CZ280647B6 - Antagonisty serotoninu - Google Patents
Antagonisty serotoninu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ280647B6 CZ280647B6 CS913815A CS381591A CZ280647B6 CZ 280647 B6 CZ280647 B6 CZ 280647B6 CS 913815 A CS913815 A CS 913815A CS 381591 A CS381591 A CS 381591A CZ 280647 B6 CZ280647 B6 CZ 280647B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- free form
- compounds
- disubstituted indole
- disorders
- Prior art date
Links
- 229940082988 antihypertensives serotonin antagonists Drugs 0.000 title 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 title 1
- -1 3,7-disubstituted indole Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 42
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 2
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000036626 alertness Effects 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MSALXMDIYCKASR-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-1h-indole-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC2=C1NC=C2C(O)=O MSALXMDIYCKASR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N Corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 2
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 2
- KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N indole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CNC2=C1 KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000011273 social behavior Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHMVYPXOSJQLRW-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-1h-indole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CNC2=C1O PHMVYPXOSJQLRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVDKMEPUFIAQFH-UHFFFAOYSA-N 8-hydroxy-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1CC1C(=O)C(C=2C(=C(O)C=CC=2)N2C)=C2CC1 XVDKMEPUFIAQFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010041243 Social avoidant behaviour Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XMLNCADGRIEXPK-KUMOIWDRSA-M chembl2146143 Chemical compound [Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N+]2(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 XMLNCADGRIEXPK-KUMOIWDRSA-M 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000004665 defense response Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 239000006218 nasal suppository Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
- C07D451/12—Oxygen atoms acylated by aromatic or heteroaromatic carboxylic acids, e.g. cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
Abstract
Deriváty 3,7-disubstituovaného indolu obecného vzorce I, kde R.sub.1.n., R.sub.2.n., n, X, Y a Z mají význam uvedený v popisu, pro použití při léčení psychických poruch.ŕ
Description
Deriváty 3,7-disubstituovaného indolu, způsob jejich výroby, farmaceutické prostředky, které je obsahují, a jejich použití
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů 3,7-disubstituovaného indolu, jejich výroby, jejich použití jako farmaceutik a farmaceutických prostředků, které tyto sloučeniny obsahují.
Dosavadní stav techniky
V literatuře byl ze sloučenin podobných sloučeninám níže uvedeného obecného vzorce I zmíněn:
(1H,5H)-8-methyl-8-aza-bicyklo[3,2,1]okt-3-ylester 7-hydroxy-lH-indol-3-karboxylové kyseliny, a to v Mol. Toxicol., 1, 341 až
350, 1987 jako možný minoritní metabolit produkovaný při in vitro metabolismu (1H,5H)-8-methyl-8-aza-bicyklo-[3,2,1]okt-3-ylesteru lH-indol-3-karboxylové kyseliny diferenciovanými buňkami krysího a lidského hepatomu, a
1,2,3,9-tetrahydro-8-hydroxy-9-methyl-3-[(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl]-4H-karbazol-4-on, a to v Eur. J. Cancer Clin. Oncol., 25, (Suppl. 1), 75 až 77, 1989, jako metabolit 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl]-4H-karbazol-4-onu.
Žádná z těchto dvou sloučenin nebyla popsána jako farmaceutikum.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a
R2 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli, pro použití jako farmaceutika.
Symbol R3 s výhodou představuje methylovou skupinu.
Konkrétní sloučeninou obecného vzorce I je (1αΗ,5αΗ)-8-methyl-8-aza-bicyklo[3,2,1]okt-3a-ylester 7-methoxy-lH-indol-3-karboxylové kyseliny.
-1CZ 280647 B6
V molekule sloučeniny obecného vzorce I mohou být přítomny asymetrické uhlíky, a to v závislosti na povaze shora uvedených substituentů. Součástí vynálezu jsou všechny optické isomery a jejich směsi, jakož i racemické směsi.
