JPH02275882A - ピロロ〔３，２―ｅ〕ピラゾロ〔１，５―ａ〕ピリミジン誘導体およびこれを含有する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は優れた血管拡張作用、降圧作用、抗高脂血症作
用、血小板凝集抑制作用、Ｃａ＋＋ブロッカ−作用及び
気管支拡張作用を有する新規なピロロ［３，２−ｅｌ　
ピラゾロ（Ｉ，５−ａ）ピリミジン誘導体またはその塩
、並びにこれを有効成分とする医薬に関する。

〔従来の技術及びその課題〕

人口の老齢化に伴ないその死因はＮ環器系疾患が増加し
、悪性腫瘍と共に大きな割合を占めている事は周知の事
実である。

循環器系疾患治療薬として血管拡張により血圧を降下さ
せ且つ血流の改善作用を行う事は極めて有効な方法であ
り、又血小板凝集作用を抑制する事は動脈血栓の発生を
防止する有用な手段である。

またＣａ＋＋ブロッカ−作用を有する化合物は抗不整脈
作用を有する場合が多く、これらの疾患は相互に関連が
ある。

従って、これらの循環器系疾患に対し総合的に有効な薬
剤の開発が望まれていた。

一方、気管支喘息は、内因性、外因性の種々要因によっ
てひきおこされる気管支平滑筋の異常収縮、気管支粘膜
の腫張、粘液の分泌などが一部考えられているが、現在
のところその発生の機構、機序は充分には解明されてい
ない。それ故に気管支喘息の治療は原因療法よりも対症
薬物療法が中心となっている。

現在治療目的をもって使用されている薬物の主なものは
β受容体興奮剤であり、その他にはテオフィリン製剤が
あるのみである。しかし、これら薬剤はともに副作用が
多く、投与量的にも投与期間的にも薬物治療上かなりの
制約を受けているのが現状である。

そこで副作用の少ない気管支喘息治療剤、例えば気管支
拡張剤の開発が望まれていた。

〔課題を解決するための手段〕 斯かる実情に鑑み、本発明者らは長期に亘り鋭意研究を
行った結果、後記−軟式（Ｉ）で表わさる化合物が優れ
た循環器系疾患の治療作用並びに気管支拡張作用を有す
ることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、次の一般式（Ｉ）、（式中、Ｒ＋
及びＲ３は水素原子、置換基を有してもよい直鎮もしく
は分岐アルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキ
ルもしくはフェニル基又は置換基を有してもよい異項環
基を示し、Ｒ１は水素原子又はシアノ基を示す） で表わされるピロロ（３，２−ｅ）ピラゾロ〔１゜５−
ａ〕ピリミジン誘導体を提供するものである。

また本発明はこれを有効成分とする循環器系疾患治療剤
及び気管支拡張剤を提供するものである。

本発明化合物において、（Ｉ）式中、Ｒ，及びＲ２の異
項環基としては、ピペリジル基、ピペラジニル基、モル
ホリニル基、チエニル基等が挙げられる。また直鎮もし
くは分岐アルキル基としては、炭素数１〜１６のものが
挙げられ、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、５ｅｃ−ブチル基
、ｎ−ヘキシル基、オクチル基、デカニル基などが挙げ
られる。

シクロアルキル基としては、炭素数４〜８のものが挙げ
られ、具体的にはシクロペンチル基、シクロヘキシル基
などが挙げられる。これらの基についての置換基として
は水酸基、アルコキシ基、ニトロ基、−級、二級もしく
は三級アミノ基、カルホキシル基、シクロアルキル基、
フェニル基、置換フェニル基、ハロゲン原子、異項環基
（ピロール、ピロリジン、ピリジン、ピペリジン、イミ
ダゾール、イミダシリン、ピペリジン、モルホリン、ピ
ロリドン等）、置換異項環基等が挙げられる。

本発明化合物（Ｉ）は、例えば次の反応式で示される方
法によって製造される。

以下余白 （式中、Ｒ２、Ｒ２及びＲ５は前記と同じ）すなわち、
α−アセチル−γ−ブチロラクトン（八、Ｂ、Ｌ）（Ｉ
Ｉ）に５−アミノピラゾール類（Ｉ［Ｉ）を脱水縮合せ
しめて化合物（ＩＶ）となし、これをラクトン環の開裂
と閉環を行って６−（２−ヒドロキシエチル）−５−メ
チル−ピラゾロ（Ｉ，５−ａ］ピリミジン−７−（４−
ヒドロ）−オン類（Ｖ）となし、次いでこれをハロゲン
化して７−へロー６−　（２−ハロエチル）　−５−メ
＋　ルビ５ゾロ［１，５−ａ）ピリミジン類（Ｖｌ）と
なし、更にこれにアミン類を反応せしめて本発明化合物
（Ｉ）を製造する。

また、化合物（Ｖ）は、Ａ、Ｂ、Ｌ（ＩＩ）と５−アミ
ノピラゾール類（ＩＩＩ）を、適当な溶媒、例えばジメ
チルホルムアミド、キシレン、酢酸中油熱還流して直接
製造することもできる。

化合物（ｎ）と（ＩＩＩ）から（ＩＶ）を製するには、
適当な溶媒、例えばアルコール中、トリフルオロボラン
等のルイス酸等触媒の存在下、（ｎ）と（Ｉｎ）を反応
させる。

化合物（ＴＶ）から（Ｖ）への反応は、（ｒＶ）をトリ
エチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン等の第
３級アミンとの水と異合液、苛性アルカリ水溶液、アル
コール水溶液等中で行われる。

