CH635813A5 - 1,9-dihydroxyoctahydrophenanthrenes et medicament les contenant. - Google Patents

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CH635813A5
CH635813A5 CH1166478A CH1166478A CH635813A5 CH 635813 A5 CH635813 A5 CH 635813A5 CH 1166478 A CH1166478 A CH 1166478A CH 1166478 A CH1166478 A CH 1166478A CH 635813 A5 CH635813 A5 CH 635813A5
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Thomas Henry Althuis
Charles Armon Harbert
Michael Ross Johnson
Lawrence Sherman Jun Melvin
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Pfizer
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Description

La présente invention concerne de nouveaux 1,9-dihydroxyocta-hydrophénanthrènes et de nouvelles 1-hydroxyoctahydrophénan-thrène-9-ones et leurs dérivés, doués de propriétés analgésiques et que l'on peut administrer aux mammifères et à l'homme, ainsi que la préparation de ces composés.
Bien que l'on dispose ordinairement d'un certain nombre d'agents analgésiques, la recherche d'agents nouveaux et de meilleure qualité se poursuit, montrant ainsi que l'on ne dispose pas d'un agent qui permette de combattre la douleur dans une large plage de degrés, tout en présentant un minimum d'effets secondaires. L'agent utilisé le plus couramment, c'est-à-dire l'aspirine, est sans intérêt pratique pour combattre une douleur aiguë et on sait qu'il présente divers effets secondaires indésirables. D'autres agents analgésiques plus puissants tels que le d-propoxyphène, la codéine et la morphine présentent un risque d'accoutumance. Il s'impose donc, de toute évidence, de trouver des agents analgésiques à la fois puissants et comportant moins d'inconvénients.
Les propriétés analgésiques du 9-nor-9ß-hydroxyhexahydro-cannabinol et d'autres composés à structure similaire tels que le As-tétrahydrocannabinol (À8 — THC) et son métabolite primaire, à savoir le 11-hydroxy-A8—THC, ont été exposées par Wilson et May dans «Absts. Papers», «Am Chem. Soc.», 168e congrès, «MEDI», 11 (1974), «J. Med. Chem.», 17,475-476 (1974) et «J. Med. Chem.», 18, 700-703 (1975).
Les brevets des Etats-Unis d'Amérique N° 3507885 et N° 3636058 décrivent respectivement divers l-hydroxy-3-alkyl-6H-dibenzo-[b,d]-pyrannes portant en position 9 des substituants tels qu'oxo, hydrocarbyle et hydroxy ou chloro, hydrocarbylidène, et des composés intermédiaires permettant de les obtenir.
Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3649650 décrit une série de dérivés de tétrahydro-6,6,9-trialkyl-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne portant en position 1 un groupe (B-dialkylaminoalkoxy, qui peuvent être utilisés comme agents psychothérapeutiques.
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Le brevet de la République fédérale d'Allemagne N° 2451934, publié le 7 mai 1975, décrit des 1,9-dihydroxyhexahydrodibenzo-[b,d]-pyrannes et certains de leurs dérivés 1-acyliques portant en position 3 un groupe alkyle ou alkylène, qui peuvent être utilisés comme agents hypotenseurs, psychotropes, sédatifs et analgésiques. Les hexahydro-9H-dibenzo-[b,d]-pyran-9-ones utilisées comme précurseurs dans leur préparation, et auxquelles sont attribuées les mêmes propriétés que les composés 9-hydroxy correspondants, sont décrites dans le brevet de la République fédérale d'Allemagne N° 2451932, publié le 7 mai 1975.
Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3856821 décrit une série de dibenzo-[b,d]-pyrannes portant un substituant alkoxy en position 3, doués d'activité antiarthritique et anti-inflammatoire et d'activité sur le système nerveux central.
Bergel et collaborateurs, «J. Chem. Soc.», 286-287 (1943) ont étudié le remplacement du groupe pentyle en position 3 du 7,8,9,10-tétrahydro-3-pentyl-6,6,9-triméthyl-6H-dibenzo-[b,d]-pyran-1 -ol par un groupe alkoxy (butoxy, pentyloxy, hexyloxy ou octyloxy) et ont constaté que cette opération conduisait à l'inactivité biologique. Le dérivé hexyloxy aurait une légère activité de haschich à la dose de 10 à 20 mg/kg. Les éthers restants sont dépourvus d'activité à des doses atteignant 20 mg/kg.
Loev et collaborateurs ont publié dans «J. Med. Chem.», 16, 1200-1206 (1973) une étude comparative sur des 7,8,9,10-tétrahydro-3-(substituant)-6,6,9-triméthyl-6H-dibenzo-[b,d]-pyran-l-ols dont le substituant en position 3 est un groupe — OCH(CH3)C5Hn, — CH2CH(CH3)CsHn ou — CH(CH3)C5Hh. Le composé présentant une chaîne latérale éther a une activité sur le système nerveux central réduite de 50% par rapport au composé correspondant dont la chaîne latérale alkylique est directement liée au noyau aromatique, au lieu d'être liée par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène, et il est cinq fois moins actif que le composé dans lequel l'atome d'oxygène est remplacé par un groupe méthylène.
La demande de brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 819471, déposée le 27 juillet 1977, décrit une série de 1,9-hydroxyhexahydro-dibenzo-[b,d]-pyrannes et de composés intermédiaires permettant de les obtenir, ces composés étant doués d'activité analgésique ainsi que d'autres activités thérapeutiques. La demande de brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 777928, déposée le 15 mars 1977, décrit une série de l,9-dihydroxyoctahydrobenzo-[c]-quinoléines et de composés intermédiaires permettant de les obtenir, qui sont également douées d'activité analgésique et d'autres activités thérapeutiques.
Mechoulam et Edery font observer dans «Marijuana», édité par Mechoulam, Academic Press, New York, 1973, p. 127, que des modifications structurales importantes de la molécule de tétrahydro-cannabinol semblent entraîner de fortes réductions de l'activité.
Paton présente dans «Annual Review of Pharmacology» 15,192 (1975), des généralisations sur les relations entre structure et action des divers composés du type cannabinol. La présence du groupe diméthylgéminé dans le noyau de pyranne est déterminante pour l'activité du type cannabinol et le remplacement de l'oxygène par l'azote dans le noyau de pyranne élimine l'activité. Paton indique également que le remplacement de l'oxygène par un groupe —CH2 — dans le noyau de pyranne pour produire des phénanthrè-nes n'a pas été examiné.
La présente invention concerne des composés nouveaux de formules :
OR
Z-W
R,
0
OR.
R,
R
(il)
et, à titre de composés de départ dans la préparation des composés I et II, de formule
0
R.
(in)
formules dans lesquelles:
Rt est un atome d'hydrogène ou un groupe benzyle, benzoyle, alcanoyle ayant 1 à 5 atomes de carbone ou — CO—(CH2)p —NR'R", où p est un nombre entier ayant une valeur de 0 à 4; chacun des symboles R' et R", considéré individuellement, est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone; R' et R" forment ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal choisi entre pipéridino, pyrrolo, pyrrolidino, morpholino et N-alkyl-pipérazino ayant 1 à 4 atomes de carbone dans le radical alkyle;
R2 est un atome d'hydrogène, un groupe alcanoyle en Ct à C6 ou un groupe benzoyle;
R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle;
R4 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe benzyle;
Z est choisi entre:
a) un groupe alkylène ayant 1 à 9 atomes de carbone;
b) un groupe de formule —(alkj)m—X—(alk2)n— dans laquelle chaque radical (alkj) et (alk2) est un radical alkylène ayant 1 à
9 atomes de carbone, à condition que la somme des atomes de carbone de alkj +alk2 ne dépasse pas 9;
m et n sont tous égaux à 0 ou 1 ;
X est choisi entre O, S, SO et S02, et
W est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, pyridyle, pi-péridyle, phényle, monochlorophényle, monofluorophényle ou un groupe de formule: fri- \
-CE CK-W-f ,
Nom/ "
dans laquelle Wt est un atome d'hydrogène ou un radical phényle, monochlorophényle ou monofluorophényle; a est un nombre entier ayant une valeur de 1 à 5 et b est un nombre entier ayant une valeur de 0 à 4, à condition que la somme a+b ne soit pas supérieure à 5.
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35
40
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60
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4
Les composés de formules (I) et (II) sont doués d'activité analgésique, ils ne sont pas narcotiques et ils ne présentent aucun risque d'accoutumance. Ces composés peuvent aussi être utilisés comme agents antihypertensifs, immunosuppresseurs, tranquillisants, diurétiques et anxiolytiques et comme agents permettant le traitement du glaucome. Les composés de formule (II) peuvent être utilisés comme composés intermédiaires dans la préparation d'agents analgésiques de formule (I). Les composés de formule (III) sont utilisés comme composés intermédiaires pour la préparation de composés de formules (I) et (II).
Les composés de formule (I) définis ci-dessus offrent un intérêt particulier comme agents analgésiques. Dans ces composés, Rj et R2 représentent de préférence un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle, et R3 et R4 sont de préférence de l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle. Z est avantageusement un groupe alkylène ayant 4 à 9 atomes de carbone, notamment le groupe —CH(CH3)— (CH2)3 —. Un autre groupe alkylène particulièrement apprécié en ce qui concerne Z est le groupe 1,2-dimêthylhexylène, notamment lorsque W est un groupe méthyle. Une autre valeur appréciée de Z est un groupe (alkj),,,—X—(alk2)n, notamment un groupe (alk^ —O—(alk2)n. Z est très avantageusement un groupe — O—(alk2) dans lequel (alk2) a 4 à 9 atomes de carbone, en particulier le groupe —O—CH(CH3)—(CH2)3 —. W représente avantageusement l'hydrogène ou un groupe méthyle ou phényle, notamment ce dernier groupe. Le composé de formule (I) dans laquelle R! et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène, R3 et R4 sont chacun un groupe méthyle, Z est un groupe — O—CH(CH3)—(CH2)3 — et W est un groupe phényle, est un composé offrant un intérêt particulier en ce qui concerne son activité analgésique. Un autre composé apprécié de
,0 OR*
jJ L
formule (I) doué d'activité analgésique est le composé dans lequel Rj, R2, R3 et R4 sont chacun un atome d'hydrogène, Z est un groupe — O—CH(CH3)—(CH2)3— et W est un groupe phényle.
Les composés de formule (II) sont des composés intermédiaires 5 intéressants à utiliser pour la préparation des composés correspondants de formule (I) et peuvent aussi être utilisés comme agents analgésiques. Des substituants R1; R2, R3, R4, Z et W appréciés sont ceux qui ont été indiqués ci-dessus à propos des composés correspondants de formule (I).
Des composés de formule (III) peuvent être utilisés comme composés intermédiaires pour la préparation des composés correspondants de formules (I) et (II). Des composés intermédiaires appréciés sont «eux que l'on peut utiliser pour la préparation des composés préférés de formules (I) et (II) décrits ci-dessus. Ainsi, les substituants Ri, R2, R3, R4, Z et W sont de préférence ceux qui ont été indiqués ci-dessus à propos des composés préférés de formule (I).
Les composés de la présente invention peuvent être utilisés pour produire une analgésie chez un mammifère, par administration à ce 20 mammifère d'une quantité à effet analgésique d'un composé de formule (I) ou de formule (II). Le composé producteur d'analgésie répond très avantageusement à la formule (I). On apprécie également l'utilisation de composés de formule (II). Des composés de formule (I) ou (II) que l'on utilise avantageusement pour produire 25 une analgésie chez un mammmifère sont ceux qui portent les groupes Rj, R2, R3, R4l Z et W préférés définis ci-dessus.
D'autres composés intermédiaires intéressants à utiliser dans la préparation des composés de formules (I), (II) et (III) sont également décrits dans le présent mémoire. Ces composés intermédiaires 30 intéressants répondent aux formules:
dans lesquelles: «o
R'j est un atome d'hydrogène, un groupe alcanoyle ayant 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe benzoyle;
R3, R4, Z et W ont les définitions données ci-dessus; Des composés intermédiaires avantageux répondant à ces formu-
Rs est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant là les sont œux 1ue r°n Peut utiliser Pour PréParer les composes prefe-
6 atomes de carbone ou un groupe benzyle, à condition que, lorsque 6S r®s formu'es ® et comme défini ci-dessus.
Z est un groupe — O—(alk2), R5 soit un groupe benzyle; et R6 et R7 Les composés de formule (III) sont aisément préparés à partir représentent chacun un groupe — CN ou un groupe — COOR0, dans des 3,3-(R3R4)-6-(Z-W)-8-(OR'i)-l-tétralones correspondantes de lequel R0 est un radical alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone. formule (IV), d'après le schéma réactionnel 1 :
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Z-W
z-w
Z-W
On fait tout d'abord réagir la 3,3-(R3 R4)-6-(Z-WJ-COR'j)-1 -tétralone avec le formiate d'éthyle en présence d'un hydrure de métal alcalin tel que l'hydrure de sodium. La 2-hydroxyméthylène-3,3-R3R4-6-(Z-W)-8-(OR'1)-l-tétralone résultante est amenée à réagir avec la méthylvinylcétone en présence d'une base telle qu'un hy-droxyde ou un alcoolate de métal alcalin ou une amine organique tertiaire telle que la triéthylamine, pour effectuer une addition de Michael. La 2-(3'-oxobutyl)-2-formyl-3,3-(R3R4)-6-(Z-W)-8-OR'1)-1-tétralone formée est ensuite traitée avec une base telle qu'un hy-droxyde ou un alcoolate de métal alcalin pour accomplir une cyclisa-tion aldolique en vue de former le composé désiré de formule (III).
