０°Ｃが調製できる。

出発物質は例えば次のようにして調製できる。

４００Ｊｄのメタノールおよび６５戚のＩＮ水酸化ナト
リウム中の１８．５　ｇの０−（（２，６−ジクロロフ
ェニル）アミノ〕桂皮酸（フランス国特許１５５５６４
７中に記載）の溶液を５．０ｇのパラジウム／炭素（５
％）の添加後、室温で６０時間水素化する。

触媒を濾過して除去し、そして濾液を１１Ｔｏｒｒ下で
６０℃にて濃縮して乾固させる。残香を７００１１１ｅ
の水中に溶解する。水相を２００−の酢酸エチルで抽出
し、次いで２Ｎ塩酸で酸性にする０分離したオイルを各
回３００ｄの酢酸エチルで２回抽出する０合わせた有機
相を１００Ｉ１１の水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、そして１１Ｔｏｒｒ下で４０°Ｃにて濃縮する
。残香を酢酸エチル／石油エーテルから２回結晶化させ
る。得られた３−［ｏ　−（（２，６−ジクロロフェニ
ル）アミノ］フェニル）プロピオン酸は１２３−１２５
°Ｃにて融解する。

■工： 例１に記載したのと同様にして、４−（ｏ−（（２、６
−ジクロロフェニル）アミノコフェニル）ブチロ−Ｎ−
メチルヒドロキサム酸、■、ｐ、　１３２−１３４°Ｃ
（エーテル／石油エーテルから）を調製することができ
る。

出発物質は例えば次のようにして調製できる。

ａ）攪拌しそしてアルゴンを導入しながら、４．６５　
ｇの微粉細された水酸化カリウム（９０％）および９．
４５ｄの臭化ベンジルを、１５０成のジメチルスルホキ
シド中の１９．９５　ｇの０−（（２，６−ジクロロフ
ェニル）アミノコベンズアルデヒド（Ａ。

５ａｌｌｎ＋ａｎｎ、　Ｒ，Ｐｆｉｓｔｅｒ、　Ｇｅｉ
ｇｙ　ＡＧ、スイス国特許４７５２００）の溶液に添加
する。この懸濁液を室温で１５時間攪拌し、更に３．０
ｇの水酸化カリウムおよび６．３　ｔｔｒｌの臭化ベン
ジルを添加し、更に３時間攪拌する０次いで混合物を１
０００ｄの氷水上に注ぎ、これを５００ｄの酢酸エチル
で抽出する。有機相を各回１００ｍｇの水で２回洗浄し
、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして１１Ｔｏｒｒ下
で４０″Ｃにて蒸発により濃縮する。残香をエーテル／
石油エーテルから結晶化させる。得られた０−〔Ｎ−ベ
ンジル−（２，６−ジクロロフェニル）アミノコベンズ
アルデヒドは１３６−１３８°Ｃにて融解する。

ｂ）　　１２．８２ｇの３−ブロモプロピオン酸を１５
ｄのトルエン中の２０．０ｇのトリフェニルホスフッイ
ンの懸濁液に添加する。混合物を還流下で攪拌しながら
１５時間加熱し、そして冷却し、固体化した混合物を酢
酸エチル／塩化メチレンから結晶化させる。１９４−１
９６°Ｃで融解する臭化２−カルボキシエチルトリフェ
ニルリン酸を得る。

ｃ）０．２５ｇの水素化ナトリウム／鉱油分散液（５５
％）を、７８戚のジメチルスルホキシドおよび７８戚の
無水テトラヒドロフラン中の２６．９６　ｇの臭化２−
カルボキシエチルトリフェニルリン酸の溶液に１２°Ｃ
ｇて攪拌下で添加する。この懸濁液を１５°Ｃにて１０
分間攪拌し、０°Ｃに冷却し、そして２３．１５ｇのｏ
−（Ｎ−ベンジル−（２，６−ジクロロフェニル）アミ
ン〕ベンズアルデヒドを添加する。