化合物（Ｖ）から（ＶＩ）を製するには、（Ｖ）にオキ
シ塩化リン、五塩化リン等のハロゲン化剤を無溶媒又は
テトラクロロエタン、エチレンジクロライド、クロロホ
ルム、トリクロルエチレン、ベンゼン、クロルベンゼン
等の溶媒中、加熱反応させる。この際、Ｎ−メチルモル
ホリン、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリ
ン、ジメチルホルムアミド等の触媒を使用することもで
きる。

化合物（Ｖｌ）から（Ｉ）を製するには、（Ｖｌ）とア
ミン類をアルコール、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、メチルエチルケトン等の溶媒中、炭酸ソ
ーダ、炭酸カリ、トリエチルアミン、ピリジン等の脱酸
剤の存在下反応させる。

斯くして得られる本発明化合物（Ｉ）は、薬学的に許容
される無機又は有機酸の塩とすることができ、更にアル
キルヨーダイト等と反応させて四級塩とすることもでき
る。

本発明化合物（Ｉ）は医薬としてヒトに投与する場合、
年令及び症状等によっても異なるが、その有効量、例え
ば、通常１日に１０〜１００＋ｏｇを１〜３回に分けて
経口投与するのが好ましい。

本発明の循環器系疾患治療剤又は気管支拡張剤は種々の
剤型、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、トローチ剤、液
剤等の経口投与剤とすることができる。上記製剤化は、
自体公知の方法によってなし得る。すなわち、本発明化
合物（Ｉ）をデンプン、マンニトール、乳糖等の賦形剤
；カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシ
プロピルセルロース等の結合剤；結晶セルロース、カル
ボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤；タルク
、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；軽質無水ケイ
酸等の流動性向上剤等を適宜組み合せて処方することに
より錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤又はトローチ剤を
製造することができる。

〔実施例〕

次に実施例及び試験例を挙げて本発明を説明する。

実施例１ （ｉ）Ａ、日、Ｌ　１９．５ｇ、　３−アミノ−４−シ
アノピラゾール（Ｊ、＾ｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ
、　７８．７８４　（Ｉ９５６）に準じて合成）６０ｇ
、無水エタノール２００ｍｊ！及びＢＦａ　　ｎ−メタ
ノール試薬５ｍｌ！を混合し、室温で１日間攪拌した。

生成した淡褐色結晶を濾取し、インプロパツールで洗浄
し、更にジメチルホルムアミド−インプロパツールで再
結晶して、融点１９５℃の淡褐色結晶の３−（（Ｉ−（
テトラヒドロ−２−オキソ−３−フリール）エチリデン
〕アミノ〕−４−シアノピラゾール〔（■）式９式％） 同様にして次の化合物を得た。

（ｉｉ）　　３−　Ｃ［１−（テトラヒドロ−２−オキ
ソ−３−フリール）エチリデン〕アミノ〕−４−シアノ
−５−メチルピラゾール〔（■）式中、Ｒ２＝Ｃ）１３
．　Ｒ５＝ＣＮ） 収率９７．７％、融点２２２〜２２４℃、白色結晶、Ｍ
Ｓ：ｍ／ｅ　Ｍ”　　２３２゜ （ｉｊｆ）　３−　Ｃ（Ｉ−（テトラヒドロ−２−才キ
ソー３−フリール）エチリデン〕Ｔミノ〕−５−メチル
ピラゾール〔（■）式中、Ｒｔ＝ＣＦ１３．　Ｒ３＝旧 収率６６．９４％、融点１５７〜１５８℃（エタノ−ノ
リ、白色結晶、ＭＳｖ／ｅ　Ｍ”　２０　？。

（ｉｖ）　　３−　Ｃ［１−（テトラヒドロ−２−オキ
ソ−３−フリール）エチリデン〕アミノ〕−５−フェニ
ルピラ、ゾール〔（■）式中、Ｒｉ＝ＣＪｓ、Ｒ１＝旧 収率７６．９％、融点２９８〜２９９℃、微褐色結晶、
ＭＳ：ｍ／ｅ　Ｍ”　２６９゜ （ｖ）　　３−　Ｃ（Ｉ−（テトラヒドロ−２−才キソ
ー３−フリール）エチリデンコアミノ〕−５−（３−チ
エニル）ピラゾール〔（■）式中、収率８２．０％、融
点１９３〜１９４℃、淡褐色結晶、ＭＳ：ｍ／ｅ　Ｍ”
　　２　７　５゜ （ｖｉ）　　３−　（（Ｉ−（テトラヒドロ−２−オキ
ソ−３−フリール）エチリデン〕アミノ］−５−メチル
ピラゾール〔（■）式中、Ｒ２＝Ｒ３＝旧収率９９．１
％、融点１３２〜１３７℃、白色結晶。

実施例２ （ｉ−１）化合物（ｒＶ）　　［Ｒ，＝Ｈ，１１，＝ｃ
Ｎ］　１５ｇ１水３５−、トリエチルアミン９．７ｒｄ
を混合し、５０℃の温浴中で攪拌すると褐色の溶液とな
る。

約５時間抜加温を止め、−夜室温で放置する。褐色の結
晶の析出を認める。酢酸酸性とし析出した結晶を濾取し
、ジメチルホルムアミドで再結晶して、分解点２８３℃
の微褐色結晶の３−シアノ−６−（２−ヒドロキシエチ
ル）−５−メチルピラゾｏ　〔ｔ、５　ａ〕ピリミジン
−７（４Ｈ）−オン〔（■）式中、Ｒ２＝　Ｈ，Ｒａ＝
　ＣＮ）　１３．５ｇ　（収率９０．０％）を得た。

ＭＳ：ｍ／ｅ　Ｍ”　２１８゜ （ｉ−２）Ａ、Ｂ几と３−アミノ−４−シアノピラゾー
ルの等モルをキシレン中１７０℃の油浴上で５時間加熱
還流する。溶媒を留去し、僅かに結晶が析出した時点で
濃縮を止め、冷却して析出する結晶を濾取して、化合物
（Ｖ）　　（Ｒ２＝Ｈ，Ｒ，＝ＣＨ）を５２％の収率で
得た。（ｉ−１）と同様にして次の化合物を得た。