Les composés de formule (III) sont transformés par réduction de Birch en composés correspondants de formule (II), en utilisant un métal alcalin tel que le lithium, le sodium ou le potassium et l'ammoniac. La réduction peut être conduite à une température d'environ —35 à environ — 80° C. La réduction de composés de formule (II) a lieu avec un excès du métal alcalin ou peut être conduite avec un hydrure métallique pour former les composés de formule (I) dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène. Des hydrures métalliques convenables comprennent l'hydrure de lithium et d'aluminium, le borohydrure de lithium et le borohydrure de sodium. Le boro-hydrure de sodium est un agent réducteur apprécié pour cette réaction, attendu qu'il réagit assez lentement avec des solvants hydroxyliques pour qu'on puisse choisir ces derniers comme solvants. Des solvants convenables comprennent le méthanol, l'éthanol et l'eau. On peut utiliser des températures comprises entre environ 0 et 30° C, mais on préfère utiliser des températures inférieures à 0°C et s'abais-sant à environ — 70° C. A des températures plus hautes, une réaction peut avoir lieu entre le borohydrure de sodium et le solvant hy-droxylique. Le cas échéant, on peut utiliser de plus hautes températures de réaction en choisissant l'isopropanol ou l'éther diméthyli-que du diéthylèneglycol comme solvant. Lorsqu'on utilise comme réducteur le borohydrure de lithium ou l'hydrure de lithium et d'aluminium, on opère dans des conditions anhydres et on utilise des solvants non hydroxyliques à des températures comprises entre environ —70 et environ 0°C. Des solvants convenables comprennent le 1,2-diméthoxyéthane, le tétrahydrofuranne, l'éther diéthylique et l'éther diméthylique du diéthylèneglycol.
Des esters de composés de formules (II) et (III), dans lesquelles Ri est un groupe alcanoyle, et des esters de composés de formule (I), dans laquelle chacun des symboles Rj et R2 représente un groupe alcanoyle, sont facilement préparés par réaction des composés correspondants dans lesquels Rt et R2 sont des atomes d'hydrogène avec l'acide alcanoîque convenable en présence d'un agent de condensation tel que le dicyclohexylcarbodiimide. A titre de variante, 30 on peut les préparer par réaction avec le chlorure ou l'anhydride d'acide alcanoîque convenable en présence d'une base telle que la Pyridine. De même, on prépare des composés de formules (I), (II) et (III) dans lesquelles Rj est un groupe —CO—(CH2)p—NR'R" par des réactions analogues, par exemple par condensation avec un 35 acide de formule HOOC—(CH2)p—NR'R". Des composés de formule (I) dans laquelle le groupe 9-hydroxy est seul acylé s'obtiennent par hydrolyse dans des conditions douces du dérivé 1,9-di-acylique correspondant, en bénéficiant ainsi de la très grande facilité d'hydrolyse du groupe acyle phénolique. Des composés de formule 4o (I) dans laquelle le groupe 1-hydroxy est seul estérifié s'obtiennent par réduction au borohydrure de la cétone correspondante de formule (II) estérifiée en position 1. Le composé de formule (I) ainsi produit, à substitution l-acyl-9-hydroxy ou l-hydroxy-9-acyle, peut ensuite être encore acylé avec un agent différent d'acylation pour 45 former un composé diestérifié de formule (I) dans laquelle les groupes ester en positions 1 et 9 sont différents.
La 3,3-(R3R4)-6-(Z-W)-8-(OR'1)-l-tétralone de formule (IV) utilisée comme composé de départ dans la séquence réactionnelle ci-dessus peut être obtenue par synthèse à partir d'un halogénure de 5-50 (Z-WJ-S^OY^-benzyle convenable, dans la formule duquel Yt est un radical alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, de préférence le radical méthyle, un radical benzyle ou un radical benzyle substitué. La séquence réactionnelle est illustrée sur le schéma réactionnel 2. Le substituant (OYj)-joue le rôle d'un groupe hydroxyle protégé, le 55 radical alkyle ou aryle protecteur étant éliminé plus tard au cours de la synthèse. Lorsque Z est un groupe alkylène, Y j est avantageusement un radical méthyle ou benzyle. Lorsque Z est un groupe (alk1)m-X-(alk2)n, Yj est de préférence un groupe benzyle ou benzyle substitué, étant donné qu'il peut ensuite être éliminé pour 60 former un groupe hydroxyle, sans que cela soit au détriment du groupe Z. Un réactif de Grignard est tout d'abord préparé par réaction de l'halogénure de benzyle substitué avec du magnésium en poudre dans un solvant convenable tel que le tétrahydrofuranne. Ce réactif est ensuite amené à réagir avec un malonate d'alkylidène con--65 venable, comme indiqué sur le schéma 2. Ce malonate d'alkylidène peut être formé par condensation d'un aldéhyde convenable de formule R3CHO ou d'une cétone de formule R3R4CO avec un cya-nacétate d'alkyle, un malonate de dialkyle ou un dicyanomalonate.
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De préférence, le groupe alkyle de l'ester de malonate est un groupe alkyle en Q à C3. La réaction est conduite dans un solvant convenable tel que le tétrahydrofuranne à une température inférieure à environ 10°C. Le produit est hydrolysé par traitement avec un hy-droxyde de métal alcalin en solution alcoolique, de préférence l'hy-droxyde de sodium ou de potassium en solution méthanolique ou éthanolique, l'hydrolyse étant suivie d'une acidification. La cyclisa-tion en vue de former la 3,3-(R3R4)-6-(Z-W)-8-hydroxy-l-tétralone est avantageusement effectuée par chauffage au reflux avec une solution aqueuse de HBr dans l'acide acétique cristallisable, lorsque la
T
Dans une variante du procédé, le substituant Z-W peut être introduit au cours de la séquence réactionnelle, comme le fait apparaître également le schéma réactionnel 2. Il s'agit d'un procédé particulièrement avantageux et apprécié pour la préparation de composés dans lesquels un atome d'oxygène ou de soufre lie le groupe Z au noyau de tétralone. Des composés de départ avantageux à utiliser décarboxylation, la cyclisation et la conversion du groupe alkoxy ou aryloxy en groupe hydroxy par élimination du groupe Y! sont effectuées en une seule étape. Ces réactions peuvent être conduites en plusieurs étapes le cas échéant. La 3,3-(R3R4)-6-(Z-W)-8-hydroxy-l-5 tétralone peut être utilisée comme composé de départ pour la synthèse de composés de formules (I), (II) et (III). Toutefois, de préférence, le groupe 8-hydroxy est protégé par réaction avec un halogé-nure de benzyle, l'iodure de méthyle ou le sulfate de diméthyle. Un groupe protecteur apprécié lorsque Z-W est lié au noyau de tétra-io Ione par un atome d'oxygène ou de soufre est le groupe benzyle.
MçCl (X-, =0 OU S)
sont des halogénures de 3,5-(OY!)-benzyle et les halogénures de 3,5-(SY1)-benzyle correspondants. Yx a la définition donnée ci-dessus et «s il s'agit de préférence d'un groupe méthyle ou benzyle. L'halogénure de benzyle substitué est transformé en un réactif de Grignard qui est amené à réagir avec un dérivé de malonate d'alkylidène convenable et cyclisé comme décrit précédemment. Le groupe Z-W est ensuite
introduit par réaction avec un équivalent d'un méthanesulfonate de Z-W convenable qui réagit avec le groupe 6-hydroxy ou 6-thiol de la tétralone. La réaction est avantageusement conduite en présence d'une base, de préférence un hydrure de métal alcalin tel que l'hydrure de sodium ou de potassium ou d'un carbonate de métal alcalin tel que le carbonate de potassium ou de sodium dans un solvant organique convenable tel que le diméthylformamide ou l'acétone. La réaction est avantageusement conduite dans une atmosphère inerte à des températures d'environ 60 à 100°C. Le méthanesulfonate de Z-W est un réactif avantageux pour l'introduction du groupe Z-W en position 6 de la tétralone. Toutefois, on peut utiliser tout réactif capable de réagir avec le groupe —OH ou — SH et de permettre l'introduction du groupe Z-W en position 6 du composé intermédiaire cyclisé. D'autres réactifs avantageux à utiliser comprennent les halogénures de Z-W correspondants, de préférence le bromure ou l'iodure.
Des composés dans lesquels le groupe Z renferme des radicaux —SO — ou S02 sont avantageusement préparés par oxydation de composés renfermant du soufre dans la position convenable du substituant 6-(Z-W) de la tétralone, composés que l'on obtient par les procédés décrits ci-dessus. On peut conduire l'oxydation à tout stade ultérieur de la synthèse, mais on oxyde très avantageusement des composés de formule (II). Des composés de formule (III)
peuvent aussi être oxydés de manière à transformer le soufre en SO ou S02 dans le groupe Z. L'oxydation en SO peut être conduite en utilisant un équivalent d'un peracide tel que l'acide m-chloro-perbenzoïque, l'acide perbenzoïque et d'autres acides de ce genre, que l'on peut préparer in situ à partir d'un mélange de l'acide car-boxylique correspondant et de peroxyde d'hydrogène. La réaction est conduite à une température de 0 à 25° C, de préférence d'environ 0 à 10°C. En utilisant deux équivalents d'un peracide, on obtient le composé correspondant dans lequel Z renferme un groupe S02.
Des halogénures de benzyle à substituant 5-(Z-W)-3- (OY J intéressants à utiliser pour la préparation des tétralones de départ sont connus dans la pratique ou bien leur synthèse peut être faite par les procédés suivants.
On prépare l'ester méthylique d'acide 3-méthoxyisophtalal-déhydique à partir de l'ester diméthylique d'acide 3-méthoxyiso-phtalique par réduction à l'hydrure de diisobutylaluminium. Le groupe formyle peut ensuite réagir avec des réactifs de Wittig pour introduire le groupe Z-W. Par le choix des réactifs convenables, on peut introduire des groupes alkylène à chaîne droite ou ramifiée. La réaction de Wittig est conduite en utilisant un alkylidènetriphényl-phosphorane. Le substituant Z-W est formé par réduction catalyti-que de la chaîne latérale non saturée, en utilisant comme catalyseur le platine ou le palladium fixé sur du carbone. La réduction de la fonction ester avec un excès d'hydrure de lithium et d'aluminium dans l'éther à la température de reflux, suivie d'une acidification, donne l'alcool l-(Z-W)-3-méthoxybenzylique correspondant. Ce dernier est transformé en halogénure de benzyle correspondant par réaction avec un halogénure de thionyle, de préférence le chlorure de thionyle, à la température de reflux. L'halogénure de benzyle substitué ainsi formé peut être purifié le cas échéant par recristallisation, Chromatographie sur colonne ou distillation sous vide. Pour des composés à ramification a dans la chaîne latérale Z-W, on hydrolyse l'ester diméthylique d'acide 3-méthoxyisophtalaldéhydique par l'action d'un acide dilué ou d'une base diluée pour former l'acide hémi-estérifié. Le groupe carboxyle réagit avec le chlorure de thionyle en formant le chlorure d'acide qui est ensuite amené à réagir avec le malonate de diéthyle sous la forme du sel d'éthoxy-magnésium. L'hydrolyse par un acide dilué, suivie d'une décarboxy-lation, donne le 3-méthoxy-5-acétylbenzoate de méthyle. Le groupe carbonyle du substituant acétyle est ensuite transformé en groupe Z-W par la réaction de Wittig et le groupe carbométhoxy est ensuite réduit en formant l'halogénure de benzyle, par les séquences réac-tionnelles indiquées ci-dessus. Des halogénures de benzyle de formule:
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ch3
dans laquelle Q' est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et Q est un groupe alkyle, alkyloxyalkyle ou alkylthioalkyle, peuvent être préparés par alkylation de Friedel-Crafts du m-crésol. La substitution en position méta est effectuée dans des conditions contraignantes, en utilisant un excès de chlorure d'aluminium comme catalyseur et des températures de reflux (voir « Anhydrous Aluminium Chloride in Organic Chemistry», Reinhold Publishing Corporation, New York, 1941, p. 181). Le groupe phénolique est avantageusement protégé à ce stade en vue de la formation ultérieure d'un réactif de Grignard au cours de la synthèse. On peut effectuer cette protection par réaction par exemple avec l'iodure de méthyle, le sulfate de diméthyle ou le chlorure de benzyle. Une bromation subséquente effectuée en utilisant le N-bromosuccinimide donne le bromure de benzyle substitué désiré.
