JPS5855489A - アルフア２拮抗剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はチアジアゾロおよびオキサジアゾロテトラヒド
ロイソキノリン化合物を活性成分とするα２−拮抗剤組
成物およびこれらの化合物□を用いてα２−拮抗作用を
生じさせる方法に関する。この薬理作用は抗うつ作用を
伴なう。

これらの化合物は公知のものであり、フェニルエタノー
ルアミンＮ−メチルトランスフェラーゼの阻害剤として
米国特許第４，２５８，０４９号に記載されている。

うつ病のカテコールアミン説は、中枢のノルアドレナリ
ン性ノイロンのシナプス間隙におけるノルエピネフリン
が不足し、シナプス前部受容体の不充分な活性化を引き
越こすことにうつ病が関係しているというもので壱る。

本発明の化合物は２つの機序によりシナプス間隙におけ
るノルエピネフリンレベルを上昇することができる。

すなわち、ノピレアドレナリン性神経末端に位置するシ
ナプス前部α２−受容体の遮断は刺激ごとに放出される
伝達物質の量を増加させる。加えて、銹斑のノルアドレ
ナリン含有細胞体の発射率は、α２−受容体を媒介とす
るフィードバック機構によつで抑制される。拮抗剤によ
るこの抑制α２−受容体を遮断すると、銹斑ノイロンの
発射率が増加し、標的ノイロン上へのノルエピネフリン
の放出を増大する。かくして、αゝ−アト、レナリン受
容体の拮抗作用は脳にあけるシナプスのノルアドレナリ
ンレベルの上昇に新規な二面性のアプローチを提供する
。中枢のこのノルアドレナリン活性の増加が抗うつ作用
をもたらす。

本発明で用いる化合物は直接に作用するα２−拮抗剤で
・あり、異性体として存在することができる。

これらの異性体は本発明の医薬組成物の活鉄成分であり
、式： 〔式中、Ｙは硫黄、または酸素；Ｙが硫黄の場合、Ｘは
水素、ハロゲンまたはトリフルオロメチルで、ｋおよび
に□は水素または炭素数１〜３の低級アルキル；Ｙが酸
素の場合、Ｘ、Ｒおよびに０は水素を意味する〕 で示される化合物およびその医薬上許容される酸付加塩
である。

Ｙが硫黄、ｋが低級アルキル、Ｘおよびに□が水素の式
ＣＩ）で示される本発明の化合物はつぎの反応式に従っ
て製造される。

反応式１ 反応式１に示すように、適宜に置換された７−クロロ−
８−エトロイツキ／リンをベンジルメルカプタンと反応
させて対応する７−ベンジルチオ誘導体を得る。ついで
、このベンジルチオ誘導体を、例えば、−ジボランで還
元し、アシル化して対応するＮ−アセ′チルテトラヒド
ロイソキノリンを得る。このニトロ基をアミンに還元し
た後、ジアゾ化し、このジアゾニウム塩を塩化第一銅と
塩酸で処理して環化する。゛ついで、アセチル基を加水
分解する。

Ｙ“が硫黄の式ＣＩ［［）またはＣＩＶ）の化合物は、
２−アセチル−６−クロロ−または２−アセチル〜７−
クロロー１．２．３．４−テトラヒトロインキノリンを
ニトロ化し、ベンジルメルカプタンで処理して、各々、
対応するベンジルチオ化合物を得、これを、さらに反応
式Ｉの方法によって変えて所望のチアジアゾロ化合物を
得ることにより製造される。

別法として、Ｙが硫黄の式〔■〕またはＣｌ１）の化合
物は、各々、８−アミノ−または７−アミノイソキノリ
ンを、っぎの反応式■に示すように、−塩化硫黄で処理
してジチアゾロ化合物を得、これを亜硝酸で処理して所
望のチアジアゾロ化合物を得、ついで、例えば、シアノ
水素化ホウ素ナトリウムで還元して得ることができる。

反応式■ Ｙが硫黄の式〔■〕および［ＶＴ）の化合物は、ｑ−ア
ミノ−または５−アミノイソキノリンを、反応式Ｈに示
すように、−塩化硫黄、ついで亜硝酸で処理して製造さ
れる。