（ｉｉ）３−シアノ−２，５−ジメチル−６−（２−ヒ
ドロキシエチル）ピラゾロ（Ｉ，５−ａ）ピリミジン−
７（４Ｈ）−オンしく■）式中、Ｒｓ＝Ｃ）ｌ、、　Ｒ
３＝ＣＨ） 収率７７．５％、融点２７７〜２７８℃、白色結晶。

（ｉｉｉ）　２．　５−ジメチル−６−（２−ヒドロキ
シエチル）ピラゾロ（Ｉ，５−ａ〕ピリミジン−７（４
Ｈ）−オン〔（■）式中、Ｒ，＝ＣＨ，、Ｒ，＝旧 収率５６．８％、融点２１６℃、白色針状晶、ＭＳ：ｍ
／ｅ　Ｍ”　２０７゜ （ｉｖ）６−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−
２−フェニルピラゾロ（Ｉ，５−ａ〕ピリミジン−７（
４Ｈ）−オン〔（■）式中、Ｒｓ”Ｃ３Ｈ５，Ｒ３＝旧 収率８８．３％、分解点３０７℃、無色結晶、ＭＳ：ｍ
／ｅ　Ｍ”　　２６　９゜ （ｖ）６−　（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−
２−（３−チエニル）ピラゾロ［１，５−ａ〕ピリミジ
ン−７（４Ｈ）−オン〔（■）式中、収率７９．０％、
分解点３１０℃、無色板状晶、ＭＳ：ｍ／ｅ　Ｍ”　２
　？　５゜ （ｖｉ）２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチルピ
ラゾロ［１，５−ａ）ピリミジン−７（４Ｈ）−オン〔
（■）式中、Ｒ＊＝Ｌ＝日収率８５．０％、融点２３４
〜２３８℃、白色結晶。

実施例３ （ｉ）化合物（Ｖ）　　（Ｒ，−４１，Ｒｓ＝ＣＮ）　
３０’ｇをＰＯＣｊ！１と１３０〜１３５℃の油浴中で
攪拌下に４時間還流させる。次いで減圧下に過剰のＰＯ
ＣＪ！Ｉの大部分を留去し、残留紅色飴状物を氷の砕片
を浮かべた水５０９ｍｇ中に注入する。飽和ＮａｚＣＯ
３溶液を少量宛攪拌下に加えアルカル性とする。韮に析
出した橙紅色結晶を濾取して水洗する。

この結晶を風乾後、メチルエチルケトン１５０ｄに溶か
し脱色炭２ｇを加え水浴中で約３０分間攪拌し濾過する
。予かしめメチルエチルケトンで活性化したアルミナ（
ｐＨ＝７）　　１００　ｇをクロマト管に充填し、この
中に先の濾液を流し入れてカラムを通して展開する。最
後にメチルエチルケトン５０ｄを入れて流し出し全展開
液を集めて濃縮する。結晶が析出し始めた時にイソプロ
ピルエーテルを加えて氷水冷却する。黄橙色の結晶を濾
取し、メチルエチルケトンに再び加温して溶かし、再び
イソプロピルエーテルを加え氷水冷却し融点１４３〜１
４５℃の橙色結晶の７−クロロ−６−（２−クロロエチ
ル）−３−シアノ−５−メチルピラゾロ（Ｉ，，５−ａ
）ピリミジン〔（■）式中、Ｒ，＝Ｈ，Ｒ，＝ＣＮ］　
２２．Ｏｇ　（収率６２．６％）を得た。

ＭＳ：ｍ／ｅ　Ｍ”　２５４゜ （ｉｉ）化合物（Ｖ）　　（Ｒ２＝ＣＨ３，Ｒ−＝ＣＨ
）　１１．６ｇ（０，０５モル）にＰＯＣｊ！　、　２
３　ｍｇ　（０，２５モル）、ジメチルアニリン３滴（
触媒量）を加え油浴中で加熱すると約９０℃で塊化する
が、その後加熱を続けると１３０℃で紅色溶液となる。

４時間還流後減圧下にＰＯＣｊ！、の過剰を留去する。

残留紅色飴状物を乾燥Ｃｌ１Ｃｊ？、１５（ｌｄ！で抽
出する。抽出液を氷水３００ｍｌ中に注入し、飽和Ｎａ
２ＣＯｓ溶液を少量ずつ滴下し、アルカリ性とする。Ｃ
ＨＣｊ’、層を分取し、水洗してＮａ＊ＳＯ−で乾燥し
た後濾過する。

濾液を濃縮し橙黄色の結晶を得る。メチルエチルケトン
−イソプロピルエーテル混液で再結晶し、融点１１３〜
１１５℃の黄橙色結晶の７−クロロ−６−（２−クロロ
エチル）−３−シアノ−２゜５−ジメチルピラゾロ（Ｉ
，５−ａ）ピリミジン［（■）式中、Ｒり＝ＣＨ３，Ｒ
コ＝ＣＮ’］　９．５ｇ　（収率７０．６％）を得た。