Un autre procédé de préparation des halogénures de benzyle substitué intéressants à utiliser pour la préparation des tétralones de départ consiste à partir de l-acétyl-3-nitro-5-carbalkoxybenzène, dont le radical alkoxy comprend 1 à 4 atomes de carbone [voir «Chem. Abs.», 57, 13663a, «Zh. Onatsch. Khim.», 32, 293 (1962)]. Le groupe carbonyle du substituant acétyle réagit avec des réactifs de Wittig pour l'introduction de la chaîne latérale Z-W comme décrit ci-dessus, la réaction étant suivie d'une réduction catalytique sur du platine ou du palladium fixé sur du carbone. La réaction a pour effet à la fois de réduire la double liaison du groupe Z et de convertir le groupe nitro en un groupe amino. Une diazotation du groupe amino avec de l'acide chlorhydrique et du nitrite de sodium dans l'eau donne le phénol correspondant qui est ensuite protégé par réaction avec l'iodure de méthyle, le sulfate de diméthyle ou le chlorure de benzyle. La fonction ester est ensuite réduite à l'hydrure de lithium et d'aluminium pour former l'alcool benzylique. L'halogénure de benzyle correspondant est préparé par réaction de l'alcool benzylique avec le chlorure de thionyle ou le pentachlorure de phosphore.
L'ester méthylique d'acide 3-méthoxyisophtalaldéhydique, le benzoate de 3-méthoxy-5-acétyle et des composés analogues peuvent aussi être utilisés dans une variante du procédé de synthèse des tétralones substituées de départ de formule (IV), variante qui est particulièrement intéressante à utiliser lorsque W est un groupe hétéro-cyclique azoté. Il s'agit également d'un procédé apprécié pour la préparation de composés dans lesquels Z est un groupe — (alkj),,,— S—(alk2)n— et m est égal à 1. Dans ce procédé, la fonction carbonyle du substituant formyle ou acétyle est tout d'abord protégée par formation d'un acétal ou d'un cétal. On peut y parvenir par réaction avec un glycol convenable, par exemple, à titre non limitatif, l'éthylèneglycol en présence d'une quantité catalytique d'un acide fort tel que l'acide paratoluènesulfonique ou l'acide sulfurique. Le composé protégé est ensuite converti en un halogénure de benzyle substitué, par réduction intermédiaire en l'alcool benzylique substitué et réaction subséquente avec un halogénure de thionyle. L'halogénure de benzyle protégé ainsi formé est transformé en un réactif de Grignard, qui est amené à réagir avec un malonate d'alkylidène convenable, cette réaction étant suivie d'une hydrolyse et d'une cyclisa-tion comme décrit en détail ci-dessus pour ces étapes réactionnelles, en vue de former une 3,3-(R3R4)-8-hydroxy-l-tétralone portant en position 6 le groupe formyle ou acétyle protégé par un acétal ou un cétal, selon le composé de départ que l'on utilise. La fonction carbonyle du substituant en position 6 est régénérée par hydrolyse de l'acétal ou du cétal pour éliminer le groupe protecteur. Le substi7
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tuant Z-W est ensuite introduit par la réaction du groupe carbonyle avec un réactif de Wittig comme décrit ci-dessus. Le groupe carbonyle en position 1 du noyau de tétralone réagit plutôt lentement avec les réactifs de Wittig, ce qui permet la réaction préférentielle au niveau du substituant en position 6. Toutefois, le cas échéant, on s peut obtenir des rendements élevés en tétralone à substituant Z-W en protégeant tout d'abord le groupe carbonyle en position 1, par exemple par formation d'un cétal.
Il y a lieu de remarquer que des composés de formules (I), (II) et (III) présentent des centres d'asymétrie dans les positions 6a et/ou io 10a. Il peut y avoir d'autres centres d'asymétrie dans le substituant Z-W en position 3, dans la position 6 et dans la position 9. Des diastéréo-isomères à configuration 9ß sont généralement préférés aux isomères 9a en raison de leur plus grande activité biologique, du point de vue quantitatif. Pour la même raison, les trans(6a,10a)di- is astéréo-isomères de composés de formule (I) sont généralement préférés aux cis(6a,10a)diastéréo-isomères. Parmi les énantiomorphes d'un composé donné, l'un est en général préférable à l'autre et au racémate, en raison de sa plus grande activité. L'ênantiomorphe préféré se détermine par les méthodes décrites plus loin. Par commo- 20 dité, les formules représentées dans le présent mémoire correspondent aux composés racémiques. Toutefois, ces formules sont considérées comme des formules génériques qui couvrent également les formes racémiques des composés de l'invention, les mélanges diastéréo-isomères, les énantiomorphes purs et leurs diastéréo- 25 isomères. L'intérêt des mélanges racémiques, des mélanges diastéréo-isomères ainsi que des énantiomorphes et des diastéréo-isomères purs se détermine par les évaluations biologiques décrites plus loin.
Les composés de formules (I) et (II) de la présente invention sont 30 doués d'activité analgésique par voie orale et par voie parentérale et sont avantageusement administrés sous la forme de compositions. Ces compositions comprennent un support pharmaceutique choisi en tenant compte de la voie désirée d'administration et de la pratique pharmaceutique normale. Par exemple, on peut les administrer 35 sous la forme de comprimés, de pilules, de poudres ou de granulés contenant des excipients tels que l'amidon, le lactose, certains types d'argile, etc. On peut les administrer en capsules, en mélanges avec les mêmes excipients ou des excipients équivalents. On peut aussi les administrer sous la forme de suspensions, solutions, émulsions, 40 sirops et élixirs à usage oral, qui peuvent renfermer des parfums ou des colorants. Pour l'administration orale des agents thérapeutiques de l'invention, des comprimés ou des capsules contenant environ 0,01 à environ 100 mg d'ingrédient actif conviennent pour la plupart des applications. Le médecin déterminera la dose qui convient le 45 mieux à un patient individuel et qui varie avec l'âge, le poids et la réaction du patient et la voie d'administration. Toutefois, en général, la dose analgésique initiale pour des adultes peut aller de 0,01 à 500 mg/d en une seule ou en plusieurs prises. Dans beaucoup de cas, il n'est pas nécessaire de dépasser une dose de 100 mg/d. La 50 posologie orale préférée va d'environ 0,01 à environ 300 mg/d; la posologie que l'on préfère va d'environ 0,10 à environ 50 mg/d. La dose parentérale préférée va d'environ 0,01 à environ 100 mg/d; la plage préférée est d'environ 0,01 à environ 20 mg/d.
Les propriétés analgésiques des composés de l'invention sont dé- 55 terminées par des tests utilisant des Stimuli nociceptifs.
Tests utilisant des Stimuli nociceptifs thermiques a) Test analgésique de la plaque chauffante (souris) 60
La méthode utilisée est une version modifiée de la méthode de Woolfe et MacDonald décrite-dans «J. Pharmacol. Exp. Ther.», 80, 300-307 (1944). On fait agir un stimulus thermique de grandeur réglée sur les pattes de souris posées sur une plaque d'aluminium de 3,17 mm d'épaisseur. Un radiateur à infrarouges de 250 W, équipé 65 d'un réflecteur, est placé sous la face inférieure de la plage d'aluminium. Un régulateur thermique, connecté à des thermistors disposés sur la plaque, programme le radiateur chauffant pour maintenir une température constante de 57° C. On laisse tomber chaque souris dans un cylindre de verre de 16,7 cm de diamètre reposant sur la plaque chauffante et on déclenche un chronomètre lorsque les pattes de l'animal entrent en contact avec la plaque. On observe chaque souris Vt h et 2 h après traitement avec le composé d'essai pour déceler les premiers mouvements de tremblotements de l'une des pattes postérieures ou des deux, ou bien on laisse s'écouler une période de 10 s en l'absence de ces mouvements. La morphine a une valeur EMPS0 de 4 à 5,6 mg/kg (par voie sous-cutanée).
b) Tests analgésiques d'écartement brusque de la queue (souris)
Le test d'écartement brusque de la queue chez la souris est une version modifiée de la méthode D'Amour et Smith décrite dans «J. Pharmacol. Exp. Ther.», 72, 74-79 (1941), dans laquelle on fait agir sur la queue de l'animal un stimulus thermique de grande intensité. On engage chaque souris dans un cylindre métallique bien ajusté, la queue dépassant par une extrémité. On dispose le cylindre de manière que la queue soit posée à plat au-dessus d'une lampe chauffante qui est cachée. Au début du test, un volet d'aluminium masquant la lampe est placé en retrait, le faisceau lumineux pouvant ainsi passer à travers la fente et étant focalisé sur l'extrémité de la queue. On déclenche en même temps un chronomètre. On détermine la période de latence avant l'exécution d'un écartement brusque de la queue. Des souris non traitées réagissent habituellement 3 à 4 s après l'exposition à l'action de la lampe. Le seuil d'existence d'un effet protecteur est de 10 s. Chaque souris est testée Vi h et 2 h après traitement avec la morphine et avec le composé d'essai. La morphine a une valeur EMPS0 de 3,2 à 5,6 mg/kg (voie sous-cutanée).
c) Méthode par immersion de la queue
Il s'agit d'une version modifiée de la méthode au réceptacle mise au point par Benbasset et collaborateurs dans « Arch. Int. Pharma-codyn.», 122, 434 (1959). On pèse des mâles de souris albinos (19-21 g) de souche Charles River CD-1 et on les marque pour les identifier. On utilise normalement cinq animaux dans chaque groupe de traitement avec la substance active, chaque animal constituant son propre témoin. A des fins de sélection générale, on administre d'abord les nouveaux agents d'essai à une dose de 56 mg/kg par voie intrapéritonéale ou par voie sous-cutanée, délivrée dans un volume de 10 ml/kg. Avant le traitement avec le médicament, puis 14 h et 2 h après, on place chaque animal dans le cylindre. Chaque cylindre présente des trous qui permettent une aération satisfaisante et est fermé au moyen d'un bouchon rond en Nylon à travers lequel la queue de l'animal dépasse. Le cylindre est maintenu en position verticale et la queue est complètement plongée dans un bain-marie à température constante (56° C). Dans chaque essai, le seuil de réaction consiste en une secousse ou en une contraction énergique de la queue, liée à une réponse motrice. Parfois, la réaction peut être moins énergique après l'administration du médicament. Pour prévenir une détérioration inutile du tissu, on arrête l'essai et on retire la queue du bain-marie au bout de 10 s. La période de latence de la réaction est notée en secondes, en arrondissant à la demi-seconde la plus proche. Un véhicule servant de témoin et une substance de référence de puissance connue sont testés en même temps que les candidats à la sélection. Si l'activité d'un agent utilisé dans le test n'a pas repris les valeurs initiales au bout de 2 h d'essai, on détermine les périodes de latence de la réaction au bout de 4 h et de 6 h. Une mesure finale est effectuée au bout de 24 h si l'on observe encore une activité à la fin de la journée d'essai.
Test utilisant des Stimuli nociceptifs chimiques
Suppression des crispations sous l'effet irritant de la phénylbenzo-quinone
Des groupes de souris des élevages Carworth CF-1 sont traités préalablement par administration sous-cutanée ou par absorption
9
635 813
orale de sérum physiologique, de morphine, de codéine ou du composé d'essai. 20 min (en cas de traitement sous-cutané) ou 50 min (en cas de traitement oral) plus tard, on traite chaque groupe par injection intrapéritonéale de phénylbenzoquinone, substance irritante connue pour son aptitude à provoquer des contractions ab- s dominales. On observe les souris pendant 5 min pour constater s'il y a ou non des crispations, en commençant 5 min après l'injection de la substance irritante. On détermine les effets EMPS0 d'inhibition des crispations des substances actives utilisées dans les prétraitements. 10
Tests utilisant des Stimuli nociceptifs agissant par pression
Effet exercé par pincement de la queue selon la méthode Haffner i5
On utilise une version modifiée de la méthode de Haffner, «Experimentelle Prüfung Schmerzstillender Mittel», in «Deutsch. Med. Wschr.», 55,731-732 (1929) pour déterminer les effets exercés par le composé d'essai sur les réponses d'agressivité provoquée par un stimulus consistant en un pincement de la queue. On utilise des mâles 20 de rats Albinos (50-60 g) de souche Charles River (Sprague-Dawley) CD. Avant le traitement avec le médicament et de nouveau Zi h, 1 h, 2 h et 3 h après le traitement, on adapte une pince Bulldog Johns Hopkins de 6,35 cm à la base de la queue du rat. La réaction obtenue dans chaque essai est un comportement évident d'attaque et 25 de morsure dirigé vers le stimulus d'excitation, la période de latence de la réaction étant notée en secondes. On retire la pince au bout de 30 s si la réaction n'a pas encore eu lieu et on choisit cette période de 30 s comme période de latence de la réaction. La morphine est active à la dose de 17,8 mg/kg (voie intrapéritonéale). 30
Tests utilisant des Stimuli nociceptifs électriques Test de flexion-saut
On utilise une version modifiée de la méthode de saut après flexion décrite par Tenen dans «Psychopharmacologia», 12,278-285 (1968) pour déterminer le seuil de douleur. On utilise des mâles de rats albinos (175-200 g) de souche Charles River (Sprague-Dawley) CD. Avant l'administration du médicament, on plonge les pattes de chaque rat dans une solution physiologique de sel à 20% de glycé-rol. On place ensuite les animaux dans une chambre et on expose leurs pattes à une série d'impulsions d'une durée de 1 s, délivrées sous intensités croissantes à des intervalles de 30 s. Ces intensités sont égales à 0,26,0,39,0,52,0,78,1,05,1,31,1,58,1,86,2,13, 2,42, 2,72 et 3,04 mA. On observe le comportement des animaux en notant les réactions a) de flexion, b) d'émission de cris, et c) d'exécution d'un saut ou d'un mouvement rapide en avant au moment où des impulsions sont déclenchées. On fait agir sur chaque rat une seule série croissante d'intensités de choc, juste avant le traitement par le médicament et Vi h, 2 h, 4 h et 24 h après.