Ｘがハロゲンの化合物は、５−アミノ−または８−アミ
ノイソキノリンを一塩化硫黄で処理して製造される（反
応式■）。これにより、おいているバラ−位にクロロ置
換基が導入され、各々、５−クロロ−〔１，２，３〕−
チアジアゾロ［４，５−ｆ］−６，７，８，９−テトラ
ヒドロイソキノリンおよび５−クロロ−［１，２，３］
−チアジアゾロＣ５，４−ｈ　）　−６，７，８，９−
テトラヒドロイソキノリンが得られる。

ｋ□が低級アルキルの式［Ｉ１１〜［ＶＩ］の化合物は
、Ｒが水素のテトラヒドロイソキノリン生成物を適当な
アルデヒドおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムのよう
な還元剤で処理して製造できる。

トリフルオロメチルまたはハロゲン誘導体はまた、適当
な置換出発物質を用い、゛反応式■の方法を採用して製
造することもできる。例えば、７−アミノ−８−トリフ
ルオロメチルイソキノリンおよび７−アミノ−８−クロ
ロイソキシリンは４〜トリフルオロメチル−［１，２，
３）−子アジアゾロＣ５，４−ｇ　］−］５．６，７．
８−テトラヒドロイソキノリおよび４−クロロ−［１，
２，３］−チアジアゾロ［５，４−ｇ　）　−５，６，
７，８−テトラヒドロイソキノリンに変えられる。

Ｙが酸素の式ＣＩ〕および［ＩＩ）のオキサジアゾロテ
トラヒドロイソキノリンは、２−アセチル−８（７）−
アミノ−７（８）−クロロ−１，２，３゜４−テトラヒ
ドロイソキノリンから、また、式〔ｎｒ　］および〔■
〕のものは、２−アセチイレ−７（６）−アミノ−６−
（７）−クロロ−１，２，３，４−テトラヒトロインキ
ノリンから、ジアゾ化し、生じた溶液の中和によりオキ
サジアゾロ基を形成させて製造される。アセチル基は加
水分解によって離脱される。

式ＣＩ）〜（Ｖｌ、ｌの化合物の非毒性医薬上許容され
る酸付加塩も遊離塩基と同様に有用である。

これらの塩は公知の方法によって容易に製造される。該
塩基をアセトンまたはエタノールのような水混和性溶媒
中、有機または・無機酸と反応させ、生成した塩を濃縮
および冷却によって単離するか、エチルエーテルまたは
クロロホルムのような水非混和性溶媒中で有機または無
機酸と反応させて所望の塩を直接分離する。本発明に包
含される塩の例としては、マレイン酸塩、フマル酸塩、
安息香酸塩、アスコルビン酸塩、パーモ酸塩、コハク酸
塩、ビスメチレンサリチル酸塩、メタンスルホン酸塩、
エタンジスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、酢酸塩
、プロピオン酸塩、酒石酸塩、サリチル酸塩、クエン酸
塩、グルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩
、ケイ皮酸塩、シトラコン酸塩、アスパラギン酸塩、ス
テアリン酸塩、パルミチン酸塩、イタコン酸塩、グリコ
ール酸塩、Ｐ−アミ７安息香酸塩１．グルタミン酸塩、
テオフイリン酢酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、
シクロへキシルスルファミン酸塩、リン酸塩および硝酸
塩が挙げられる。

式ＣＩ）〜〔■〕の化合物の活性は摘出し、浸漬した（
Ｓｕｐｅｒｆｕｓｅｄ）モルモットの左心房を用い前連
接α２−拮抗活性を測定することにより示される。すな
わち、ベンドパルビタールで麻酔した雄モルモットから
心臓を摘出する。左心房を分離し、余分な組織を除去し
、２ｒｎｌの浸漬箱に据える。該組織を６０パルス／秒
に調整し、交感神経系をフィールド刺激により６分間隔
で興奮させる。神経刺激に対する応答を、基底収縮と神
経刺激後の最大収縮の収縮力の差として測定する。各一
連の刺激につき、クロニジン（α２−作用剤）の濃度を
増加させながら投与して、クロニジンの濃度−反応曲線
を作成する。ついで、該組織をテストすべきα２−拮抗
剤と共に３０分間浸し、拮抗剤の存在ドにおけるクロニ
ジン濃度−反応曲線を同様に作成する。拮抗剤の受容体
解離定数（ＫＢ）は作用剤の対数濃度−反応曲線を因数
２だけ右へ移動するのに必要な拮抗剤濃度として定義さ
れる。

