JPH0227969B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPH0227969B2
JPH0227969B2 JP57152488A JP15248882A JPH0227969B2 JP H0227969 B2 JPH0227969 B2 JP H0227969B2 JP 57152488 A JP57152488 A JP 57152488A JP 15248882 A JP15248882 A JP 15248882A JP H0227969 B2 JPH0227969 B2 JP H0227969B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
tetrahydroisoquinoline
thiadiazolo
mol
chloro
mixture
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP57152488A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS5855489A (ja
Inventor
Edowaado Bondeineru Uiriamu
Mikaeru Demarinisu Robaato
Horu Haiburu Shakobu
Gurabu Pendoruton Robaato
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SmithKline Beecham Corp
Original Assignee
SmithKline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SmithKline Beecham Corp filed Critical SmithKline Beecham Corp
Publication of JPS5855489A publication Critical patent/JPS5855489A/ja
Publication of JPH0227969B2 publication Critical patent/JPH0227969B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳现な説明】
本発明はチアゞアゟロおよびオキサゞアゟロテ
トラヒドロむ゜キノリン化合物を掻性成分ずする
α2−拮抗剀組成物およびこれらの化合物を甚いお
α2−拮抗䜜甚を生じさせる方法に関する。この薬
理䜜甚は抗う぀䜜甚を䌎なう。 これらの化合物は公知のものであり、プニル
゚タノヌルアミン−メチルトラワスプラヌれ
の阻害剀ずしお米囜特蚱第4258049号に蚘茉され
おいる。 う぀病のカテコヌルアミン説は、䞭枢のノルア
ドレナリン性ノむロンのシナプス間隙におけるノ
ル゚ピネフリンが䞍足し、シナプス埌郚受容䜓の
䞍充分な掻性化を匕き越こすこずにう぀病が関係
しおいるずいうものである。本発明の化合物は
぀の機序によりシナプス間隙におけるノル゚ピネ
フリンレベルを䞊昇するこずができる。 すなわち、ノルアドレナリン性神経末端に䜍眮
するシナプス前郚α2−受容䜓の遮断は刺激ごずに
攟出される䌝達物質の量を増加させる。加えお、
銹斑のノルアドレナリン含有现胞䜓の発射率は、
α2−受容䜓を媒介ずするフむヌドバツク機構によ
぀お抑制される。拮抗剀によるこの抑制α2−受容
䜓を遮断するず、銹斑ノむロンの発射率が増加
し、暙的ノむロン䞊ぞのノル゚ピネフリンの攟出
を増倧する。かくしお、α2−アドレナリン受容䜓
の拮抗䜜甚は脳におけるシナプスのノルアドレナ
リンレベルの䞊昇に新芏な二面性のアプロヌチを
提䟛する。䞭枢のこのノルアドレナリン掻性の増
加が抗う぀䜜甚をもたらす。 本発明で甚いる化合物は盎接に䜜甚するα2−拮
抗剀であり、異性䜓ずしお存圚するこずができ
る。これらの異性䜓は本発明の医薬組成物の掻性
成分であり、匏 および 〔匏䞭、は硫黄たたは酞玠が硫黄の堎合、
は氎玠、ハロゲンたたはトリフルオロメチル
で、およびR1は氎玠たたは炭玠数〜の䜎
玚アルキルが酞玠の堎合、、およびR1
は氎玠を意味する〕 で瀺される化合物およびその医薬䞊蚱容される酞
付加塩である。 が硫黄、が䜎玚アルキル、およびR1が
氎玠の匏〔〕で瀺される本発明の化合物は぀ぎ
の反応匏に埓぀お補造される。 反応匏に瀺すように、適宜に眮換された−
クロロ−−ニトロむ゜キノリンをベンゞルメル
カプタンず反応させお察応する−ベンゞルチオ
誘導䜓を埗る。぀いで、このベンゞルチオ化合物
を、䟋えば、ゞボランで還元し、アシル化しお察
応する−アセチルテトラヒドロむ゜キノリンを
埗る。このニトロ基をアミンに還元した埌、ゞア