ＭＳ：ｍ／ｅ　Ｍ”　２６８゜同様にして次の化合物を
得た。

（ｉｎ）？−クロロー８．−（２−クロロエチル）２．
５−ジメチルピラゾロ（Ｉ，５−ａ〕ピリミジン〔（■
）式中、Ｒ２＝ＣＨ３，’Ｒ−＝１収率５６．１％、融
点１１１℃、黄橙色結晶、酩：ｍ／ａ　Ｍ”　２４３゜ （ｉｖ）？−フクロロー６−２−クロロエチル）−５−
メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ〕ピリミジ
ン〔（■）式中、Ｒ＊＝ＣａＨｓ、　Ｒ，＝Ｈ〕 収率５５．６％、融点１３９〜１４０℃、黄緑色結晶、
ＭＳ：ｍ／ｅ　Ｍ”　３０６゜ （ｖ）７−クロロ−６−（２−クロロエチル）５−メチ
ル−２−（３−チエニル）−ピラゾロ［１，５−ａ）ピ
リミジン〔（■）式中、収率７５．３％、融点１５６℃
、黄色結晶、ＭＳ：ｍ／ｅ　Ｍ”　３１１゜ （ｖｉ）？−フクロロー６−２−クロロエチル）−５−
メチルピラゾロ（Ｉ，５−ａ）ピリミジン〔（■）式中
、Ｒｓ＝Ｒｓ＝旧 収率７０．１％、融点９１〜９２℃、淡黄色結晶。

実施例４ （ｉ）化合物（Ｖｌ）　　（Ｒ２＝）１．　Ｒ−＝ＣＮ
］　７．Ｏｇ（０，０２７５モル）、無水ＮａｔＣ口ａ
５．Ｏｇ、メチルエチルケトン８Ｑ　ｍｊ！５ｔａｒｔ
−ブチルアミン７艷の混合物を８５〜９０℃の水浴中で
攪拌下に４時間加熱還流する。冷機濾過し、更にメチル
エチルケトン１００−を用いて濾過した残りの紅色物を
加温下に再び抽出しその濾液を先の濾液と合併する。別
にシリカゲル（ｐＨ＝７，２００メツシユ）　２０ｇを
予かしめメチルエチルケトンを用いてカラムクロマト管
に充填して置き、この中に合併濾液を流し込んで展開す
る。全展開液を減圧下６０℃の水浴中で濃縮する。結晶
が析出し始めた時点でイソプロピルエーテルを濁る程度
に加え氷水冷する。

−後冷却して、融点２１７〜２２０℃の黄橙色結晶のＢ
−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−６，７−シヒドロー
５−メチル−８Ｈ−ピロロ（３，２−ｅ〕ピラゾロ［１
，５−ａ）ピリミジン〔（Ｉ）式中、ＲＩ＝Ｃ（Ｃ）１
３）３．　Ｒ２＝ｌｌ、　Ｒｓ＝ＣＮ；化合物１１４．
８ｇ（収率６Ｂ、　５７％）を得た。

ＭＳ：ｍ／ｅ　Ｍ”　２５５゜ （ｉｔ−１）化合物（Ｖｌ）　　［Ｒ，＝ＣＨ３，Ｒ，
＝ＣＮ］２、７ｇ　（０，０１モル）、トリエチルアミ
ン２ｍｊ！、　ｔｅｒｔ−ブチルアミン３．２ｄ、無水
エタノール１５ｍ１’を封管中に入れ、８５℃の水浴中
で８時間加温した。

次いで、開管して、メチルエチルケトン１００ｍｔ’を
加え加温して後濾過する。濾液をシリカゲル（ｐ）Ｉ＝
７．　２００メツシユ）ｌＯｇを予かじめメチルエチル
ケトンを用いて充填したクロマト管中を通して精製する
。展開液を濃縮して融点２２９〜２３０℃の黄橙色板状
晶の３−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−６，７−シヒ
ドロー２．５−ジメチル−８Ｈ−ピＤＯ［３，２−ｅ〕
ピラゾ０　（Ｉ゜５−ａ〕ピリミジン〔（Ｉ）式中、Ｒ
，＝Ｃ（ＣＨ３）、。

Ｒ，＝Ｃ１１３，Ｒ，＝ＣＮ；化合物２］２，４ｇ（収
率８０．０％）を得た。

ＭＳ：ｍ／ｅ　Ｍ”　２６９゜ （ｉｉ−２）化合物（ＶＩ）　　（Ｒ雪＝ＣＨ３，Ｒｊ
＝ＣＮ］７、　Ｏｇ　（０，０２６モル９、トリエチル
アミンＢｍｌ。

ｔａｒｔ−ブチルアミンｌ　５　ｒｎｌＳＮＢ３ｒの微
粉末０．１ｇ。

無水Ｎａ１ＣＯｓ　（又はに２ＣＯｓ）　２．８８１無
水工タノール３０ｍ１！、メチルエチルケトン１００ｄ
の混合物を９５℃の油浴中で攪拌下に８時間反応させる
。反応液を温時濾過する。濾液を前記に準じてクロマト
精製を行い化合物（Ｉ）　　ＣＲ，スＣ（ＣＬ）　ｓ、
　Ｒ２＝Ｃ）１．、　Ｒ，＝ＣＨ）を７８．５％の収率
で得た。

（ｉｎ）化合物（Ｖｌ）　　（Ｌ＝ＣＬ、　Ｒ，＝ＣＨ
）　４．０ｇ（０，０１５モル）に９９．５％エタノー
ル２０−１２８％アンモニア水２０−を加え封管中で始
め５０℃、ついで７０℃で各々２時間、更に９５℃で６
時間加温した。冷機開管して濾過する。赤褐色結晶を氷
水で洗いジメチルホルムアミドで加熱溶解し、氷水冷却
する。イソプロピルアルコール少量を加え結晶析出を促
進させ、分解点２７５〜２８０℃、赤褐色の３−シアノ
−６，７−シヒドロー２．５−ジメチル−８Ｈ−ピロロ
［３，２−ｅ〕ピラゾロ［１，５−ａ〕ピリミジン〔（
Ｉ）式中、Ｒ，＝Ｈ，Ｒ２＝ＣＨ，、Ｒ，＝ＣＮ］を７
２％の収率で得た。