σ、−アドレナリン受容体に相対するα２−受容体に対
する選択性は、ノルエピネフリンによって誘発される収
縮筋反応の拮抗剤としてウサギ耳動脈切片で測定したα
、−受容体でのＫＢ値を前記で求めたＫＢ値と比較して
測定した〔ハイプルおよびペンドル）　７　（Ｈｉｅｂ
ｌｅ　ａｎｄ　Ｐｅｎｄｌｅｔｏｎ、　Ａｒｃｈ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、、ｇｏ９，２１７〜２２４（１
９７９）　　参照〕。

本発明の好ましい化合物は（１，２，３）−チアジアゾ
ロＣ５，４−ｈ　）　６，７．＆、９−テトラヒドロイ
ソキノリン塩酸塩であり、そのＫＢ値は摘出、浸漬した
モルモットの左心房では２２０ｎＭであった。

本発明のα２−拮抗剤医薬組成物は医薬担体および活性
成分として式〔■〕〜〔■〕のテトラヒドロイソキノリ
ン化合物からなる。該活性成分はα２拮抗作用を生じる
に有効な量で組成物中に存在させる。

好ましくは、該組成物は、投与単位当り、式〔Ｉ）（７
）活性成分を約５０ｔＩ１ｇ〜約１０００”９．有利に
は、約ｉ　ｏ　ｏ　ａｑ〜約５００　’ｌ含有する。

医薬担体は、例えば、固体または液体でよい。

固体担体の例としては、乳糖、ステアリン酸マグネシウ
ム、白陶土、ショ糖、タルク、ステアリン酸、ゼラチン
、寒天、ペクチンまたはアカシアが挙げられる。固体担
体の量は広範に変えられるが、約２５〃ｌ〜約ｌｔが好
ましい。液体担体の例としては、シロップ、落花生油、
オリーブ油、ゴマ油、プロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール（分子量２００〜４００）および水が挙
げられる。

該担体または稀釈剤には、例えば、モノステアリン酸グ
リセリルまたはジステアリン酸グリセリルの用独または
ワックスと併用・のような公知の遅延物質も包含される
。

種々の剤形が採用でき、例えば、錠剤、カプセル、粉末
、トローチ、ロゼンジ、シロップ、エマルジョン、滅菌
注射液、懸濁液または溶液とすることができる。

医薬組成物は、所望の剤形に適した成分の混合、顆粒化
および打錠または溶解を包含する公知の方法によって製
造される。

本発明によるα２−拮抗作用を生じさせる方法は動物に
、α２−拮抗作用を生じさせるに充分な量の式〔■〕〜
〔■〕の化合物を投与することからなる。

好ましくは、式ＣＩ）〜〔■〕の化合物は、適当な用量
の化合物を標準的な医薬担体と合して得られる通常の投
与単位形で投与される。

好ましくは、式ＣＩ）〜［ＶＤの活性成分は、１日の用
量約１００　ｍｇ〜約２０００”り、さらに好ましくは
、約２００　”１９〜約Ｎｏ　００　”９で投与される
。

有利には、１日２〜３回等用量を投与することが望まし
い。このようにして投与すると、α２−拮抗活性が生じ
る。

本発明の医薬組成物および本発明の方法による投与経路
は、所望の生物活性を生じさせる量の非経口または、好
ましくは、経口投与である。

つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが
、これらに限定されるものではない。

実施例１ ７−クロロ−８−ニトロイソキノリン０．５２５’（２
，５ミリモル）およびベンジルメルカプタン０゜３１７
Ｆ（２，５６ミリモル）の脱ガスしたインプロパツール
５ｒｎｌ中混合液をアルゴン雰囲気下、０℃で、エタノ
ール２−中、８６％ＫＯＨ０，１６ｙ（２，５ミＩＪモ
ル）を１５分間を要して滴下して処理する。混合液を２
５℃で１時間攪拌し、濾過する。