ゟ化し、このゞアゟニりム塩を塩化第䞀銅ず塩酞
で凊理しお環化する。぀いで、アセチル基を加氎
分解する。 が硫黄の匏〔〕たたは〔〕の化合物は、
−アセチル−−クロロ−たたは−アセチル
−−クロロ−−テトラヒドロむ
゜キノリンをニトロ化し、ベンゞルメルカプタン
で凊理しお、各々、察応するベンゞルチオ化合物
を埗、これを、さらに反応匏の方法によ぀お倉
えお所望のチアゞアゟロ化合物を埗るこずにより
補造される。 別法ずしお、が硫黄の匏〔〕たたは〔〕
の化合物は、各々、−アミノ−たたは−アミ
ノむ゜キノリンを、぀ぎの反応匏に瀺すように
䞀塩化硫黄で凊理しおゞチアゟロ化合物を埗、こ
れを亜硝酞で凊理しお所望のチアゞアゟロ化合物
を埗、぀いで、䟋えば、シアノ氎玠化ホり玠ナト
リりムで還元しお埗るこずができる。 が硫黄の匏〔〕および〔〕の化合物は、
−アミノ−たたは−アミノむ゜キノリンを、
反応匏に瀺すように、䞀塩化硫黄、぀いで亜硝
酞で凊理しお補造される。 がハロゲンの化合物は、−アミノ−たたは
−アミノむ゜キノリンを䞀塩化硫黄で凊理しお
補造される反応匏。これにより、あいおい
るパラ−䜍にクロロ眮換基が導入され、各々、
−クロロ−〔〕−チアゞアゟロ〔
−〕−−テトラヒドロむ゜キノ
リンおよび−クロロ−〔〕−チアゞア
ゟロ〔−〕−−テトラヒ
ドロむ゜キノリンが埗られる。 R1が䜎玚アルキルの匏〔〕〜〔〕の化合
物は、R1が氎玠のテトラヒドロむ゜キノリン生
成物を適圓なアルデヒドおよびシアノ氎玠化ホり
玠ナトリりムのような還元剀で凊理しお補造でき
る。 トリフルオロメチルたたはハロゲン誘導䜓はた
た、適圓な眮換出発物質を甚い、反応匏の方法
を採甚しお補造するこずもできる。䟋えば、−
アミノ−−トリフルオロメチルむ゜キノリンお
よび−アミノ−−クロロむ゜キノリンは−
トリフルオロメチル−〔〕−チアゞアゟ
ロ〔−〕−−テトラヒド
ロむ゜キノリンおよび−クロロ−〔〕
−チアゞアゟロ〔−〕−
−テトラヒドロむ゜キノリンに倉えられる。 が酞玠の匏〔〕および〔〕のオキサゞア
ゟロテトラヒドロむ゜キノリンは、−アセチル
−−アミノ−−クロロ−
−テトラヒドロむ゜キノリンから、たた、
匏〔〕および〔〕のものは、−アセチル−
−アミノ−−−クロロ−
−、テトラヒドロむ゜キノリンから、ゞア
ゟ化し、生じた溶液の䞭和によりオキサゞアゟロ
基を圢成させお補造される。アセチル基は加氎分
解によ぀お離脱される。 匏〔〕〜〔〕の化合物の非毒性医薬䞊蚱容
される酞付加塩も遊離塩基ず同様に有甚である。
これらの塩は公知の方法によ぀お容易に補造され
る。該塩基をアセトンたたぱタノヌルのような
氎混和性溶媒䞭、有機たたは無機酞ず反応させ、
生成した塩を濃瞮および冷华によ぀お単離する
か、゚チル゚ヌテルたたはクロロホルムのような
氎非混和性溶媒䞭で有機たたは無機酞ず反応させ
お所望の塩を盎接分離する。本発明に包含される
塩の䟋ずしおは、マレむン酞塩、フマル酞塩、安
息銙酞塩、アスコルビン酞塩、パヌモ酞塩、コハ
ク酞塩、ビスメチレンサリチル酞塩、メタンスル
ホン酞塩、゚タンゞスルホン酞塩、ベンれンスル
ホン酞塩、酢酞塩、プロピオン酞塩、酒石酞塩、
サリチル酞塩、ク゚ン酞塩、グルコン酞塩、乳酞
塩、リンゎ酞塩、マンデル酞塩、ケむ皮酞塩、シ
トラコン酞塩、アスパラギン酞塩、ステアリン酞
塩、パルミチン酞塩、むタコン酞塩、グリコヌル
酞塩、−アミノ安息銙酞塩、グルタミン酞塩、
テオフむリン酢酞塩、塩酞塩、臭化氎玠酞塩、硫
酞塩、シクロヘキシルスルフアミン酞塩、リン酞
塩および硝酞塩が挙げられる。 匏〔〕〜〔〕の化合物の掻性は摘出し、浞
挬したSuperfusedモルモツトの巊心房を甚
い前連接α2−拮抗掻性を枬定するこずにより瀺さ
れる。すなわち、ペントバルビタヌルで麻酔した
雄モルモツトから心臓を摘出する。巊心房を分離
し、䜙分な組織を陀去し、mlの浞挬箱に据え
る。該組織を60パルス秒に調敎し、亀感神経系
をフむヌルド刺激により分間隔で興奮させる。
神経刺激に察する応答を、基底収瞮ず神経刺激埌
の最倧収瞮の収瞮力の差ずしお枬定する。各䞀連
の刺激に぀き、クロニゞンα2−䜜甚剀の濃床
を増加させながら投䞎しお、クロニゞンの濃床−
反応曲線を䜜成する。぀いで、該組織をテストす
べきα2−拮抗剀ず共に30分間浞し、拮抗剀の存圚
䞋におけるクロニゞン濃床−反応曲線を同様に䜜
成する。拮抗剀の受容䜓解離定数KBは䜜甚
剀の察数濃床−反応曲線を因数だけ右ぞ移動す
るのに必芁な拮抗剀濃床ずしお定矩される。 α1−アドレナリン受容䜓に盞察するα2−受容䜓
に察する遞択性は、ノル゚ピネフリンによ぀お誘
発される収瞮筋反応の拮抗剀ずしおりサギ耳動脈
切片で枬定したα1−受容䜓でのKB倀を前蚘で求
めたKB倀ず比范しお枬定した〔ハむブルおよび
ペンドルトンHieble and PendletonArch.