Sloučeniny obecného vzorce mohou existovat buď ve volné formě, nebo ve formě soli. Výhodnými solemi jsou soli s kyselinami a kvarterní amoniové soli.
Sloučeniny obecného vzorce I denzuje sloučenina obecného vzorce lze připravit tak, II že se kon-
R1
ve kterém má symbol ného vzorce III shora uvedený význam, se sloučeninou obec-
(III) ve kterém má symbol R2 shora uvedený význam, a izoluje se výsledná sloučenina obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě soli.
Tento způsob pro přípravu esterů lze provádět postupem běžným pro analogické sloučeniny.
Například karboxylová skupina může být aktivována na formu reaktivního derivátu s kyselinou. Vhodné reaktivní deriváty s kyselinou lze připravit reakcí s N,N'-karbonyldiimidazolem za vzniku meziproduktu imidazolidu karboxylové kyseliny, nebo s N-hydroxysukcinimidem. Alternativně lze použít halogenid kyseliny, například chlorid kyseliny, například připravený reakcí s oxalylchloridem.
Alkohol (sloučenina obecného vzorce III) se běžně nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce II nebo s jejím reaktivním derivátem. Reakce se může provádět při teplotě mezi teplotou místnosti a 70 °C. Výhodně se použije inertní rozpouštědlo, například ethylacetát. Alkohol lze také použít například ve formě soli s alkalickým kovem, s výhodou ve formě lithné soli. Tyto soli lze připravovat běžným postupem, například reakcí n-butyllithia s alkoholem v tetrahydrofuranu. Popřípadě může být přítomen heterocyklický nebo terciární amin, například pyridin nebo triethylamin. Vhodná reakční teplota se pohybuje mezi asi -10 °C a 10 °C. Lze také použít další vhodná inertní organická rozpouštědla, například ether nebo dimethoxyethan.
-2CZ 280647 B6
Sloučeniny obecného vzorce I lze izolovat a čistit běžným způsobem.
Příprava výchozích sloučenin zde není speciálně uvedena, protože je bud’ známá, nebo ji lze provádět analogicky podle známých postupů nebo analogicky podle postupu popsaného zde, například v uvedeném příkladu.
Sloučeniny obecného vzorce I ve formě volné báze lze převést na soli. Například soli s kyselinami lze připravovat běžným způsobem reakcí s vhodnou kyselinou, například s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou malonovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou maleinovou, kyselinou jablečnou, kyselinou fumarovou, kyselinou oxalovou a kyselinou vinnou. Kvarterní amoniové soli sloučenin obecného vzorce I lze připravovat běžným způsobem, například reakcí s methyljodidem.
V následujícím příkladu jsou všechny teploty uvedeny ve stupních Celsia a jsou nekorigovány.
Příklad provedeni vynálezu
Příklad (ΙαΗ,5aH)-8-Methyl-8-aza-bicyklo/3,2,l/-okt-3a-ylester
7-methoxy-1H-indol-3-karboxylové kyseliny
19,1 g 7-methoxy-lH-indol-3-ylkarboxylové kyseliny se suspenduje v 300 ml ethylacetátu. Potom se během 30 minut při teplotě místnosti přidá 10 ml oxalylchloridu. Vzniklý červenohnědý roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin a potom se zahustí na 2/3 svého původního objemu. K tomu se potom při teplotě asi 50° přidá po kapkách roztok 14 g tropinu v 50 ml ethylacetátu. Vzniklá směs se míchá dále při teplotě asi 50° po dobu 2 hodin a potom přes noc při teplotě místnosti. Vzniklá suspense se rozpustí přidáním vody a směs se extrahuje třikrát ethylacetátem a potom se promyje 2N kyselinou chlorovodíkovou. Kyselá fáze se zalkalizuje uhličitanem draselným, extrahuje se třikrát CH2C12 a odpaří se. Získá se tak sloučenina uvedená v názvu.
Teplota tání 298 až 299° (rozklad).