攪拌しな・がら懸濁液を１時間に渡って４０°Ｃに加熱
し、４０°Ｃにて２０分間攪拌し、そして２．５４２の
氷水上に注ぐ。懸濁液を５ｕｐｅｒ　Ｃｅｌを通して濾
過し、そして濾液をＯ″Ｃにて濃塩酸で酸性にする。懸
濁液を１００ｄのエーテルで抽出する。有機相を分離し
そして各回１００Ｉ１１のＩＮ水酸化ナトリウム溶液お
よび水で３回抽出する。合わせた水性抽出物を濃塩酸で
酸性にする。晶出した結晶を２００ｄのエーテルで抽出
する。３０ｄの水で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上
で乾燥した後、エーテル相を１１Ｔｏｒｒ下でｉｌ＠縮
すると、ｍ、ｐ、　１６６−１６８°Ｃの４−（０−〔
Ｎ−ベンジル−（２、６−ジクロロフェニル）アミノコ
フェニル）−３−ブテン酸が晶出する。

ｄ）１０．５ｇの４−（ｏ−（Ｎ−ベンジル＝（２゜６
−ジクロロフェニル）アミノ］フェニル）−３−ブテン
酸を２００ｒｄのトルエン中に溶解し、そして６．５ｇ
の０−ジクロロベンゼンおよび３．０ｇのパラジウム／
炭素（５％）の添加後、４０−４５°Ｃにて水素化する
。９時間の水素化後、溶液を９０°Ｃに加熱しそして触
媒を熱濾過して除去する。次いで触媒を３００−の熱ト
ルエンですすぐ。濾液を１１Ｔｏｒｒ下で５０°Ｃにて
濃縮すると、４−　（ｏ　−（２、６−ジクロロフェニ
ル）アミン〕フェニル）ブチル酸ｍ、ｐ、　１３８−１
４０°Ｃが晶出する。

倒二ノ ８、０　ｄのテトラヒドロフラン中の０．４ｇの（０−
（（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−ベンジルアミノ
コフェニル）アセト−Ｎ−メチルヒドロキサム酸の溶液
に０．２８３　ｇの０−ジクロ口ペンゼンと０．０８ｇ
のパラジウム／炭素（５％）を添加した後、室温で水素
化する。１時間後、更に０．０８ｇの触媒を添加し、水
素化を続ける。合計で３時間後、触媒を濾過し、そして
濾液を１１Ｔｏｒｒ下で４０°Ｃにて蒸発乾固させる。

残渣をエーテル／石油エーテルから結晶化させる。得ら
れた（ｏ−（（２゜６−ジクロロフェニル）アミノコフ
ェニル）アセ）−Ｎ−メチルヒドロキサム酸は１３５−
１３７°Ｃで融解する。

肛： １０ｄの無水メタノール中０．８４　ｇのＮ−メチルヒ
ドロキシルアミン塩酸塩の溶液を撹拌下で０．７５ｇの
ナトリウムと１５−の無水メタノールから調製されたナ
トリウムメチラートの溶液に添加する。該懸濁液を撹拌
下で３．１ｇの０−（（２，６−ジクロロフェニル）ア
ミノコフェニル酢酸メチルエステル（フランス国特許１
５１７２５１中に記Ｒ）の溶液で処理し、次いで８０°
Ｃにて２０分間加熱する０次いでこれを冷却し、１ｌＴ
ｏｒｒ下で４０℃にて濃縮し乾固する。残渣を５０ｍ１
のエーテルと１０−の２Ｎ塩酸と共に振盪する。有機相
を分離し、１０−の水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、そして１１Ｔｏｒｒ下で４０℃にて蒸発により濃
縮する。褐色油状物の残渣を５００ｇのシリカゲル上で
溶離剤としてクロロホルム／メタノール（９：１）を使
ったフラッシュクロマトグラフィーにかける。画分５−
８を合わせ、そして１ｌＴｏｒｒ下で４０°Ｃにて蒸発
により濃縮する。残渣をエーテル／石油エーテルから結
晶化させる。得られた（ｏ−（（２，６−ジクロロフェ
ニル）アミノコフェニル）アセト−Ｎ−メチルヒドロキ
サム酸は１３５−１３７°Ｃで融解する。