Pharmacol.309217〜2241979参照〕。 本発明の奜たしい化合物は〔〕−チ
アゞアゟロ〔−〕−テト
ラヒドロむ゜キノリン塩酞塩であり、そのKB倀
は摘出、浞挬したモルモツトの巊心房では
220nMであ぀た。 たた、本発明の化合物で凊理した堎合、銹斑の
ノルアドレナリン含有现胞䜓の発射率は増加す
る。本発明の奜たしい化合物である
−チアゞアゟロ−−
−テトラヒドロむ゜キノリン塩酞塩を甚
いお麻酔ラツトの銹斑に぀いお行぀た実隓結果を
以䞋の衚に瀺す。
【衚】 本発明化合   
物()
(0.1−1.0)
次に、本発明の化合物をスプラグヌドヌレむ
Sprague−Dawley雄ラツトに぀いおテストし
た。本発明の奜たしい化合物である
−チアゞアゟロ−−
−テトラヒドロむ゜キノリン塩酞塩を該ラツト
に投䞎した堎合の芳察結果を以䞋の衚に瀺す。
【衚】 本発明の化合物は有効治療甚量ず同等の甚量で
は非臎死性であり、前蚘衚のごずく、特定の甚量
では䞋痢および䜎䜓枩のような副䜜甚が芳察され
た。 本発明のα2−拮抗剀医薬組成物は医薬担䜓およ
び掻性成分ずしお匏〔〕〜〔〕のテトラヒド
ロむ゜キノリン化合物からなる。該掻性成分はα2
拮抗䜜甚を生じるに有効な量で組成物䞭に存圚さ
せる。 奜たしくは、該組成物は、投䞎単䜍圓り、匏
〔〕の掻性成分を玄50mg〜玄1000mg、有利には、
箄100mg〜玄500mg含有する。 医薬担䜓は、䟋えば、固䜓たたは液䜓でよい。
固䜓担䜓の䟋ずしおは、乳糖、ステアリン酞マグ
ネシりム、癜陶土、シペ糖、タルク、ステアリン
酞、れラチン、寒倩、ペクチンたたはアカシアが
挙げられる。固䜓担䜓の量は広範に倉えられる
が、玄25mg〜玄1gが奜たしい。液䜓担䜓の䟋ず
しおは、シロツプ、萜花生油、オリヌブ油、ゎマ
油、プロピレングリコヌル、ポリ゚チレングリコ
ヌル分子量200〜400および氎が挙げられる。
該担䜓たは皀釈剀には、䟋えば、モノステアリン
酞グリセリルたたはゞステアリン酞グリセリルの
単独たたはワツクスず䜵甚のような公知の遅延物
質も包含される。 皮々の剀圢が採甚でき、䟋えば、錠剀、カプセ
ル、粉末、トロヌチ、ロれンゞ、シロツプ、゚マ
ルゞペン、滅菌泚射液、懞濁液たたは溶液ずする
こずができる。 医薬組成物は、所望の剀圢に適した成分の混
合、顆粒化および打錠たたは溶解を包含する公知
の方法によ぀お補造される。 本発明によるα2−拮抗䜜甚を生じさせる方法は
動物に、α2−拮抗䜜甚を生じさせるに充分な量の
匏〔〕〜〔〕の化合物を投䞎するこずからな
る。 奜たしくは、匏〔〕〜〔〕の化合物は、適
圓な甚量の化合物を暙準的な医薬担䜓ず合しお埗
られる通垞の投䞎単䜍圢で投䞎される。 奜たしくは、匏〔〕〜〔〕の掻性成分は、
日の甚量玄100mg〜玄2000mg、さらに奜たしく
は、玄200mg〜玄1000mgで投䞎される。有利には、
日〜回等甚量を投䞎するこずが望たしい。
このようにしお投䞎するず、α2−拮抗掻性が生じ
る。 本発明の医薬組成物および本発明の方法による
投䞎経路は、所望の生物掻性を生じさせる量の非
経口たたは、奜たしくは、経口投䞎である。 ぀ぎに実斜䟋を挙げお本発明をさらに詳しく説
明するが、これらに限定されるものではない。 実斜䟋  −クロロ−−ニトロむ゜キノリン0.52g
ミリモルおよびベンゞルメルカプタン
0.317g2.56ミリモルの脱ガスしたむ゜プロパ
ノヌルml䞭混合液をアルゎン雰囲気䞋、℃
で、゚タノヌルml䞭、86KOH0.16g2.5ミリ
モルを15分間を芁しお滎䞋しお凊理する。混合
液を25℃で時間撹拌し、過する。収集した生
成物を氎、぀いで゚タノヌルで掗浄し、也燥しお
−ベンゞルチオ−−ニトロむ゜キノリンを埗
る。融点151〜153℃ −ベンゞルチオ−−ニトロむ゜キノリン
15g0.051モルルのテトラヒドロフラン100mläž­
溶液を1Mボラン−テトラヒドロフラン210ml
0.21モルに加える。混合液を撹拌し、時間
還流させる。メタノヌルを加え、混合液を真空䞋
に蒞発させる。残枣を還流12NHClで15時間凊理
し、぀いで、蒞発也固させる。埗られた固䜓をメ
タノヌル−゚ヌテルから再結晶させお−ベンゞ
ルチオ−−ニトロ−−テトラヒ
ドロむ゜キノリン塩酞塩を埗る。融点253℃分
解。 −ベンゞルチオ−−ニトロ−
−テトラヒドロむ゜キノリン塩酞塩17.5g
0.052モル、無氎酢酞15mlおよび酢酞ナトリり
ム4.5g0.055モルの酢酞150ml䞭混合液を蒞気
济䞊で時間加熱し、぀いで蒞発させる。残枣