収集した生成物を水、ついでエタノールで洗浄し、乾燥
して７−ベンジルチオ−８−ニトロイソキノリンを得る
。融点１５１〜１５３℃ ンーベンジルチオ−８−ニトロイソキノリン１５Ｓ’（
０，０５１モル）のテトラヒドロフラン１　’００ｒｎ
ｌ中溶液を１Ｍボラン−テトラヒドロフラン２１０ｍ／
（０，２１モル）に加える。混合液を攪拌し１．５時間
還流させる。メタノールを加え、混合液を真空下に蒸発
させる。残渣を還流１２ＮＨＣ，／！で１５時間処理し
、ついで、蒸発乾固させる。得られた固体をメタノール
−エーテルから再結晶させて７−ベンジルチオ−８−ニ
トロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸
塩を得る。融点２５３℃（分解）。

７−ベンジルチオ−８−二トロー１．２．３．４−テト
ラヒドロイソキノリン塩酸塩１７．５　Ｌｉ（０，０５
２モル）、無水酢酸１５−および酢酸ナトリウム４゜５
ｙ（０，０５５モル）の酢酸１５’Ｏ，ｎｌｌ中台合液
蒸気浴上で１時間加熱し、ついで蒸発させる。残渣に、
混合液が塩基性となるまで水および水性アンモニアを加
える。この混合液を塩化メチレンで抽出し、抽出液を合
し、水、１０％塩酸ついで５％重炭酸ナトリウムで洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。残渣をシリ
カゲル上でクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付して
゛２−アセチル−７−ベンジルチオ−８−二トローｉ、
２，３．４−テトラヒドロイソキノリンを得る。融点９
４〜９５℃ 得られた２−アセチル誘導体１．２１（０，００３５モ
ル）のエタノール１５ｒｎｌおよび水１０１ｎｌ中溶液
をヒドロ亜硫酸ナトリウム４．２５４　（０，２３モル
）で処理する。この混合液を３時間還流させ、水性アン
モニアで塩基性とし、塩化メチレンで抽出する。有機抽
出液を合し、水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮
して２−アセチル−８−アミノ−７−ベンジルチオ−１
，２，３，４−テトラヒトロインキノリンを得る。

得られた８−アミノーテトラヒドロロソキノリン誘導体
１．５　Ｆ！　（０，００４８モル）の１２Ｎ塩酸１５
ｒｎｌおよび酢酸６−溶液にアルゴン雰囲気下、−１０
℃で水３−中、亜硝酸ナトリウム０．５２Ｆ（０，００
７５モル）を加える。混合液を５分間攪拌し、速やかに
１２Ｎ塩酸２０ｒｎｌ中、塩化第一銅２．３ｙに加え、
６０℃で３時間加熱する。この混合液を氷上に注ぎ、水
性アンモニアで塩基性とし、塩化メチレンで抽出する。

抽出液を合し、水洗し、乾燥し、濃縮して対応するジア
ゾニウム塩を得る。

この塩を、塩化第一銅２．２りおよび１２Ｎ塩酸４０ｆ
ｆｌ／と共に６０℃で５時間加熱し、ついで、上記と同
様に処理して８−アセチル−（１，２，３）−チアジア
ゾロＣ５，４−ｈ　）　−６，７，８，９−テトラヒド
ロイソキノリンを得る。融点１３３〜１３６℃。

得られたチアジアゾロ誘導体０．１５ｙ（０，０００６
モル）および１０％塩酸５−の混合物を３時間還流し、
蒸発させる。残渣を水に溶解し、塩化メチレンで洗浄し
、水性アンモニアで塩基性とし、再び塩化メチレンで抽
出する。塩化メチレン抽出液を合し、乾燥し、蒸発させ
る。残渣をメタノールに溶解し、塩酸−エーテルで酸性
とし、さらに、エーテルで稀釈する。沈澱をメタノール
−エーテルから再結晶させて（１，２，３）−チアジア
ゾロ〔５，４−ｈ　）　−６，７，８，９−テトラヒド
ロイソキノリン塩酸塩を得る。融点２８５〜２８６℃（
分解）。