ｆｉｉ： 例１〜８に記載したのと同様にして、次のものを調製す
ることができる： （０−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノコフェニ
ル）アセト−Ｎ−エチルヒドロキサム酸；（０−（（２
，６−ジクロロフェニル）アミノコフェニル）アセト−
Ｎ−イソプロピルヒドロキサム酸； （ｏ−（（３，５−ジクロロフェニル）アミン〕フェニ
ル）アセト−Ｎ−メチルヒドロキサム酸、讃、ｐ、１１
５−１１７°Ｃ； （ｏ−［（２，６−シメチルフエニル）アミノ）フェニ
ル）アセト−Ｎ−メチルヒドロキサム酸；（ｏ−（（２
−クロロ−６−メチルフェニル）アミン］フェニル）ア
セト−Ｎ−メチルヒドロキサム酸、ｍ、ｐ、１１０−１
１１°Ｃ； （４−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノ〕チェン
ー３−イル）アセト−Ｎ−メチルヒドロキサム酸、ＩＩ
ｌ、ｐ、　１２９−１３０°Ｃ；（０−（（２，６−ジ
クロロフェニル）−Ｎ−メチルアミン〕フェニル）アセ
ト−Ｎ−メチルヒドロキサム酸； （０−（（２，６−ジクロロ−３−ヒドロキシ−４−メ
トキシフェニル）アミノコフェニル）アセト−Ｎ−メチ
ルヒドロキサム酸、ｍ、ｐ、　１５２−１５７°Ｃ；お
よび （ｏ−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−ベンジルア
ミノコシンナモ−Ｎ−メチルヒドロキサム酸、ｍ、ｐ、
　１９７−２００°ｃ０ 劃狙ト 例１に記載したのと同様にして、ｍ−（（２゜６−ジク
ロロフェニル）アミノ］フェニル酢酸、ｍ、ｐ、１３８
−１４０℃（エーテル／石油エーテルから）から出発し
、（ｍ−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノコフェ
ニル）アセＩ−−Ｎ−メチルヒドロキサム酸、ｍ、ｐ、
　９Ｂ−１００℃（エーテル／石油エーテルから）；お
よびｐ−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノコフェ
ニル酢酸、ｍ、ｐ、　１１１−１１３”Ｃ（エーテル／
石油エーテルから）から出発し、（ｐ−（（２，６−ジ
クロロフェニル）アミノ）フェニル）アセト−Ｎ−メチ
ルヒドロキサム酸、ｍ、ｐ、　１０４−１０６°Ｃ（エ
ーテル／石油エーテルから）を調製することができる。

前記出発物質は、例えば次のようにして調製され得る。

ａ）２５．０ｇの３−［（２，６−ジクロロフェニル）
アミノ］安息香酸（Ａ、Ｖｅｄｒｅｓら、Ａｃｔａ　Ｐ
ｈａｒｍ。

Ｈｕｎｇ、　１９７３．４３（３−４）、　１５２　；
　Ｃ，Ａ、　８０１０５−２６８７６ｓに記載）を１０
ｄのメタノールに溶解し、そして撹拌しながら１５ｄの
濃硫酸を添加する。混合物を加熱し１２時間還流させ、
次いで冷却し、１１Ｔｏｒｒ下で４０℃にて蒸発により
約２０ｄの体積まで濃縮する。

これを３００ｍの氷水上に注ぎ、分離した油状物を２０
０１１の酢酸エチルで抽出する。有機相を５０ｍの水、
５０ｄの２Ｎ炭酸ナトリウム溶液および５０ｄのプリン
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして１１Ｔｏ
ｒｒ下で５０°Ｃにて蒸発乾固させる。得られた３−（
（２，６−ジクロロフェニル）アミノ〕安息香酸メチル
エステルは褐色を帯びた油状物である。