に、混合液が塩基性ずなるたで氎および氎性アン
モニアを加える。この混合液を塩化メチレンで抜
出し、抜出液を合し、氎、10塩酞぀いで重
炭酞ナトリりムで掗浄し、硫酞ナトリりム䞊で也
燥し、濃瞮する。残枣をシリカゲル䞊でクロマト
グラフむヌ酢酞゚チルに付しお−アセチル
−−ベンゞルチオ−−ニトロ−
−テトラヒドロむ゜キノリンを埗る。融点94〜
95℃ 埗られた−アセチル誘導䜓1.2g0.0035モル
の゚タノヌル15mlおよび氎10ml䞭溶液をヒドロ亜
硫酞ナトリりム4.2g0.23モルで凊理する。こ
の混合液を時間還流させ、氎性アンモニアで塩
基性ずし、塩化メチレンで抜出する。有機抜出液
を合し、氎掗し、硫酞ナトリりム䞊で也燥し、濃
瞮しお−アセチル−−アミノ−−ベンゞル
チオ−−テトラヒドロむ゜キノリ
ンを埗る。 埗られた−アミノ−テトラヒドロロ゜キノリ
ン誘導䜓1.5g0.0048モルの12Nå¡©é…ž15mlおよび
酢酞ml溶液にアルゎン雰囲気䞋、−10℃で氎
ml䞭、亜硝酞ナトリりム0.52g0.0075モルを加
える。混合液を分間撹拌し、速やかに12Nå¡©é…ž
20ml䞭、塩化第䞀銅2.3gに加え、60℃で時間加
熱する。この混合液を氷䞊に泚ぎ、氎性アンモニ
アで塩基性ずし、塩化メチレンで抜出する。抜出
液を合し、氎掗し、也燥し、濃瞮しお察応するゞ
アゟニりム塩を埗る。この塩を、塩化第䞀銅2.2g
および12Nå¡©é…ž40mlず共に60℃で時間加熱し、
぀いで、䞊蚘ず同様に凊理しお−アセチル−
〔〕−チアゞアゟロ〔−〕−
−テトラヒドロむ゜キノリンを埗る。
融点133〜136℃。 埗られたチアゞアゟロ誘導䜓0.15g0.0006モ
ルおよび10塩酞mlの混合物を時間還流
し、蒞発させる。残枣を氎に溶解し、塩化メチレ
ンで掗浄し、氎性アンモニアで塩基性ずし、再び
塩化メチレンで抜出する。塩化メチレン抜出液を
合し、也燥し、蒞発させる。残枣をメタノヌルに
溶解し、塩酞−゚ヌテルで酞性ずし、さらに、゚
ヌテルで皀釈する。沈柱をメタノヌル−゚ヌテル
から再結晶させお〔〕−チアゞアゟロ
〔−〕−−テトラヒドロむ
゜キノリン塩酞塩を埗る。融点285〜286℃分
解。 実斜䟋  −アミノむ゜キノリン2.0g0.014モルの酢
酾50ml䞭溶液を冷䞀塩化硫黄80mlに加え、24時間
撹拌する。混合液を過し、橙色固䜓を゚ヌテル
で掗浄し、真空䞋で也燥しお塩化〔〕
−ゞチアゟロ〔−〕−む゜キノリン−
−むりム塩酞塩を埗る。融点227〜237℃。 この塩酞塩2.4g0.009モルの50氎性硫酞50
ml䞭溶液を℃に冷华し、亜硝酞ナトリりム
0.97g0.014モルの氎10ml䞭溶液で凊理する。
混合液を℃で時間撹拌し、氷氎に泚ぎ、掻性
炭で凊理し、過し、氎酞化アンモニりムで塩基
性ずし、゚ヌテルで抜出する。゚ヌテル抜出液を
合し、也燥し、掻性炭で凊理し、過し、䞀郚濃
瞮しお〔〕−チアゞアゟロ〔−
〕−む゜キノリンを埗る。融点150〜153℃。 このむ゜キノリン0.5g0.003モルのメタノヌ
ル50ml䞭溶液をシアノ氎玠化ホり玠ナトリりム
1g0.016モルで凊理し、埗られた溶液を24時間
撹拌する。メタノヌル性塩化氎玠を添加しおPH
に保持する。぀いで、混合液を過剰のメタノヌル
性塩化氎玠で凊理し、蒞気济䞊で濃瞮する。残枣
を氎に溶解し、掻性炭で凊理し、過し、氎酞化
アンモニりムで塩基性ずする。この塩基性溶液を
゚ヌテルで抜出し、抜出液を合し、也燥し、掻性
炭で凊理し、過する。゚ヌテル性塩化氎玠で凊
理しお〔〕−チアゞアゟロ〔−
〕−−テトラヒドロむ゜キノリ
ン塩酞塩を埗る。融点284〜285。 実斜䟋  −アセチル−−クロロ−−
テトラヒドロむ゜キノリン20.9g0.1モルの濃
ç¡«é…ž100ml䞭溶液を濃硫酞150mlに溶解した硝酞カ
リりム10g0.1モルで凊理する。混合液を時
間撹拌し、氷䞊で急冷し、氎酞化アンモニりムで
アルカリ性にし、過しお−アセチル−−ク
ロロ−−ニトロ−、−テトラヒ
ドロむ゜キノリンを埗る。 このテトラヒドロむ゜キノリンをベンゞルメル
カプタンで凊理し、前蚘実斜䟋の方法に埓぀お
〔〕−チアゞアゟロ〔−〕−
−テトラヒドロむ゜キノリンを埗る。 実斜䟋  前蚘実斜䟋の方法に埓い、−アセチル−
−クロロ−−テトラヒドロむ゜キ
ノリンを出発物質ずしお甚い、−アセチル−
−クロロ−−ニトロ−−テトラ
ヒドロむ゜キノリンを埗、これを〔〕
−チアゞアゟロ〔−〕−
−テトラヒドロむ゜キノリンに倉える。 実斜䟋  前蚘実斜䟋の方法に埓い、−アミノむ゜キ