Les résultats des essais ci-dessus sont exprimés par le pourcentage d'effet maximal possible (EMP %). La valeur EMP % de chaque groupe est comparée par une méthode statistique avec les valeurs EMP % de la substance de référence et du témoin avant l'administration de la substance active. La valeur EMP % se calcule d'après la relation suivante:
temps test — temps témoin
EMP % = x 100
temps de suppression — temps témoin
Par exemple, les propriétés analgésiques de composés de formules (I) et (II) ont été déterminées conformément aux modes opératoires décrits ci-dessus, et les résultats obtenus sont reproduits sur le tableau suivant.
Tableau
Composé
EMPso (mg/kg, voie sous-cutanée)
PBQ
TF
HP
RTC
TEMPS (h)
Trans-6a,10a-l-hydroxy-3-(5'-phényl-2'-pentyloxy)-6,6-diméthyl-5,6,
0,78
—
0,33
6a,7,8,9,10,10a-octahydrophénanthrène-9-p-ol
3,3
29% à 10
—
0,5
1,3
2,5
1,1
2,0
1,5
1,9
0,74
4,0
—
—
0,66
6,0
3,5
6,4
0,88
8,0
2,2
27% à 10
—
24,0
Trans-6a,10a-l-hydroxy-3-(5'-phényl-2'-pentyloxy)-6,6-diméthyl-5,6,
10
—
—
—
0,33
6a,7,8,9,10,1 Oa-octahydrophénanthrène-9-one
*
*
—
0,5
1 -Hydroxy-3-(5'-phényl-2'-pentyloxy)-5,6,6a,7,8,9,10,10a-octa-
0,32-0,56
—
—
—
0,33
hydrophénanthrène-9-ol
1,6
—
—
0,5
2,7
10
—
1,0
11,4
—
—
2,0
1 -Hydroxy-3-(5-phényI-2'-pentyIoxy)-5,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydro-
17,8-56
—
—
0,33
phénanthrène-9-one
Morphine
0,8
—
—
—
0,33
3,2-5,6 4-5,6
0,5
PBQ = test de crispation à la p-biphénylquinone TF = test d'écartement brusque de la queue HP = test à la plaque chauffante RTC = test de pincement de la queue du rat
TEMPS = intervalle de temps entre l'administration du médicament et la mesure de l'effet analgésique dans les tests d'analgésie ci-dessus * = inactif à 10
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10
L'activité antihypertensive a été déterminée par l'aptitude des composés à abaisser à un degré important du point de vue statistique la pression sanguine de rats et de chiens hypertendus non anes-thésiés, lorsqu'on les administre à ces hôtes à des doses équivalant à celles qui ont été indiquées ci-dessus pour les applications analgésiques.
Une activité tranquillisante s'observe lorsque les composés sont administrés par voie orale à des rats à des doses d'environ 0,01 à 50 mg/kg, avec des baisses subséquentes de l'activité motrice spontanée. L'intervalle posologique quotidien chez les mammifères va d'environ 0,01 à environ 100 mg.
L'utilisation des composés de la présente invention dans le traitement du glaucome résulte vraisemblablement de leur aptitude à réduire la pression intra-oculaire. Les effets qu'ils exercent sur la pression intra-oculaire ont été déterminés par des tests portant sur des chiens. Le médicament d'essai est instillé dans l'oeil d'un chien sous la forme d'une solution ou bien il est administré par voie systé-mique à diverses périodes, puis l'œil est anesthésié par instillation de deux gouttes de chlorhydrate de tétracaïne à 0,5%. Quelques minutes après cette anesthésie locale, on effectue des mesures de la pression intra-oculaire à l'aide d'un tonomètre mécanique Schiotz et, après administration de fluorescéine, avec un tonomètre Holberg à application manuelle. Le médicament d'essai est avantageusement utilisé sous la forme d'une solution contenant les ingrédients suivants: médicament d'essai (1 mg), éthanol (0,05 ml), Tween 80 (dérivé polyoxyalkylénique de monooléate de sorbitanne de la firme Atlas Powder Co., Wilmington, Delaware 19899) (50 mg) et solution physiologique de sel en quantité suffisante pour ajuster le volume à 1 ml; ou bien sous la forme d'une solution plus concentrée dans laquelle les ingrédients sont présents dans les proportions respectives de 10 mg, 0,10 ml, 100 mg et 1 ml. En médecine humaine, on utilise des concentrations en substance active de 0,01 à 10 mg/kg.
L'activité comme agents diurétiques se détermine par la méthode de Lipschitz et collaborateurs [«J. Pharmacol.», 79, 97 (1943)], dans laquelle des rats sont utilisés comme animaux d'essai. La plage posologique pour cette application est la même que celle qui a été indiquée ci-dessus en ce qui concerne l'utilisation des composés décrits dans le présent mémoire comme agents analgésiques.
L'activité contre la sécrétion gastrique se détermine par des tests portant sur des chiens à jeun depuis environ 18 h, non anesthésiés, pourvus d'une fistule d'Heidenhain, en utilisant la pentagastrine, l'histamine ou un aliment pour stimuler la production d'acide. La pentagastrine ou l'histamine est administrée en infusion continue dans une veine superficielle de la patte à des doses déterminées au préalable pour stimuler la production à peu près maximale d'acide de la poche gastrique. Le stimulus alimentaire consiste en une demi-boîte de produit Ken-L-Ration (environ 220 g) par chien. On utilise des chiens pesant 9-12,5 kg. On recueille le suc gastrique à des intervalles de 30 min après le début de l'infusion d'histamine ou de pentagastrine ou l'ingestion d'un aliment normalisé. On effectue au total dix prélèvements pour chaque chien au cours d'une expérience. Le médicament est administré par voie orale à des taux de 0,01 à 50 mg/kg après le troisième prélèvement de suc gastrique. Tous les volumes d'échantillons sont notés et la concentration en acide est déterminée par titrage d'échantillons mesurant tous 1,0 ml jusqu'à pH 7,4 avec l'hydroxyde de sodium décinormal en utilisant un pH-mètre (radiomètre) et une burette automatique. Le médicament est administré par voie orale après incorporation à des capsules de gélatine.
Le pouvoir immunosuppresseur est évalué d'après une méthode d'essai sur culture lymphocytaire mixte. Cette méthode mesure les effets des composés d'essai sur la prolifération des lymphocytes simulée par un antigène. Des cellules lymphoïdes de la rate de souris BALB/C et C57BL/6, à raison de 8 x 106 cellules pour chaque souche, sont mises en suspension dans 2,0 ml d'un milieu dépourvu de sérum contenant le composé d'essai et les suspensions sont soumises à l'incubation à 37°C en atmosphère à 10% d'anhydride carbonique. Les conditions et la technique de la culture sont décrites par E.W. Dutton dans «J. Exp. Med.», 122, 759 (1965) et le milieu cellulaire est celui qui a été décrit par W.T. Weber dans « J. Retic. Soc.», 8,37 (1970). La moitié du milieu (1 ml) est remplacée toutes les 24 h par du milieu fraîchement préparé. L'incorporation de 3H-TdR (impulsions pour une période de 24 h) à l'acide désoxy-ribonucléique est ensuite déterminée par précipitation à l'acide tri-chloracétique de l'acide désoxyribonucléique et estimation de la radio-activité dans un compteur à scintillations à cristal liquide. Le pourcentage d'inhibition est déterminé en comparant chaque culture mixte traitée avec le composé d'essai à la culture mixte témoin.
L'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif.
Exemple 1 :
2-Hydroxyméthylène-3,3-dimêthyl-6-(5'-phényl-2'-pentyloxy)-8-ben-zyloxy-l-têtralone
On ajoute goutte à goutte une solution de 258 mg (0,58 mmol) de 3,3-diméthyl-6(5'-phényl-2'-pentyloxy)-8-benzyloxy-l-tétralone dans 2,5 ml de formiate d'éthyle à 144 ml (3,0 mmol) d'hydrure de sodium à 50% (lavé au pentane) et, après dilution avec 10 ml d'éther, on agite pendant environ 16 h à la température ambiante. On verse le mélange réactionnel dans un mélange, refroidi à la glace, d'acide chlorhydrique IN et d'éther, on sépare la phase d'éther et on extrait la phase aqueuse une fois à l'éther. Les phases d'éther rassemblées sont lavées deux fois à l'eau, déshydratées (saumure,
sulfate de magnésium) et concentrées en donnant 257 mg (94%) du composé désiré sous la forme d'une huile jaune.
Résonance magnétique nucléaire: CDC13(TMS); S: 16,0 (D, 1H, J=8Hz, hydroxylique), 7,8 (D, 1H, J=8Hz, vinylique), 7,7-7,0 (M, 10H, groupes phényle), 6,4-6,2 (M, 2H, aromatique), 6,2 (S, 2H, méthylène du groupe benzyloxy), 4,7-4,1 (M, 112, méthane) 2,9-2,4 (M, 5H, méthylène benzylique), 2,0-1,5 (M, 4H, éthylène), 1,3 (D, 3H, a-méthyle), 1,2 (S, 6H, gem.-diméthyle).
Exemple 2:
2- ( 3' -Oxobutyl) -2-formyl-3,3-diméthyl-6- (5'-phényl-2'-pentyloxy )-8-benzyloxy-1-tétralone
On agite une portion de 257 mg de 2-hydroxyméthylène-3,3-diméthyl-6-(5'-phényl-2'-pentyloxy)-8-benzyloxy-l-tétralone (0,55 mmol) en suspension dans 1 ml de méthanol avec 0,08 ml de méthylvinylcétone et 0,018 ml de triéthylamine pendant 2,5 d à la température ambiante. On dilue le mélange réactionnel à l'éther, on le lave quatre fois avec une solution aqueuse de carbonate de sodium à 10% et, après déshydratation (saumure, sulfate de magnésium), on concentre la phase aqueuse pour obtenir une huile jaune qu'on Chromatographie sur 15 g de gel de silice, en effectuant l'élution avec un mélange d'éther et de pentane à 1/1. En rassemblant et en concentrant les fractions convenables, on obtient 99 mg (33,5%) du composé désiré sous la forme d'une huile.
Exemple 3:
l-Benzyloxy-3-(5'-phényl-2'-pentyloxy)-6,6-diméthyl-6a,7,8,9-tétra-hydrophénanthrène-9-one
On fait réagir une portion de 99 mg (0,183 mmol) de 2-(3'-oxobutyl)-2-formyl-3,3-diméthyl-6-(5'-phényl-2-pentyloxy)-8-benzy-loxy-1-tétralone dissoute dans 1 ml de méthanol avec 0,18 ml d'hy-droxyde de potassium 2N dans du méthanol à 0°C. Après agitation pendant 1,5 h, on dilue le mélange réactionnel avec 1,36 ml de méthanol et on le traite avec un volume supplémentaire de 2,36 ml d'hydroxyde de potassium 2N dans du méthanol et on chauffe au reflux sous atmosphère d'azote pendant environ 16 h. On neutralise le mélange réactionnel à la température ambiante avec de l'acide acétique, on le concentre jusqu'à l'obtention d'un résidu solide et on reprend ce résidu dans un mélange d'éther et d'eau. On sépare la phase d'éther et on extrait la phase aqueuse deux fois de plus avec de l'éther. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'éther, on les lave deux fois avec une solution saturée de bicarbonate de sodium,
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10
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on les déshydrate (saumure, sulfate de magnésium) et on les concentre pour obtenir une huile qu'on Chromatographie sur 5 g de gel de silice élué avec un mélange d'éther et de pentane à 1/1. En rassemblant et en concentrant les fractions convenables, on obtient 51 mg (56%) du composé tricyclique désiré, sous la forme d'une huile.
