JPH02275880A - １，４―ジヒドロ―５―イソプロポキシ―２―メチル―４―（２―トリフルオロメチル―フェニル）―１，６―ナフチリジン―３―カルボン酸［２―（ｎ―メチル―ｎ―フェニルメチルアミノ）―エチル］エステルフマル酸塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、■、６−ナフチリジンー３−カルボン酸の新
しい誘導体、その製造方法、およびこれらを含む薬剤学
的組成物に関する。

本発明は、（±）■、４−ジヒドロー５−イソプロポキ
シ−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチルフェニ
ル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（２−（
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルメチル−アミノ）−エチル〕
エステルフマル酸塩、同じくその光学異性体（＋）−１
゜４−ジヒドロ　−５−イソプロポキシ−２−メチル−
４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，６−
ナフチリジン−３−カルボン酸［２−（Ｎ−メチル−Ｎ
−フェニル−メチルアミノ）−エチル］エステルフマル
酸塩および（−）−１，４−ジヒドロ　−５−イソプロ
ポキシ−２−メチル−・４−（２−トリフルオロメチル
フェニル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（
２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−メチルアミノ）−エ
チル〕エステルフマル酸塩を提供する。

公開済のドイツ連邦共和国の特許出願ＤＥ−Ａ第３４３
１３０３号では、カルシウム拮抗特性を有するり、Ｓ−
ナフチリジン誘導体で、塩酸塩の形をとる、（±）−１
，４−ジヒドロ−５−イソプロポキシ−２−メチル−４
−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，６−ナフ
チリジン−３−カルボン酸［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フ
ェニルメチルアミノ）−エチル］エステルも含むものに
ついて記載されている。

この化合物は他の誘導体と比較して特に顕著な血圧降下
作用を持つことが、現在非常に良く知られている。薬理
学的結果としては、通常のラセミ体の分離方法により得
られた光学異性体の場合、特に　（＋　）−１，４−ジ
ヒドロ−５−イソプロポキシ−２−メチル−４−（２−
）リフルオロ−メチルフェニル）−１゜６−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸［２−（Ｎ−メチルＮ−フェニルメ
チルアミノ）−エチル〕エステルの場合で上記の作用が
より顕著に現れる。

しかしながら、このエステルは油性塩基として存在し、
該塩酸塩は温度および光の影響に対して不安定であり、
そして薬剤的（ｇａｌｅｎｔｌｃａｌ）発展および臨床
的用途に望ましくない。該塩酸塩は周囲温度でさえ不安
定である。安定性試験（ｓｔｒｅｓｓｔｅｓｔ）におい
ては、暗室中にて２週間で４５℃まで加熱した後には該
化合物の１０％が分解し、また明室中では周囲温度で２
週間後に該化合物の３０％が分解した。さらに、動物実
験において該化合物はその水溶性が良いため、望ましく
ないことにかなり急速に作用を開始することが分かった
。

それゆえ本発明の目的は、臨床的用途のための光および
温度に対して安定な結晶形を有し、加えて作用の開始が
遅い　（＋）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキシ
−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−フェニ
ル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（２−（
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）−エチル〕エ
ステルを提供することである。

上記エステルのフマル酸塩は融点が１８０〜１８２℃の
結晶塩として得られることが非常に良く知られている。

加えて、これは上述の安定性試験の条件下（暗室中で４
５℃、２週問および周囲温度の明室中で２週間）におい
ても安定している。さらに、このフマル酸塩は以下の表
１に見られるように水に対する溶解度もまたかなり低い
。

表１ 化合物 溶解度 水　　　人口胃液 塩酸塩　　　　　　　　２０％　　　　２０％フマル酸
塩　　　　　０．１％　　　　１．５％ネズミを用いた
薬理学的実験によって、径口投与後の作用開始は塩酸塩
の場合よりフマル酸塩の場合の方が幾分遅いこと、さら
に驚くべくことに血圧降下作用はフマル酸塩の場合の方
が表２に示されているように実質上より強く働くことが
示された。

表２ 自然高血圧のネズミ　　ｌａ１ｇ／Ｋｇ（径口投与）；
ｎ−６塩酸塩　　　　　　　　　１７％±４．４フマル
酸塩　　　　　　　２６％±２．７本発明はまた、高血
圧および心臓血管系疾患の治療に本発明による該化合物
を使用することに関し、また任意に慣用的な補助剤およ
び添加物質と共存させた該化合物を含む薬剤学的組成物
に関する。

本発明の化合物は、液体もしくは固体状で径口または非
径口投与が可能である。注入溶液としては、安定化剤、
溶解剤、および／または緩衝物質のような注入溶液とし
て有用な添加剤を含む水を用いることが好ましい。この
ような添加剤には、例えば酒石酸塩およびクエン酸塩緩
衝物質、エタノール、錯体形成物（例えばエチレンジア
ミンテトラ酢酸およびそれらの無毒性塩）、同じく粘度
調節用の高分子量ポリマー（例えば液体ポリエチレン酸
化物）が含まれる。固体の担体物質には、例えばデンプ
ン、ラクトース、マニトール、メチルセルロース、タル
ク、高分散性ケイ酸、高分子量脂肪酸（例えばステアリ
ン酸）、ゼラチン、寒天、リン酸カルシウム、ステアリ
ン酸マグネシウム、動物性脂肪、植物性脂肪、および固
体高分子量ポリマー（例えばポリエチレングリコール）
が含まれる。径口投与に適切な組成物は、必要ならば甘
味料および／または香味料を含むことも可能である。