実施例２ ７−アミノイソキノリン２．（１（０，０１４モル）の
酢酸５０ｍ１中溶液を冷−塩化硫黄８０−に加え、２４
時間攪拌する。混合液を濾過し、橙色固体をエーテルで
洗浄し、真空下で乾燥して塩化〔１，２，３）−ジチア
ゾロ（４，５−ｈ）−イソキノリン−２−イウム塩酸塩
を得る。融点２２７〜２３７℃。

・この塩酸塩２．４Ｆ（０，００９モル）の５０％水性
硫酸５〇−中溝液を０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム０
．９７ｙ（０，０１４モル）の水１ｏｒｎｌ中溶液で処
理する。混合液を０℃で２時間攪拌し、氷水に注ぎ、活
性炭で処理し、濾過し、水酸化アンモニウムで塩基性と
し、エーテルで抽出する。エーテル抽出液を合し、乾燥
し、活性炭で処理し、濾過し、一部濃縮して［１，２，
３）−チアジアゾロ［４，５−１ｍ１−インキノリンを
得る。融点１５０〜１５３℃。

このインキノリン０．５９（０，００３モル）のメタノ
ール５０ｉ中溶液をシアン水素化ホウ素ナトリウムｘＦ
（０，０１６モル）で処理し、得られた溶液を２４時間
攪拌する。メタノール性塩化水素を添加してｐＨ４に保
持する。ついで、混合液を過剰のメタノール性塩化水素
で処理し、蒸気浴上で濃縮する。残渣を水に溶解し、活
性炭で処理し、濾過し、水酸化アンモニウムで塩基性と
する。この塩基性溶液をエーテルで抽出し、抽出液を合
し、乾燥し、活性炭で処理し、濾過する。エーテル性塩
化水素で処理してＣ１，２，３〕−チアジアゾロ〔４，
５−ｈ　）　−６，７，８，９−テトラヒドロイソキノ
リン塩酸塩を得る。融点２８４〜２８５℃き実施例３ ２−アセチル−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン２０．９　Ｆ！　（０，ｌモうし）の
濃硫酸１００ｒｎｌ中溶液を濃硫酸１５０ｒｎｌに溶解
した硝酸カリウム１（１（ｏ、ｘモル）で処理する。混
合液を１時間攪拌し、氷上で急冷し、水酸化アンモニウ
ムでアルカリ性にし、濾過して２−アセチル−７−クロ
ロ−６−二トロー１．２．３．４−テトラヒドロイソキ
ノリンを得る。

このテトラヒドロイソキノリンをベンジルメルカプタン
で処理し、前記実施例１の方法に従って（１，２，３）
−チアジアゾロ（４，５−ｇ　’：ｌ　−５，６，７゜
８−テトラヒドロイソキノリンを得る。

実施例４ 前記実施例３の方法に従い、２−アセチル−６−クロロ
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを出発物
質として用い、２−アセチル−６−クロロ−７−ニトロ
−１，２，３，４−テトラヒトロインキノリンを得、こ
れを（１，２，３１−チアジアゾロ〔５，４−ｇ　Ｊ　
−５，６，７，８−テトラヒトロインキノリンに変える
。

実施例５ 前記実施例２の方法に従い、８−アミノイソキノリンを
塩化５−クロロ−ＣＩ、２．３）−ジチアゾロ（５，４
＝ｈ）−インキノリン−２−イウム塩酸塩に、ついで、
５−クロロ−（１，２，３）−子アジアゾロ［５，４−
ｈ）−イソキノリンに変える。融点２２５〜２２７℃。

また、実施例２の方法に従って、このチアジアゾロイソ
キノリンをシアノ水素化ホウ素ナトリウムで還元して５
−クロロ−（１，２，３）−チアジアゾロ（５，４−ｈ
　）　−６，７，８，９−テトラヒドロイソキノリンを
得る。