Résonance magnétique nucléaire: CDC13; 5: 7,6-6,9 (M, 11 H, protons phényliques et vinylique), 6,3 et 6,2 (deux doublets, 2H, J = 2Hz, protons aromatiques), 5,1 (S, 2H, méthylène du groupe benzyloxy), 1,1 et 0,8 (2S, 6H, gem.-diméthyle).
Exemple 4:
Trans-6a,10a-l-hydroxy-3-(5'-phényl-2'-pentyloxy )-6,6-dimêthyl-5,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydrophénanthrène-9-one
On liquéfie 55 ml d'ammoniac dans un appareil séché à la flamme, plongeant dans un bain de neige carbonique et d'acétate. On dissout ensuite un morceau de fil de lithium dans l'ammoniac pour obtenir une solution de couleur bleu intense et on ajoute lentement 276 mg (0,55 mmol) de l-benzyloxy-3-(5'-phényl-2'-pentyl-oxy)-6,6-diméthyl-5,6,6a,7,8,9-tétrahydrophénanthrène-9-one en solution dans 7 ml de tétrahydrofuranne anhydre, puis on agite le mélange pendant 10 min à —80° avant d'ajouter avec précaution du chlorure d'ammonium solide jusqu'à ce que la couleur bleue ait totalement disparu. On évapore l'ammoniac liquide et on ajoute 75 ml d'eau au résidu que l'on extrait ensuite avec quatre fois 50 ml d'éther. On rassemble les phases d'extraction à l'éther, on les déshydrate (saumure, sulfate de magnésium), on les filtre et on les concentre pour obtenir une huile rouge que l'on Chromatographie sur 90 g de gel de silice que l'on élue avec de l'éther à 25% dans l'hexane. Les fractions similaires sont rassemblées et concentrées en donnant 76 mg (34%) du transisomère désiré, sous la forme d'une huile.
RMN: 100 MHz; CDC13; 8: 7,5-7,0 (m, 6H, protons phényliques et phénolique); 6,3 et 6,1 (deux doublets, 2H, protons aromatiques); 4,0 (large doublet, 1H); 1,3 (doublet, 3H, méthyle); 1,1 et 0,7 (deux singulets, 6H, gem.-diméthyle).
Spectre de masse: m/e 406.
Exemple 5:
Trans-6a,10a-l-hydroxy-3- (5' -phényl-2' -pentyloxy ) -6,6-diméthyl-5,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydrophénanthrène-9-$-ol
En opérant sous atomsphère d'azote, on ajoute soigneusement 12 mg de borohydrure de sodium à une solution froide de la trans-6a-l 0a-1 -hydroxy-3-(5'-phényl-2'-pentyloxy)-6,6-diméthyl-5,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydrophénanthrène-9-one dans 4 ml d'étha-nol absolu et on agite pendant 1,5 h avant de verser le mélange dans 40 ml d'acide chlorhydrique froid à 5% et de l'extraire avec quatre fois 40 ml d'éther. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'éther, on les lave une fois avec 50 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium, on les déshydrate (saumure, sulfate de magnésium), on les filtre et on les concentre pour obtenir une huile limpide incolore qu'on Chromatographie sur 25 g de gel de silice, en effectuant l'élution avec un mélange d'éther et d'hexane 1/1, puis avec de l'éther. En rassemblant et en concentrant les fractions désirées, on obtient 38 mg (56,5%) du produit trans-9-ß-hydroxylique pur, sous la forme d'une huile.
RMN: 100 MHz; CDC13; 5: 7,3-7,0 (m, 5H, phényle); 6,0 (doublet de doublets, 2H, aromatiques); 0,9 et 0,6 (deux singulets, 6H, gem.-diméthyle); 2,8-1,0 (multiplet, protons restants).
Spectre de masse à grande résolution, m/e calculé: C27H3603: 408,2676; m/e trouvé: 408,2688.
Exemple 6:
2-Hydroxymèthylène-6-(5' -phényl-2' -pentyloxy )-8-benzyloxy-l-tétra-lone
On ajoute goutte à goutte une solution de 2,2 g (5,3 mmol) de 6-(5'-phényl-2'-pentyloxy)-8-benzyloxy-l-tétralone dans 25 ml de formiate d'éthyle à 0,64 g (26,5 mmol) d'hydrure de sodium à 50%
(lavé au pentane) et, après dilution avec 30 ml d'éther, on agite pendant environ 16 h à la température ambiante. Le mélange réactionnel est versé dans un mélange, refroidi à la glace, d'acide chlorhydrique IN et d'éther, la phase d'éther est séparée et la phase aqueuse est extraite une fois à l'éther. Les phases d'éther rassemblées sont lavées deux fois à l'eau, déshydratées (saumure, sulfate de magnésium) et concentrées en donnant une huile jaune que l'on Chromatographie sur 120 g de gel de silice élué avec un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle à 4/1. En rassemblant et en concentrant les fractions convenables, on obtient 1,69 g (72%) du composé désiré, sous la forme d'une huile.
Résonance magnétique nucléaire: CDC13; S: 1,3 (doublet, 3H, méthyle en chaîne latérale); 1,7 et 2,6 (M, 10H, méthylène); 4,4 (large singulet, 1H, méthine); 5,2 (S, 2H, benzyliques); 6,3 (M, 2H, aromatiques); 7,2 (S et 8,1-7,2 (M), 12H, hydroxyle, vinyle et aromatiques).
Spectre de masse à grande résolution: m/e calculé: 443,2222; m/e trouvé: 443,2218.
Exemple 7:
2-( 3'-Oxobutyl)-6-( 5'-phényl-2' -pentyloxy )-8-benzyloxy-l-têtralone
On agite une portion de 1,69 g (3,8 mmol) de 2-hydroxy-méthylène-6-(5'-phényl-2'-pentyloxy)-8-benzyloxy-1 -tétralone en suspension dans 10 ml de méthanol avec 0,46 ml de méthylvinyl-cétone et 0,13 ml de triéthylamine pendant 24 h à la température ambiante. On extrait le mélange réactionnel à l'éther, on le lave quatre fois avec une solution aqueuse de carbonate de sodium à 10% et après déshydratation (saumure, sulfate de magnésium), on concentre la phase d'éther pour obtenir 1,81 g (98%) du composé désiré sous la forme d'une huile.
Spectre de masse à forte résolution: m/e 484.
Dans un autre procédé de synthèse, on obtient la 2-(3'-oxo-butyl)-6-(5'-phényl-2'-pentyloxy)-8-benzyloxy-1 -tétralone désirée par réaction de la 6-(5'-phényl-2'-pentyloxy)-8-hydroxy-l-tétralone avec de l'acétate d'éthyle conformément au mode opératoire de l'exemple 6 pour obtenir la 2-hydroxyméthylène-6-(5'-phényl-2'-pentyloxy)-8-hydroxy-l-tétralone en un rendement de 98%.
Par réaction de ce dernier composé avec la méthylvinylcétone comme décrit ci-dessus, on obtient la 2-(3'-oxobutyl)-6-(5'-phényl-2'-pentyloxy)-8-hydroxy-l-tétralone en un rendement de 55%. La 2-(3'-oxobutyl)-6-(5'-phényl-2'-pentyloxy)-8-benzyloxy-l-tétralone désirée est formée en un rendement de 21% par réaction du composé 8-hydroxylique avec l'hydrure de sodium dans le diméthyl-formamide anhydre, suivie de l'addition de bromure de benzyle à 0°C.
2-Hydroxyméthylène-6-(5'-phényl-2'-pentyloxy)-8-hydroxy-l-té-tralone: résonance magnétique nucléaire=CDC13; 8:1,25 (d, 3H, méthyle en chaîne latérale); 1,8 (6,5, 6H, méthylène); 2,6 (multiplet, 5H, méthylène); 4,4 (6,5,1H, méthine); 6,2 (S, 2H, aromatiques); 7,2 (S, 6H, aromatiques et vinyle); 12,2 (S, 1H, hydroxyle).
Spectre de masse: m/e 352.
2-(3'-Oxobutyl)-6-(5'-phényl-2'-pentyloxy)-8-hydroxy-l-tétra-lone: RMN=CDC13; 8: 1,3 (d, 3H, méthyle en chaîne latérale); 1,6-3,0 (m, 17H, méthylène et méthyle); 4,4 (6,5,1H, méthine); 6,2 (S, 2H, aromatiques); 7,2 (S, 6H, aromatiques et vinyle); 12,8 (S, 1H, hydroxyle).
Spectre de masse à forte résolution: m/e calculé: 394,2144; m/e trouvé: 394,2132.
Exemple 8:
l-Benzyloxy-3- (5'-phényl-2'-pentyloxy )-5,6,6a, 7,8,9-hexahydro-phénanthréne-9-one
On fait réagir une portion de 1,8 g (3,7 mmol) de 2-(3'-oxobutyl)-6-(5'-phényl-2'-pentyloxy)-8-benzyloxy-l-tétralone avec 40 ml d'hy-droxyde de potassium 2N dans 40 ml de méthanol à 0°C pendant Vi h avant de chauffer le mélange au reflux sous atmosphère d'azote pendant environ 16 h. On neutralise le mélange réactionnel à la température ambiante, par addition d'acide acétique et on le reprend
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dans un mélange d'éther et d'eau. On sépare la phase d'éther et on extrait la phase aqueuse encore deux fois avec de l'éther. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'éther, on les lave deux fois avec du bicarbonate de sodium saturé, on les déshydrate (saumure,
sulfate de magnésium) et on les concentre pour obtenir 1,7 g (90%) d'une huile qu'on utilise sans autre purification.
Résonance magnétique nucléaire: CDC13; 5:1,2 (d, 3H, méthyle en chaîne latérale); 1,65,2,0,2,6,4,0 (larges multiplets, 14H,
groupes méthylène); 4,4 (M, 1H, méthine); 5,1 (S, 2H, benzyliques); 6,2 (S, 2H, aromatiques); 7,3 (M, 10H, aromatiques).
Spectre de masse à forte résolution: m/e calculé: 466,2508; m/e trouvé: 466,2478.
Exemple 9:
l-Hydroxy-3-(5'-phényl-2'-pentyloxy)-5,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydro-phênanthrène-9-one et octahydrophênanthrène-9-ol
On liquéfie 100 ml d'ammoniac dans un appareil séché à la flamme, plongeant dans un bain de neige carbonique et d'acétone. On dissout ensuite un morceau de fil de lithium dans l'ammoniac pour obtenir une solution de couleur bleu intense et on ajoute lentement 1,7 g (3,64 mmol) de l-benzylbxy-3-(5'-phényl-2'-pentyloxy)-5,6,6a,7,8,9-hexahydrophénanthrène-9-one dissoute dans 25 ml de tétrahydrofuranne anhydre, puis on agite le mélange pendant 10 min à — 80° C avant d'ajouter soigneusement du chlorure d'ammonium solide jusqu'à ce que la couleur bleue ait totalement disparu. On évapore l'ammoniac liquide et on ajoute 75 ml d'eau au résidu que l'on extrait ensuite avec quatre fois 50 ml d'éther. On rassemble les phases d'extraction à l'éther, on les déshydrate (saumure, sulfate de magnésium), on les filtre et on les concentre pour obtenir une huile qu'on Chromatographie sur 200 g de gel de silice élué avec un mélange à 3/1 de cyclohexane et d'acétate d'éthyle. En rassemblant et en concentrant les fractions similaires, on obtient 69 mg (5%) des composés 9-cétoniques isomères de même que 634 mg (46%) des composés 9-hydroxyliques isomères.
Composés 9-cétoniques:
Rf dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane à 1/1 =0,614 (gel de silice).
Résonance magnétique nucléaire: CDC13; 8:1,35 (d, 3H,
méthyle en chaîne latérale); 1,5-3,4 (large absorption, 18H, groupes méthylène); 3,8 (large singulet, 1H, hydroxyle); 4,4 (S, 1H,
méthine); 6,3 (d, 2H, aromatiques); 7,3 (M, 5H, aromatiques).
Spectre de masse à forte résolution: m/e calculé: 378,2195; m/e trouvé: 378,2181.
Composés 9-hydroxyliques:
Rf dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane à 1/1 =0,283 (gel de silice).
RMN: CDCI3; 8:1,35 (d, 3H, méthyle en chaîne latérale); 1,5-3,4 (large absorption, 18H, groupes méthylène); 3,6 (m), 3,95 (large S) et 4,3 (M), 4H, groupes méthine et groupes hydroxyle; 6,2 (d, 2H, aromatiques); 7,3 (M, 5H, aromatiques).
Spectre de masse à forte résolution: m/e calculé: 380,332; m/e trouvé: 380,2336.
Exemple 10:
D'autres composés de formules (I), (II) et (III) portant d'autres substituants Rls R2, R3, R4, Z et W, comme décrit ci-dessus,
peuvent être préparés par les procédés des exemples 1 à 5 et des exemples 6 à 9 à partir de tétralones convenablement substituées de formule (IV).
Les tétralones substituées de formule (IV) peuvent être préparées par les procédés illustrés dans les exemples 11 à 43.