ＭＳ：ｍ／ｅ　Ｍ４″２１３゜ 実施例５ （ｉ）化合物（Ｖｌ）　　［Ｌ＝Ｈ，Ｒ３＝ＣＨ）　８
８．９ｇ　−ｔａｒｔ−ブチルアミン３３．０ｇ、無水
炭酸カリウム８９ｇ及び無水ジメチルホルムアミド７０
０−の混合物を室温下、−昼夜攪拌した。０反応液にり
ｐロホルム５００ｒｎｌを加え、不溶物を濾去し、減圧
下に濃縮乾固した。残渣をクロロホルムに溶解し、水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して
得た残渣をベンゼンより再結晶して、３−ｔａｒｔ−ブ
チル−３−シアノ−６，７−シヒドロー５−メチル−８
Ｈ−ビ００［３，２−ｅ）ピラゾロ（Ｉ，５−ａ）ピリ
ミジン〔（Ｉ）式中、Ｒ，＝Ｃ（ＣＨ３）！、　Ｒ，＝
Ｈ，Ｒ，＝ＣＮ］　７３．６ｇ　（収率８２．８％）を
得た。融点２２０〜２２４℃同様にして次の化合物を得
た。

（ｉｉ）８−ブチル−３−シアノ−６，７−シヒドロー
５−メチル−８Ｈ−ピ００（３，２−ｅ〕ピラゾロ［１
，５−ａ）ピリミジン〔（り式中、Ｒ，＝（ＣＬ）３Ｃ
Ｌ、　Ｒ，＝Ｈ，Ｒ３＝ＣＮ；化合物３〕収率７９．７
％、融点１４３〜１４５℃、淡黄橙色結晶。

（ｉｎ）　８−ｉｓｏ−ブチル−３−シアノ−６，７−
シヒドロー５−メチル−８Ｈ−ピロロ（３，２−ｅ〕ピ
ラゾロ（Ｉ，５−ａｌピリミジン〔（Ｉ）式中、Ｒ１＝
ＣＨＩＣＨ（Ｃ）１３）り、Ｒ２＝　Ｈ，Ｒ３＝　ＣＮ
　；化合物４〕 収率７８．１％、融点１８２〜１８４℃、白色結晶。

（ｉｖ）　　８−ｓｅｃ−ブチル−３−シアノ−６，７
−シヒドロー５−メチル−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ〕
ピラゾロ［１，５−ａ〕ピリミジン〔（Ｉ）式中、Ｒ，
＝Ｃ）ｌ（ＣＨりＣ）１．ｃＩ（３，Ｒ２＝Ｈ，Ｒｓ＝
ＣＮ；化合物５〕 収率７４．１％、融点２４１〜２４３℃、淡黄緑色結晶
。

（ｖ）　３−シアノ−６，７−シヒドロー５−メチル−
８−ペンチル−８Ｈ−ピロロ（３，２−ｅ）ピラゾロ（
Ｉ，５−ａ）ピリミジン〔（Ｉ）式中、Ｒ，＝（Ｃ）１
ｍ）４［：Ｈｌ、　Ｌ＝Ｈ，Ｒｓ＝ＣＮ；化合物６］収
率８０．５％、融点１３９〜１４２℃、黄色結晶。

（ｖｉ）３−シアノ−６，７−シヒドロー８−へキシル
−５−メチル−８Ｈ−ピｏｏ［３，２−ｅ］ピラゾロ（
Ｉ，５−ａ）ピリミジン〔（■）式中、Ｒ＋＝（ＣＨｓ
）ｓＣ）Ｉｓ、　Ｒ＊＝Ｉ（、Ｒｓ＝ＣＮ；化合物７〕
収率８０．６％、融点１２５〜１２６℃、淡黄橙色柱状
結晶。

（ｖｉｉ）３−シアノ−８−シクロペンチル−６，７−
シヒドロー５−メチル−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ　］
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン〔（Ｉ）式中、Ｒ，
＝ＣＨ（Ｃ）１２）、、Ｒ，＝Ｈ，Ｒａ＝ＣＮ；化合物
８〕 収率９０．９％、融点２４０〜２４２℃、淡黄色結晶。

ｈｆｆｌ）３−シアノ−８−シクロヘキシルメチル−６
，７−シヒドロー５−メチル−８Ｈ−ピロロ［３，２−
ｅ〕　ピラゾロ［１，５−ａ）　ピリミジン〔（Ｉ）式
中、Ｒ＋　＝　ＣＨｓＣＨ（ＣＨｚ）　ｓ、　Ｒ＊＝　
Ｉｔ。

Ｒ，＝ＣＮ；化合物９〕 収率８９．８％、融点２１７〜２１９℃、淡黄色結晶。

実施例６ （ｉ）化合物（Ｖｌ、）　　［Ｒ２＝Ｃ８Ｈ５，Ｒ，＝
Ｈ）　０．４０ｇ１無水炭酸カリウム０．４０ｇ、　ｔ
ｅｒｔ−ブチルアミン０．１４ｇ及びジメチルホルムア
ミド３．５艷の混合物を５０〜６０℃の水浴中で、攪拌
下に５時間加温した。冷浸クロロホルム５０ｍ１！を加
え、濾過して不溶物を除去後、減圧乾固した。これに水
を加え、クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を減圧
濃縮後、薄層クロマトグラフィーで精製した。得らｔＬ
　だ結晶ヲペンゼンーイソプロビルアルコールより再結
晶して、８−ｔｅｒｔ−ブチル−６，７−シヒドロー５
−メチル−２−７エニルー８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ〕
　ピラゾロ　［１，５−ａ）　ピリミジン（（Ｉ）式中
、Ｒ＋＝Ｃ（ＣＨｓ）ｓ、　Ｒ２＝Ｃ８Ｈ５゜Ｒｓ”旧
０．１３ｇ　（収率２７．０％）を得た。

