JPH02279671A - １，４―ジメチルカルバゾール誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ・〔産業上の利用分野〕 本発明は１．４−ジメチルカルバゾール誘導体、更に詳
細には、抗１ｌｉＩｉ瘍作用を有するエリブティシン誘
導体の合成中間体としてイｉ’　Ｊｌな次の一般式（１
） （式中、Ｒ１及び１１は水素原子、低級丁ル」キシ基又
は保護されていてもよい水酸基を示す） で表わされる１、４−ジメチルカルバゾール誘導体の新
規な製造法に関する。

〔従来の技術及び課題〕

ピリドカルバゾール骨格を有するエリプディシン誘導体
（特開昭６１−３７７！１９号）には抗腫瘍活性を有す
る化合物が多く、例えば、２Ｎ−メチル−９−ヒドロキ
シエリブティニウムアセテートが乳癌に対して有効であ
り〔口ｕｌｌ、　　Ｃａｎｃｅｒ（Ｐａｒｉｓ）　　６
８．　４３７　〜４４１（１９８１）］　、エリブティ
シン及び９−メトキシエリプティシンは実験動物＋ｒｔ
瘍であるマウス白血病Ｌ　−１２１０やサルコー７１８
０　　（Ｓａｒｃｏｍａ１８０、固型）に対し活性を持
つ［Ｊ、　Ｍａｄ、　ｌｅｍ。

１８、７５５〜７６０　（１９７５）］ことが報告され
る。

而して、エリプティシン誘導体は、例えばＡｕ５ｔ、　
Ｊ、　Ｃｈｅ［Ｉ＋、２０．２７１５〜２’？２７（１
９０７）；Ｊ。

Ｃｈｅ＋ｎ、Ｓｏｃ、　Ｐｅｒｋｉｎ　１，１６９８〜
１７０４（１９７７）；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅ
ｆｔ、、　１２６１〜１２６４　（１！１７Ｂ）　；　
ヨーロッパ特許明細書第９４４５号明細書などに記載さ
れているように、１．４−ジメチルカルバゾール誘導体
より導かれる。このため１．　４−ジメチルカルバソー
ル誘導体はエリブディシン誘導体の合成中間体として有
用な化合物である。

従来、１．４−ジメチルカルバゾール誘導体を製造する
方法としては、インドール誘導体と２．５−ヘキサンジ
オンとを、エタノール、ジオキサンなどの溶媒中、塩酸
ガス、ｐ−１ルエンスルホン酸、ミフッ化ホウ素エーテ
ル錯体などの強酸を触媒として用いて反応させる方法が
知られている。

しかしながら、斯かる従来法は、強酸をそのまま使用す
るため、タールなどが多ｍに生成し、Ｊ、　Ｃｈｅｍ、
　Ｓａｃ、　１９６２．３４８２では１．　　／１−ジ
メチルカルバゾールを３６％の収率で、また＾ｕｓｔ、
Ｊ、　Ｃｈｅｗ、、　２０．２７１５（１９Ｇ？）では
６−メドキシー１．４−ジメチルカルバゾールを３８％
の収率で得ているにすぎず、極めて低収率であった。し
かし、原料のインドール誘導体は工業試薬としては市販
され°Ｃいない高価なものであり、しかもこれを製造−
→−ろには多くの工程を必要とするため、上記工程の低
収率はエリプティシン誘導体の”Ａ　４における隘路と
なっていた。

〔課題を解決するための手段〕

斯かる実状において、本ざぎ１■者は上記問題点を解決
せんと鋭意研究を行った結果、触媒として、ピリジル基
を有するイオン交換樹脂の酸付加塩を使用して、インド
ール誘導体と２．５−ヘキサンジオンを反応せしめれば
極めて高収率で１．４−ジメチルカルバゾール誘導体（
１）が得られることを見出し、本発明を完成した。

本発明方法は次の反応式によっＣホされる。

（式中、Ｒ，及びｌζ、は前記と１ム１じ）すなわち、
本発明は、インドール誘導体（ＩＩ）と２．５−ヘキサ
ンジオン（１ｕ）とを、ピリジル基を有するイオン交換
樹１１けの酸付加塩の存在下反応せしめて１．４−・−
ジメチルカルバゾール誘導体（１）を製造する方法であ
る。

本発明で使用される触媒のピリジル基を有するイオン交
換樹脂の酸付加塩と１−ては、分子中に次式（ＩＶ） （式中、Ｘ　１１酸アニ」ンを示す） で表わされる構、造単位をもつものが挙げられる。この
ような樹脂は例えば広栄化学ｑ勾社からＫＢＫ−３１６
として市販されている。また、×。

で表わされる酸アニツ゛ンとして１！、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、四フッ化ホウ素水素酸等の強無機酸；メタン
スルホン酸、ベンゼンスフレホンＲ１ｐ−）ルエンスル
ホン酸、ニトロベンゼンスルホン酸等の残有！ａ酸のア
ニオンが好ましい。これらの触媒は、通・１１古原料の
インドール誘導体の０．５〜４．（ｊ倍モルを使用する
のが好ましい。

本発明方法は、メタノール、エタノール、ツルミックス
、イソプロピルアルコールルエン、ジオキサン、アセト
ニトリル、ジグライム等の反応に関与しない溶媒中、６
０〜１５０℃の温度で、２０−１００時間反応させるこ
とによって実施される。