実施例６ ２−アセチル−７−アミノ−８−クロロ−１，２゜３．
４−テトラヒドロイソキノリン２．２　Ｆ　（０，０１
モル）を、濃塩酸１０ｉおよび水２０ｍ／の混合液に溶
解し、３℃で亜硝酸ナトリウム０．７１ｉ’　（０，０
１モル）を加えてジアゾ化する。混合液を３０分間攪拌
し、炭酸ナトリウム７．０５’（０，０６５モル）で処
理してｐＨ７とする。混合液をタロロホルムで抽出し１
．蒸発させて８−アセチルＣ１，２，３）　−オキサジ
アゾロＣ４，５−ｈ　）　−６，７，８，９−テトラヒ
ドロイソキノリンを得る。

１０％塩酸と共に還流させ、前記実施例１の方法に従っ
て、［１，２，３］−オキサジアゾロ〔４，５−ｈ　）
　−６，７，８，９−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
を得る。

実施例７ 前記実施例６の方法に従い、２−アセチル−８−アミノ
−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リンを［１，２，３）−オキサジアゾロ［５゜４−　ｈ
　］　−］６．７，８．９−テトラヒドロイソキノリン
塩酸に変える。

実施例８ ７−メドキシー４−メチルイソキノリン１７．３１０．
１モル）および４８チ臭化水素酸１０〇−の混合液を１
６時間還流し、真空下で蒸発させる。

残渣を水に溶解し、水酸化アンモニウムで中和し、濾過
して７−ヒドロキシ−４−メチルインキノリンを得る。

７−ヒドロキシ−４−メチルイソキノリン１５゜９Ｓ’
（０，１モル）オよヒトリフェニルホスフイン二塩化物
４１．７７（０，１２５モル）の混合物を２３０℃で４
時間加熱し、冷却し、クロロホルムと濃塩酸の間で分配
させる。水性層を水酸化アンモニウムで中和し、クロロ
ホルムで抽出して７−クロロ−４−メチルイソキノリン
ヲ得・ル。

７−クロロ−４−メチルイソキノリン１７．７’！（０
，１モル）および濃硫酸１００ｄの混合液を、濃硫酸１
５０−に溶解した硝酸カリウム１Ｏｆ（０，１モル）で
処理する。混合液を１時間攪拌、水上で冷却し、水酸化
アンモニウムでアルカリ性とし、濾過して７−クロロ−
４−メチル−８−ニトロイソキノリンを得る。

前記実施例１の方法に従って、７−クロロ−４−メチル
−８−ニトロイソキノリンを６−メチル−ＣＩ、２．３
　）−チアジアゾロＣ５，４−ｈ　）　−６，７，８゜
９−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩に変える。

実施例９ ３−メトキシベンズアルデヒド１３．６　’！　（０，
１モル）およびアミノアセトアルデヒドジメチルアセタ
ール１０．５２（０，１モル）のトルエン２５〇−中溝
液を１時間還流し、反応中に生じた水をディーンースタ
ーク（Ｄｅａｎ−５ｔａｒｋ）　）ラップ中に捕集する
。生じた３−メトキシ−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチ
ル）ベンジリデンアミンの溶液を、ヨウ化メチルマグネ
シウム（０，２モル）のエーテル２５０ｍＺ中溶液に１
．５時間を要して加える。この混合液を１時間攪拌し、
注意して水２５０−を加えて急冷する。水性層をセライ
トを通して濾過し、エーテル１５０ｍ／で抽出し、有機
層を合し、洗浄し、乾燥し、蒸発させて３−メトキシ−
α−メチル−Ｎ　−（２，２−ジメトキシエチル）ベン
ジルアミンを得る。