同様にして、４−（（２，６−ジクロロフェニル）アミ
ノ〕安息香酸、■、ｐ、　１８４−１８６°Ｃ（エタノ
ールから）（Ｃ，Ａ、　８０１０５−２６８７６ｓ参照
）から出発して、４−（（２，６−ジクロロフェニル）
アミノ〕安息香酸メチルエステル、銹、ｐ、　１５８−
１６０°Ｃ（エーテル／石油エーテルから）を調製する
ことが可能である。

ｂ　）　８（ｌｄの無水テトラヒドロフラン中１３．８
ｇの３−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノ〕安息
香酸メチルエステルの溶液を、４０−５０°Ｃにて撹拌
しそして窒素を導入しながら５０−の無水テトラヒドロ
フラン中の５．０ｇの水素化リチウムアルミニウムの懸
濁液に滴下して加える。混合物を還流下で４５分間撹拌
し、次いで冷却し、そして０−５°Ｃにて５０ｄの水、
５０ｄの２Ｎ水酸化ナトリウム溶液および更に１００＃
ｌｌ！の水を滴下して加える。水性混合物を吸引濾過し
、そして濾過残渣を５０ｄのテトラヒドロフランで洗う
。濾液を１１Ｔｏｒｒ下で４０°Ｃにて蒸発により濃縮
する。残渣を１００ｄの酢酸エチル中に溶解する。有機
相を３０ｄの水、２０ｄのＩＮ塩酸で２回洗浄し、次い
で３０ｄのプリンで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、そして１１Ｔｏｒｒ下で５０°Ｃにて蒸発乾固させ
る。残渣を酢酸エチルから結晶化させる。得られた３−
（（２，６−ジクロロフェニル）アミノコベンジルアル
コールは１４８−１５０°Ｃで融解する。

同様にして、４−［（２，６−ジクロロフェニル）アミ
ノ〕安息香酸メチルエステルから出発し、４−（（２，
６−ジクロロフェニル）アミン〕ベンジルアルコール、
ｍ、ｐ、　９３−９５°Ｃ（エーテル／石油エーテルか
ら）を調製することが可能である。

Ｃ）アルゴン雰囲気上室温にて撹拌しながら、９．０ｇ
の３−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノコベンジ
ルアルコールに４５．０ｄの三臭化リンを添加する。こ
の懸濁液をアルゴン下で室温にて１５時間撹拌し、次い
で７００ｍの氷水上に注ぐ。混合物を炭酸水素ナトリウ
ムの添加により中和（ｐＨ７，０）Ｌ、そして７００ｄ
の酢酸エチルで抽出する。

有機相を分離し、各回１００ｄの水で２回洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、そして１ｌＴｏｒｒ下で５０
°Ｃにて蒸発乾固させる。残渣をエーテル／石油エーテ
ルから結晶化させる。３−（（２，６−ジクロロフェニ
ル）アミノコベンジルプロミドは６１−６２℃にて融解
する。

ｄ）塩化水茎ガスで飽和されたエーテルｍ　液７０戚を
室温にて１４．０　ｇの４−（（２，６−ジクロロフェ
ニル）アミノコベンジルアルコールに添加する。その溶
液を、密閉したフラスコ中で室温にて２０分間振盪し、
そして１１Ｔｏｒｒ下で４０”Ｃにて蒸発乾固させる。

残渣の４−（（２，６〜ジクロロフエニル）アミノ］ベ
ンジルクロリドは油状である。

ｅ）９．９ｇの３−（（２，６−ジクロロフェニル）ア
ミノコベンジルプロミドを１００Ｉｄのジメチルスルホ
キシド中の９．９ｇのシアン化ナトリウムの溶液に４０
−４５°Ｃにて撹拌しながら少しずつ添加する。混合物
を室温にて３０分間撹拌し、次いで８００戚の氷水上に
注ぐ。水性懸濁液を各回５００ｍｆｆ１の酢酸エチルで
２回抽出する。有機相を合わせ、２００−の水、１００
ｄのＩＮ塩酸および２０ｈｌｅのプリンで洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、そして１１Ｔｏｒｒ下で５０
°Ｃにて蒸発乾固させる。残渣の３−（（２、６’−ジ
クロロフェニル）アミノコフェニルアセトニトリルをエ
ーテル／石油エーテルから結晶化させる。ｍ、ｐ、　７
２−７４°ｃ０同様にして、４−（（２，６−ジクロロ
フェニル）アミノコベンジルクロリドから出発し、４−
（（２、６−ジクロロフェニル）アミノコフェニルアセ
トニトリル、ｍ、ｐ、　１６４−１６６℃（エーテル／
石油エーテルから）を調製することが可能である。