Sloučeniny obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelných solí a komplexů (zde označovány jako sloučeniny podle vynálezu) nebyly nikdy v literatuře popsány jako farmaceutika. Tyto sloučeniny vykazují cenné farmakologické vlastnosti, jak je doloženo v testech na zvířatech, a lze je proto terapeuticky použít.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují zejména sociotropni účinnost (A.K. Dixon aj., Adv. Study Behav., 1990, 19, 171 až 204), jak je například doloženo testem s vetřelcem u myší, jak je popsáno v práci A. K. Dixon, Triangle, 1982, 21, 95 až 105. V tomto testu vykazují sloučeniny podle vynálezu v dávkách od asi 0,01 do 100 μg/kg orientovanou přibližovací sociální účinnost, která vzrůstá v závislosti na dávkách. Tyto účinnosti jsou patrné po orálním a parenterálním podání a způsobují zvýšené sociální ohledávání a snížené obranné reakce.
-3CZ 280647 B6
Sloučeniny podle vynálezu také ovlivňují sociální chování, jak je popsáno v testu podle práce K. A. Dixon aj., Adv. Study Behav., 19, 171, (1990), kde se dvojice individuálně umístěných samců dají spolu do velké klece, která je oběma neznámá, a zaznamenává se jejich chování a stav. Při tomto testu obdrží jeden jedinec z dvojice bud' sloučeninu, která má být testována, nebo nosič, a to intraperitoneálně 45 minut před jejich střetnutím. Při intraperitoneálním podání v dávkách od asi 0,01 do 100 μg/kg sloučeniny podle vynálezu ovlivňují sociální chování myši, například se zvyšuje sociální ohledávání.
Sloučeniny podle vynálezu také snižují zvýšenou hladinu kortikosteronu v plasmě indukovanou u myší přítomností agresivního, ale nepřístupného samce. Jestliže se sloučeniny podle vynálezu podávají per os 14 dní v dávce od asi 0,1 do 10 mg/kg, obnoví se normální hladina kortikosteronu v plasmě.
Sloučeniny podle vynálezu dále vykazují 5HT3 antagonistické vlastnosti, jak je prokázáno:
1. jejich účinnými a selektivními vazebnými vlastnostmi na 5-HT3 vazebná místa, například na N1E-115 buňky, měřené podle metody popsané v práci D. Hoyer a H. C. Neijt, Mol. Pharm., 33, 303 až 309. Sloučenina podle příkladu má pKd hodnotu 8,87 ± 0,01,
2. jejich účinkem podporujícím vyprazdňování žaludku u krys, jak je indikováno ve standardních in vivo testech při intraperitoneální aplikaci od asi 0,01 do asi 1 mg/kg. Testované sloučeniny se aplikují 15 minut před podáním 25 skleněných kuliček a vyprazdňování žaludku se měří 5, 10, 15 a 30 minut po podání kuliček. Sloučenina podle příkladu má ED5Q 0,2 mg/kg intraperitoeálně,
3. jejich blokováním Benzold Jarischova reflexu, jak je například doloženo testem prováděným podle metody popsané v práci J. R. Fozard, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 326, 36 až 44 (1984). Sloučenina podle příkladu má ID50 70 μg/kg.
Sloučeniny podle vynálezu se proto indikují při léčení psychiatrických poruch, zejména pro léčení stavů úzkosti různého původu a poruch vyvolaných stresem. Sloučeniny podle vynálezu se také indikují pro léčení poruch, jako je sociální uzavřenost, afektivní poruchy, psychosy, deprese, poruchy zkušenosti poznávání, poruch spánku, například geriatrické nemoci, panické poruchy, agorafobie, obsesivní nutkání.
Indikovaná denní dávka se pohybuje v rozmezí od asi 0,01 do asi 5 mg sloučeniny podle vynálezu, která se vhodně podává například v rozdělených dávkách až čtyřikrát denně.
Sloučenina podle příkladu je výhodná.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli nebo komplexu. Tyto soli lze připravovat běžnými postupy a soli vykazují tentýž stupeň účinnosti jako sloučeniny ve volné formě.