ノリンを塩化−クロロ−〔〕−ゞチア
ゟロ〔−〕−む゜キノリン−−むりム
塩酞塩に、぀いで、−クロロ−〔〕−
チアゞアゟロ〔−〕−む゜キノリンに倉
える。融点225〜227℃。 たた、実斜䟋の方法に埓぀お、このチアゞア
ゟロむ゜キノリンをシアノ氎玠化ホり玠ナトリり
ムで還元しお−クロロ−〔〕−チアゞ
アゟロ〔−〕−−テトラ
ヒドロむ゜キノリンを埗る。 実斜䟋  −アセセチル−−アミノ−−クロロ−
−テトラヒドロむ゜キノリン2.2g
0.01モルを、濃塩酞10mlおよび氎20mlの混合
液に溶解し、℃で亜硝酞ナトリりム0.7g0.01
モルを加えおゞアゟ化する。混合液を30分間撹
拌し、炭酞ナトリりム7.0g0.065モルで凊理し
おPHずする。混合液をクロロホルムで抜出し、
蒞発させお−アセチル〔〕−オキサ
ゞアゟロ〔−〕−−テト
ラヒドロむ゜キノリンを埗る。 10塩酞ず共に還流させ、前蚘実斜䟋の方法
に埓぀お、〔〕−オキサゞアゟロ〔
−〕−−テトラヒドロむ゜キ
ノリン塩酞塩を埗る。 実斜䟋  前蚘実斜䟋の方法に埓い、−アセチル−
−アミノ−−クロロ−−テトラ
ヒドロむ゜キノリンを〔〕−オキサゞ
アゟロ〔−〕−−テトラ
ヒドロむ゜キノリン塩酞塩に倉える。 実斜䟋  −メトキシ−−メチルむ゜キノリン17.3g
0.1モルおよび48臭化氎玠酞100mlの混合液
を16時間還流し、真空䞋で蒞発させる。残枣を氎
に溶解し、氎酞化アンモニりムで䞭和し、過し
お−ヒドロキシ−−メチルむ゜キノリンを埗
る。 −ヒドロキシ−−メチルむ゜キノリン
15.9g0.1モルおよびトリプニルホスフむン
二塩化物41.7g0.125モルの混合物を230℃で
時間加熱し、冷华し、クロロホルムず濃塩酞の間
で分配させる。氎性局を氎酞化アンモニりムで䞭
和し、クロロホルムで抜出しお−クロロ−−
メチルむ゜キノリンを埗る。 −クロロ−−メチルむ゜キノリン17.7g
0.1モルおよび濃硫酞100mlの混合液を、濃硫
酾150mlに溶解した硝酞カリりム10g0.1モルで
凊理する。混合液を時間撹拌、氷䞊で冷华し、
氎酞化アンモニりムでアルカリ性ずし、過しお
−クロロ−−メチル−−ニトロむ゜キノリ
ンを埗る。 前蚘実斜䟋の方法に埓぀お、−クロロ−
−メチル−−ニトロむ゜キノリンを−メチル
−〔〕−チアゞアゟロ〔−〕−
−テトラヒドロむ゜キノリン塩酞
塩に倉える。 実斜䟋  −メトキシベンズアルデヒド13.6g0.1モル
およびアミノアセトアルデヒドゞメチルアセタヌ
ル10.5g0.1モルのトル゚ン250ml䞭溶液を時
間還流し、反応䞭に生じた氎をデむヌンスタヌク
Dean−Starkトラツプ䞭に捕集する。生じた
−メトキシ−−−ゞメトキシ゚チル
ベンゞリデンアミンの溶液を、ペり化メチルマグ
ネシりム0.2モルの゚ヌテル250ml䞭溶液に
1.5時間を芁しお加える。この混合液を時間撹
拌し、泚意しお氎250mlを加えお急冷する。氎性
局をセラむトを通しお過し、゚ヌテル150mlで
抜出し、有機局を合し、掗浄し、也燥し、蒞発さ
せお−メトキシ−α−メチル−−−
ゞメトキシ゚チルベンゞルアミンを埗る。 −メトキシ−α−メチル−−−ゞ
メトキシ゚チルベンゞルアミン23.9g0.1モル
の也燥ピリゞン100ml䞭混合液を撹拌し、冷华し、
塩化トシル20.2g0.107モルの也燥ピリゞン100
ml䞭溶液で凊理する。混合液を25℃で日間撹拌
し、氎800mlに泚ぎ、゚ヌテルで抜出する。゚ヌ
テル抜出液を合し、皀塩酞、぀いで氎で掗浄し、
也燥し、過し、蒞発させお−メトキシ−α−
メチル−−、−ゞメトキシ゚チル−
−トシル−ベンゞルアミンを埗る。 −メトキシ−α−メチル−−−ゞ
メトキシ゚チル−−トシル−ベンゞルアミン
39.3g0.1モル、ゞオキサンおよび6Nå¡©é…ž80
mlの混合液を時間還流し、16時間攟眮する。混
合液を氎に泚ぎ、゚ヌテルで抜出する。氎性
局を濃氎酞化アンモニりムでアルカリ性ずし、ク
ロロホルムで抜出する。クロロホルム抜出液を掗
浄し、也燥し、蒞発させお−メトキシ−−メ
チルむ゜キノリンを埗る。 前蚘実斜䟋の方法に埓い、埗られたむ゜キノ
リンを−メチル−〔〕−チアゞアゟロ
〔−〕−−テトラヒドロむ
゜キノリン塩酞塩を埗る。 実斜䟋 10 −メトキシベンゞルアミン13.6g0.1モル
およびピルビンアルデヒドゞメチルアセタヌル
11.8g0.1モルのトル゚ン30ml䞭溶液を時間
還流流し、反応䞭に生じた氎をデむヌン−スタヌ
クトラツプ䞭に捕集する。混合液を蒞発させおむ