ｆ　）　９０ｄの無水エーテルと６０ｍの無水エタノー
ル中の７．７ｇの３−（（２，６−ジクロロフェニル）
アミノコフェニルアセトニトリルの溶液に０°Ｃにて塩
化水素ガスを飽和点に達するまで導入する。次いで冷却
しながら更に４時間塩化水素ガスを導入する。混合物を
室温にして１５時間撹拌し、１１Ｔｏｒｒ下で５０″Ｃ
にて蒸発乾固させる。１００−の水と２００ｄのエーテ
ルを残渣に加え、混合物を６０°Ｃの浴温にて還流下で
５時間加熱する０次いで冷却し、有機相を分離し、各回
５０戚の水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し
、そして１１Ｔｏｒｒ下で４０°Ｃにて濃縮して乾固さ
せる。残渣を５％のエタノール性水酸化カリウム溶液１
００７ｄ中に溶解する。

その溶液に２０ｄの水を室温にて撹拌上滴下して添加し
、そして全体を室温にて８時間撹拌する。その間にｍ−
（（２，６−ジクロロフェニル）アミノコフェニル酢酸
のカリウム塩が晶出してくる。

この結晶を濾取し、そして撹拌しながら１５ｄの２Ｎ塩
酸を添加する。懸濁液を１００ａｄのエーテルで抽出し
、有機相を２０ｍの水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、そして１１Ｔｏｒｒ下で４０°Ｃにて濃縮し乾
固させる。残渣をエーテル／石油エーテルから結晶化さ
せる。得られたｍ−（（２，６−ジクロロフェニル）ア
ミノコフェニル酢酸は１３８−１４０°Ｃで融解する。

同様にして、ｐ−（（２，６−ジクロロフェニル）アミ
ノコフェニル酢酸、ｎ＋、ｐ、　１１１−１１３°Ｃ（
エーテル／石油エーテルから）を調製することができる
。

■■： １．３８１ｄのトリエチルアミンを室温で２５ｄの無水
クロロホルム中の２．１ｇの０−（（２，６−ジクロロ
フェニル）アミノコフェニル酢酸ｐ−ニトロフェニルエ
ステル（ＤＩＥ−ＯＳ　２１４４６４１に記載）および
０．４２　ｇのＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩の
懸濁液に添加する。透明溶液を室温で３時間撹拌し、２
５ｊｄのクロロホルムで希釈し、そして２０ｄのＩＮ塩
酸、２０戚の水でおよび２０戚のプリンで３回洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして１１Ｔｏｒｒ下で
蒸発乾固させる。残渣を７０ｇのシリカゲル上でのクロ
マトグラフィーにかける。各々２００戚の塩化メチレン
で溶出された画分１−８を捨て、各々２００ｄの酢酸エ
チルで溶出された画分９−１５を合わせて１１Ｔｏｒｒ
下で５０″Ｃで蒸発させて濃縮する。

