JPH02279673A - キノロン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、経口抗菌剤として有用な新規なキノロン誘゛
導体及びその薬学的に許容し得る塩に関する。

（従来の技術及び発明が解決しようとする課題）ナリジ
クス酸の発見に端を発するピリドンカルボン酸系抗菌剤
の開発の歴史は、６位にフッ素、７位にピペラジンを有
するいわゆるニューキノロンの登場により、大きな発展
をとげた。その後に進められた改良研究により、７位に
２′−アミノメチルピロリジンのように、ピペラジン以
外の環状アミンが結合した化合物も高い抗菌活性を有す
ることが認められたが、経口投与による血中濃度が低い
という、ニューキノロン共通の問題点は解決されないま
まであった。そこで、経口投与により高い血中濃度が得
られ、かつそれが長時間持続する化合物を見い出す目的
でキノロン系化合物に着目し鋭意研究を行った。

その結果、キノロン環の１位にシクロプロピル基が結合
し、６位にフルオロ基が結合し、７位にモノメチルアミ
ン、モノエチルアミン等のモノアルキルアミン、あるい
はジメチルアミン、ジエチルアミン、メチルエチルアミ
ン等のジアルキルアミンが結合し、また８位にハロゲン
原子が結合した化合物が高い抗菌活性を有することを見
い出した。

特開昭５９−２１２４７４号公報には、かかるキノロン
系化合物に類似の化合物として、キノロン環の７位にピ
ペラジン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、チオ
モルホリン等の環状アミンが結合した化合物が提案され
ているが、上記キノロン系化合物についての具体例につ
いての記載はなく、また、抗菌活性を有することについ
ての記載もない。

（課題を解決するための手段） 本発明は、下記−軟式（りで示されるキノロン誘導体及
びその薬学的に許容し得る塩を提供する。

（式中、Ｘはハロゲン原子を表わし、Ｒ１及びＲ１はそ
れぞれ独立して水素原子またはアルキル基を表わし、Ｒ
１及びＲ２の少なくとも一方はアルキル基を表わす。） 以下、本発明について詳細に説明する。

本発明のキノロン誘導体は、前記一般式（Ｉ）で表わさ
れる。式中、Ｘは塩素原子、弗素原子、ヨウ素原子等の
ハロゲン原子を表わし、Ｒ１及びＲ２は水素原子、また
はアルキル基、例えば、メチル基、エチル基、プロピル
基、ブチル基等の炭素数１〜４のアルキル基を表わし、
その少くとも一方はアルキル基を表わす。

本発明においては、Ｘが弗素原子を表わし、Ｒ１及びＲ
１が共にアルキル基、特に、共にメチル基を表わすもの
が好ましい。

本発明化合物の具体例としては、例えば、次の第１表記
載の化合物が挙げられる。

第 表 （ＩＩ） 次に、本発明の化合物（１）の製造法について述べる。

本発明の化合物（りは、例えば次の方法により容易に合
成することができる。

メディシナル　ケミストリー　３０巻、５０４ページ、
１９８７年）を応用して合成することができるｌ−シク
ロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−ハロゲノ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（
ｎ）を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）　、Ｎ−メチ
ルピロリドン等の非プロトン性溶媒に溶かし、トリエチ
ルアミン（ＥＬ３Ｎ）、炭酸カリウム等の塩基及び−級
あるいは二級のアミ１５０　”Ｃで数時間反応するごと
により、化合物（１）を収率よく得ることができる。

本発明の化合物（１）は、経口剤として投与された時に
その特１枚を大きく表わすが、注射剤として投与するこ
とも可能である。

経口投与する場合の剤形の例としては、散剤、顆粒、錠
剤、糖衣錠、カプセル、液剤等が挙げられる。また本発
明の化合物（１）の製剤化に際しては、この分野の常法
により行なうことができる。

本発明化合物の投与量は、年令、性別、体重、ｊキ染閑
の種類、投与方法、投与の時間・間隔、病状の程度等を
考慮して、医師により決定される。

例えば経口投与する場合、体重１　ｋｇ　１日当たり、
０．１〜２０ｍｇ程度の投与量を、１日に１回投与する
か、あるいは２ないし３回に分割して投与するが、もち
ろんこれに制限されない。

本発明の化合物（１）は、通常そのままの形で投与され
るが、薬学的に許容される塩として投与することも可能
である。塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩
、カルシウム塩のような金属塩、アンモニウム塩等の無
機塩、あるいはジシクロへキシルアミン塩等の有機アミ
ン塩などが挙げられる。

本発明の化合物（１）は、ダラム陰性菌に対して強い活
性を有するとともに、今までのキノロン系抗菌剤では比
較的活性が弱いのが問題だと言われてきたダラム陽性菌
に対しても強い活性を有している。

特に、前記第１表に示した化合物Ｎｏ、　１は、抗菌ス
ペクトルが広く、かつ抗菌活性が高い。さらにこの化合
物ｋｌは、現在問題になりつつあるニューキノロン耐性
の黄色ブドウ球菌に対しても強い活性を示す。

さらに本発明化合物（１）は、経口投与した場合高い血
中濃度が得られ、かつその濃度が長時間持続するもので
、従来のキノロン系抗菌剤の殆どが１日３回投与する必
要があるのに対し、１日１回の投与で充分な治療効果が
得られる可能性がある。