-4CZ 280647 B6
Předložený vynález se také týká farmaceutických prostředků, které jako účinnou látku obsahují sloučeninu podle vynálezu, a dále obsahují farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič. Tyto prostředky je možno připravovat běžným postupem. Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat obvyklým způsobem, například parenterálně, například ve formě injikovatelných roztoků nebo suspenzí, enterálně, například orálně, například ve formě tablet nebo kapslí nebo ve formě kapek do nosu nebo ve formě čípků. Jednotkové dávkové formy obsahují například od asi 2,5 μ9 do 2,5 mg sloučeniny podle vynálezu ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli.
Podstatou vynálezu je dále sloučenina podle vynálezu pro použití jako léčiva, zejména pro léčení psychiatrických poruch, jak byly například popsány shora, například stavů úzkosti, poruch způsobených stresem nebo depresí.
Claims (6)
1. Derivát 3,7-disubstituovaného indolu obecného vzorce I
O
OR, ve kterém představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a
R2 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, ve volné formě nebo ve formě soli.
2. Derivát 3,7-disubstituovaného indolu obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je (laH,5aH)-8-methyl-8-aza-bicyklo[3,2,1]okt-3a-ylester 7-methoxy-lH-indol-3-karboxylové kyseliny, ve volné formě nebo ve formě soli.
3. Způsob výroby derivátu 3,7-disubstituovaného indolu obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se kondenzuje sloučenina obecného vzorce II (II) ve kterém má symbol Rf význam definovaný v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce III ve kterém má symbol R2 význam definovaný v nároku 1, a izoluje se výsledný derivát 3,7-disubstituovaného indolu obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě soli.
4. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje derivát 3,7-disubstituovaného indolu obecného vzorce I podle nároku 1 ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli, společně s farmaceutickým nosičem nebo ředidlem.
5. Derivát 3,7-disubstituovaného indolu obecného vzorce I podle nároku 1 ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli pro použití k léčení psychiatrických poruch.
6. Derivát 3,7-disubstituovaného indolu obecného vzorce I podle nároku 1 ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli pro použití k léčení úzkosti, poruch spojených se stresem, sociální uzavřenosti, afektivních poruch, psychóz, deprese, poruch zkušenosti poznávání, poruch bdělosti, stavů paniky, agorafobie nebo obsesivních nutkání.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909027424A GB9027424D0 (en) | 1990-12-18 | 1990-12-18 | Improvements in or relating to organic compounds |
| GB909027425A GB9027425D0 (en) | 1990-12-18 | 1990-12-18 | Improvements in or relating to organic compounds |
| GB919113596A GB9113596D0 (en) | 1991-06-24 | 1991-06-24 | Improvements in or relating to organic compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS381591A3 CS381591A3 (en) | 1992-07-15 |
| CZ280647B6 true CZ280647B6 (cs) | 1996-03-13 |
Family
ID=27265408
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS913815A CZ280647B6 (cs) | 1990-12-18 | 1991-12-16 | Antagonisty serotoninu |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5272154A (cs) |
| EP (1) | EP0491664B1 (cs) |
| JP (1) | JP2740777B2 (cs) |
| KR (1) | KR920011489A (cs) |
| AT (1) | ATE163648T1 (cs) |