ミンを埗る。 このむミン2.4g0.01モルおよび酞化癜金
0.08gの酢酞゚チル200ml䞭混合液を氎玠雰囲気
䞋、還元しお−メトキシ−−〔−−
ゞメトキシプロピル〕ベンゞルアミンを埗る。 前蚘実斜䟋の方法に埓぀お、−メトキシ−
−〔−、−ゞメトキシプロピル〕ベン
ゞルアミンを−メチル−〔〕−チアゞ
アゟロ〔−−−テトラ
ヒドロむ゜キノリン塩酞塩に倉える。 実斜䟋 11 〔〕−チアゞアゟロ〔−〕−
−テトラヒドロむ゜キノリン1.9g
0.01モルおよび37氎性ホルムアルデヒド
mlのアセトニトリル15ml䞭溶液をシアノ氎玠化ホ
り玠ナトリりム1g0.016モルで凊理する。反応
混合液を15分間撹拌し、溶液が湿最PH詊隓玙で䞭
性を瀺すたで氷酢酞を滎䞋する。さらに、芁すれ
ば酢酞を加えおPHを䞭性近蟺に保持しながら、45
分間撹拌を぀づける。溶媒を蒞発させ、残枣を
2N氎性氎酞化カリりムにずり、゚ヌテルで抜出
し、掗浄し、也燥し、蒞発させお−メチル−
〔〕−チアゞアゟロ〔−〕−
−テトラヒドロむ゜キノリンを埗る。 実斜䟋 12 前蚘実斜䟋の方法に埓぀お、−アミノむ゜
キノリンおよび−アミノむ゜キノリンを、
各々、−クロロ−〔〕−チアゞアゟロ
〔−〕−−テトラヒドロむ
゜キノリンおよび〔〕−チアゞアゟロ
−〔−〕−−テトラヒドロ
む゜キノリンに倉える。 実斜䟋 13 前蚘実斜䟋の方法に埓぀お、−アミノ−
−トリフルオロメチルむ゜キノリンおよび−ア
ミノ−−クロロむ゜キノリンを、各々、−ト
リフルオロメチル−〔〕−チアゞアゟロ
〔−〕−−テトラヒドロむ
゜キノリンおよび−クロロ−〔〕−チ
アゞアゟロ〔−〕−−テ
トラヒドロむ゜キノリンに倉える。 実斜䟋 14 前蚘実斜䟋の方法により、−アセチル−
−クロロ−−ニトロ−−テトラ
ヒドロむ゜キノリンおよび−アセチル−−ク
ロロ−−ニトロ−−テトラヒド
ロむ゜キノリンをヒドロ亜硫酞ナトリりムで還元
しお、各々、−アセチル−−アミノ−−ク
ロロ−−テトラヒドロむ゜キノリ
ンおよび−アセチル−−アミノ−−クロロ
−−テトラヒドロむ゜キノリンを
埗、これらを前蚘実斜䟋の方法に埓぀おゞアゟ
化し、䞭和しお、〔〕−オキサゞアゟロ
〔−〕−−テトラヒドロむ
゜キノリンおよび〔〕−オキサゞアゟ
ロ〔−〕−−テトラヒド
ロむ゜キノリンを埗る。 実斜䟋 15 成 分 量 〔〕−チアゞアゟロ〔−〕−
−テトラヒドロむ゜キノリン塩
é…žå¡© 150mg ä¹³ 糖 350mg これらの成分を混合し、ハヌド・れラチンカプ
セルに詰める。 実斜䟋 16 成 分 量 〔〕−オキサゞアゟロ〔−〕
−−テトラヒドロむ゜キノリン
200mg 硫酞カルシりム二氎和物 150mg シペ糖 25mg 柱 粉 15mg タルク mg ステアリン酞 mg 硫酞カルシりム二氎和物、シペ糖および該テト
ラヒドロむ゜キノリンをよく混合し、10れラチ
ン溶液で顆粒化する。この湿最した顆粒を篩に通
し、也燥し、぀いで、柱粉、タルクおよびステア
リン酞ず混合し、さらに篩に通しお打錠する。 日回、錠づ぀投䞎する。

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  匏 および 匏䞭、は硫黄たたは酞玠が硫黄の堎合、
    は氎玠、ハロゲンたたはトリフルオロメチル
    で、およびR1は氎玠たたは䜎玚アルキル
    が酞玠の堎合、、およびR1は氎玠を意味す
    る で瀺される化合物からなる矀から遞ばれるテトラ
    ヒドロむ゜キノリン化合物たたはその医薬䞊蚱容
    される酞付加塩を掻性成分ずしおなるこずを特城
    ずする抗う぀剀組成物。  が硫黄である前蚘第項の医薬組成物。  が酞玠である前蚘第項の医薬組成物。  該化合物が匏たたはで瀺される
    化合物で、、およびR1が氎玠である前蚘第
    項の医薬組成物。  該化合物が−チアゞアゟロ
    −−−テトラヒドロむ
    ゜キノリンである前蚘第項の医薬組成物。  該化合物が−チアゞアゟロ
    −−−テトラヒドロむ
    ゜キノリンである前蚘第項の医薬組成物。  該化合物を玄50mg〜玄1000mg含有する投䞎単
    䜍圢である前蚘第項の医薬組成物。
JP57152488A 1981-09-04 1982-09-01 アルフア拮抗剀組成物 Granted JPS5855489A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/299,435 US4352809A (en) 1981-09-04 1981-09-04 Method of producing alpha2 antagonism