３−メトキシ−α−メチル−Ｎ−（２，２−ジメトキシ
エチル）ベンジルアミン２３．９　ｙ（０，１モル）の
乾燥ピリジン１ＯＯｒｎｌ中混合液を攪拌し、冷却し、
塩化トシル２ｏ、２グ（０，１０７モル）の乾燥ピリジ
ン１Ｏｏｒｎｌ中溶液で処理する。混合液を２５℃で３
日間攪拌し、水８００ｒｎｌに注ぎ、エーテルで抽出す
る。エーテル抽出液を合し、稀塩酸、ついで水で洗浄し
、乾燥し、濾過し、蒸発させて３−メトキシ−α−メチ
ル−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−）シル−
ベンジルアミンを得る。

３−メトキシ−α−メチル−Ｎ−（２，２−ジメトキシ
エチル）−Ｎ−）シル−ベンジルアミン３９．３グ（０
，１モル）、ジオキサン１ノおよび６Ｎ塩酸８０ｍ／の
混合液を６時間還流し、１６時間放置する。混合液を水
２ノに注ぎ、エーテルで抽出する。水性層を濃水酸化ア
ンモニウムでアルカリ性とし、クロロホルムで抽出する
。クロロホルム抽出液を洗浄し、乾燥し、蒸発させて７
−ノドキシ−ｌ−メチルイソキノリンを得る。

前記実施例８の方法に従い、得られたインキノリンを９
−メチル−［１，２，３）−チアジアゾロ〔５，４−ｈ
　、］　−］６．７，８．９−テトラヒドロイソキノリ
ン塩酸を得る。

実施例１０ ３−メトギシベンジルアミンｉ　３．６　Ｆ−（０，１
モル〕およびピルくンアルデヒドジメチルアセタール１
１．８ｙ（０，１モル）のトルエン３０ｄ中溶液を２時
間還流し、反応中に生じた水をディーノースタークトラ
ップ中に捕集する。混合液を蒸発させてイミンを得る。

このイミン２．４　Ｆ　（０，０１モル）および酸化白
金ｏ、ｏｓｙの酢酸エチル２００ｍＺ中混合液を水素雰
囲気下、還元して３−メトキシ−Ｎ−Ｃ２−ＣＩ、１−
ジメトキシプロピル）〕ベンジルアミンを得る。

前記実施例９の方法に従って、３−メトキシ−Ｎ−１：
２−（１，１−ジメトキシプロピル）〕ベンジルアミン
を７−１−メチル−（１，２，３）−チアジアゾロ［５
，４−ｈ　］　−］６．７，８．９−テトラヒドロイソ
キノリン塩酸に変える。

実施例１１ Ｃ１１，２，３〕−チアジアゾロ［４，５−ｈ、］−６
，７゜８．９−テトラヒドロイソキノリン１．９　ｙ（
０，０１モル）および３７％水性ホルムアルデヒド４−
のγセトニトリル１５ｍ／中溶液をシアノ水素化ホウ素
ナトリウムＩＰ（０，０１６モル）で処理する。

反応混合液を１５分間攪拌し、溶液が湿潤ｐＨ試験紙で
中性を示すまで氷酢酸を滴下する。さらに、要すれば酢
酸を加えてｐＨを中性近辺に保持しながら、４５分間攪
拌をつづける。溶媒を一発させ、残渣を２Ｎ水性水酸化
カリウムにとり、エーテルで抽出し、洗浄し、乾燥し、
蒸発させて８−メチル−Ｃ１，２，３）−チアジアゾロ
（４，５−ｈｌ−６，７，８，９−テトラヒドロイソキ
ノリンを得る。

実施例１２ 前記実施例２の方法に従って、５−アミノイソキノリン
および６−アミノイソキノリンを、各々、５−クロロ−
（１，２，３）−チアジアゾロ［：４．５−ｆ　）　−
６，７，８，９−テトラヒドロイソキノリンおよびＣＩ
、２，３］−チアジアゾロ−（５，４−ｆ）−６゜７、
８．９−テトラヒドロイソキノリンに変える。

実施例１３ 前記実施例２の方法に従って、７−アミノ−８−トリフ
ルオロメチルイソキノリンおよび７−アミノ−８−クロ
ロイソキノリンを、各々、４−）リフルオロメチル−（
１，２，３）−チアジアゾロ〔５、’４−　ｇ　）　−
５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンおよび４−
クロロ−ＣＩ、２．３）−チアジアゾロ［５，４−ｇ　
’）ｌ　−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン
に変える。