Exemple 11:
Chlorure de 3,5-diméthoxybenzyle
On ajoute en une période de 20 min une solution de 150 g (1,26 mol) de chlorure de thionyle dans 0,65 1 d'éther à 100 g
(0,59 mol) d'alcool 3,5-diméthoxybenzylique et 6,6 ml de pyridine dans 1,351 d'éther. Après agitation pendant 3 h, on sépare la solution contenant le produit de l'huile foncée résiduelle, on la concentre et on redissout le produit brut dans 11 d'éther, on lave la solution avec trois fois 250 ml d'eau, on la déshydrate (saumure, sulfate de magnésium), on la filtre et on la reconcentre pour obtenir une huile de couleur foncée que l'on distille sous vide. Eb. 115-118°C sous un vide de 0,4 mm de mercure. Au repos, les fractions contenant le composé désiré se solidifient en donnant 95,3 g (86%) de substance solide blanche fondant à 43-45° C.
Exemple 12:
Acide 2-cyano-3,3-diméthyl-3-(3' ,5'-diméthoxyphényl) butyrique
On ajoute goutte à goutte une solution dans le tétrahydrofuranne de chlorure de 3,5-diméthoxybenzylmagnésium, préparée à partir de 2,05 g (84 mmol) de magnésium en poudre et de 15,0 g (80,4 mmol) de chlorure de 3,5-diméthoxybenzyle dans 300 ml de tétrahydrofuranne anhydre à une solution de 9,23 g (60,3 mmol) d'isopropylidènecyanacétate d'éthyle et de 0,40 g de chlorure cuivreux dans 25 ml de tétrahydrofuranne en maintenant la température de réaction au-dessous de 10° C. Lorsque l'addition est terminée, on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante, on l'agite pendant environ 16 h, puis on le verse dans 300 ml de solution aqueuse saturée froide de chlorure d'ammonium. On extrait la solution trois fois avec 400 ml d'éther et on lave deux fois les extraits rassemblés avec 400 ml d'eau, on les déshydrate (saumure, sulfate de magnésium) et on les concentre pour obtenir 19,4 g d'une huile qu'on hydrolyse par traitement à la température ambiante pendant 15 min avec une solution aqueuse éthanolique d'hydroxyde de potassium. On concentre le mélange réactionnel pour chasser l'éthanol et on reprend le résidu résultant dans un mélange de 300 ml d'acétate d'éthyle et de 150 ml d'eau. La phase d'acétate d'éthyle est séparée et lavée avec 150 ml d'eau, puis avec 100 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium. Par acidification des solutions aqueuses rassemblées avec de l'acide chlor-hydrique à 10% à 0°C, on obtient une huile que l'on sépare par extraction avec quatre fois 150 ml d'éther. Les phases d'extraction à l'éther sont rassemblées, lavées avec 150 ml d'eau, déshydratées (saumure, sulfate de magnésium), filtrées et concentrées en donnant 11,1g (50%) du composé désiré sous la forme d'une huile.
Résonance magnétique nucléaire: CDC13 ; 8: 1,1 (S, 3H); 1,2 (S, 3H); 2,7 (S, 2H); 3,4 (S, 1H); 3,7 (S, 6H); 6,3 (S, 3H); 10,0 (S, 1H).
Exemple 13:
3,3-Diméthyl-6,8-dihydroxy-l-tétralone
On traite l'acide 2-cyano-3,3-diméthyl-3-(3',5'-diméthoxy-phényl)-butyrique (11,1 g; 40,1 mmol) avec 170 ml de solution aqueuse à 48% de HBr et 170 ml d'acide acétique cristallisable au reflux pendant environ 16 h. Après refroidissement à la température ambiante, puis concentration, on traite le mélange réactionnel avec 300 ml d'eau et on l'extrait avec trois fois 150 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits rassemblés sont déshydratés (saumure, sulfate de magnésium) et concentrés en donnant 7,92 g d'une mousse de couleur foncée qui est dissoute dans une quantité minimale de mélange de benzène et d'acétate d'éthyle et la solution est chromatographiée sur 350 g de gel de silice élué avec du benzène, puis avec de l'acétate d'éthyle à 20% dans le benzène. Les fractions contenant le composé désiré sont rassemblées et concentrées en donnant une huile qui cristallise, après traitement, à l'hexane; 4,04 g (49%); point de fusion 115-116°C. Une recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane donne le produit désiré sous la forme d'aiguilles de couleur brun clair fondant à 116-117°C.
Analyse pour C12H14.03:
Calculé: C 69,89 H 6,84%
Trouvé: C 70,26 H 6,74%
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Exemple 14:
3,3-Diméthyl-6- (5'-phényl-2'-pentyloxy ) -8-hydroxy-l-té fratone
On met en suspension une portion de 1,68 g (8,15 mmol) de 3,3-diméthyl-6,8-dihydroxy-l-tétralone et 2,25 g (16,3 mmol) de carbonate de potassium dans 8 ml de diméthylformamide anhydre et on fait réagir la suspension avec 2,17 g (8,97 mmol) de méthanesulfonate de 5-phényl-2-pentyle sous atmosphère d'azote à 80° C pendant 3,5 h. Après refroidissement à la température ambiante, on verse le mélange réactionnel dans 100 ml d'eau glacée et on l'extrait avec deux fois 75 ml d'acétate d'éthyle, on l'acidifie à l'acide chlor-hydrique à 10% et on l'extrait encore avec deux fois 50 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées avec quatre fois 40 ml d'eau, déshydratées (saumure, sulfate de magnésium), filtrées et concentrées en donnant une huile de couleur foncée qui est chromatographiée sur 120 g de gel de silice élué avec un mélange à 1/1 de benzène et d'hexane, puis avec du benzène. En rassemblant et en concentrant les fractions convenables, on obtient 2,72 g (96%) du composé désiré sous la forme d'une huile.
RMN: CDC13; 8 1,0 (S, 6H, gem.-diméthyle); 1,3 (D, 3H, J=7Hz, CH3 en chaîne latérale); 1,7 (M, 4H, éthylène); 2,5 (S, 2H, a-méthylène); 2,7 (S, 2H, méthylène du groupe benzyle); 2,7 (M, 2H, méthylène du groupe benzyle, 4,1-4,6 (M, 1H, méthine); 6,1 (M, 2H aromatiques); 7,1-7,2 (M, 5H aromatiques); 13,0 (S, 1H,
phénol).
Exemple 15:
3,3-Diméthyl-6-(5'-phênyl-2'-pentyloxy)-8-benzyloxy-l-tétralone
On ajoute lentement une solution de 1,36 g de 3,3-dimêthyl-6-(5'-phényl-2'-pentyloxy)-8-hydroxy-l-tétralone dans 7 ml de diméthylformamide anhydre à 206 mg d'hydrure de sodium à 50% lavé au pentane. Après agitation pendant 1 h à la température ambiante, on refroidit à 2° le mélange de couleur brun foncé dans un bain de glace, on le traite par addition goutte à goutte de 0,475 ml de bromure de benzyle, on l'agite pendant 'A h à 0°C, puis on le laisse se réchauffer à la température ambiante et on l'agite pendant encore 3 h avant de le verser dans un mélange d'acide chlorhydrique IN et d'éther refroidi à la glace. La phase d'éther est séparée et la phase aqueuse est extraite encore une fois à l'éther. Les phases organiques rassemblées sont lavées à l'eau, déshydratées (saumure, sulfate de magnésium) et concentrées en donnant une huile jaune qui est chromatographiée sur 100 g de gel de silice élué avec un mélange d'éther et d'hexane à 1/1. En rassemblant et en concentrant les fractions convenables, on obtient 1,26 g (74%) du composé désiré.
RMN: CDC13; 8: 7,7-6,9 (M, 10H, protons aromatiques phény-liques); 6,3 et 6,2 (deux doublets d'un proton, J = 2Hz, aromatiques); 5,1 (S, 2H, méthylène de benzyloxy); 4,7-4,2 (M, 1H, méthine); 2,8 (S, 2H, méthylène benzylique); 2,7 (T, 2H, méthylène benzylique); 2,5 (S, 2H, méthylène benzylique); 2,7 (T, 2H, méthylène benzylique); 2,5 (S, 2H, a-méthylène); 1,9-1,5 (M, 4H, éthylène); 1,3 (D, J=7Hz, 2H, méthyle); 1,0 (S, 6H, gem.-diméthyle).
Exemple 16:
6,8-Dimêthoxy-l-tëtralone
La tétralone est préparée conformément au mode opératoire de Huisgen, Seidl et Wimmer, «Ann.», 677,21 (1964); point de fusion 58-61°C (point de fusion indiqué dans la littérature: 62-64°C).
Exemple 17:
6,8-Dihydroxy-l-tétralone
On fait refluer la 6,8-diméthoxy-l-tétralone (3,0 g, 14,0 mmol) pendant environ 16 h avec 20 ml de bromure d'hydrogène en solution aqueuse à 48% et 20 ml d'acide acétique cristallisable. Après refroidissement à la température ambiante, on neutralise le mélange réactionnel avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. Les extraits rassemblés sont déshydratés (saumure, sulfate de magnésium) et concentrés en donnant une substance solide rouge qui, après trituration à l'éther, donne le composé désiré sous la forme d'une substance solide d'un blanc sale; 1,77 g (71%); point de fusion 209-210°C.
RMN: CDCI3; 8: 2,0 (M, 2H, méthylène); 2,6 (M, 4H, méthylène); 6,1 (S, 2H, aromatiques); 9,2 (large singulet, 1H, hydroxyle) et 12,65 (S, 1H, hydroxyle).
Exemple 18:
6-( 5'-Phényl-2'-pentyloxy ) -8-hydroxy-l- tétralone
On met en suspension une portion de 1,77 g (9,9 mmol) de 6,8-dihydroxy-1-tétralone et 2,7 g (19,8 mmol) de carbonate de potassium dans 20 ml de diméthylformamide anhydre et on fait réagir la suspension avec 2,6 g (10,8 mmol) de méthanesulfonate de 5-phényl-2-pentyle sous atmosphère d'azote à 80°C pendant 3,5 h. Après refroidissement à la température ambiante, on verse le mélange réactionnel dans 100 ml d'eau glacée et on l'extrait avec deux fois 75 ml d'acétate d'éthyle, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique à 10% et on l'extrait encore avec deux fois 50 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées avec quatre fois 40 ml d'eau, déshydratées (saumure, sulfate de magnésium), filtrées et concentrées en donnant une huile de couleur foncée qui est chromatographiée sur 130 g de gel de silice élué avec un mélange d'hexane et d'éther à 1/1. En rassemblant et en concentrant les fractions convenables, on obtient 2,3 g (72%) du composé désiré, sous la forme d'une huile.
Résonance magnétique nucléaire: CDC13; 8:1,4 (d, 3H, méthyle en chaîne latérale); 1,8 et 2,2 (large absorption, m, 12H, groupes méthylène); 4,4 (large singulet, 1H, méthine); 6,2 (S, 2H, aromatiques); 7,2 (S, 5H, aromatiques); 12,65 (S, 1H, hydroxyle).
Exemple 19:
6- (5'-Phényl-2'-pentyloxy ) -8-benzyloxy-l- tétralone
On ajoute lentement une solution de 2,3 g de 6-(5'-phényl-2'-pentyloxy)-8-hydroxy-l-tétralone dans 15 ml de diméthylformamide anhydre à 187 mg d'hydrure de sodium à 50% lavé au penthane. Après agitation pendant 1 h à la température ambiante, on refroidit le mélange à 2° au bain de glace, on y ajoute goutte à goutte 0,92 ml de bromure de benzyle, on l'agite pendant 'A h à 0°C, puis on le laisse se réchauffer à la température ambiante et on l'agite pendant environ 16 h avant de le verser dans un mélange refroidi à la glace d'acide chlorhydrique IN et d'éther. On sépare la phase d'éther et on extrait la phase aqueuse encore une fois à l'éther. Après avoir rassemblé les phases organiques, on les lave à l'eau, on les déshydrate (saumure, sulfate de magnésium) et on les concentre pour obtenir une huile qu'on Chromatographie sur 120 g de gel de silice élué avec un mélange à 3/1 d'hexane et d'acétate d'éthyle. En rassemblant et en concentrant les fractions convenables, on obtient 2,21 g (77%) du composé désiré.
Résonance magnétique nucléaire: CDC13; 8: 1,25 (D, 3H, méthyle en chaîne latérale); 1,75 et 2,1 (M, 6H, méthylène), 2,8 (M, 6H, méthylène); 4,4 (large singulet, 1H, méthine); 5,2 (S, 2H, benzy-liques); 6,3 (m, 2H, aromatiques); 7,2 (S et M, 10 H, aromatiques).