US299435 2002-11-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS5855489A JPS5855489A (ja) 1983-04-01
JPH0227969B2 true JPH0227969B2 (ja) 1990-06-20

Family

ID=23154772

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP57152488A Granted JPS5855489A (ja) 1981-09-04 1982-09-01 アルフア拮抗剀組成物

Country Status (4)

Country Link
US (1) US4352809A (ja)
EP (1) EP0074741B1 (ja)
JP (1) JPS5855489A (ja)
DE (1) DE3274186D1 (ja)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1582884A (en) * 1977-05-19 1981-01-14 Beecham Group Ltd Clavulanic acid derivatives their preparation and use
ZA804670B (en) * 1979-08-03 1981-07-29 Beecham Group Ltd Derivatives of clavulanic acid, a process for their preparation and their use
PH16249A (en) * 1980-02-04 1983-08-16 Reckitt & Colmann Prod Ltd Imidazoline derivatives,its pharmaceutical composition and method of use
EP0053893B1 (en) * 1980-12-09 1985-03-20 Beecham Group Plc Derivatives of clavulanic acid, their preparation and their use
US4562182A (en) * 1980-12-23 1985-12-31 Beecham Group P.L.C. Compounds containing beta-lactams
JPS6054118U (ja) * 1983-09-21 1985-04-16 カル゜ニックカンセむ株匏䌚瀟 液晶衚瀺セル
JPS60140320A (ja) * 1983-12-28 1985-07-25 Nitto Electric Ind Co Ltd 液晶狭持基板
TW390883B (en) * 1994-11-21 2000-05-21 Novo Nordisk As Azacyclic or azabicyclic compounds for treating diseases in the central nervous system, their preparation and pharmaceutical composition thereof
EP2001893A2 (en) * 2006-03-02 2008-12-17 Mallinckrodt, Inc. Thiadiazole compounds and their use in phototherapy

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA802987B (en) * 1979-07-02 1981-05-27 Smithkline Corp Thiadiazolo- and oxadiazolotetrahy droisoquinoline compounds
US4258049A (en) * 1979-07-02 1981-03-24 Smithkline Corporation Inhibiting phenylethanolamine N-methyltransferase with thiadiazolo and oxadiazolotetrahydroisoquinolines

Also Published As

Publication number Publication date