実施例１４ 前記実施例１の方法により、２−アセチル−６−クロロ
−７−二トロー１．２．３．４−テトラヒドロイソキノ
リンおよび２−アセチル−７−クロロ−６−ニトロ−１
，２，３，４−テトラヒドロインキノリンヲヒトロ亜硫
酸ナトリウムで還元して、各々、２−アセチル−７−ア
ミノ−６−クロロ−１，２，３゜４−テトラヒドロイン
キ７′リンおよび２−アセチル−６−アミツーツークロ
ロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを得、
これらを前記実施例６の方法に従ってジアゾ化し、中和
して、Ｃ１，２，３〕−オキサジアゾロ（５，４−ｇ　
）　−５，６，７，８−テトラヒトロインキノリンおよ
び［１，２，３］−オキサジアゾロ（４，５−ｇ　）　
−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを得る。

実施例１５ 成分　　　　　　　　量 ［１，２，３）−チアジアゾロ（５，４−ｈ）−６，７
，８，９−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩　　　　　
　　　　　　　　　　１５０η乳糖　　　　　　　３５
０〜 これらの成分を混合し、ノ１−ド・ゼラチンカプセルに
詰める。

実施例１６ 成分　　　　　　　量 ［１，２，３］−オキサジアゾロ［：５．４−ｈ〕−６
，７，８，９−ｆトラヒドロイソキノリン２００１１ｖ
硫酸カルシウムニ水和物　　　　　　　　１５０ηシ　
　ョ　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　２５呻澱粉　　　　　　　　１５η タ　　　ル　　り　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　５ηステアリン酸　　
　　　　　　　　　　　　３”ｊ硫酸カルシウムニ水和
物、ショ糖および該テトラヒドロイソキノリンをよく混
合し、１０％ゼラチン溶液で顆粒化する。こめ湿潤した
顆粒を篩に通し、乾燥し、ついで、澱粉、タルクおよび
ステアリン酸と混合し、さらに篩に通して打錠する。

１日３回、１錠づつ投与する。

特許出願人　スミスクライン・ベックマン・コーポレイ
ション 代理　人弁理士青山　　葆ほか２名 第１頁の続き ０発　明　者　シャコブ書ボウル・ハイプルアメリカ合
衆国ペンシルベニア 州１９１３０フィラデルフィア・マ ウント・バーノン・ストリート ２１０７番 ０発　明　者　ロパート・グラブ・ペンドルトン アメリカ合衆国ペンシルベニア 州１９１３０フィラデルフィア・バ トンウッド・スクエアー１番

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）式： 〔式中、Ｙは硫黄または酸素；Ｙが硫黄の場合、Ｘは水
   素、ハロゲンまたはトリフルオロメチルで、ｋおよびに
   ０は水素または低級アルキル；Ｙが酸素の場合、Ｘ、Ｒ
   およびに０は水素を意味する〕で示される化合物からな
   る群から選ばれるテトラヒドロイソキノリン化合物また
   はその医薬上許容される酸付加塩を活性成分としてなる
   ことを特徴とするα２拮抗剤組成物。
2. （２）Ｙが硫黄である前゛記第（１）項の医薬組成物。
3. （３）Ｙが酸素である前記第（１）項の医薬組成物。
4. （４）該化合物が式〔Ｉ〕または［１１，）で示される
   化合物で、Ｘ、Ｒおよびに０が水素である前記第（２）
   項の医薬組成物。
5. （５）該化合物が［１，２，３）−チアジアゾロ［５，
   ４−ｈ　］　−］６．７，８．９−テトラヒドロイソキ
   ノリである前記第（４）項の医薬組成物。
6. （６）該化合物が［１，２，３）−チアシナゾロ〔４，
   ５−ｈ　）　−６，７，８，９−テトラヒトロインキノ
   リンである前記第（４）項の医薬組成物。
7. （７）該化合物を約５０η〜約１ｏｏｏ１ｖ含有する投
   与単位形である前記、第（１）項の医薬組成物。