Exemple 20:
Ester méthylique de l'acide 3-méthoxyisophtalaldéhydique
On ajoute lentement 1,0 mol d'hydrure de diisobutylaluminium sous la forme d'une solution 1M dans le n-hexane à une solution, refroidie entre —78 et —100°, de 1,0 mol d'ester diméthylique d'acide 3-méthoxyisophtalique dans 1-101 de toluène. On agite le mélange réactionnel pendant 3 h après l'addition, puis on le désactive en y ajoutant 10 ml de méthanol anhydre. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante et on agite jusqu'à ce qu'un précipité apte à être filtré se soit formé. On filtre le mélange réactionnel et on évapore le filtrat à sec. On purifie le résidu par cristallisation, distillation ou Chromatographie pour obtenir l'ester méthylique de l'acide 3-méthoxyisophtalaldéhydique.
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Exemple 21:
Ethylèneglycolacêtal de 3-chlorométhyl-5-méthoxybenzaldêhyde
On chauffe une portion de 0,1 ml d'ester méthylique d'acide 3-méthoxyisophtalaldéhydique pendant environ 16 h dans 200-300 ml d'éthylèneglycol contenant une quantité catalytique d'acide para-toluènesulfonique. On laisse refroidir le mélange réactionnel, on le dilue avec une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium et on l'extrait à l'éther. Après déshydratation sur du sulfate anhydre de sodium, on concentre les phases d'extraction à l'éther pour obtenir un mélange d'esters de méthyle et de p-hydroxyéthyle de l'acétal. On dissout ce mélange dans de l'éther ou du tétrahydrofuranne et on ajoute la solution obtenue à un excès (0,1 mol) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans l'éther. Lorsque la réduction est terminée, on traite le mélange par addition d'eau et d'hydroxyde de sodium 6N pour précipiter les sels minéraux. On déshydrate l'éther et on l'évaporé pour obtenir l'acétal d'alcool benzylique brut. Cet acétal d'alcool benzylique est chauffé avec 150 ml de chlorure de thionyle dans l'éther avec une quantité catalytique de pyridine. Lorsque le dégagement des gaz est terminé, le chlorure de thionyle en excès est chassé sous vide. Le chlorure de benzyle est ensuite purifié par Chromatographie sur colonne ou par distillation sous vide.
Exemple 22:
3-Batyl-6'formyl-8-hydroxy-l-tétralone
On forme le réactif de Grignard de l'éthylèneglycolacétal de 3-chlorométhyl-5-méthoxybenzaldéhyde et on l'ajoute à du 2-cyano-2-heptanoate d'éthyle [R. Carrie, R. Bougot et B. Potteau, «Compte rendu», 259, 2859 (1964)] en utilisant les modes opératoires décrits dans l'exemple 12. Le produit d'addition ainsi obtenu est cyclisé en tétralone, le méthoxyéther est clarifié et l'acétal est hydrolysé par le procédé au bromure d'hydrogène décrit dans l'exemple 13.
Exemple 23:
3-Butyl-6-formyl-8-benzyloxy-l-tétralone
Le produit de l'exemple 22 est traité à l'hydrure de sodium et au bromure de benzyle conformément aux modes opératoires décrits dans l'exemple 15.
Exemple 24:
3-Butyl-6-[ 6'- (2'-pyridyl) benzyl]-8-hydroxy-l-tétralone
On fait refluer pendant 18 h un mélange de 0,015 mol de 2-(5'- • bromopentyl)pyridine (J. Krapcho et W.A. Lott, brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 2918470) et de 0,015 mol de triphényl-phosphine dans 15 ml de xylène, on le laisse refroidir à la température ambiante, on le filtre et on lave le bromure de triphényl-phosphonium résultant avec de l'éther, puis on le déshydrate. En procédant sous atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte un mélange de 0,011 mol de ce bromure de triphénylphosphonium dans 15 ml de diméthylsulfoxyde et de 0,011 mole de 3-butyl-6-formyl-8-benzyloxy-1-tétralone dans 10 ml de tétrahydrofuranne à une suspension de 0,57 g d'hydrure de sodium à 50% dans 5 ml de tétrahydrofuranne tout en maintenant la température à 0-5°. Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange réactionnel pendant encore 1 h, à 0-5°, on le concentre sous vide, on le dilue avec environ 60 ml d'eau et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique 6N. On extrait la phase aqueuse au benzène pour chasser l'oxyde de tri-phénylphosphine et on alcalinise la phase aqueuse, puis on l'extrait à l'acétate d'éthyle. L'évaporation de l'acétate d'éthyle donne l'alcène intermédiaire sous la forme d'une huile. Un mélange de cette huile, de 25 ml de méthanol absolu, de 0,15 ml d'acide chlorhydrique concentré et de 0,3 g de palladium à 10% fixé sur du carbone est hydrogéné dans une secoueuse de Parr pendant 24 h sous pression d'hydrogène de 3,85 bar. Le mélange est filtré sur célite et concentré sous vide. L'addition d'éther donne le produit désiré sous la forme du chlorhydrate qui est séparé par filtration, lavé à l'éther et séché.
La base libre s'obtient en dissolvant le chlorhydrate dans de l'éthanol aqueux, additionné de bicarbonate de sodium aqueux, extraction à l'acétate d'éthyle, déshydratation, puis élimination du solvant sous vide.
Exemple 25:
3-Acétyl-5-mêthoxybenzoate de méthyle
On dissout une solution de 0,5 mol de 3-méthoxyisophtalate de diméthyle dans du méthanol aqueux contenant une quantité équivalente (0,5 mol) d'hydroxyde de potassium. On laisse la solution réactionnelle se réchauffer à environ 50° C et on l'agite jusqu'à ce que l'hydrolyse soit terminée. Par acidification à l'acide chlorhydrique 6N, extraction à l'éther et évaporation de l'éther, on obtient l'hémi-ester que l'on ajoute à 300 ml de chlorure de thionyle et on chauffe le mélange jusqu'à ce que le dégagement d'anhydride sulfureux et de gaz chlorhydrique ait cessé. Le chlorure de thionyle en excès est chassé sous vide et le chlorure d'acide de l'hémi-ester est purifié par distillation sous vide. Une portion de 0,2 mol de ce composé dans 75 ml d'éther est ajoutée en 15 min à 0,22 mol d'une solution d'ester malonique d'éthoxymagnésium [préparée par le procédé de Reynolds et Hauser, «Org. Syn. Col.», vol. IV, 708 (1963)] en chauffant au reflux. On laisse refroidir le mélange, on l'agite par secousses avec de l'acide sulfurique dilué pour dissoudre les matières solides, on sépare la phase d'éther, on extrait la phase aqueuse à l'éther et après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'éther, on les lave à l'eau et on les concentre. La matière résultante est ajoutée à une solution de 60 ml d'acide acétique cristallisable, 7,6 ml d'acide sulfurique concentré et 40 ml d'eau et le mélange est chauffé au reflux pendant 4 h ou jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de dégagement d'anhydride carbonique. Le mélange réactionnel est concentré et repris dans l'éther, déshydraté et l'éther est évaporé en donnant l'acide 3-acétyl-5-méthoxy-benzoïque. Par réaction de cet acide avec le chlorure de thionyle, suivie de l'addition de méthanol au chlorure d'acide, on obtient le 3-acétyl-5-méthoxybenzoate de méthyle qu'on purifie par distillation sous vide.
Exemple 26:
Ethylèneglycolacêtal de la 3-chloromèthyl-5-mèthoxyacétophènone
On fait réagir du 3-acétyl-5-méthoxybenzoate de méthyle avec de l'éthylèneglycol, puis on procède à une réduction à l'hydrure de lithium et d'aluminium et on transforme le produit en chlorure benzylique en utilisant les modes opératoires décrits dans l'exemple 21.
Exemple 27:
3-Méthyl-3-éthyl-6-acétyl-8-hydroxy-l-tétralone
On forme le réactif de Grignard de l'éthylèneglycolacétal de 3-chlorométhyl-5-méthoxyacétophénone et on l'ajoute à du 2-cyano-3-méthyl-2-penténoate d'éthyle [F.S. Prout et collaborateurs, «Org. Syn. Col.», vol. IV, 93 (1963)] en utilisant les modes opératoires décrits dans l'exemple 12. Le produit d'addition obtenu est cyclisé en tétralone, le méthoxyéther est clivé et le cétal est hydrolysé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 13.
Exemple 28:
3-Méthyl-3-éthyl-6-acétyl-8-benzyloxy-l-tétralone
On traite le produit de l'exemple 27 avec de l'hydrure de sodium et du bromure de benzyle conformément aux modes opératoires de l'exemple 15.
Exemple 29:
3-Mèthyl-3-ëthyl-6-[6'- (N-mêthyl-2'-pipéridyl) -2' -pentyl-8-hydroxy]-1-tétralone
On transforme la N-méthyl-2-(3'-bromopropyl)pipéridine [W.L. Meyer et N. Sapionchioy, «J. Am. Chem. Soc.», 86, 3343 (1964)] en triphénylphosphorone, on fait réagir cette dernière avec le produit de l'exemple 28 et on forme par réduction catalytique le composé
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désiré, conformément aux modes opératoires décrits dans l'exemple 24.
Exemple 30:
3-Ethyl-6-formyl-8-hydroxy-l-tëtralone
On forme le réactif de Grignard de l'éthylèneglycolacétal de 3-chlorométhyl-5-méthoxybenzaldéhyde produit comme dans l'exemple 21 et on l'ajoute à du 2-cyano-2-penténoate d'éthyle [F.D. Popp et A. Catals, «J. Org. Chem.», 26, 2738 (1961)] en suivant les modes opératoires décrits dans l'exemple 12. Le produit d'addition obtenu est cyclisé en la tétralone, le méthoxyéther est clivé et l'acétal est hydrolysé avec une solution aqueuse de HBr en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 13.
Exemple 31:
3-Ethyl-6-formyl-8-benzyloxy-l-tétralone
On traite le produit de l'exemple 30 avec de l'hydrure de sodium et du bromure de benzyle, conformément au mode opératoire décrit dans l'exemple 15.
Exemple 32:
Ether de 4-cyclohexylbutyloxychlorométhyle
On réduit de l'acide 4-cyclohexylbutyrique (Aldrich) avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium en excès dans l'éther pour obtenir le 4-cyclohexyl-l-butanol [D.S. Hiers et R. Adams, « J. Am. Chem. Soc.», 48,2385 (1926)], qu'on traite par chlorométhylation avec du gaz chlorhydrique et du formaldéhyde pour obtenir le composé désiré.
Exemple 33:
3-Ethyl-6-cyclohexylbutoxyéthyl-8-hydroxy-l-tétralone
On forme le chlorure de 4-cyclohexylbutoxyméthyle par le procédé de l'exemple 32, on le transforme en triphénylphosphorone, on fait réagir cette dernière avec le produit de l'exemple 31, puis on procède à une réduction catalytique pour obtenir le composé désiré, par des modes opératoires analogues à ceux qui ont été décrits dans l'exemple 24.
Exemple 34:
2-Cyano-3-benzyl-2-penténoate d'éthyle
On condense 0,12 mol de l-phényl-2-butanol avec 0,10 mol de cyanacétate d'éthyle en suivant le mode opératoire de Prout et collaborateurs [«Org. Synth. Coll.», vol. IV, 93 (1963)].
Exemple 35:
3-Ethyl-3-benzyl-6-formyl-8-hydroxy-l-tétralone
On forme le réactif de Grignard de l'éthylèneglycolacétal de 3-chlorométhyl-5-méthoxybenzaldéhyde de l'exemple 21 et on l'ajoute à du 2-cyano-3-benzyl-2-penténoate d'éthyle en utilisant les modes opératoires décrits dans l'exemple 12. Le produit d'addition obtenu est cyclisé en la tétralone, l'éther méthylique est clivé et l'acétal est hydrolysé en suivant le mode opératoire de l'exemple 13 (solution aqueuse de HBr).
Exemple 36:
3-Ethyl-3-benzyl-6-formyl-8-benzyloxy-l-tétralone
Le produit de l'exemple 35 est benzylé avec le bromure de benzyle de la manière décrite dans l'exemple 15.
Exemple 37:
3-Ethyl-3-benzyl-6-carbéthoxyêthyl-8-hydroxy-l-tétralone
On transforme le bromacétate d'éthyle en triphénylphosphorone, on fait réagir cette dernière avec le produit de l'exemple 36 et on procède à une réduction catalytique pour obtenir le composé désiré, en suivant des modes opératoires analogues à ceux qui ont été décrits dans l'exemple 24.
Exemple 38:
Ethylèneglycolcétalde 3-éthyl-4-benzyl-6-(3'-hydroxypropyl)-8-hydroxy-l-tètralone
On ajoute une portion de 0,05 mol du produit de l'exemple 37 à 50 ml d'éthylèneglycol contenant 0,1 g d'acide paratoluène-sulfonique. Après chauifage pendant 2 à 3 d, on refroidit le mélange réactionnel, on le neutralise avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et on l'extrait à l'éther. La phase d'éther est déshydratée et concentrée. Le cétal résiduel est ajouté directement à 0,05 mol d'hydrure dé lithium et d'aluminium dans l'éther et le mélange est chauffé au reflux. Lorsque la réduction est terminée, le mélange est traité par addition d'eau et d'hydroxyde de sodium 6N pour précipiter les sels minéraux. L'éther est déshydraté et évaporé en donnant l'alcoolcétal brut.