１．４−ジヒドロ−５−イソプロポキシ−２−メチル−
４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，６−ナ
フチリジン−３−カルボン酸（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−
フェニルメチ、ルアミノ）−エチル〕エステルフマル酸
塩は、例えば適切な溶媒中の当該塩基溶液およびフマル
酸溶液を混合し、または塩基およびフマル酸の等モル量
の混合物を適切な溶媒中で加熱し、続いて冷却結晶化さ
せることによって製造可能である。

溶媒としては、例えば酢酸エチル、低級脂肪族アルコー
ル、および低級脂肪族ケトンをできるたけ水と混合して
用いることが可能である。

以下の実施例は本発明を実証するために実施されたもの
である。

実施例１ （＋　）−１，４−ジヒドロ　−５−イソプロポキシ　
−２−メチル−４−（２−トリフルオロ−メチルフェニ
ル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸（２−（
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）−エチル〕エ
ステル４０ｇをフマル酸８．６ｇと共にｌｏｏｏｍｌの
酢酸エチルに還流沸騰させながら溶解した。この溶液を
濾過し、その濾液を体積約１８０ｍ１までａｍし、結晶
化物を析出沈殿させた。この生成物を吸引濾過し、１８
０ｍ１の酢酸エチルで洗浄した。さらにこの生成物を乾
燥後３００　ｍｌのエタノールにゆっくり加温しながら
溶解し、その後１５００　ｍｌの水と攪拌しながら混合
した。次にこの溶液を周囲温度にまで攪拌しながら冷却
した。こうして得られた結晶化物を吸引濾過し、続いて
１００　ｍｌの水で洗浄した。最後にこの生成物を定重
量になるまで真空乾燥した。収ｉ：４３．１ｇ　（理論
収率８８．７９６）；融点１８０〜１８２℃；比旋光度
〔α〕。−十３．８°　（ｃ−１７メタノール）；鏡像
異性純度９９％（ＰＭＲ） 実施例２ （−）−１，４−ジヒドロ　−５−イソプロポキシ−２
−メチル−４−（２−）リフルオロ−メチルフェニル）
−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸［２−（Ｎ−
メチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）−エチル］エステ
ル２，９ｇをフマル酸０．５８ｇと共に７５ｍ１の酢酸
エチルに還流沸騰させながら溶解した。この溶液を濾過
し、その濾液を体積約２０ｍ１まで濃縮し、結晶化物を
析出沈殿させた。この沈殿物を吸引濾過し、１０ｍ１の
酢酸エチルで洗浄した。さらにこの生成物を乾燥後、１
９　、５　ｍｌのエタノールにゆっくり加温しながら溶
解し、その後　１１０　ｍｌの水と攪拌しながら混合し
た。

次にこの溶液を周囲の温度にまで攪拌しながら冷却した
。こうして得られた結晶化物を吸引濾過し、続いて２０
ｍ１の水で洗浄した。最後にこの生成物をを定重量にな
るまで真空乾燥した。収ｆｎ　：　２．１　ｇ（理論収
率６４．２％）；融点１８１〜１８３℃；比旋光度〔α
）　Ｄ　−−３，６°　（ｃ−１／メタノール）；鏡像
異性純度９９％（ＰＭＲ）

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）（±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキシ
   −２−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−フェニ
   ル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸〔２−（
   Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）−エチル〕エ
   ステルフマル酸塩、同じくその光学異性体（＋）−１，
   ４−ジヒドロ−５−イソプロポキシ−２−メチル−４−
   （２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，６−ナフ
   チリジン−３−カルボン酸〔２−（Ｎ−メチル−Ｈ−フ
   ェニルメチルアミノ）−エチル〕エステルフマル酸塩お
   よび（−）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキシ−
   ２−メチル−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）
   −１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸〔２−（Ｎ−
   メチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）−エチル〕エステ
   ルフマル酸塩。
2. （２）適切な溶媒中における請求項１の化合物の塩基溶
   液およびフマル酸溶液を混合すること、または等モル量
   の該塩基およびフマル酸を適切な溶媒中にて加熱するこ
   と、のいずれかを行い、続いてこの溶液を冷却すること
   により必要なフマル酸塩を結晶化析出させる請求項１記
   載の化合物の製造方法。
3. （３）実質上本文中に記述および例示されているような
   請求項１記載の化合物を製造する請求項２記載の方法。
4. （４）請求項２または３記載の方法で必ず製造される請
   求項１記載の化合物。
5. （５）高血圧および心臓血管系疾患の治療のための請求
   項１記載の化合物の使用。
6. （６）請求項１記載の化合物を少なくとも１つ含む薬剤
   学的組成物。
7. （７）高血圧および心臓血管系疾患の治療用の薬剤学的
   組成物を製造するための請求項１記載の化合物の使用。