融点２４４〜２４８℃、淡黄色結晶。

同様にして次の化合物を得た。

（ｔｉ）　　８−ｔａｒｔ−ブチル−６，７−シヒドロ
ー５−メチル−２−（３−チエニル）−８Ｈ−ピロロ［
３，２−ｅ）ピラゾロ（Ｉ，５−ａ）　ピリミジ収率２
４．０％、融点２０４〜２０７℃、淡黄色結晶。

実施例７ 化合物（ＶＩ）　　（Ｒ鵞＝Ｒ３＝旧１６．　ｌ１ｇ、
無水炭酸カリウム３８　ｇｓ　ｔａｒｔ−ブチルアミン
５．８５ｇ及びジメチルホルムアミド１４０ｍ１．の混
合物を５０〜６０℃の水浴上で、攪拌下、２日間加温し
た。冷却、濾過し、濾液を減圧濃縮した残渣をクロロホ
ルム１５０−に溶解し、水で洗浄後のクロロホルム液を
減圧濃縮して１５．７２ｇの油状物を得た。これをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ベンゼン−
イソプロピルエーテル−ヘキサンより再結晶して、３−
ｔｅｒｔ−ブチル−６，７−シヒドロー５−メチル−８
Ｈ−ピロロ（３，２−ｅ）ピラゾロ（Ｉ，５−ａ）ピリ
ミジン〔（■）式中、Ｒ１＝Ｃ（ＣＨ３）３．　Ｒ−；
Ｒ３＝Ｈ；化合物１１）を得た。

収率７０．１％、融点１４７〜１４９℃、淡黄色板状結
晶。

実施例８ （ｉ）化合物（Ｖｌ）　　［Ｒ２＝Ｈ，Ｒ，＝ＣＮ）　
５．ＯＯｇ。

トリエチルアミン６ｍｌ、ジメチルホルムアミド４０ｍ
１！の混合物に、４−アミノモルフォリン２，２０ｇを
加え、室温下で一昼夜攪拌する。生成した結晶を濾過し
、エタノールで洗浄後、クロロホルム−２−プロパツー
ルにて再結晶して３−シアノ−６，７−シヒドロー５−
メチル−８−（４−モルフォリル）−８Ｈ−ピロロ（３
，２−ｅ〕ピラゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン〔（■
）式中、Ｒ，＝ｌｌＪｌ　　、　Ｒ，＝）Ｉ、　Ｒ，＝
ＣＮ；化合物１０）を得た。

収率８６．５％、融点３００℃以上、白色板状結晶。

同様にして次の化合物を得た。

（ｉｆ）３−シアノ−６，７−シヒドロー８−　（３゜
４−ジメトキシフェニルエチル）−５−メチル−８Ｈ−
ピロｏ（３，２−ｅ〕ピラゾ１：＋［：１．５−収率８
０．２％、融点１７２℃、白色板状結晶。

実施例９ 化合物（Ｖｌ）　　［Ｒ１−Ｈ，Ｒｓ＝ＣＮ］　２．５
５ｇ、　トリエチルアミン５−、エタノール３０ｍｊ！
の混合物に第１級アミン（ＨＪ−Ｒ＋）　ＩＪｍｍｏｊ
！を加え、ついで９０〜１・００℃の水浴中で攪拌下に
３時間加熱還流する。反応液を冷却後、下述（ａ＝ｆ）
に従って処理して表１に示す目的化合物（Ｉ）　　［Ｒ
＋＝表１に記載、　Ｒ１＝　Ｈ，Ｒｓ＝　ＣＮＩを得た
。

（ａ）　　析出結晶を濾取し、イソプロピルアルコール
−水及び表中記載の溶媒より再結晶する。

わ）反応液を減圧濃縮し得た粗結晶を再結晶する。

（Ｃ）　　反応液を減圧濃縮復温た粗結晶をクロロホル
ム３０ｍ１に溶解し、アルミナ（ｐＨ９〜１１　）７．
０ｇを充填したカラムクロマト管に流し込んで展開精製
する。展開溶出液を減圧濃縮し、冷却下酢酸エチルを加
えて結晶化させ、さらに再結晶する。

（６）反応液を減圧濃縮後、残渣をクロロホルム３０−
で抽出する。クロロホルム溶液は、水洗し、芒硝で乾燥
後アルミナ（ｐＨ９〜１１）１０ｇを充填してζカラム
クロマト管を通して展開精製する。展開溶出液を減圧濃
縮し、再結晶する。

（ｅ）　　反応液を減圧濃縮後、酢酸エチル８０ｍ１で
抽出する。抽出液をアルミナ（ｐＨ９〜１１．）１０ｇ
を充填したカラムクロマト管を通し精製する。展開溶出
液を減圧濃縮し、イソプロピルエーテルを加えて結晶化
させ、さらに再結晶する。

（０反応液を減圧濃縮し、酢酸エチル７０ｍ１で抽出す
る。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥後、減圧
Ｓ縮し、イソプロピルエーテルを加え結晶化させ、さら
に再結晶する。

以下余白 試験例１ 血管拡張作用を、冠血管拡張薬として臨床において使用
されているトラピジル〔「日薬理誌」、７６．４９５〜
５０３　（Ｉ９８０））を対照薬として、マグヌス法に
より測定した。