残渣をエーテル／石油エーテルから結晶化させる。

得られた（Ｏ−（（２，６〜ジクロロフエニル）アミノ
）フェニル）アセト−Ｎ−メチルヒドロキサム酸は１３
５−１３７°で融解する。

五■： ４０ｄのアセトニトリル中の５．２ｇのｏ−（（２゜６
−ジクロロフェニル）アミノコフェニル酢酸シアノメチ
ルエステル（ＤＢ−ＯＳ　２１４４６４１中に記載）お
よび１．３２ｇのＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩
の混合物に１．５８１ｅのトリエチルアミンを室温にて
添加する。混合物を室温にて８時間撹拌した後、氷酢酸
を２滴加え、そして更に室温にて３時間撹拌する。次い
でその混合物を１１Ｔｏｒｒ下で５０℃にて蒸発させ濃
縮する。残渣に５ｄのＩＮ塩酸と１００ｄの酢酸エチル
を添加する。酢酸エチル溶液を分離し、水相を再び１０
０１１ｄｌの酢酸エチルで抽出する０合わせた有機相を
３０ｄのＩＮ塩酸、４０ｄの水、３０−の２Ｎ炭酸ナト
リウム溶液および４０ｄの水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、そして１１Ｔｏｒｒ下で５０°Ｃにて蒸
発させて濃縮する。残渣を６０ｇのシリカゲル上でのク
ロマトグラフィーにかける。各々が２００−のヘキサン
／酢酸エチル（１：　１）で溶出された百分１−４を捨
て、各々が同じ混合物２００ＩＩ１１で溶出された百分
５−７を合わせ、そして１１Ｔｏｒｒ下で５０℃にて蒸
発させ濃縮する。残渣を酢酸エチル／石油エーテルから
結晶化させる。得られた（ｏ−（（２，６−ジクロロフ
ェニル）アミノコフェニル）アセト−Ｎ−メチルヒドロ
キサム酸は１３５−１３７°Ｃで融解する。

班■： ０．６ｇのＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩および
１．３８ｍのトリエチルアミンを、室温にて撹拌しなが
ら、１５−のジメチルスルホキシド中の１．９７ｇの０
−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノコフェニル酢
酸Ｎ−スクシンイミドエステルの溶液に添加する。その
混合物を室温にて８時間撹拌し、次いで３００−の水に
注ぐ。懸濁液を２００ｄの酢酸エチルで抽出する。有機
相を分離し、４０ｄのＩＮ塩酸、４０ｄの水、４０Ｉｎ
１の２Ｎ炭酸ナトリウム溶液および４０ｍの水で順次洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして１１Ｔｏｒ
ｒ下で５０°Ｃにて蒸発させて濃縮する。残渣をエーテ
ル／石油エーテルから結晶化させる。得られた（ｏ−（
（２，６−ジクロロフェニル）アミノコフェニル）アセ
ト−Ｎ−メチルヒドロキサム酸は１３５−１３７°Ｃで
融解する。

出発物質は、例えば次のようにして調製することができ
るニ ア、３５　ｇのＮ−ヒドロキシスクシンイミドと１４．
３ｇのＮ　、　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド
を、室温にて撹拌しながら、１００１ｎｉの無水テトラ
ヒドロフラン中の１７．８　ｇの０−（（２，６−ジク
ロロフェニル）アミノコフェニル酢酸の溶液に添加する
。混合物を室温にて２０分間撹拌し、次いで濾過する。

濾液を１１Ｔｏｒｒ下で５０°Ｃにて蒸発させ濃縮した
ものに５０ｍのエーテルを添加する。晶出した結晶を濾
過し、エーテルで洗浄する。得られたｏ−（（２，６−
ジクロロフェニル）アミノコフェニル酢酸Ｎ−スクシン
イミドエステルは１３６°Ｃで融解する。

梱： ４０’Ｃに加熱しながら１０１１１ｉ！の氷酢酸中に２
．０ｇの（ｏ−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ
］フェニル）アセト−Ｎ−メチルヒドロキサム酸を溶か
す。その溶液を室温に冷却してから１．０　ｄの無水酢
酸を撹拌下で添加し、次いで室温にて１５時間撹拌し、
そして１１Ｔｏｒｒ下で５０’Ｃにて蒸発させ濃縮する
。残渣に５０ｒｎｌの氷水を添加し、懸濁液を１００−
の酢酸エチルで抽出する。有機相を２０１ｎ１の水およ
び２０ｄの飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、そして１１Ｔｏｒｒ下で５０°Ｃにて蒸発させ
て濃縮する。残渣をエーテル／石油エーテルから結晶化
させる。得られた（ｏ−（２，６−ジクロロフェニル）
アミノコフェニル）アセト−Ｎ−メチル−〇−アセチル
ヒドロキサム酸は９９−１００°Ｃにて融解する。