Exemple 39:
Ethylèneglycolacêtal de 3-éthyl-3-benzyl-6-(3'-mésyloxypropyl)-8-mésyloxy-l-tétralone
On dissout 0,03 mol du produit de l'exemple 38 dans du tétrahydrofuranne contenant 0,12 mol de triéthylamine et on refroidit la solution à 0-5°. On ajoute goutte à goutte 0,07 mol de chlorure de méthanesulfonyle, on laisse le mélange réactionnel s'équilibrer avec la température ambiante et on l'agite pendant encore 1 h. On enlève le chlorhydrate de triéthylamine par filtration et on concentre le tétrahydrofuranne, puis on dissout le résidu dans du chloroforme, on lave la solution avec de l'eau, on la déshydrate et on la concentre pour obtenir le produit désiré que l'on utilise sans autre purification.
Exemple 40:
3-Ethyl-3-benzyl-6-(3'-éthylthiopropyl)-8-hydroxy-l-tètralone
En opérant sous atmosphère d'azote, on dissout 0,02 mol du produit de l'exemple 39 dans 25 ml de diméthylformamide et on ajoute 0,04 mol de sel de sodium de l'éthylmercaptan, puis on agite le mélange à la température ambiante pendant environ 16 h. On le chauffe ensuite à 70° pendant 3 h, on le refroidit, on le verse dans l'eau, puis on l'acidifie avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique et on l'agite pendant plusieurs heures. Par extraction à l'acétate d'éthyle, déshydratation des extraits et évaporation du solvant, on obtient le produit brut qu'on purifie par Chromatographie.
Exemple 41:
3,3-Diméthyl-6- (2'-pyridylméthyloxy ) -8-hydroxy-l-tétralone
On met en suspension 1,68 g (8,2 mmol) de 3,3-diméthyl-6,8-dihydroxy-1-tétralone préparée comme dans l'exemple 13 et 2,25 g (16,3 mmol) de carbonate de potassium dans 8 ml de diméthylformamide anhydre et on fait réagir la suspension avec 1,25 g (9 mmol) de chlorure de 2-picolyle sous atmosphère d'azote à 50-80° pendant 4-5 h. Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel dans 100 ml d'un mélange de glace et d'eau. m.'id:!ié à l'acide chlorhydrique, on alcalinise le mélange réactionnel pur addition de bicarbonate de sodium, puis on extrait au chloroforme et à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées à l'eau, déshydratées (saumure et sulfate de sodium), filtrées et concentrées en donnant une huile dont on sépare, par Chromatographie, le produit désiré.
Exemple 42:
3-( 1',2'-Diméthylheptyl)-5-méthoxybenzoate de méthyle
On fait refluer pendant 18-24 h un mélange de 0,03 mol de 2-bromoheptane et de 0,03 mol de triphénylphosphine dans 30 ml de xylène, on le laisse refroidir à la température ambiante et on filtre le bromure de triphénylphosphonium résultant, on le lave à l'éther et on le sèche. Un mélange de cette substance (0,022 mol) dissoute dans 30-50 ml de diméthylsulfoxyde sous atmosphère d'azote et de
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0,022 mol de 3-acétyl-5-méthoxybenzoate de méthyle formé comme dans l'exemple 25 dans 10 ml de tétrahydrofuranne est ajouté goutte à goutte à une suspension de 1,2 g d'hydrure de sodium à 50% dans 10 ml de tétrahydrofuranne, tout en maintenant la température à 0-5°. Lorsque l'addition est terminée, le mélange réactionnel est agité pendant environ 16 h à la température ambiante, concentré sous vide, dilué avec 100-150 ml d'eau et le produit est extrait avec un mélange de pentane et d'éther. Les extraits sont rassemblés, lavés à l'eau, déshydratés et les solvants sont chassés sous vide. L'alcène ainsi obtenu est purifié par Chromatographie sur un gel de silice.
Cet alcène est dissous dans 50 ml de méthanol absolu et 0,3 ml d'acide chlorhydrique concentré, et il est hydrogéné pendant 24 h sous pression d'hydrogène de 3,85 bar dans une secoueuse de Parr contenant 0,3 g de palladium fixé sur du carbone. Le mélange réactionnel est ensuite filtré sur célite et concentré sous vide, puis chro-matographié ou distillé sous vide pour obtenir le produit désiré.
Exemple 43:
5 Chlorure de 3-( 1',2'-dimêthylheptyl)-5-méthoxybenzyle
On dissout 0,01 mol de 3-(r,2'-diméthylheptyl)-5-méthoxy-benzoate de méthyle dans du tétrahydrofuranne et on ajoute la solution à 0,01 mol d'hydrure de lithium et d'aluminium dans du tétrahydrofuranne. Lorsque la réduction est terminée, on traite le 10 mélange par addition d'eau et d'hydroxyde de sodium 6N pour précipiter les sels minéraux. Le tétrahydrofuranne est déshydraté et évaporé en donnant l'alcool benzylique brut. Cet alcool benzylique est chauffé avec du chlorure de thionyle en suivant les modes opératoires de l'exemple 11.
R

Claims (5)

635 813
1. Composé, caractérisé par le fait qu'il répond à l'une des formules I ou II :
OR,
OR
•Z-W
R
R
2. Procédé de préparation d'un composé de formule II selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on soumet un composé de formule n
OR
R
2
REVENDICATIONS
3. Procédé de préparation d'un composé de formule I selon la revendication 1, formule dans laquelle R2 est de l'hydrogène et Rj, R3, R4, Z et W ont la signification définie à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on soumet un composé de formule II à une réduction du groupe oxo au moyen d'un excès de métal alcalin ou avec un hydrure métallique.
3
dans laquelle R,, R3, R4, Z et W ont la signification définie à la revendication 1, à une réduction selon Birch au moyen d'un métal alcalin au sein d'ammoniac liquide.
4 an)
dans laquelle Rlt R3, R4, Z et W ont la signification donnée à la revendication 1, à titre de composé pour la mise en œuvre du procédé selon la revendication 2.
4. Composé de formule
O
■Xm ...
'4
dans lesquelles:
R, est un atome d'hydrogène ou un groupe benzyle, benzoyle, alcanoyle ayant 1 à 5 atomes de carbone, ou un groupe — CO—(CH2)p—NR'R" dans lequel p est un nombre entier ayant une valeur de 0 à 4; chacun des symboles R' et R", considéré individuellement, représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone; R' et R", considérés ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un noyau hétéro-cyclique pentagonal ou hexagonal choisi entre des noyaux pipéri-dino, pyrrolo, pyrrolidino, morpholino et N-alkylpipérazino ayant 1 à 4 atomes de carbone dans le radical alkyle;
R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle ayant 1 à 6 atomes de carbone ou benzyle;
R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle;
R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone ou benzyle;
Z représente:
a) un groupe alkylène ayant 1 à 9 atomes de carbone, ou b) un groupe — (alkj^—X—(alk2)n— dans lequel chacun des radicaux alkt et alk2 est un radical alkylène ayant 1 à 9 atomes de carbone, à condition que la somme des atomes de carbone de alkj et alk2 ne dépasse pas 9;
m et n sont égaux chacun à 0 ou 1 ;
X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe SO ou S02, et
W est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, pyridyle, pi-péridyle, phényle, monochlorophényle, monofluorophényle, ou
/(CH2>a\
-CH CH-W, ,
\ ^
NcH2)b/
dans lequel:
Wi est un atome d'hydrogène ou un groupe phényle, monochlorophényle ou monofluorophényle; a est un nombre entier ayant une valeur de 1 à 5, et b est un nombre entier ayant une valeur de 0 à 4, à condition que la somme de a+b ne soit pas supérieure à 5.
5. Composition pharmaceutique destinée à produire une analgésie, caractérisé par le fait qu'elle contient une quantité à effet analgésique d'un composé de formule I ou II suivant la revendication 1, et un support ou diluant acceptable du point de vue pharmaceutique.
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Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4285867A (en) * 1980-09-19 1981-08-25 Pfizer Inc. Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
US4920221A (en) * 1982-03-16 1990-04-24 Pfizer Inc. Substituted decahydro-1H-pyrido[1,2-f]phenanthridines and decahydropyrrolo[1,2-f]phenanthridines
US4576964A (en) * 1982-03-16 1986-03-18 Pfizer Inc. Substituted hexahydrobenzo[e]indene and octahydrophenanthrene CNS agents and pharmaceutical compositions thereof
US4473704A (en) * 1982-03-16 1984-09-25 Pfizer Inc. Substituted dodecahydrotriphenylenes, decahydro-1H-cyclopenta[1]phenanthrenes, decahydro-1H-pyrido[1,2-f]phenanthridines and decahydropyrrolo[1,2-f]phenanthridines as CNS agents
US4476131A (en) * 1982-03-16 1984-10-09 Pfizer Inc. Substituted hexahydropyrrolo[1,2-a]-quinolines, hexahydro-1H-pyrido[1,2-a]-q
US4486428A (en) * 1982-03-16 1984-12-04 Pfizer Inc. Bicyclic benzo fused compounds
US4870084A (en) * 1982-03-16 1989-09-26 Pfizer Inc. Bicyclic benzo fused pyran compounds used for nausea treatment and prevention
US4841078A (en) * 1982-03-16 1989-06-20 Pfizer Inc. Benzopyrans
US4863934A (en) * 1982-03-16 1989-09-05 Pfizer Inc. Bicyclic benzo fused pyran compounds used for producing analgesia
US4680404A (en) * 1983-01-13 1987-07-14 Pfizer Inc. Benzopyrans
DK196688A (da) * 1987-04-28 1988-10-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Bicykliske forbindelser og fremgangsmaade til fremstilling deraf
CA2340445A1 (fr) * 1998-05-04 1999-11-11 The University Of Connecticut Nouveaux cannabinoides analgesiques et immunomodulateurs
US7897598B2 (en) * 1998-06-09 2011-03-01 Alexandros Makriyannis Inhibitors of the anandamide transporter
US7589220B2 (en) * 1998-06-09 2009-09-15 University Of Connecticut Inhibitors of the anandamide transporter
US7276613B1 (en) 1998-11-24 2007-10-02 University Of Connecticut Retro-anandamides, high affinity and stability cannabinoid receptor ligands
US7161016B1 (en) 1998-11-24 2007-01-09 University Of Connecticut Cannabimimetic lipid amides as useful medications
US8084467B2 (en) * 1999-10-18 2011-12-27 University Of Connecticut Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
US6943266B1 (en) * 1999-10-18 2005-09-13 University Of Connecticut Bicyclic cannabinoid agonists for the cannabinoid receptor
US6900236B1 (en) 1999-10-18 2005-05-31 University Of Connecticut Cannabimimetic indole derivatives
WO2001028329A1 (fr) 1999-10-18 2001-04-26 University Of Connecticut Ligands selectifs de recepteurs (cb2) de cannabinoides peripheriques
US7119108B1 (en) 1999-10-18 2006-10-10 University Of Connecticut Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
US7393842B2 (en) * 2001-08-31 2008-07-01 University Of Connecticut Pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors
US7741365B2 (en) * 1999-10-18 2010-06-22 University Of Connecticut Peripheral cannabinoid receptor (CB2) selective ligands
US6340774B1 (en) * 2000-01-31 2002-01-22 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Non-steroidal estrogen-receptor antagonists
US7329651B2 (en) * 2001-01-26 2008-02-12 University Of Connecticut Cannabimimetic ligands
WO2002060447A1 (fr) 2001-01-29 2002-08-08 University Of Connecticut Aminoalkylindoles cannabimimetiques selectifs d'un recepteur
WO2003005960A2 (fr) * 2001-07-13 2003-01-23 University Of Connecticut Nouveaux cannabinoides bicycliques et tricycliques
WO2003035005A2 (fr) * 2001-10-26 2003-05-01 University Of Connecticut Heteroindanes: nouvelle classe de ligands cannabimimetiques efficaces
AU2003265663A1 (en) 2002-08-23 2004-03-11 University Of Connecticut Keto cannabinoids with therapeutic indications
ATE410419T1 (de) * 2002-11-12 2008-10-15 Mallinckrodt Inc Cannabinoid kristalline derivate und verfahren zur reinigung von cannabinoiden
CN1884265A (zh) * 2005-06-20 2006-12-27 美时化学制药股份有限公司 治疗糖尿病的阿朴芬及次阿朴芬化合物
RU2408367C1 (ru) * 2009-07-14 2011-01-10 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Алтайский государственный медицинский университет Росздрава" (ГОУ ВПО АГМУ Росздрава) Диуретическое средство

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3775471A (en) * 1967-05-15 1973-11-27 Syntex Corp Novel phenanthrene-2-carboxylic acids and derivatives thereof
US3833726A (en) * 1971-12-13 1974-09-03 Warner Lambert Co 1-oxo-substituted-tetrahydronaphthalenes (substituted-tetralones)

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