雑種成犬（８〜１０ｋｇ）をベンドパルビタール・ナト
リウム（２５ｍｇ／　ｋｇ、　ｉ、Ｖ、　）にて麻酔後
、頚動脈より放血致死させ、直ちに脳底動脈および冠状
静脈を摘出した。摘出した血管は、幅約４〜５ｍｍのリ
ング標本とし３７℃で混合ガス（０，９５％、ＣＤ２５
％）を通気したにｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓａｌｅｉｔ溶液（
ｍＭ：　ＮａＣ１，１１８：　ＫＣＣ４，７５；　Ｃａ
Ｃ１２＋２．５４；　　に８３２口４．　１．１９；　
　Ｍｇ５Ｏ＜、　　１．１９　　ＨＮａＨＣＯｓ。

１２．５；　ｇｌｕｃｏｓｅ、　１０．０）　　１０ｍ
ｊ！で満たしたオルガンバス中に張力２ｇを負荷し、等
尺性に張力を記録した。

被験薬物は、Ｕ−４６６１９１ｘ　１０−’Ｍ　（最終
濃度）で収縮させた標本にｌＸｌ０−’〜ｌＸ１０Ｍ（
最ｍ濃度）の累積投与を行い、その拡張作用を検討した
。

脳底動脈標本に対する８−ｔａｒｔ−ブチル−３−シア
ノ−６，７−シヒドロー５−メチル−８Ｈ−ピロロ［３
，２−ｅ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物
１　）　、８−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−６，７
−シヒドロー２．５−ジメチル−８Ｈ−ピロｏ　［３，
２−ｅ）ピラゾ（］［１，５−ａ〕ピリミジン（化合物
２）及びトラピジルの５０％収縮抑制濃度を表２に示し
た。化合物１゜２はともにトラピジルに比し、３７倍強
力な血管拡張作用を示した。

冠状動脈標本に対する化合物１．２及びトラピジルの５
０％収縮抑制濃度を表３に示した。トラピジルに比し、
化合物１は３９倍、化合物２は３５倍強力な血管拡張作
用を示した。

表　　２ 表　　３ 試験例２ 血管拡張作用は方法１、冠血流増加作用は方法２を用い
、現在冠血管拡張薬として臨床において使用されている
トラピジルを対照薬として測定した。

く方法１〉 試験例１のマグヌス法において、Ｕ−４６６１９１ＸＩ
Ｏ−’Ｍ（最終濃度）の代りに、ＰＧＦ、Ｃ５ｘｌｏ−
’Ｍ（最終濃度）又は塩化カリウム（６０ｍＭ）を用い
る以外は同様にして行い、結果を表４に示した。

く方法２〉 雑種成犬（Ｉ０〜１５ｋｇ）をベンドパルビタール・ナ
トリウム（２５ｍｇ／　ｋｇ、　　ｉ、Ｖ、）にて麻酔
後、気管カニユーレを挿入し、人工呼吸器により人工呼
吸を行った。左第４肋間にて開胸し、心腹を切開し心臓
を露出した。冠血管（左回旋技）を分岐部より１　ａｍ
程度の所より約ｌｅａ、周囲組織より剥離して、超音波
血流計プローブを装着し冠血流量を測定した。さらに左
心室内圧、心拍数、右側大腿動脈圧及び下肢血流量をモ
ニターし、被検薬の投与は全て、静脈内投与によって行
った。

各被検薬の冠面流量増加作用は、無処置時の血流量を１
００％とし、被検薬投与後の最大増加血流量をその増加
率として算出し、効果を比較し表５に示した。

以下余白 化合物３：８−ブチル−３−シアノ−６，７−シヒドロ
ー５−メチル−８Ｈ−ピロロ Ｃ３，２−ａ）ピラゾロ（Ｉ，５− ａ〕ピリミジン 化合物４：８−ｉｓｏ−ブチル−３−シアノ−６゜７−
シヒドロー５−メチル−８Ｈ−ピ ロロ（３，２−ｅ）ピラゾロ〔１，５ −ａ〕、ピリミジン 化合物５：８−ｓｅｃ−ブチル−３−シアノ−６゜７−
シヒドロー５−メチル・−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］
ピラゾロ〔１，５ −ａ）ピリミジン 化合物６：３−シアノ−６，７−シヒドロー５−メチル
−８−ペンチルー８Ｈ−ピロロ ［３，２−ｅ〕　ピラゾロＮ、５− ａ〕ピリミジン 化合物７：３−シアノ−６，７−シヒドロー８−ヘキシ
ル−５−メチル−８Ｈ−ピロロ ［３，２−ｅ］　　ピラゾロ　［１，５−ａ〕ピリミジ
ン 化合’ＪｉｌＪ８：３−シアノ−８−シクロペンチル−
６゜７−シヒドロー５−メチル−８Ｈ−ピ ロロ（３，２−ｅ）ピラゾロ〔１，５ −ａ〕ピリミジン 化合物９：３−シアノ−８−シクロヘキシルメチル−６
，７−シヒドロー５−メチル− ８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ ［１，５−ａ〕ピリミジン 化合物１０：３−シアノ−６，７−シヒドロー５−メチ
ル−８−（４−モルフオリ ル）−８Ｈ−ピロロ［：３．２−ｅ］ ピラゾロ［：１．５−ａ］ピリミジン 化合物１１　：　８−ｔｅｒｔ−ブチル−６，７−シヒ
ドロー５−メチル−８Ｈ−ピロロ ［３，２−ｅ〕　ピラゾロ　（Ｉ，５−ａ〕ピリミジン 以下余白 表 試験例３ モルモット摘出気管におけるアセチルコリン（ＡＣｈ）
及びヒスタミン（Ｈｉｓ）誘発収縮に対する気管拡張作
用ニ ハードレイ系雄性モルモッ）（４００〜５００ｇ）を頚
動脈より放血致死させ、直ちに気管を摘出した。高木ら
の方法（Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ０口ｕｌｌ、、　６゜７
１６−７２０　（Ｉ９５８）　）に準じて作成した摘出
気管標本を３７±０．５℃で混合ガス（Ｌ９５％、００
２５％）を通気したにｒｅｂｓ−）１ｅｎｓｅｌｅｉｔ
溶液（ｍＭ　：ＮａＣｊ！、　１１８　；にＣβ、　４
．７５；　ＣａＣ１５，２，５４；ＫＨｔＰ０４．　１
．１９；　　ＭｇＳロー、　　１．１９：　　ＮａＨＣ
Ｏｓ、　　１２．５：ｇｌｕｃｏｓｅ、　１’０．０　
）で満たしたオルガンバス中に張力０．５ｇを負荷懸垂
し、等尺性張力を記録した。