| AU (1) | AU651640B2 (cs) |
| CA (1) | CA2057391A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ280647B6 (cs) |
| DE (1) | DE69129009T2 (cs) |
| DK (1) | DK0491664T3 (cs) |
| ES (1) | ES2113368T3 (cs) |
| FI (1) | FI102069B1 (cs) |
| GR (1) | GR3026506T3 (cs) |
| HU (1) | HU211081B (cs) |
| IE (1) | IE914387A1 (cs) |
| IL (1) | IL100384A (cs) |
| MX (1) | MX9102582A (cs) |
| MY (1) | MY109983A (cs) |
| NZ (1) | NZ240993A (cs) |
| PT (1) | PT99829B (cs) |
| SG (1) | SG47026A1 (cs) |
| SK (1) | SK278597B6 (cs) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU8405891A (en) * | 1990-08-31 | 1992-03-30 | Nippon Shinyaku Co. Ltd. | Indole derivative and medicine |
| US5654320A (en) * | 1995-03-16 | 1997-08-05 | Eli Lilly And Company | Indazolecarboxamides |
| IL117438A (en) * | 1995-03-16 | 2001-12-23 | Lilly Co Eli | Indazolecarboxamides, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US6069152A (en) * | 1997-10-07 | 2000-05-30 | Eli Lilly And Company | 5-HT4 agonists and antagonists |
| RU2183631C2 (ru) * | 2000-09-20 | 2002-06-20 | Институт физико-органической химии и углехимии им.Л.М.Литвиненко НАН Украины | Способ получения 8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-илового эфира индол-3-карбоновой кислоты |
| AR036040A1 (es) | 2001-06-12 | 2004-08-04 | Upjohn Co | Compuestos de heteroarilo multiciclicos sustituidos con quinuclidinas y composiciones farmaceuticas que los contienen |
| AR036041A1 (es) * | 2001-06-12 | 2004-08-04 | Upjohn Co | Compuestos aromaticos heterociclicos sustituidos con quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen |
| DE60218493D1 (de) * | 2001-09-12 | 2007-04-12 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Substituierte 7-aza-ä2.2.1übicycloheptane für die behandlung von krankheiten |
| CA2462453C (en) | 2001-10-02 | 2009-07-28 | Pharmacia & Upjohn Company | Azabicyclic-substituted fused-heteroaryl compounds for the treatment of disease |
| US6849620B2 (en) | 2001-10-26 | 2005-02-01 | Pfizer Inc | N-(azabicyclo moieties)-substituted hetero-bicyclic aromatic compounds for the treatment of disease |
| US7666867B2 (en) * | 2001-10-26 | 2010-02-23 | University Of Connecticut | Heteroindanes: a new class of potent cannabimimetic ligands |
| MXPA04004373A (es) | 2001-11-09 | 2004-08-11 | Upjohn Co | Compuestos heterociclicos condensados con fenilo azabiciclo para el tratamiento de enfermedades. |
| CA2476624A1 (en) * | 2002-02-19 | 2003-08-28 | Pharmacia & Upjohn Company | Azabicyclic compounds for the treatment of disease |
| CA2476681A1 (en) * | 2002-02-19 | 2003-08-28 | Bruce N. Rogers | Fused bicyclic-n-bridged-heteroaromatic carboxamides for the treatment of disease |
| MXPA05003317A (es) * | 2002-09-25 | 2005-07-05 | Memory Pharm Corp | Indazoles, benzotiazoles y benzoisotiazoles asi como preparacion y usos de los mismos. |
| WO2004039815A2 (en) * | 2002-11-01 | 2004-05-13 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Compounds having both alpha7 nachr agonist and 5ht antagonist activity for treatment of cns diseases |
| RU2389729C2 (ru) * | 2003-12-22 | 2010-05-20 | Мемори Фармасьютиклз Корпорейшн | 1н-индазолы, 1, 2-бензизоксазолы и 1, 2-бензизотиазолы, их получение и применение |
| TW200533348A (en) * | 2004-02-18 | 2005-10-16 | Theravance Inc | Indazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists |
| EP1735306A2 (en) | 2004-03-25 | 2006-12-27 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, and preparation and uses thereof |
| US7728006B2 (en) * | 2004-04-07 | 2010-06-01 | Theravance, Inc. | Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists |
| US8309575B2 (en) | 2004-04-07 | 2012-11-13 | Theravance, Inc. | Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists |
| TWI351282B (en) * | 2004-04-07 | 2011-11-01 | Theravance Inc | Quinolinone-carboxamide compounds as 5-ht4 recepto |
| CA2567977A1 (en) * | 2004-04-22 | 2006-01-05 | Memory Pharmaceutical Corporation | Indoles, 1h-indazoles, 1,2-benzisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof |
| NZ551712A (en) * | 2004-05-07 | 2010-07-30 | Memory Pharm Corp | 1H-indazoles, benzothiazoles, 1,2-benzoisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and chromones and preparations and uses thereof |
| EP1807423B1 (en) * | 2004-11-05 | 2009-05-20 | Theravance, Inc. | Quinolinone-carboxamide compounds |
| ATE441646T1 (de) * | 2004-11-05 | 2009-09-15 | Theravance Inc | 5-ht4-rezeptoragonistenverbindungen |
| CA2591817A1 (en) * | 2004-12-22 | 2006-06-29 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Nicotinic alpha-7 receptor ligands and preparation and uses thereof |
| ATE469897T1 (de) * | 2004-12-22 | 2010-06-15 | Theravance Inc | Indazolcarbonsäureamidverbindungen |
| NZ560828A (en) * | 2005-03-02 | 2011-01-28 | Theravance Inc | Quinolinone compounds as 5-HT4 receptor agonists |
| US8106066B2 (en) * | 2005-09-23 | 2012-01-31 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof |
| WO2009046025A1 (en) | 2007-10-01 | 2009-04-09 | Comentis, Inc. | Quinuclidin-4-ylmethyl 1h-indole-3-carboxylate derivatives as alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor ligands for the treatment of alzheimer's disease |
| JOP20130213B1 (ar) | 2012-07-17 | 2021-08-17 | Takeda Pharmaceuticals Co | معارضات لمستقبلht3-5 |
| JP2017524736A (ja) | 2014-07-11 | 2017-08-31 | アルファーマゲン，エルエルシー | アルファ７−ニコチン性アセチルコリン受容体活性を調節するためのキヌクリジン化合物 |
| CA2962429C (en) | 2014-09-29 | 2023-01-03 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Crystalline form of 1-(1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)-n-((1r,5s,7s)-9-methyl-3-oxa-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl)-1h-indole-3-carboxamide |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5936675A (ja) * | 1982-07-13 | 1984-02-28 | サンド・アクチエンゲゼルシヤフト | 二環性複素環式カルボン酸アザビシクロアルキルエステルまたはアミド |
| DE3587151T2 (de) * | 1984-12-20 | 1993-07-15 | Sandoz Ag | Behandlung von gastrointestinalkrankheiten durch anwendung von 5-ht3-antagonisten. |
| GB8623142D0 (en) * | 1986-09-26 | 1986-10-29 | Beecham Group Plc | Compounds |
| DE3650772T2 (de) * | 1985-04-27 | 2003-04-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag, Basel | Derivate von Indazole-3-carboxamide und -3-carboxylsäure |
| GB8518658D0 (en) * | 1985-07-24 | 1985-08-29 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| HU895334D0 (en) * | 1986-07-30 | 1990-01-28 | Sandoz Ag | Process for the preparation of nasal pharmaceutical compositions |
| US4859662A (en) * | 1986-11-28 | 1989-08-22 | Glaxo Group Limited | Tetrahydro-imidazolylmethylcarbazolones and analogs thereof for treating 5-HT function disturbances |
| GR871809B (en) * | 1986-11-28 | 1988-03-07 | Glaxo Group Ltd | Process for the preparation of tricyclic ketones |
| DE3751404T2 (de) * | 1986-12-17 | 1995-12-21 | Glaxo Group Ltd | Verwendung von heterocyclischen Verbindungen zur Behandlung von Bewusstseinsstörungen. |