（実施例） 以下、実施例により、本発明をさらに詳細に説明する。

本実施例において、化合物は融点、ＩＲ（赤外線吸収ス
ペクトル）及びＮＭＲ（核磁気共鳴スペクトル）により
測定し同定した。

実施例１ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−シメチ
ルアミノー１．４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸（第１表の化合物Ｎα１）の製造 ｌ−シクロプロピル−６，７，８−）リフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸４
．２５　ｇ及びジメチルアミン塩酸塩６．１２ｇをジメ
チルホルムアミド４０１１１に溶かし、トリエチルアミ
ン７．５８ｇを加えた。１４０°Ｃで３時間撹拌した後
、溶媒を減圧留去し、残渣に水２００ｎｌを加え、生成
した粗結晶を炉遇し、水で洗浄した。これをエタノール
及びジメチルホルムアミドの混合溶媒で再結晶して、上
記目的物３゜５６ｇ（収率７７％）が得られた。

化合物の分析測定結果は次の通りであった。融点２００
〜２０２°Ｃ，Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）１７２５，
１６２０゜Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤｚＯ＋Ｎａ０Ｄｌ　　δ）　
０．７５〜１．０２（ｍ、４）１）。

２．６８（ｓ、６Ｈ）、　３．６８〜３．８０（ｍ、Ｉ
ＩＩ）、　７．４６（ｄｄ、１ｌｌ）。

８、２３　（ｓ　、　ＩＨ）。

実施例２〜３ 実施例１と同様の方法により、・前記第１表中の化合物
Ｎｏ、２及びＮα４を合成した。

それぞれの融点は、次の通りであった。

化合物Ｎｏ、２：融点　１５４−１５６°Ｃ化合物ＮＬ
１４：融点　２３７−２３９°Ｃ（以下、余白） 参考例１〜２ 実施例１と同様の方法により、下記化合物（■）及び化
合物（ＴＶ）を合成した。

それぞれの融点は、次の通りであった。

化合物（■）：融点２２３−２２４°Ｃ（分解）化合物
（■）：融点２６１−２６２°ＣＯ 試験例！ （抗菌活性試験） 前記実施例で得られた化合物ＮＯ，１、Ｎｏ、　２及び
Ｎ０４と前記特開昭５９−２１２４７４号公報に記載の
代表的な下記化合物（■）、市販のキノロン系抗菌剤の
下記オフロキサシン（■）、前記参考例で合成した化合
’Ｉ　（Ｉ［［）及び（ＩＶ）についてのインビトロの
抗菌活性を、日本化学療法学会標準法（ケモテラビー、
２９巻、７６ページ、１９８１年）に準じて行ない、最
小阻止濃度（ＭＩＣ）を求めた。結果を第２表に示した
。

（Ｖｌ） 試験例２ （経口投与１時間後の血中濃度） マウスに化合物Ｎａ　ｌ、化合物（Ｖ）及び化合物（Ｖ
ｌ）の薬剤をｌＯ■／ｋｇ経口投与し、１時間後に曲頭
採血した。遠心分離により得られた血清を薄層カップ法
（被検菌　Ｉシエリキ７コリＮＩＩＩＪ　ＪＣ−２）に
より抗菌活性を測定し、該薬剤をリン酸緩衝液に溶解し
て求めた検量線から、血清蛋白非結合体の量を算出した
。結果は下記、第３表の通りであった。

第３表 この結果から明らかのように化合物Ｎｏ、　１は経口吸
収性が良いと言われているオフロキサシン（Ｖｌ）とほ
ぼ同じ濃度に達しているのに対して、化合物（Ｖ）はオ
フロキサシンの約４の濃度であった。

また、化合物（Ｖ）及びオフロキサシン（Ｖｌ）は血清
蛋白結合率が低いために、血中に存在する薬物の量は血
清蛋白非結合体の濃度とあまり変わらないが、化合物Ｎ
ｏ、　１のマウスの血清蒼白結合率は常法により測定し
て９５％であるため、薬物の総血清中濃度はオフロキサ
シンの１０倍以上にものぼることが判明した。

すなわち、化合物Ｎα１は、抗菌活性を示す血清蛋白非
結合体の濃度がオフロキサシン（Ｖｌ）とほぼ同等で化
合物（Ｖ）の４倍であり、また総置中濃度はオフロキサ
シン（Ｖｌ）の１０倍以上にものぼることから、化合物
Ｎｏ、　１は、化合物（Ｖ）及びオフロキサシン（Ｖｌ
）とは性質が全く異なるものといえる。

試験例３ （血中濃度の推移の試験） マウスに化合物隘１と化合物（Ｖ）の薬剤２５■／ｋｇ
を経口投与し、所定時間経過後採血し、試験例２と同様
の操作で抗菌活性を測定し、薬剤をリン酸緩衝液及びマ
ウス血清に溶解して求めた検量線から、それぞれ血清蛋
白非結合体の濃度及び血液中の総量を算出した。結果は
下記第４表の通りであった。

なお、参考データとして、文献「第３０回　日本化学療
法学会　西日本支部総会　新薬シンポジウム　ＤＬ８２
８０．１１４ベージ」に記載されているオフロキサシン
における血中濃度の推移を下記第５表に示した。

（以下、余白） 上記の結果から明らかなように、本発明のキノロン誘導
体は、従来のものに比し、経口投与後の血中濃度の半減
期が長いことが分る。

〔発明の効果〕

本発明は、前記一般式（Ｉ）で示される新規なキノロン
誘導体及びその薬学的に許容される塩であり、ダラム陰
性菌及びダラム陽性菌の双方に対し、高い抗菌活性を示
し、経口抗菌剤として有用である。

また、本発明の化合物は、経口投与後面中濃度が高く、
かつ長時間高濃度を持続することができるため投与回数
を減らすことができる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式（ I ）で示されるキノロン誘導体及
   びその薬学的に許容し得る塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼……（ I ） （式中、Ｘはハロゲン原子を表わし、Ｒ＾１及びＲ＾２
   はそれぞれ独立して水素原子またはアルキル基を表わし
   、Ｒ＾１及びＲ＾２の少なくとも一方はアルキル基を表
   わす。）