反応後、反応混合物から樹脂触媒を濾別し、濾液から溶
媒を留去すれば１．４−ジメチルカルバゾール誘導体（
１）の粗結晶が得られるので、強酸をそのまま触媒とし
て使用する従来法のような、抽出、水洗等の煩雑な後処
理を必要としない。また、回収した触媒はそのまま次の
反応に再使用できる。

〔発明の効果〕

叙上の如く、本発明は極めて収率がよいと共に、後処理
が簡単であり、しかも回収した触媒は次の反応に再使用
できるので経済的であるなどの種々の利点を有する。

〔実施例〕

次に実施例を挙げて説明する。

実施例１ ピリジン型イオン交換樹脂〔広栄化学番幼製、に口Ｘ−
３１６］の］ｐ−トルエンスルホン酸塩６．８ミリ当量
相当）を５−メトキシインドール５００　ｍｇ　（３，
４ミリモル）、２１５−ヘキサンジオン５４２　ｍｇ　
（４，８ミリモル）、エタノール２．５−の混液中に加
え、７２時間加熱還流した。熱時に樹脂を姉別し、エタ
ノールで洗浄した。濾洗液を合し、減圧下溶媒留去して
得た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒ニジク
ロロメタン）にてｆｉ’ｉ　’Ｍ　Ｌ、６−メト、キシ
−１，４−ジメチルカルバソ′−ルを６１２ｍｇ得た（
インドールに対する収率８０％）。

融点　１３６．５〜１３７．０　　℃ 実施例２〜５ 実施例１のエタノールの代りに第１表の溶媒を使用する
以外は同様に操作し、第１表に示す収率で６−メドキシ
ー１．４−ジメチルカルバゾールを得た。

第１表 第２表 実施例６〜１１ 実施例１のイオン交換樹脂のｐ−トルエンスルホン酸塩
の代りに第２表の酸塩を使用する以外は同様に操作して
、第２表に示す収率で６−メドキシー１．４−ジメチル
カルバソ′−ルを得た。

以下余白 実施例１２ インドール５．０ｇ　　（４２，７ミリモル）　　２゜
５−へ牛サンジオン６−８　ｇ　　（５９，６ミリモル
）及ヒに０Ｘ−３１６・ｐ−）ルエンスルホン酸塩（４
２，８ミリモル相当）をエタノール２５ｍＮ中に加え、
２０時間加熱還流した。熱時に樹脂を濾去し、エタノー
ルで洗浄した１、濾洗液を合し、減圧上溶媒を留去して
（４また残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒二
りロロホルム）１こで精製して、１．４−ジメチルカル
バゾールを６．７ｇ得た（インドールに対する収率８０
％）。

融点９７６５〜９８．０℃ 実施例１３ ４−メトキシインドール５４５　ｍｇ　（３，７ミリモ
ル）、２．５−ヘキサンジオンｆ、１ｇ（９，６ミＩＪ
　モル）及びＫｌ！Ｘ−３１６・ｐ　−）　ルｘンスル
ホン酸塩（３，７ミリ当量相当）をエタノール１０社中
に加え、３８時間加熱還流した。実施例１２と同様に処
理して５−メトキシ−１，４−ジメチルカルバゾールを
５６２１１Ｉｇ得た（４−メトキシインドールに対する
収率６７％）。

融点　１３５．０℃ 実施例１４ ４−ベンジルオキシインドール５、Ｏｇ（２２，４ミリ
モル）、２．５−ヘキサンジオン３．６ｇ＜３１．６ミ
Ｕ　％ル）及びＫ［！Ｘ−３１６−ｐ　−）　ルｘンス
ルホン酸塩（２２，４ミリ当量相当）をエタノール２Ｓ
ｒｎｌ中に加え、３Ｂ、５時間加熱還流した。実施例１
２と同様に処理して５　ベンジルｔ　＝）−シー１．４
−ジメチルカルバゾールを４．１　ｇ　１４り＜　４−
ベンジルオキシインドールに対する収率０１％）。

融点　１２９．５℃ 実施例１５ ５．６−シメトキシインドール１．（］に（５，ｆｉミ
リモル）　、２　＋　　５−ヘキづンジ」ンｔ１．！ｌ
ル（７，９ミリモル）及びにＵＸ−３１ｔｉ　・ｌ）　
　ｌ−ル、Ｔ−ンスルホン酸塩（５，７ミリ当［ｄ札１
当）をエタノールｌロー中に加え、３５．５時間加熱還
流した。

実施例１２と同様に処理しでｆ３，７−シメトキシー１
４−ジメチルカルバゾール峻（１，７８得たく５．６−
ジメトキシインドールに対する収率４９％）。

融点　ＩＢｌ、９℃ 以　　上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は水素原子、低級アルコキシ
   基又は保護されていてもよい水酸基を示す） で表わされるインドール誘導体と２，５−ヘキサンジオ
   ンとを、ピリジル基を有するイオン交換樹脂の酸付加塩
   の存在下反応せしめることを特徴とする一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は前記と同じ） で表わされる１，４−ジメチルカルバゾール誘導体の製
   造法。