| JPS63277622A (ja) * | 1986-12-17 | 1988-11-15 | グラクソ、グループ、リミテッド | 医薬 |
| GB8701022D0 (en) * | 1987-01-19 | 1987-02-18 | Beecham Group Plc | Treatment |
| GB8720693D0 (en) * | 1987-09-03 | 1987-10-07 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| EP0317088A1 (en) * | 1987-10-22 | 1989-05-24 | Glaxo Group Limited | Ketone derivatives |
| EP0340270B1 (en) * | 1987-11-14 | 1992-07-15 | Beecham Group Plc | 5-ht 3? receptor antagonists for treatment of cough and bronchoconstriction |
| DE3810552A1 (de) * | 1988-03-29 | 1989-10-19 | Sandoz Ag | Ester und amide von indol-, benzo(b)thiopen-, benzo(b)furancarbonsaeuren oder 4-amino-2-methoxy-benzolsaeuren mit n-heterocyclischen oder n-heterobicyclischen alkoholen oder aminen, verfahren zu deren herstellung sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen sowie applikator zur verabreichung derselben |
| DK185489A (da) * | 1988-04-22 | 1989-10-23 | Duphar Int Res | Imidazolylmethyl-cycloalkanoebaaindoloner, deres fremstilling og anvendelse |
| US4985422A (en) * | 1988-04-27 | 1991-01-15 | Glaxo Group Limited | Lactam derivatives |
| GB8814277D0 (en) * | 1988-06-16 | 1988-07-20 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| DE68926553T2 (de) * | 1988-08-02 | 1996-10-17 | Glaxo Group Ltd., London | Lactamderivate |
| FR2639944B1 (fr) * | 1988-12-06 | 1991-01-18 | Adir | Nouveaux derives de l'indole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| IT1228293B (it) * | 1989-02-06 | 1991-06-07 | Angeli Inst Spa | Benzoderivati di composti eterociclici contenenti azoto. |
| GB8904551D0 (en) * | 1989-02-28 | 1989-04-12 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| ZA902794B (en) * | 1989-04-18 | 1991-04-24 | Duphar Int Res | New 3-n substituted carbamoyl-indole derivatives |
| GB8916682D0 (en) * | 1989-07-21 | 1989-09-06 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical compounds |
-
1991
- 1991-12-04 HU HU913792A patent/HU211081B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-12-16 DK DK91810981T patent/DK0491664T3/da active
- 1991-12-16 CZ CS913815A patent/CZ280647B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-12-16 FI FI915920A patent/FI102069B1/fi active IP Right Grant
- 1991-12-16 DE DE69129009T patent/DE69129009T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-16 EP EP91810981A patent/EP0491664B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-16 MX MX9102582A patent/MX9102582A/es unknown
- 1991-12-16 SK SK3815-91A patent/SK278597B6/sk unknown
- 1991-12-16 AU AU89791/91A patent/AU651640B2/en not_active Ceased
- 1991-12-16 NZ NZ240993A patent/NZ240993A/en unknown
- 1991-12-16 ES ES91810981T patent/ES2113368T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-16 IL IL10038491A patent/IL100384A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-12-16 MY MYPI91002317A patent/MY109983A/en unknown
- 1991-12-16 SG SG1996002729A patent/SG47026A1/en unknown
- 1991-12-16 AT AT91810981T patent/ATE163648T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-12-17 JP JP3333271A patent/JP2740777B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-17 IE IE438791A patent/IE914387A1/en not_active Application Discontinuation
- 1991-12-17 CA CA002057391A patent/CA2057391A1/en not_active Abandoned
- 1991-12-17 KR KR1019910023435A patent/KR920011489A/ko not_active Ceased