被検薬物は、ＡＣｈ及び旧Ｓをそれぞれ５Ｘ１０−’Ｍ
（最終濃度）で収縮させた標本にＩ×１０−’　〜Ｉ　
Ｘ　１０−’Ｍ　（最終濃度）の累積投与を行い、その
拡張作用を検討した。

ＡＣｈ及び旧Ｓ収縮に対するピロロ［３，２−ｅ〕ピラ
ゾロ（Ｉ，５−ａ）ピリミジン誘導体及びテオフィリン
の５０％収縮抑制濃度とテオフィリンの５０％収縮抑制
濃度を１としたときの各誘導体の効力比を表６に示した
。

以下余白 試験例４　（毒性） 本発明化合物（Ｉ）の急性毒性試験を下記の方法で行っ
た。

ＩＣＲ系雄性マウスを４週齢で購入し、約１０日間の予
備飼育の後実験に供した。被検薬物は、マウス体重１０
ｇ当り０．１−になるように１％セルメチルセルロース
液に懸濁し金属製胃ゾンデを用いて強制経口投与した。

尚、マウスは実験の前日から１６時間絶食とした。投与
後の観察期間を１４日間とし、１４日後の生存率からリ
ッチフィールド・ウイルコクラン法によってＬＤ、。値
を求めた。

その結果、化合物１及び２は２　ｇ　／　ｋｇ以上、化
合物３〜１１はＩｇ／ｋｇ以上であった。

実施例１０ 化合物１２５ｇ 乳糖　　　　　　　１３０ｇ 結晶セルロース　　　　　　　　　　　２０ｇとうもろ
こし澱粉　　　　　　　　　２０ｇ３％ヒドロキシプロ
ピル　　　　　　　１０〇−セルロース水溶液 ステアリン酸マグネシウム　　　　　　２゜化合物１に
乳糖、結晶セルロース及びとうもろこし澱粉を６０メツ
シユふるいで篩過し、均一に混合したのち練合機に入れ
、３％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を注加して
練合した。次いで１６メツシユふるいで篩過造粒し、５
０℃で送風乾燥した。乾燥後、１６メツシユふるいを通
して整粒を行い、ステアリン酸マグネシウムを混合し、
打錠機で直径ｇ　ｍｍ、重量２００ｍｇの錠剤にした。

実施例１１ 化合物５２５ｇ 乳糖　　　　　　１２５ｇ コーンスターチ　　　　　　　　　　４８．５ｇステア
リン酸マグネシウム　　　　　１．５ｇ上記成分を細か
く粉末にし、均一な混合物になるよう充分攪拌したのち
、これを０．２ｇずつゼラチンカプセルに充填し、経口
投与用のカプセル剤を得た。

実施例１２ 化合物８２５ｇ 乳糖　　　　　　　１３０ｇ 結晶セルロース　　　　　　　　　　　２０ｇとうもろ
こし澱粉　　　　　　　　　２０ｇ３％ヒドロキシプロ
ピル　　　　　　１００ｍｊ！セルローメセル液 ステアリン酸マグネシウム　　　　　　２ｇ化合物８に
乳糖、結晶セルロース及びとうもろこし澱粉を６０メツ
シユふるいで篩過し、均一に混合したのち練合機に入れ
、３％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を注加して
練合した。次いで、１６メツシユふるいで篩過造粒し、
５０℃で送風乾燥した。乾燥後、１６メツシユふるいを
通して整粒を行い、ステアリン酸マグネシウムを混合し
、打錠機で直径３　ｍｍ、重量２００　ｍｇの錠剤にし
た。

〔発明の効果〕

本発明化合物（Ｉ）は、優れた血管拡張作用、冠面流量
増加作用、気管支拡張作用、更に抗高脂血症作用、血小
板凝集抑制作用、降圧作用、Ｃａ＋＋拮抗作用などを有
し、かつ安全性も高く、循環器系疾患治療剤、気管支拡
張剤として有用である。

従って、これを含有する本発明の循環器系疾患治療剤は
、虚血性心疾患、例えば狭心症、心筋梗塞など、脳を含
む循環不全に伴なう疾患、高血圧症、動脈硬化症、血栓
症などの予防及び治療剤として有用である。また、本発
明の気管支拡張剤は、気管支喘息などの治療に有効に適
用することができる。

以　　上 出願人　ポーラ化成工業株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は水素原子、置換基を有して
   もよい直鎖もしくは分岐アルキル基、置換基を有しても
   よいシクロアルキルもしくはフェニル基又は置換基を有
   してもよい異項環基を示し、Ｒ＿３は水素原子又はシア
   ノ基を示す） で表わされるピロロ〔３，２−ｅ〕ピラゾロ〔１，５−
   ａ〕ピリミジン誘導体またはその塩。 ２、請求項１記載のピロロ〔３，２−ｅ〕ピラゾロ〔１
   ，５−ａ〕ピリミジン誘導体またはその塩を有効成分と
   する循環器系疾患治療剤。 ３、請求項１記載のピロロ〔３，２−ｅ〕ピラゾロ〔１
   ，５−ａ〕ピリミジン誘導体またはその塩を有効成分と
   する気管支拡張剤。