DE3274186D1 (en) 1987-01-02
EP0074741A1 (en) 1983-03-23
EP0074741B1 (en) 1986-11-12
JPS5855489A (ja) 1983-04-01
US4352809A (en) 1982-10-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3585198A (en) Homopyrimidazole derivatives,process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
AU2008286979B2 (en) Quaternary opioid carboxamides
JPH08506333A (ja) むミダゟピリゞン及び胃腞の疟病の治療のためのその䜿甚
MX2008015616A (es) Compuestos de pirazol[1,5-a]piridina sustituidos y sus métodos de uso.
US4374139A (en) Levorotatory N-substituted acylmorphinans useful as analgesic agents
ES2250345T3 (es) Derivados sustituidos de acido 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-carboxilico.
JPH0227969B2 (ja)
WO1990012574A1 (en) Dopamine agonist compounds
DE1795599A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 5-Phenyl-6,7-Benzmorphanen
JP2003519146A (ja) 痛みの凊眮のための方法および組成物
US3860600A (en) Octahydropyrrido{8 2,1-c{9 {8 1,4{9 benzodiazepines
JP4292738B2 (ja) むンドヌル誘導䜓およびその医薬甚途
JPWO1997011948A1 (ja) むンドヌル誘導䜓およびその医薬甚途
SK197A3 (en) Imidazopyridine-azolidinones, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing same and their use
NZ203217A (en) Pyridobenzodiazepinone derivatives and pharmaceutical compositions
JPH085863B2 (ja) −アニ゜むルアコニンおよびそれを有効成分ずする新芏な鎮痛・抗炎症剀
FI59097C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyrimido(4,5-b)kinolin-4(3h)-oni-2-karboxylsyraderivat
PL115380B1 (en) Process for preparing novel derivatives of nitropyrrole
JPS6396187A (ja) むンドロヌピラゞノヌベンゟゞアれピン誘導䜓
WO1996036605A1 (en) 4-ARYLCYCLOPENTA[c]PYRROLE ANALGESICS
JPS61172864A (ja) アルキン誘導䜓
US4258049A (en) Inhibiting phenylethanolamine N-methyltransferase with thiadiazolo and oxadiazolotetrahydroisoquinolines
US4381302A (en) (6aα,10aα,11aα)-2-(2-Pyridinyl)-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,11,11a-dodecahydro-2H-pyrazino]1,2-b]isoquinoline and derivatives
JPH10505332A (ja) アシルむミダゟピリゞン
US4831035A (en) Substituted hexahydroarylquinolizines