- 1991-12-17 PT PT99829A patent/PT99829B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-12-18 US US07/809,815 patent/US5272154A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-04-21 US US08/426,558 patent/US5543426A/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-04-03 GR GR980400689T patent/GR3026506T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SG47026A1 (en) | 1998-03-20 |
| HU211081B (en) | 1995-10-30 |
| DK0491664T3 (da) | 1998-09-28 |
| AU651640B2 (en) | 1994-07-28 |
| HUT61543A (en) | 1993-01-28 |
| IL100384A0 (en) | 1992-09-06 |
| KR920011489A (ko) | 1992-07-24 |
| JP2740777B2 (ja) | 1998-04-15 |
| DE69129009T2 (de) | 1998-07-23 |
| HU913792D0 (en) | 1992-02-28 |
| MX9102582A (es) | 1993-01-01 |
| FI102069B (fi) | 1998-10-15 |
| NZ240993A (en) | 1994-08-26 |
| PT99829A (pt) | 1992-12-31 |
| EP0491664B1 (en) | 1998-03-04 |
| MY109983A (en) | 1997-10-31 |
| FI915920L (fi) | 1992-06-19 |
| JPH04308590A (ja) | 1992-10-30 |
| ATE163648T1 (de) | 1998-03-15 |
| CA2057391A1 (en) | 1992-06-19 |
| IL100384A (en) | 1996-05-14 |
| FI915920A0 (fi) | 1991-12-16 |
| EP0491664A1 (en) | 1992-06-24 |
| CS381591A3 (en) | 1992-07-15 |
| DE69129009D1 (de) | 1998-04-09 |
| IE914387A1 (en) | 1992-07-01 |
| US5272154A (en) | 1993-12-21 |
| GR3026506T3 (en) | 1998-07-31 |
| SK278597B6 (en) | 1997-11-05 |
| FI102069B1 (fi) | 1998-10-15 |
| AU8979191A (en) | 1992-06-25 |
| ES2113368T3 (es) | 1998-05-01 |
| US5543426A (en) | 1996-08-06 |
| PT99829B (pt) | 2000-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ280647B6 (cs) | Antagonisty serotoninu | |
| US5248684A (en) | Certain 2-oxo-quinoline carboxylates or corresponding carboxamides useful as anti-emetics and suppressants of migraine | |
| JP6240164B2 (ja) | ピロール誘導体の結晶及びその製造方法 | |
| HU224210B1 (hu) | Eljárás bi- és triciklikus amino-alkoholok észterei és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
| US5391549A (en) | Cinnoline-3-carboxylic acid derivatives | |
| JPH04145083A (ja) | ３，４−結合ベンゾイミダゾール−２（１ｈ）−オン１−カルボン酸誘導体およびその酸添加塩 | |
| JPS62145080A (ja) | Ｎ−（ピロ−ル−１−イル）ピリジンアミン類およびそれらの製造方法 | |
| RU2058985C1 (ru) | Производные индола, способ их получения и фармацевтическая композиция для лечения психических расстройств на их основе | |
| CA2232082A1 (fr) | Derives naphtamide de 3. beta.-amino azabicyclo octane ou nonane comme agents antipsychotiques | |
| PL168230B1 (pl) | Sposób wytwarzania 3,7-dipodstawionych pochodnych indolu | |
| JPH09508917A (ja) | フェニルピロール誘導体およびそのドーパミンｄ▲下３▼アンタゴニストとしての使用 | |
| JPS5967284A (ja) | インドリルカルボン酸ピペリジルエステル誘導体 | |
| CA1302405C (en) | Ergoline derivatives | |
| WO2025168354A1 (en) | Small molecule prostaglandin f receptor antagonists | |
| HU217427B (hu) | Heterociklusos vegyületek, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények, és eljárás előállításukra | |
| JP3029870B2 (ja) | キノリン誘導体 | |
| HK40090211A (en) | Compound used as ret kinase inhibitor and application thereof | |
| HK40090211B (en) | Compound used as ret kinase inhibitor and application thereof | |
| JPH0381288A (ja) | ステロイドエーテル類 | |
| WO2019086008A1 (zh) | 一种苯并三氮唑衍生物的晶型及其制备方法和用途 | |
| NO300974B1 (no) | 3,7-disubstituerte indolforbindelser | |
| JPH02279673A (ja) | キノロン誘導体 | |
| RO110943B1 (ro) | Derivați de indol - 3,7-disubstituiți și procedee de preparare a acestora | |
| CZ97191A3 (en) | heterocyclic compounds | |
| ITMI952461A1 (it) | Derivati chinolinici |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 19991216 |