■■： ３．２５ｇの（ｏ−（（２，６−ジクロロフェニル）ア
ミノコフェニル）アセト−Ｎ−メチルヒドロキサム酸を
、４０″Ｃに加熱しながら、２３０．０ｄの無水ベンゼ
ンと３．７４１１のピリジンの混合物中に溶かす。

６−ジクロロフェニル）アミノコフェニル）アセ）−Ｎ
−メチルヒドロキサム酸を含有する錠剤は、次のように
して調製され得る： 全体を２０°Ｃにて１０分間撹拌し、次いで１１Ｔｏｒ
ｒ下で５０°Ｃにて蒸発させ濃縮する。残渣を５０ｄの
水、５、ＯｄのＩＮ塩酸および１００ｄのエーテルと共
に振盪する。有機相を分離し、１０ｄの０．　Ｉ　Ｎ塩
酸および２０ｄの水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、そして１１Ｔｏｒｒ下で５０°Ｃにて蒸発により
濃縮する。残渣をエーテル／石油エーテルから結晶化さ
せる。得られた（ｏ−（（２，６−ジクロロフェニル）
アミ列〕フェニル）アセト−Ｎ−メチル−〇−ピバロイ
ルヒドロキサム酸は１０７−１１０℃で融解する。

Ｗ： 各々が５０■の活性成分、例えば（ｏ−（（２゜活性成
分をまずラクトースと２９２ｇのポテトスターチと混合
し、その混合物をゼラチンのアルコール性溶液で湿らせ
、そして篩を通して顆粒にする。乾燥後、コーンチター
チの残り、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび高
分散性シリカを混合し、そして混合物を圧縮し、各々が
１４５．０■の重さでありそして５０．０■の活性成分
を含有する錠剤を成形する。所望であれば、用量の正確
な調整のために分離用の切り目を有する錠剤が用意され
得る。

１工し 各々が１００■の活性成分、例えば（ｏ−（２゜６−ジ
クロロフェニル）アミノ〕フェニル）アセ１−−Ｎ−メ
チルヒドロキサム酸を含有するラッカーコーティング錠
は、次のようにして調製され得る。

Ｕ： 例１６および１７に記載したのと同様にして、別の化合
物Ｉまたは化合物Ｉの医薬上許容される塩、例えば例１
〜１５に記載のものを含有する錠剤およびラッカーコー
ティング錠を調製することも可能である。

活性成分、ラクトースおよび４０ｇのコーンスターチを
一緒に混合し、１５ｇのコーンスターチと水から調製し
たペーストで湿らせ（加熱しながら）、そして造粒する
。顆粒を乾燥し、コーンスターチの残り、タルクおよび
ステアリン酸カルシウムを添加し、顆粒と混合する。混
合物を圧縮して錠剤（重１：２８０■）に成形し、これ
を次いで塩化メチレン中のヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースおよびセラックの溶液でコーティングする。ラ
ッカーコーティング錠の最終重量：２８３■。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （上式中、Ａｒ＿１は非置換のまたは置換されたアリー
   ル基であり、Ａｒ＿２は非置換のまたは置換されたアリ
   レン基であり、Ｒ＿１は水素または脂肪族基もしくはア
   リール−脂肪族基であり、Ｒ＿２は脂肪族基またはアリ
   ール−脂肪族基であり、Ｒ＿３は水素、低級アルキルま
   たは低級アルカノイルであり、そしてＺは二価の脂肪族
   基である）。 ２、Ａｒ＿１が非置換のフェニルであるかまたは低級ア
   ルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、トリ
   フルオロメチルおよびフェニル−低級アルコキシ（フェ
   ニル−低級アルコキシ中のフェニルは非置換であるかま
   たは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロ
   キシおよびトリフルオロメチルから成る群から選択され
   た置換基により単置換もしくは多置換されている）から
   成る群から選択された置換基により単置換もしくは多置
   換されているフェニルであり、Ａｒ＿２が非置換である
   かまたは低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロ
   メチル、ハロゲンおよびヒドロキシから成る群から選択
   された置換基により単置換もしくは多置換されているフ
   ェニレンまたはチエニレンであり、Ｒ＿１が水素、低級
   アルキル、低級アルケニル、またはフェニル−低級アル
   キル（フェニル部分は非置換であるかまたは低級アルキ
   ル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよびトリ
   フルオロメチルから成る群から選択された置換基により
   置換されている）であり、Ｒ＿２が低級アルキル、低級
   アルケニル、またはフェニル−低級アルキル（フェニル
   部分は非置換であるかまたは低級アルキル、低級アルコ
   キシ、ハロゲン、ヒドロキシおよびトリフルオロメチル
   から成る群から選択された置換基により置換されている
   ）であり、Ｒ＿３が水素であり、そしてＺが低級アルキ
   レン、低級アルキリデンまたは低級アルケニレンである
   、請求項１に記載の式 I の化合物。 ３、｛ｏ−〔（２，６−ジクロロフェニル）アミノ〕フ
   ェニル｝アセト−Ｎ−メチルヒドロキサム酸。 ４、｛４−〔（２，６−ジクロロフェニル）アミノ〕チ
   エン−３−イル｝アセト−Ｎ−メチルヒドロキサム酸。 ５、４−｛ｏ−〔（２，６−ジクロロフェニル）アミノ
   〕フェニル）ブチロ−Ｎ−メチルヒドロキサム酸、｛ｍ
   −〔（２，６−ジクロロフェニル）アミノ〕フェニル｝
   アセト−Ｎ−メチルヒドロキサム酸または｛ｐ−〔（２
   ，６−ジクロロフェニル）アミノ〕フェニル｝アセト−
   Ｎ−メチルヒドロキサム酸。 ６、塩の形である請求項１〜５のいずれか一項に記載の
   式 I の化合物。 ７、常用の医薬添加剤と共に、活性成分として請求項１
   〜５のいずれか一項に記載の式 I の化合物またはそれ
   の医薬上許容される塩を含有する医薬製剤。 ８、式 I の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （上式中、Ａｒ＿１は非置換のまたは置換されたアリー
   ル基であり、Ａｒ＿２は非置換のまたは置換されたアリ
   レン基であり、Ｒ＿１は水素または脂肪族もしくはアリ
   ール−脂肪族基であり、Ｒ＿２は脂肪族基またはアリー
   ル−脂肪族基であり、Ｒ＿３は水素、低級アルキルまた
   は低級アルカノイルであり、そしてＺは二価の脂肪族基
   である）またはその塩の調製方法であって、 ａ）式IIａの化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（IIａ） またはその塩および／またはその反応性誘導体を、式I
   Iｂの化合物： Ｒ＿３−Ｏ−ＨＮ−Ｒ＿２（IIｂ） またはその塩と反応させ、または ｂ）Ｒ＿３が水素である化合物 I またはその塩の調製
   のためには、式IIIの化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） またはその塩において、保護基Ｐ＿１を水素に変換し、
   または ｃ）式IVａの化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（IVａ） またはその塩を、式IVｂの化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（IVｂ） （式中Ｘ＿１は反応性エステル化ヒドロキシである）ま
   たはその塩と反応させ、 そして各場合において、所望であれば、該方法または別
   の手段に従って得られる化合物 I を異なる化合物 I に
   変換し、該方法に従って得られる異性体の混合物を個々
   の成分に分離し、該方法に従って得られるエナンチオマ
   ーまたはジアステレオマーの混合物をそれぞれエナンチ
   オマーまたはジアステレオマーに分離し、そして／また
   は該方法に従って得られる遊離化合物 I を塩にまたは
   該方法に従って得られる塩を遊離化合物 I もしくは異
   なる塩に変換することを含んで成る方法。 ９、請求項７に記載の医薬製剤の調製方法であって、所
   望により常用の医薬添加剤との混合物において活性成分
   を処理して医薬製剤を形成せしめることを含んで成る方
   法。 １０、医薬製剤の製造に利用するための請求項１〜５の
   いずれか一項に記載の化合物またはそれの医薬上許容さ
   れる塩。